CN1144529A - 杂环化合物，它们的制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有治疗活性的杂环化合物，其制备方法和包含这些化合物的药物组合物。该新型化合物可用于治疗与代谢移变谷氨酸受体系统有关的中枢神经系统疾病。

Description

杂环化合物，它们的制备和应用
本发明涉及有治疗活性的噻吩并〔2，3-b〕吲哚，制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物及用其治疗的方法。
新近的分子生物学研究已清楚地表明在中枢神经系统中存在二大类型的谷氨酸受体，即离子移变的谷氨酸受体和代谢移变(metabotropic)的谷氨酸受体。后者的特点是与在第二信使的形成和离子通道作用的调节中的变化呈G-蛋白连接(B.梅尔德伦(1991)Epilepsy Res.10，55-61，A.查普曼 (1991) Excitatory AminoAcids p.265-286，Blackwell ScieRtific publ.Ltd.，Ox ford)。
迄今发现了6种不同亚型的代谢移变谷氨酸受体(MGluR1到MGluR6)并且还报道了这些亚型的一些不同拼合。
代谢移变谷氨酸受体亚型MGluR1和MGluR5与磷酸肌醇的水解相关联(G.约翰逊和C.F.比格 (1991)Annu.Rep.Med.Chem.26，11-22，J.J.汉森和 KrogsgaardLarsen，P.Med.Res.Rev.10，55-94，C.汤姆森和 Suzdak，P.(1993)Eur.J.Pharmacol.245，299)，而其余的与环状AMP的形成相关联(D.D.舍普，B.G.约翰逊和J.A.蒙恩
      (1992)J.Neurochem.58，1184-1186，卡特梅尔等人(1992)J.Neurochem.58，1964-1966，O.曼佐尼等人(1992)Eur.J.Pharmacol.225，357-358)。
已经知道象L-谷氨酸、使君子氨酸(quisqualate)和鹅膏蕈氨酸这样的化合物在代谢移变谷氨酸受体上起非选择性激动剂作用，而选择性离子移变谷氨酸受体激动剂如NMDA、AMPA和红藻氨酸在这些受体上几乎不起作用。
最近已经证实几种化合物对离子移变谷氨酸受体没有活性而对代谢移变受体具有活性。
这些化合物包括反式-ACPD(反式1S，3R-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸)，局部激动剂L-AP3(L-2-氨基-3-膦酰基丙酸)(E.帕尔默，D.T.莫纳汉和C.W.科特曼 (1989)Eur.J.Pharmacol.166，585-587，M.A.德赛和P.J.康恩(1990)Neurosci.Lett.109，157-162，D.D.舍普等人(1991)，J.Neurochem.56，1789-1796，D.D.舍普和B.G.约翰逊 (1989)，J.Neurochem.53，1865-1613)，L-AP4(L-2-氨基-4-膦酰基丁酸)，该化合物在MGluR4受体中是一种激动剂(C.汤姆森等人(1992)，Eur.J.Pharmacol. 227，361-362)和CCG(2-(羧基环丙基)甘氨酸)的某些异构体，特别是L-CCG-I和L-CCG-II(Hayashi，Y.等人(1992)，Br.J.Pharmacol.107.539-543)。
代谢移变谷氨酸受体的选择性拮抗药几乎未报道过，但曾报道过一些苯基甘氨酸衍生物S-CPG(S-4-羧基苯基甘氨酸)，S-4C3HPG(S-4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸)和S-MCPG(S-α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸)对抗反式ACPD激发的磷酸肌醇水解，从而可能在亚型MGluR1和MGluR5的代谢移变谷氨酸受体中作为拮抗药(C.汤姆森和Suzdak，P，(1993)Eur.J.Pharmacol.245，299)。
文献资料表明作激动剂或拮抗药对代谢移变谷氨酸受体具有选择性的化合物在治疗不同的神经疾病中都很有用。
使用对代谢移变谷氨酸受体有活性的化合物治疗癫痫通过研究反式-ACPD对产生痉挛的影响(Sacaan 和舍普，(1992)，Neurosci.Lett.139，77)和在对小鼠进行激起实验后通过MGluR中介的磷酸肌醇水解增加(Akiyama等人(1992)，Brain Res.569，71)得以证实。
研究表明反式-ACPD增加小鼠大脑中多巴胺的释放，这表明对代谢移变谷氨酸受体起作用的化合物可用于治疗帕金森疾病和亨廷顿舞蹈病(Sacaan等人(1992)，J.Neurochem.59，245)。
利用对代谢移变谷氨酸受体有活性的化合物治疗神经疾病如老年痴呆症已被Zheng和加拉格尔(1992，Neuron9，163)以及巴希尔等人(1993，Nature 363，347)的发现所证实，他们宣布代谢移变谷氨酸受体的激活对于诱导神经细胞(隔膜细胞核、海马趾(hippocampus))的长期增强(LTP)是必不可少的，并且长期抑制是在代谢移变谷氨酸受体在小脑粒状神经细胞中活化后引起的发现(林登 等人(1991)，Neuron7，81)也证实了这一点。
研究还发现，在治疗在大脑局部缺血症状后见到的精神和运动行为缺陷中代谢移变谷氨酸受体活性化合物也可能显示功效。
业已表明，反式-ACPD在小鼠中以一种MCAO模型作为神经保护剂(Chiamulera等人(1992)，Eur.J.Pharmac0l.215，353)，并且已表明在神经细胞培养中该化合物抑制NMDA诱发的神经毒性(Koh等人(1991)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88，9431)。
而且代谢移变谷氨酸受体活性化合物在治疗疼痛方面也有意义，代谢移变谷氨酸受体的拮抗药拮抗丘脑神经元对有害刺激的感觉突触响应(S.A.伊顿等人(1993)，Eur.J.Neurosci.5，186)的事实证明了这一点。
上述发现证实作用于代谢移变谷氨酸受体的化合物对治疗癫痫，神经疾病如老年性痴呆症、帕金森症、亨廷顿舞蹈病、疼痛以及大脑局部缺血症状后见到的精神和运动行为缺陷是有效的。
现在我们已发现一系列新的噻吩并〔2，3-b〕吲哚，它们对代谢移变谷氨酸受体是强有力的拮抗药。
本发明涉及式(I)的化合物或其与一种药用酸或碱形成的盐：
Figure A9519212000101
其中R1是H，任选用卤素取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基取代的C1-4烷基，羧基，-COR9，-COOR9，二甲基氨基取代的C1-4烷基，-R9-O-R10，-R9-O-R10-O-R11，苯磺酰基，苯甲酰基，各芳族基团任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羧基或硝基取代的苄基或苯基，其中R9、R10和R11独立地是C1-6烷基；R2是H，羧基、氰基、硝基、任选用羟基取代的C1-6烷基，-R9-O-R10，-COOR9，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基，任选用C1-4烷基取代的哌嗪基羰基，四唑基，任选用C1-4烷基或C3-6环烷基取代的噁二唑基或噻二唑基，吗啉代甲基，未取代或C1-6烷基单取代或双取代的氨基，未取代或C1-6烷基N-单取代或双取代的甲基氨基，未取代或C1-6烷基单取代或双取代的氨磺酰基或未取代或C1-6烷基单取代或双取代的氨基甲酰基，其中烷基任选独立地被二甲基氨基甲基、卤素、苯基或苄基取代；R3是H，C1-6烷基，三氟甲基，三氟乙酰基，C1-6烷氧基，卤素，硝基，氰基，-COOR9或未取代或C1-6烷基单取代或双取代的氨基；R4，R5，R6和R7独立地是H，硝基，氨基，卤素，氚，三氟甲基，三氟乙酰基，磺基，羧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，-COR9，-COOR9，C1-6烷氧基，任选用卤素取代的C1-6烷基。
烷基、链烯基和炔基是指直链或支链烷基、链烯基或炔基。
这些盐包括药用酸加成盐，药用金属盐或任选烷基化的铵盐，药用酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸，三氯乙酸，草酸，马来酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，柠檬酸，扁桃酸，苯甲酸，肉桂酸，甲磺酸，乙磺酸，苦味酸及类似物，和包括与在本文引作参考的Journalof Pharmaceutical Science，66，2(1977)中列举的药用盐有关的酸，或锂、钠、钾、镁及类似物的盐。
本发明还涉及一种制备上述化合物的方法。这些方法包括a)使式(II)化合物与N，N-二甲基酰胺，优选甲酰胺，和POCl3在Vilsmeyer-Hack条件下反应，该化合物由公知方法制备，其中R1、R4、R5、R6和R7的含义如前文所定义，生成式(III)的化合物其中R8是H或甲基和R1、R4、R5、R6和R7如前文所定义；并随后b)使式(III)化合物(其中R1、R4、R5、R6、R7和R8如前文所定义)与巯基乙酸甲酯反应生成式(IV)化合物
Figure A9519212000122
其中，R1，R4，R5，R6，R7和R8如前文所定义；和随后c)使式(IV)化合物(其中R1，R4，R5，R6，R7和R8如前文所定义)进行公知的化学反应，将甲基酯基团转变为其他官能团如酸、酯、酰胺、胺或如R2取代基所述的其反应产物，以形成式(I)的化合物，其中R1，R2，R4，R5，R6和R7如前文所定义和R3是H或甲基；或d)使式(I)化合物
Figure A9519212000123
其中R1是H和R2，R3，R4，R5，R6和R7如前文所定义，与R1-Y(其中R1如前文所定义和Y是一种离去基团如卤素或磺酸盐)在强碱如金属氢化物存在下反应，生成式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7如前文所定义，条件是R1不是H；或e)使式(III)化合物
Figure A9519212000131
其中R1是H和R4，R5，R6，R7和R8如前文所定义，与化合物R1-Y(其中Y是离去基团如卤素或磺酸盐)在强碱如金属氢化物存在下反应生成式(III)化合物，其中R1，R4，R5，R6，R7和R8如前文所定义，条件是R1不是H；或f)将式(I)化合物(其中R1，R2和R3如前文所定义而R4，R5，R6或R7中至少一个是H)与公知的产生芳族取代的反应性基质在该领域公知的反应条件下反应，生成式(I)的化合物，其中R4，R5，R6和R7如前文所定义，条件是R4，R5，R6或R7中至少一个不是H；或g)具有不同R4、R5、R6和R7基团的式(I)化合物可通过在已经引作R4，R5，R6和R7基团的官能基团上进行常规的有机化学反应来制备。
本发明化合物的药理性能可通过测定它们在不同的常规放射配体结合试验或在试管内的功能试验中的作用来说明。
本发明的化合物是通过在试管内的试验研究来测定它们在表示mGluR1α受体的BHK570细胞中对PI-水解的抑制作用。原理
代谢移变谷氨酸受体(mGluR)通过反式-氨基环戊烷二羧酸选择性激活并通过一种GTP-结合蛋白与磷酸肌醇酯的水解相关联。在分子水平上，给mGluR系列中的6种亚型编码的cDNAs已被分离出来。所分离的第一种亚型(Houamed等人，1991，Scienee 252，1318)定名为mGluR1α，业已表明当以小型仓鼠肾细胞(BHK)表示时与PI-水解相关联(Thomsen等人，Brain Res.(待出版))。在这些细胞中，对照BHK细胞在1mM使君子氨酸或谷氨酸作用下未出现兴奋作用，而表示mGluR1α的BHK细胞出现了比基础PI-水解增加6-8倍的兴奋作用。细胞培养
表示mGluR1α的BHK570细胞在DMEM(4.5g/l葡萄糖，2mM谷氨酰胺)；5％胎儿小牛血清；0.10mg/ml新霉素；0.5mg/ml G418；1μm氨甲喋呤；50μg/ml庆大霉素中培养。每5天在PBS中用0.05％胰蛋白酶/EDTA对细胞进行再次培养。磷酸肌醇酯的形成
PI-水解的程序用先前介绍的方法(Berridge等人，1982，Biochem.J.206，587)的改进方法测定。将细胞放入16mm的孔中(24孔组合皿，Costar)，每一组合皿具有一个汇合的100mm盘。实验前24小时用500μl新鲜生长介质(4μCi/ml肌-〔2-3H〕肌醇(比活性18Ci/mmol，Amersham))更换介质。细胞用添加了10mM LiCl和2.5mM CaCl2的Krebs-Henseleit缓冲溶液(Sigma cat.#3753：葡萄糖2.0g/l，MgSO40.141g/l，KHPO40.16g/l，KCl0.35g/l，NaCl6.9g/l和NaHCO32.1g/l)洗涤二次。用5％CO2、95％空气平衡缓冲液使之在37℃时的pH为7.5。在上述缓冲液中预温育5分钟后，加入缓冲液或试验化合物并在37℃下温育细胞30分钟。在拮抗药研究中，在激动剂刺激前5分钟加入试验化合物。通过将细胞放入冰中并迅速抽出介质使PI-形成过程停止。用冷的Krebs-Henseleit缓冲溶液将各孔清洗一次，然后在每个孔中加1ml冰冷的10％高氯酸。将细胞在冰上放置20分钟。在Nunc minisorp试管(75×12mm，Cat.#443990)中，加入250μl10mMEDTA，pH 7.0＋5％万能指示剂(Merck)。将PCA萃取物移到含有pH指示剂的各试管中。用1.5MKOH＋60mM HEPES将试样中和至pH7.5(～1100-1200μl)。离心分离(6000rpm，5分钟，0℃)。此时它们可以冷冻保存。根据Amersham提供的方法用离子交换柱(Amersham，RPN1908)分离出磷酸肌醇酯级分。在离子交换柱上分离磷酸肌醇酯
用5ml1M KHCO3处理柱子并用15ml蒸馏水洗涤。调整真空度使流速不高于5ml/分。加入4ml蒸馏水，然后加入1ml〔3H〕InsP样品。用5ml蒸馏水洗涤。可分别用5ml浓度为0.05；0.10；0.17和0.25M的KHCO3收集IP1到IP4级分。通常IP1和IP2级分同时收集。闪烁液：用12-15ml Ultima Gold(Packard)。测试过程
将试验化合物溶解于DMSO，DMSO和Pluronic F-127或乙醇中并在试验缓冲液中稀释。谷氨酸(10μM和1000μM)和单独的缓冲液引作对照。结果
10μM产生的刺激将代表一个次极大刺激。10μM谷氨酸产生的响应将超过基础水平的3倍并将低于极大刺激(谷氨酸为1mM)。参照10μM谷氨酸产生的刺激对结果进行计算，从而获得剂量响应曲线。
本发明某些化合物在上述测定中所得到的试验结果的实例列于下面的表1中。
                         表1
    化合物号                       IC50(μM)
       27                            5.3
       8                             21.0
       54                            7.2
       31                            36.0
       25                            9.0
根据本发明的化合物在很宽的剂量范围内有效。例如，对于成人治疗，每天可使用的剂量为大约0.05到大约100mg，优选为从大约0.1到大约100mg。最优选的剂量是每天大约10mg到大约7mg。在选择对牵涉代谢移变谷氨酸受体系统的中枢神经系统疾病的患者的治疗方案中，治疗初期的必要剂量常常是每天从大约30到大约70mg，而当控制住病情后将剂量减少到每天从大约1到大约10mg。准确的剂量将取决于给药方法，给药形式，治疗的对象和治疗对象的体重，和主管医生或兽医的偏爱和经验。
给药途径可以是能将活性化合物有效地输送到合适的或需要的作用部位的任意途径，例如经口给药或肠胃外给药如直肠给药，经皮(transdermal)给药，皮下给药，静脉内给药，尿道内给药，局部给药，肌内给药，鼻内给药，眼用药水或软膏，优选经口途径。
典型的组合物包括式(I)的一种化合物或它的一种药用酸加成盐，连同药用载体。在制造组合物时，可以采用制备药用组合物的惯用技术。例如，通常可以把活性化合物与载体混合，或用载体稀释，或封装于可以是安瓿，胶囊，香囊，纸，或其它容器形式的载体中。当载体为稀释剂时，它可以是固体，半固体，或液体材料，这些材料作为活性化合物的载体，赋形剂，或介质。活性化合物可以吸附于粒状固体容器上如吸附在香囊中。适宜载体的一些实例是水，盐溶液，醇，聚乙二醇，聚羟基乙氧基化蓖麻油，明胶，乳糖，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，硅酸，脂肪酸单甘油酯和双甘油酯，酯肪酸季戊四醇酯，羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
药物制剂可进行消毒处理，且如果需要的话可与各种辅助剂，乳化剂，调节渗透压的盐，缓冲溶液和/或着色物质及类似物混合，它们不与活性化合物发生有害的反应。
对于肠胃外应用，特别适宜的是可注射的溶液或悬浮液，优选活性化合物溶于多羟基化蓖麻油的水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物载体或粘结剂或类似物的片剂、糖衣丸或胶囊非常适合于口服。片剂，糖衣丸或胶囊的优选载体包括乳糖，玉米淀粉和/或土豆淀粉。在可以采用加糖载体的情形中可以使用糖浆或酏剂。
通常，化合物以每单位剂量在药用载体中包含约1-100mg的单位剂形配药。
一种适用于本方法中的典型片剂可以按惯用的压片技术来制造并且包含：活性化合物      5.0mg乳糖            67.8mg Ph.Eur.Avicel       31.4mgAmberlite    1.0mg硬脂酸镁        0.25mg Ph.Eur.
现在通过下列实施例对本发明做更详细的介绍。
                    实施例12-氯吲哚-3-碳醛(carbaldehyde)(1)
将POCl3(100ml)滴加入保持在0℃下的干燥DMF(100ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。在0℃下于1.5小时内滴加溶于二氯甲烷(200ml)和吡啶(50ml)中的吲哚酮(50g)。然后于0℃搅拌1小时。将混合物倒入冰水(2000ml)中，用NaHCO3中和，然后将混合物搅拌过夜。滗析水相而有机相蒸发后用乙醇萃取(沸腾)。蒸发乙醇相并将结晶残余物用乙醇重结晶，获得70g(1)，熔点227℃。1-苄基-2-氯吲哚-3-碳醛(2)
将(1)(10g)加入NaH(2.7g)于干燥DMF(100ml)中形成的淤浆中，然后将苄基溴(9.52g)加入该混合物中并于室温连续搅拌过夜。加入苄基溴(2.9g)并连续搅拌4小时。将混合物倒入水中(100ml)并用乙醚萃取三次。再用乙醚萃取水相二次后过滤水相。过滤水相分离出的晶体和最后二次乙醚萃取物蒸发分离出的晶体合并得到(2)(9.2g)，熔点136.5-137.5℃。
以相同的方式制备下列1-取代的2-氯吲哚-3-碳醛。1-甲基-2-氯吲哚-3-碳醛(3)
由(1)(18g)、甲基碘(17.1g)和NaH(2.88g)制备，获得(3)(18.2g)，熔点88-90℃。1-环丙基甲基-2-氯吲哚-3-碳醛(4)
由(1)(18g)，环丙基甲基溴(16.2g)和NaH(2.8g)制备，获得(4)(2.3g)，熔点108-109℃。
在这一反应中用THF代替DMF做溶剂并且在用水处理前对反应混合物进行部分蒸发。
                         实施例28-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(5)
将溶于甲醇(100ml)的(2)(9.2g)与K2CO3(10.2g)混合，加入2-巯基乙酸甲酯(4.7g)并将混合物搅拌过夜。加水(100ml)并将混合物再搅拌2小时。然后将混合物过滤并用水彻底冲洗沉淀物，于100℃真空干燥得到(5)(10g)，产物为浅粉红色晶体，熔点158.3-158.8℃。
按相同方式制备下列噻吩并〔2，3-b〕吲哚羧酸酯：8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(6)
由(3)(9.6g)，K2CO3(15g)和2-巯基乙酸甲酯(10ml)制备，得到(6)(9.3g)，熔点133.5-133.8℃。8-环丙基甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(7)
由(4)(6.5g)，K2CO3(10g)和2-巯基乙酸甲酯(3.2ml)制备，获得(7)(6g)，熔点110-111℃。
                         实施例38-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸(8)
将KOH(3g)溶于甲醇-水(1/1)(50ml)中。加入(5)(3g)并将混合物回流至化合物溶解后再回流1小时。将混合物冷却后用乙酸酸化至pH＝6，再将混合物搅拌过夜。将生成的沉淀滤出，用水洗涤并于50℃真空干燥。将粗产物(3g)再次用水煮沸，冷却，过滤并再次干燥得到分析纯的(8)，熔点194-195℃。
按相同方式制备以下噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸：8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸(9)
由(6)(2.1g)回流3小时后制备，洗净后制得(9)(1.9g)，熔点179-180℃。
                      实施例48-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-碳酰氯(10)
将(8)(1g)溶入SOCl2(20ml)并于室温将混合物搅拌过夜。然后将混合物蒸发至干，残余物用丙酮处理得到少量无色残余物，将其过滤出来。将滤液蒸发至干得到深红紫色晶体，该晶体不经进-步漂洗用于其他反应。得到(10)(0.95g)。8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酰胺(11)
将0.5g(10)溶于丙酮中。加入NH3水溶液(25％，3ml)并于室温下将混合物搅拌1小时。加水形成沉淀。再搅拌0.5小时后滤出沉淀，水洗并真空干燥，得到0.47g(11)，熔点206.7-207.3℃。8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-(N-二甲氨基丙基)羧酰胺(12)
将(10)(0.45g)与3-二甲氨基丙胺(0.17g)于丙酮中反应，室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，分离出棕色油。该油用戊烷处理得到棕色吸湿性晶体。用甲醇/丙酮/戊烷再沉淀得到0.34g晶体，元素分析表明产物为(12)的二水合物，熔点212.2-214.0℃。8-苄基-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)噻吩并〔2，3-b〕吲哚(13)
将(10)(0.5g)和4-甲基哌嗪(0.3g)于丙酮(50ml)中搅拌过夜。加水处理得到油状物。混合物用乙醚萃取三次，醚层用MgSO4干燥、过滤、蒸发至干。得到的粗产物(13)(0.55g)用丙酮-戊烷重结晶，随后从丙酮溶液中以盐酸化物沉淀，熔点222-224℃。8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-(N-二甲氨基丙基-N-甲基羧酰胺)(14)
(10)(0.5g)和N-甲基-3-二甲氨基丙胺(0.2g)在丙酮中于室温搅拌2天。蒸发混合物和随后以二氯甲烷/甲醇(4/1)为洗脱剂在硅胶色谱柱上进行提纯。蒸去溶剂并从丙酮/甲醇/戊烷中沉淀出盐酸化物(14)(0.4g)，熔点172-174℃。8-苄基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(15)
在干燥甲苯中将(10)(1.6g)与吗啉(2ml)共加热至80℃。冷却混合物得到(15)的沉淀(1.5g)，熔点199-201℃。8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-N-乙基羧酰胺(16)
在甲苯(30ml)中用乙胺盐酸盐(3g)处理(10)(1g)，加入三乙胺(4ml)并将混合物加热至80℃保持0.5小时。冷却、过滤得到(16)(0.85g)，熔点175-176℃。8-苄基-2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并〔2，3-b〕吲哚(17)
用SOCl2(10ml)处理(8)(2g)，于室温搅拌1分钟。蒸出过量SOCl2并加入甲苯(40ml)，再加环丙基酰胺肟(1.5g)和三乙胺(2ml)。室温搅拌0.5小时，然后于80℃加热0.5小时得到沉淀，滤出沉淀并用干燥二甲苯(30ml)于130℃加热处理5小时。蒸发至干得到油状物，经甲醇处理后得晶体化合物(17)(1.5g)，熔点140-141℃。8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸异丙酯(18)
将(5)(1g)与异丙醇钛(IV)(4ml)和IPA(50ml)混合。回流6小时后蒸去IPA，用水处理，然后过滤得到晶体物质，将其干燥，然后用二氯甲烷研制，分出有机相，蒸发至干，然后用石油醚研制残余物，得到(18)(0.9g)，溶点88-89℃。
                      实施例5噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(19)
将(5)(4.5g)溶于甲苯(150ml)、加入氯化铝(9.35g)并于室温将混合物搅拌过夜。小心地加入甲醇(50ml)并在停止放热后蒸发反应混合物并用水/乙酸乙酯萃取二次。用MgSO4干燥有机相并蒸发。用甲醇处理残余物、过滤并蒸发滤液。加入少量甲醇得到(19)的沉淀(2.6g)，熔点200-201℃。8-苯磺酰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(20)
将(19)(0.5g)加入NaH(0.06g)于干燥THF中的淤浆中。滴加苯磺酰氯(0.39g)并于室温将混合物搅拌过夜。加水形成沉淀、将沉淀物过滤并干燥，得到(20)(0.8g)，熔点195.1-197.2℃。8-苯甲酰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(21)
按类似于(20)的方法，从(19)(0.5g)、0.06g NaH和0.46g苯甲酰氯制得(21)(0.7g)，熔点149.5-151.2℃。8-乙酰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(22)
如(21)所述从(19)(0.5g)、乙酰氯(0.17g)和NaH(0.06g)制得(22)(0.55g)，熔点179-181℃。2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(23)
如制备(19)所述用AlCl3(1.5g)处理(15)(0.5g)。以乙酸乙酯为洗脱剂将乙酸乙酯萃取产物用硅胶提纯，得到0.2g(23)，熔点92-95℃。
                      实施例68-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-腈(24)
将(8)(3g)与乙腈(100ml)混合后加入氯磺酰异氰酸酯(1.62g)。混合物于室温搅拌过夜，然后加入三乙胺(1.46g)并将混合物于室温搅拌过夜。蒸发混合物、用NaOH/乙醚萃取三次，将合并的醚层蒸发，然后以戊烷/三乙胺(15/1)为洗脱剂在硅胶上冲洗。蒸去洗脱剂后残余物用乙醚处理，得到(24)(1.15g)，熔点130-132℃。8-苄基-2-(5-四唑基)噻吩并〔2，3-b〕吲哚(25)
将溶于氯仿(50ml)的(24)(0.3g)用NaN3(0.42g)和NH4Cl(0.36g)处理，搅拌回流过夜。蒸发混合物，然后加水并用乙酸酸化得到黄色结晶(0.32g)。以二氯甲烷/甲醇(4/1)为洗脱剂用硅胶提纯晶体得到0.07g纯(25)，熔点277-280℃(分解)。
                       实施例78-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-碳酰氯(26)
如(10)所述从(9)(2.0g)和20ml SOCl2制得2.1g(26)，产物未经进一步提纯直接使用。8-甲基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(27)
在丙酮(100ml)中将(26)(0.7g)与吗啉(0.29g)混合并于室温搅拌过夜。蒸发反应混合物并用NaOH处理，然后用乙醚萃取，之后再用二氯甲烷萃取。混合有机相、蒸发得到油状物，以二氯甲烷/乙醚(1/1)为洗脱剂在硅胶上提纯油状物。蒸发洗脱剂后分离出0.35g棕色晶体(27)，熔点125-127℃。8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-(N-甲基羧酰胺)(28)
如(27)所述由(26)(0.7g)和甲胺(气体)制备，甲胺鼓泡通过丙酮溶液直至得到透明溶液。以二氯甲烷/甲醇(9/1)为洗脱剂用色谱柱清洗。洗脱剂后用丙酮-戊烷将残余物再沉淀，得到(28)(0.36g)，熔点217-219℃。8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-(N，N-二甲基羧酰胺)29)
如(28)所述由(26)(0.7g)和二甲胺(气体)制备。停止加二甲胺后混合物于室温搅拌3天。经色谱柱淋洗和再沉淀，分离得到0.44g(29)，熔点151.5-152.0℃。8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-(N-苯基羧酰胺)(30)
如(27)所述由(26)(0.96g)和苯胺(0.43g)于室温搅拌14天制备。经丙酮-戊烷再沉淀得到(30)(0.45g)，熔点199.0-199.4℃。8-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)噻吩并〔2，3-b〕吲哚(31)
如(30)所述由(26)(0.96g)和N-甲基哌嗪(0.46g)搅拌14天制备，以二氯甲烷/甲醇(9/1)为洗脱剂用硅胶色谱柱清洗。沉淀得到(31)的草酸盐(0.78g)，熔点219.1-219.5℃。8-甲基-2-吗啉代甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(32)
将(27)(0.8g)溶于THF(干燥，100ml)，加入LiAlH4(0.1g)并将混合物于室温搅拌1小时，然后回流过夜。用标准方法(水/NaOH)清洗反应混合物。过滤后以乙酸乙酯/甲苯(1/1)为洗脱剂用硅胶提纯滤液。沉淀后分离出0.05g(32)，并且蒸发滤液再得到0.18g产物，熔点102.5-106.0℃。
                      实施例88-苄基-2-羟甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(33)
在THF(50ml)中用LiAlH4(1.2g)还原(8)(0.9g)，室温搅拌过夜。清洗和过滤后，蒸发滤液并用乙醚为洗脱剂用硅胶提纯。从乙醚-戊烷中沉淀得到(33)(0.22g)，熔点81-82℃。8-甲基-5-甲氧基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(34)
将溶于DMF(10ml)的5-羟基吲哚酮(0.87g)加入保持0℃的POCl3(20ml)、DMF(10ml)和二氯甲烷(10ml)的溶液中。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后室温搅拌1小时。然后将混合物倒入水中，用NaHCO3中和并搅拌过夜，用二氯甲烷萃取，然后以CH2Cl2/CH3OH(9/1)为洗脱剂通过硅胶提纯，获得0.4g晶体。将产物缓慢地加到NaH(0.12g)在DMF(30ml)中的溶液中，再加甲基碘(0.64g)。混合物于室温搅拌过夜，加水(100ml)，所得混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机相用MgSO4干燥并蒸发至干，得到0.27g黄色晶体。将这些晶体溶于甲醇(50ml)，加K2CO3(0.35g)和巯基乙酸甲酯(0.15g)并将所得混合物于室温搅拌过夜。加水(100ml)并将混合物搅拌2小时，然后过滤。所得晶体真空干燥，获得0.2g(34)，熔点124-125℃。8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(35)
在加有Cu(0.12g)的喹啉(30ml)中将(8)(1.0g)于200℃加热2小时。冷却过夜后过滤混合物，加二氯甲烷并用稀盐酸萃取混合物，再用水萃取。用MgSO4干燥有机相并蒸发获得棕色晶体，该晶体用乙醇/水(1/1)重结晶获得(35)淡灰色晶体(0.3g)，熔点96-98℃。8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸乙酯(36)
(6)(1g)、乙醇钠(0.5g)和乙酰胺肟(1g)在乙醇(100ml)中共回流，往其中加碾碎的分子筛(0.5g)。回流2小时后再于室温搅拌过夜，然后过滤并蒸发混合物。用水/二氯甲烷萃取，然后蒸发有机相得到晶体产物，以二氯甲烷为洗脱剂在硅胶上冲洗该产物。制得0.5g(36)，熔点99-100℃。8-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并〔2，3-b〕吲哚(37)
重复制备(36)的上述过程，使用新制乙醇钠(由0.26g Na和50ml乙醇制得)并回流3天，然后用前述方法冲洗，获得(37)(0.1g)，熔点199.8-200.7℃。噻吩并〔2，3-b〕吲哚(38)
在吗啉(3ml)中将(23)(0.25g)于110℃加热20小时。将混合物倒入水中，过滤并干燥，然后以二氯甲烷为洗脱剂在硅胶上冲洗，蒸去溶剂得到(38)(0.05g)，熔点210-211℃。
                       实施例98-苄基-5-溴噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(39)
将(5)(0.5g)溶于二氯甲烷(30ml)，加入NBS(0.7g)并将混合物于室温搅拌0.5小时。加水、分出有机相，随后该有机相用NaHCO3溶液洗涤、MgSO4干燥并蒸发得到(39)(0.5g)，熔点134-135℃。8-苄基-5，6-三溴噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸(40)
在CH2Cl2(50ml)中将(5)(1g)用NBS(1.4g)处理，于室温搅拌过夜，过滤并蒸发得到(40)的甲基酯黄色晶体2g，用甲醇洗涤该晶体，按(8)所述用KOH将0.5g该晶体水解，干燥后得到0.4g(40)，熔点269-273℃。5-溴噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(41)
如(19)所述通过AlCl3(2g)由(39)(1g)制得0.15g(41)，熔点216-218℃。噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-(N-乙基羧酰胺)(42)
如上所述由(16)(0.5g)和AlCl3(1.5g)制得0.2g(42)，熔点253-254℃。
                      实施例101-甲基-4，6-二氯-1，3-二氢吲哚-2-酮(43)
将1-甲基-4，6-二氯靛红(4.0g)悬浮于干燥乙醇(40ml)中，加入肼(9ml)并将混合物回流6小时。然后于70℃将混合物缓慢加到钠(1.74g)在干燥乙醇(80ml)中的溶液中并回流过夜。冷却反应混合物至室温，加水(50ml)并通过蒸发将体积减至大约原来的三分之一。然后将混合物倒入冰水(1000ml)中并用6MHCl酸化(pH＝1)。滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到3.27g(87％)(43)，熔点144-145℃。
以相同方法由1-甲基-7-氯靛红(10g)，肼(25ml)和钠(5.1g)制备1-甲基-7-氯-1，3-二氢吲哚-2-酮(44)，得到(44)8.1g(88％)，熔点111-113℃。
                    实施例111-甲基-2，5-二氯吲哚-3-碳醛(45)
将POCl3(6ml)滴加到保持在0℃的干燥DMF(5.9ml)和二氯甲烷(5.9ml)的混合物中。于0℃用30分钟时间滴加溶于二氯甲烷(20ml)和吡啶(2.9ml)的1-甲基-5-氯-1，3-二氢吲哚-2-酮(4.0g)。随后于室温搅拌3小时。将混合物倒入冰水(500ml)中、用NaHCO3中和，然后搅拌混合物过夜。滤出沉淀、水洗并干燥。粗产物(4.45g)用乙醇重结晶，得到1.27g(25.4％)(45)，熔点165-167℃。
用相同方法制备下列取代的2-氯吲哚-3-碳醛：1，5-二甲基-2-氯吲哚-3-碳醛(46)
由POCl3(1.7ml)、DMF(1.6ml)、1，5-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮(1.0g)制得粗产物(46)1.0g(78％)，熔点120-121℃该产物对于下一步合成来说其纯度足够。1-甲基-2，7-二氯吲哚-3-碳醛(47)
由POCl3(17ml)，DMF(17ml)，(44)(7.5g)制得(47)6.8g(72％)，熔点185-187℃。在这一反应中反应时间是48小时而不是3小时。1-甲基-2，4，6-三氯吲哚-3-碳醛(48)
由POCl3(11ml)，DMF(11ml)，(43)(8.4g)制得粗产物(48)6.5g，该产物对于下一步合成来说其纯度足够。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.8(s，3H)，7.43(d，1H)，7.86(d，1H)，10.52(s，1H)。在这一反应中反应时间是24小时而不是3小时。
                      实施例125-氯-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(49)
将(45)(1.0g)和K2CO3(1.71g)悬浮于甲醇(20ml)中，加入2-巯基乙酸甲酯(0.68ml)并搅拌混合物2小时。加水(20ml)再搅拌混合物0.5小时。滤出沉淀、水洗并干燥，得到1.04g(85％)(49)，熔点188-190℃(用甲醇重结晶)。
用相同方法制备下列取代的噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸酯：7-氯-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(50)
由(47)(6.5g)，K2CO3(11.17g)和2-巯基乙酸甲酯(4.46ml)制得(50)6.62g(83％)，熔点166-168℃。8-苯基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(51)
由1-苯基-2-氯吲哚-3-碳醛(0.90g)，K2CO3(1.38g)和2-巯基乙酸甲酯(0.55ml)制得(51)0.86g(79.6％)，熔点147-149℃。5-甲基-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(52)
由(46)(0.80g)，K2CO3(1.5g)和2-巯基乙酸甲酯(0.60ml)制得(52)0.144g(14.4％)，熔点152-155℃。4，6-二氯-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(53)
由(48)(6.5g)，K2CO3(9.59g)和2-巯基乙酸甲酯(3.82ml)制得(53)2.5g(32.5％)，熔点231-232℃。以甲苯为洗脱剂，在硅胶上通过色谱法提纯产物。该化合物通过与甲醇研制而结晶。
                      实施例135-氯-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸(54)
将KOH(0.57g)溶于甲醇-水(1/1)(10ml)中。加入(49)(0.50g)并将混合物回流14/3小时。混合物冷却后用1MHCl酸化至pH＝1。滤出沉淀、水洗并干燥，得到0.44g(93％)(54)。熔点259-262℃。
用相同方法制备下列取代的噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸，所不同的是反应混合物用乙酸酸化至pH＝5。5-甲基-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸(55)
由KOH(0.40g)、(52)(0.33g)制得(55)0.312g(100％)，熔点216-219℃。4，6-二氯-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸(56)
由KOH(2.23g)，(53)(2.20g)回流4小时后制得(56)1.67g(79.5％)，熔点278-281℃。7-氯-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸(57)
由KOH(4.73g)，(50)(5.9g)回流过夜后制得(57)5.54g(99.3％)，熔点233-234℃。8-苯基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸(58)
由KOH(0.51g)，(51)(0.70g)回流过夜后制得(58)0.63g(94％)，熔点206-207℃。
                    实施例145-氯-8-甲基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(59)
将(54)(0.20g)溶于SOCl2(5ml)，加入DMF(1μl)并将混合物于室温搅拌2小时、50℃搅拌1小时。然后将混合物蒸发至干，残余物用THF(10ml)气提(strip)并溶于THF(5ml)，然后加入吗啉(0.15ml)。于室温下搅拌混合物2小时，蒸发至干并用二氯甲烷/水萃取。然后将有机相用1M NaOH和1MHCl洗涤、用MgSO4干燥并蒸发。残余物用乙醇处理并过滤得到0.185g(74％)(59)，熔点178-182℃。5，8-二甲基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(60)
将(55)(0.295g)溶于SOCl2(6ml)，加入DMF(1μl)并将混合物于室温搅拌2.5小时、50℃搅拌0.5小时。然后将混合物蒸发至干，残余物用甲苯(10ml)气提并溶于THF(5ml)中，然后加入吗啉(0.21ml)。将混合物于室温搅拌1.5小时，蒸发至干并用二氯甲烷/水萃取。然后将有机相用1M NaOH和1M HCl洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。以甲苯/乙酸乙酯75/25为洗脱剂在硅胶上用色谱法提纯残余物。用乙醇处理产物并过滤得到0.225g(65％)(60)，熔点158-160℃。4，6-二氯-8-甲基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(61)
将(56)(1.00g)悬浮于SOCl2(20ml)，加入DMF(1滴)并将混合物于室温搅拌2小时，50℃搅拌1小时并回流1小时。将混合物蒸发至干并溶于THF(15ml)，然后加入吗啉(0.60ml)。搅拌过夜后滤出沉淀，并用乙酸/水重结晶，得到0.357g(29％)(61)，熔点224-226℃。8-苯基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(62)
将(58)(0.44g)溶于SOCl2(3.4ml)并搅拌72小时。将混合物蒸发至干并将残余物用丙酮(5ml)气提二次和用丙酮(10ml)溶解。加入吗啉(0.28ml)并将混合物搅拌72小时，蒸发至干并用二氯甲烷/NaHCO3水溶液萃取。将有机相用1M NaOH和1M HCl洗涤、蒸发至干并以二氯甲烷/乙醚1/1为洗脱剂在硅胶上用色谱法提纯。产物用乙酸/水重结晶，得到0.196g(37.7％)(62)，熔点162-167℃。7-氯-8-甲基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(63)
将(57)(0.35g)悬浮于SOCl2(3.0ml)中并搅拌20小时。将混合物蒸发至干并将残余物用甲苯(10ml)气提并溶于THF(8ml)。加入吗啉(0.216ml)并将混合物搅拌72小时，蒸发至干并用二氯甲烷/水萃取。将有机相用1M NaOH和1M HCl洗涤、用Na2SO4干燥并蒸发至干。粗产物用乙酸/水重结晶得到0.33g(87％)(63)，熔点140-143℃。
                     实施例155-乙酰基-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(64)
在870mg AlCl3于50ml干燥1，2-二氯乙烷中的淤浆中加入465μl乙酰氯。在室温下将混合物搅拌30分钟。加入800mg(6)，并连续搅拌过夜。加入另外的870mg AlCl3和465μl乙酰氯，并连续搅拌过夜。加水，并将有机相干燥并蒸发至干，得到棕色粉末，该粉末用乙酸和石油醚结晶得到(64)。产量210mg，熔点196-8℃。
                     实施例162-氯-5-硝基吲哚-3-碳醛(65)
于0℃将15g(1)加入到150ml乙酸和150ml乙酐的混合物中。缓慢加入3.5ml 100％的HNO3，并在1小时后加另外3.5ml 100％HNO3。0℃下连续搅拌1小时。然后将混合物加到冰中，冷置过夜，并过滤得到10g(65)，该产物使用时不再提纯。2-氯-1-甲基-5-硝基吲哚-3-碳醛(66)
在含有5g(65)的100ml THF中加入550mg NaH和2.5ml甲基碘。让反应在搅拌下进行过夜。将大部分THF蒸出，加水，并用EtOAc萃取水相。然后将水相用乙酸酸化，从而沉淀出纯产物。过滤并干燥得770mg(66)。8-甲基-5-硝基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(67)
将1.4g(66)加入过量K2CO3在100ml MeOH中的淤浆中。加入2ml2-巯基乙酸甲酯并将混合物在搅拌下过夜。加水沉淀产物，该产物用甲醇和水洗涤得到640mg(67)，熔点269-71℃。
                      实施例178-甲基-5-硝基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸(68)
在NaH和25ml吗啉的混合物中将480mg(67)于65℃水解8小时，以便直接得到吗啉代酰胺。加水并用乙酸酸化，沉淀得到280mg(68)，该产物使用时不再提纯。8-甲基-2-吗啉代羰基-5-硝基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(69)
将280mg(68)加入25ml THF中，加入0.5ml SOCl2，并在搅拌下让反应进行1小时。分批加入1ml吗啉，并继续搅拌。滤除沉淀的吗啉盐酸盐，并蒸发溶剂。以MeOH和CH2Cl2(1/9)为洗脱剂，在硅胶上用色谱柱分离法提纯残余物。将MeOH加入所收集的级分中以沉淀产物，过滤并干燥后得50mg(69)，熔点250-2℃。
                        实施例185-溴-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(70)
1.3g N-溴代琥珀酰亚胺和1.7g(6)在25ml CH2Cl2中反应30分钟。加水，并用饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机相。干燥并蒸发得到1.8g产物，该产物用MeOH溶解并通过加水沉淀。得到1.6g(70)，该产物使用时不再提纯。5-溴-8-甲基噻吩并〔2，3〕吲哚-2-羧酸(71)
在25ml4NNaOH和100ml MeOH/水(1＋1)的混合物中将2.5g(70)回流水解3小时。冷却至室温并用乙酸酸化后沉淀产物。过滤并干燥得到2.4g(71)，熔点229-41℃。5-溴-8-甲基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(72)
在含有2g(71)的50ml THF中加入5ml SOCl2，并于搅拌下让反应进行过夜。加入另外5ml SOCl2，并于搅拌下让反应进行3天。蒸去溶剂，剩余物用THF溶解并加入30ml吗啉。然后于搅拌下让反应进行过夜。滤去沉淀，并蒸发滤液，得到1.7g产物，该产物用乙酸-水重结晶，过滤并用MeOH洗涤得到1.1g(72)，熔点184℃。
                         实施例198-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(73)
将5g(9)和650mg铜粉在50ml喹啉中的淤浆于200℃加热4小时。在冷却的反应混合物中加入150ml CH2Cl2，并将混合物用1N盐酸(3×100ml)、水(100ml)洗涤，干燥和蒸发。用EtOH/水重结晶得到500mg副产物，将其丢弃。加入EtOH得到二份(73)的沉淀，将它们合并。得到1.5g产物，熔点65.5-66.8℃。8-甲基-3-三氟乙酰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚(74)
将1g(73)和1.1g 2-三氟甲基羰氧基吡啶〔按文献(Keumi，T.等人，Chem.Lett.5(1990)783-6)制备〕于25ml 1，2-二氯乙烷中的混合物搅拌冷却至-10℃。在此温度下用15分钟时间加入1.5gAlCl3，反应混合物于0℃搅拌4小时，并于室温搅拌过夜。加水，分离各相，且将有机相干燥并蒸发至干。用甲苯在硅胶上用柱色谱法分离提纯得到纯(74)。制得590mg，熔点138-40℃。
                       实施例203-乙酰基-2-氯吲哚(75)
于5℃下将13.7ml POCl3缓慢地加到二甲基乙酰胺(5.6ml)和25ml氯仿的混合物中。缓慢加入6.66g 2-羟基吲哚于25ml氯仿中的溶液，并回流反应7小时，在室温搅拌过夜。将反应混合物加入250ml冰/水中，分离各相，并用水(4×50ml)萃取有机相。收集水相并用乙酸钠中和，且在室温搅拌4小时。过滤并干燥得到4.8g(75)。3-乙酰基-2-氯-1-甲基吲哚(76)
在310mg NaH于15ml THF中的淤浆中加入1g(75)，然后加625μl甲基碘。搅拌下让反应进行3天。加水，用二乙醚萃取产物，并将醚相干燥并蒸干得到870mg(76)。3，8-二甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(77)
将450μl 2-巯基乙酸甲酯加入870mg(76)和1.2g K2CO3在10mlMeOH中的淤浆中。搅拌反应过夜。加30ml水，继续搅拌1小时，并将产物过滤得到160mg产物。用MeOH重结晶得到30mg(77)，熔点165.5-166.8℃。
                        实施例212-氯-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)吲哚-3-碳醛(78)
将1g(1)溶于25ml THF，加入268mg NaH，然后加入1.87g(2-甲氧基乙基)氧甲基氯。搅拌反应过夜，然后加到2N K2CO3溶液中。混合物用甲苯萃取，然后有机相用水和盐水洗涤、干燥并蒸发得到1.5g油状物。然后油状物用沸腾的庚烷萃取二次，并让庚烷溶液静置2小时以分离出黄色油相。最后将庚烷慢慢滗去，过滤并蒸发，得到1.21g(78)，熔点52.5-54℃。8-((2-甲氧基乙基)氧甲基)噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(79)
将400μl 2-巯基乙酸甲酯加到1g(78)和1.1g K2CO3于10mlMeOH中的淤浆中。搅拌反应过夜，然后加20ml水。用EtOAc萃取混合物，并用水洗涤有机层，干燥并蒸发得到黄色油状物(79)。产量880mg。1H-NMR(ppm)：8.1(s，1H)；7.8(d，1H)；7.5(d，1H)；7.3(m，2H)；5.6(s，2H)；3.9(s，3H)；3.5(m，4H)；3.35(s，3H)。
                        实施例223-乙酰基-2-氯-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)吲哚(80)
将1g(75)溶于25ml THF中，加入250mg NaH，再加1.87g(2-甲基氧乙基)氧甲基氯。搅拌反应过夜，加入另外100mg NaH，并继续反应4小时。将反应混合物加入2N K2CO3溶液中并用甲苯萃取，有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。所得油状物用沸腾的庚烷萃取二次，冷却，过滤，并蒸发得到1.23g黄色油状物(80)。1H-NMR(ppm)：8.35(m，1H)；7.44(m，1H)；7.27(m，2H)；5.62(s，2H)；3.58(m，2H)；3.47(m，2H)；3.32(s，3H)；2.65(s，3H)。8-((2-甲基氧乙基)氧甲基)-3-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(81)
将400μl 2-巯基乙酸甲酯加到1050mg(80)和1.1g K2CO3于10ml MeOH中的淤浆中，并搅拌48小时。加20ml水，滤出沉淀物并干燥。该产物用戊烷彻底清洗、过滤、干燥，并用EtOH重结晶得到230mg白色粉末(81)。熔点85.4-86℃。
                       实施例231-苄基-2-氯-3-乙酰基吲哚(82)
将1g(75)加到400mg NaH于20ml THF中的淤浆中，再加770μl苄基溴。搅拌反应3天。如水，产物用二乙醚萃取、干燥，并蒸去溶剂，得到1.52g红棕色粉末，该粉末使用时不再提纯。1-苄基-3-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯(83)
将550μl 2-巯基乙酸甲酯加入1.45g(82)和1.6g K2CO3于15mlMeOH中的淤浆中，并搅拌过夜。加30ml水，分离出粘性块状产物。将该块状物溶于EtOAc，水洗，干燥并蒸发，得到油状物，该油状物慢慢固化。用MeOH结晶得到330mg(83)。熔点132-4℃。

Claims (10)

1.式(I)的化合物或其与药用酸或碱的盐：
Figure A9519212000021
其中R1是H，任选用卤素取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基取代的C1-4烷基，羧基，-COR9，-COOR9，二甲基氨基取代的C1-4烷基，-R9-O-R10，-R9-O-R10-O-R11，苯基磺酰基，苯甲酰基，各芳基任选用C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羧基或硝基取代的苄基或苯基，其中R9，R10和R11独立地是C1-6烷基；R2是H，羧基，氰基，硝基，任选用羟基取代的C1-6烷基，-R9-O-R10，-COOR9，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基，任选用C1-4烷基取代的哌嗪基羰基，四唑基，任选用C1-4烷基或C3-6环烷基取代的噁二唑基或噻二唑基，吗啉代甲基，未取代或C1-6烷基单取代或双取代的氨基，未取代或C1-6烷基N-单取代或双取代的甲基氨基，未取代或C1-6烷基单取代或双取代的氨磺酰基或未取代或C1-6烷基单取代或双取代的氨基甲酰基，其中烷基任选独立地被二甲基氨基甲基、卤素、苯基或苄基取代；R3是H，C1-6烷基，三氟甲基，三氟乙酰基，C1-6烷氧基，卤素，硝基，氰基，-COOR9或未取代或C1-6烷基单取代或双取代的氨基；R4，R5，R6和R7独立地是H，硝基，氨基，卤素，氚，三氟甲基，三氟乙酰基，磺基，羧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，-COR9，-COOR9，C1-6烷氧基，任选用卤素取代的C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，从下列中选择：8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-环丙基甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸，8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸，8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-碳酰氯，8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酰胺，8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-(N-二甲基氨基丙基)羧酰胺，8-苄基-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-(N-二甲基氨基丙基-N-甲基羧酰胺)，8-苄基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-N-乙基羧酰胺，8-苄基-2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸异丙酯，噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-苯磺酰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-苯甲酰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-乙酰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-腈，8-苄基-2-(5-四唑基)噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-碳酰氯，8-甲基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-(N-甲基羧酰胺)，8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-(N，N-二甲基羧酰胺)，8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-(N-苯基羧酰胺)，8-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-甲基-2-吗啉代甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-苄基-2-羟甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-甲基-5-甲氧基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-苄基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸乙酯，8-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩并〔2，3-b〕吲哚，噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-苄基-5-溴噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-苄基-5，6-二溴噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸，5-溴噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-(N-乙基羧酰胺)，5-氯-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，7-氯-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-苯基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，5-甲基-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，4，6-二氯-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，5-氯-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸，5-甲基-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸，4，6-二氯-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸，7-氯-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸，8-苯基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸，5-氯-8-甲基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，5，8-二甲基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，4，6-二氯-8-甲基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-苯基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，7-氯-8-甲基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，5-乙酰基-8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-甲基-5-硝基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-甲基-5-硝基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸，8-甲基-2-吗啉代羰基-5-硝基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，5-溴-8-甲基噻吩并〔2，3〕吲哚-2-羧酸甲酯，5-溴-8-甲基噻吩并〔2，3〕吲哚-2-羧酸，5-溴-8-甲基-2-吗啉代羰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，8-甲基-3-三氟乙酰基噻吩并〔2，3-b〕吲哚，3，8-二甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-((2-甲氧基乙基)氧甲基)噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，8-((2-甲氧基乙基)氧甲基)-3-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，1-苄基-3-甲基噻吩并〔2，3-b〕吲哚-2-羧酸甲酯，或它们与药用酸或碱的盐。
3.制备根据权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)使式(II)的化合物与N，N-二甲基酰胺，优选甲酰胺，和POCl3在Vilsmeyer-Hack条件下反应，
Figure A9519212000051
化合物(II)由已知方法制备，其中R1，R4，R5，R6和R7如前文所定义，生成式(III)的化合物其中R8是H或甲基和R1，R4，R5，R6和R7如前文所定义；和随后b)使式(III)化合物(其中R1，R4，R5，R6、R7和R8如前文所定义)与巯基乙酸甲酯反应生成式(IV)的化合物其中R1，R4，R5，R6，R7和R8如前文所定义；和随后c)通过公知化学反应将式(IV)的化合物(其中R1，R4，R5，R6，R7和R8如前文所定义)的甲酯基团转变成其他功能基如酸，酯，酰胺，胺或如R2取代基所述的其反应产物，以制成式(I)的化合物，其中R1，R2，R4，R5，R6和R7如前文所定义且R3是H或甲基；或d)使式(I)的化合物
Figure A9519212000062
其中R1是H和R2，R3，R4，R5，R6和R7如前文所定义，与R1-Y(其中R1如前文所定义而Y是离去基团如卤素或磺酸盐)于强碱如金属氢化物存在下进行反应，生成式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7如前文所定义，条件是R1不是H；或e)使式(III)化合物
Figure A9519212000063
其中R1是H和R4，R5，R6，R7和R8如前文所定义，与化合物R1-Y(其中Y是离去基团如卤素或磺酸盐)于强碱如金属氢化物存在下进行反应，生成式(III)的化合物，其中R1，R4，R5，R6，R7和R8如前文所定义，条件是R1不是H；或f)将式(I)化合物(其中R1，R2和R3如前文所定义且R4，R5，R6或R7中至少一个是H)与公知的产生芳族取代的反应性基质在本领域中已知的反应条件下反应，生成式(I)化合物，其中R4，R5，R6和R7如前文所定义，条件是R4，R5，R6或R7中至少一个不是H；或
4.一种药物组合物，包含根据权利要求1的一种化合物和药用载体或稀释剂。
5.一种用于治疗与代谢移变谷氨酸受体系统有关的中枢神经系统疾病的药物组合物，包含有效量的根据权利要求1的化合物和药用载体或稀释剂。
6.根据权利要求4或5的药物组合物，为口服剂量单位或肠胃外剂量单位形式。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述剂量单位包含大约1到大约100mg根据权利要求1的化合物。
8.一种治疗与代谢移变谷氨酸受体系统有关的中枢神经系统疾病的方法，包括向需要治疗的对象施用有效量的根据权利要求1的化合物。
9.一种治疗与代谢移变谷氨酸受体系统有关的中枢神经系统疾病的方法，包括向需要治疗的对象施用根据权利要求5的药物组合物。
10.根据权利要求1的化合物用于制备治疗与代谢移变谷氨受体系统有关的中枢神经系统疾病的药物的用途。
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