KR100683454B1 - 항히스타민제 그리고 항알레르기제로서의 인돌일피페리딘유도체 - Google Patents

항히스타민제 그리고 항알레르기제로서의 인돌일피페리딘유도체 Download PDF

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라보라토리오스 알미랄, 에스. 에이.
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Abstract

화학식 I의 인돌일피페리딘 화합물
(화학식Ⅰ)
Figure 112001031800423-pct00098
여기에서 :
A1 은 알킬렌, 알킬렌옥시, 알킬렌티오, 알카노일 또는 히드록시알킬렌기를 나타내며;
A2 는 단일결합, 알킬렌 또는 알케닐렌기를 나타내며;
W는 단일결합 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자, 알콕시기 및/또는 알킬기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐렌 또는 푸라닐렌기를 나타내며;
R1 은 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알케닐옥시알킬, 알키닐옥시알킬 알콕시-알콕시알킬, 페닐알킬기 여기에서 페닐 고리는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 아릴알콕시기에 의해 치환되지 않거나 치환되며, 또는 시클로알킬알킬기 여기에서 시클로알킬기는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기에 의해 치환되지 않거나 치환되는 것을 나타내며;
R2 는 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내며; 그리고
R3 는 카르복실기 또는 테트라졸일기를 나타내며; 그리고 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 그들의 제조방법 그리고 의학적 용도.
인돌일피페리딘, 항히스타민제, 항알레르기제

Description

항히스타민제 그리고 항알레르기제로서의 인돌일피페리딘 유도체{INDOLYLPIPERIDINE DERIVATIVES AS ANTIHISTAMINIC AND ANTIALLERGIC AGENTS}
본 발명은 항히스티민 활성과 항알레르기 활성을 가지며, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 결막염, 피부병, 두드러기등의 치료를 위한 약제로서 유용한 신규한 인돌일피페리딘 화합물과 그들의 약학적으로 허용가능한 염에 관계한다.
본 발명은 또한 인돌일피페리딘 화합물의 제조방법, 인돌일피페리딘 화합물의 효과적인 양을 포함하는 알레르기성 질병과 기관지 천식의 치료에 유용한 약학적 조성물에 관계한다.
인돌일피페리딘 구조를 갖는 몇몇 항히스타민제와 항알레르기제가 알려져 있다. 다음 식으로 표현되는 인돌일피페리딘 화합물의 예는 :
Figure 112001031800423-pct00001
(여기에서 R = H, OH, OR'그리고 n = 2 - 6)
Arch. Pharm. (1996), 329 (1), 3-10.에 기술되어 있다.
더우기 알레르기성 질병의 치료에 유용한 화합물로서 EP 224919 는 예로서 다음 식으로 표현되는 화합물을 개시하였다:
Figure 112001031800423-pct00002
(여기에서 R1 = 선택적으로 치환되는 아미노; R2 = H, 저급 알킬 또는 아릴; R3 = H, NO2, 선택적으로 치환되는 아미노, OH 또는 저급 알콕시; A = 저급 알킬렌; Q = H 또는 할로겐).
이들 화합물들의 대부분은 알레르기성 천식, 비염, 결막염 그리고 두드러기의 치료에 유용한 항알레르기제로서 특성화되어 진다.
현재의 항히스타민제들은 안전면에서 충분히 만족스럽게 여겨질수 없으며 중추신경계, 항아세틸콜린 활성, 심혈관계를 거스르는 활성등의 바람직하지 못한 침투를 통해 성립되는 졸음, 진정작용, 구갈증(hydrodipsia), 동공산대, 심계항진 그리고 부정맥과 같은 역반응에 관한 문제가 남는다. 결과적으로, 주로 진정작용과 심혈관 부작용이 없는 항히스타민제와 항알레르기제에 대한 임상적 필요성이 존재한다.
본 발명은 향상된 항히스타민과 항알레르기 활성을 갖는 신규한 인돌일피페리딘 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 친지질성이 없어 거의 완전하게 뇌로 침투할 수 없고, 그러 므로 진정작용의 2차 효과가 없는 신규한 인돌일피페리딘 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 감소된 심혈관 부작용을 갖는다는 것 또한 이해될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또 다른 목적은 상기 화합물의 효과적인 양을 포함하는 약학적인 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ로 표현되는 신규한 인돌일피페리딘 화합물과 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112001031800423-pct00003
여기에서 :
A1 은 알킬렌, 알킬렌옥시, 알킬렌티오, 알카노일 또는 히드록시알킬렌기를 나타내며;
A2 는 단일결합, 알킬렌 또는 알케닐렌기를 나타내며;
W는 단일결합 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자, 알콕시기 및/또는 알킬기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐렌 또는 푸라닐렌기를 나타내며;
R1 은 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알케닐옥시알킬, 알키닐옥시알킬 알콕시-알콕시알킬, 페닐알킬기 여기에서 페닐 고리는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 아릴알콕시기에 의해 치환되지 않거나 치환되며, 또는 시클로알킬알킬기 여기에서 시클로알킬기는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기에 의해 치환되지 않거나 치환되는 것을 나타내며;
R2 는 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내며; 그리고
R3 는 카르복실기 또는 테트라졸일기를 나타낸다.
위의 화학식 I에서, 발명의 화합물에서 A1, A2, R1 그리고 R2 기와 연관되어 언급된 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 알킬렌옥시, 알킬렌티오, 알카노일, 히드록시알킬렌 그리고 알콕시기는 분지 또는 직쇄일 것이며, 바람직하게는 탄소수 7까지, 구체적으로는 탄소수 5까지 함유하는 "저급" 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분이다,
R1 과 연관되어 언급된 시클로알킬기는 모노 또는 폴리시클릭일 것이며, 바람직하게는 모노 또는 비시클릭일 것이며, 가장 바람직하게는 모노시클릭일 것이다. 시클로알킬기는 바람직하게는 탄소수 3 - 14, 더욱 바람직하게는 3 - 10 그리고 가장 바람직하게는 탄소수 3 - 7을 함유한다.
본 발명의 다른 구체예에 따라, 본 발명은 화학식Ⅰ로 표현되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따라, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 코팅과 함께 화학식Ⅰ로 표현되는 화합물의 효과적인 양을 포함하는 약학적인 조성물을 제공한다.
다른 구체예에 따라, 본 발명은 화학식Ⅰ로 표현되는 화합물의 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함하는 알레르기성 질환 또는 기관지 천식의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 다른 모습과 이점은 첨부된 실시예와 참고예의 관점에서 볼때 다음의 바람직한 구체예의 상세한 설명으로 부터 명확해질 것이다.
발명의 바람직한 화합물에서, A1 은 알킬렌, 알킬렌옥시, 히드록시알킬렌 또는 알킬렌티오기를 나타낸다.
발명의 바람직한 화합물에서, A2는 단일결합 또는 C1-4 알킬렌 또는 C2-5 알케닐렌기를 나타낸다.
발명의 바람직한 화합물에서, W는 하나 또는 두개의 불소, 염소 또는 브롬원자로 치환되거나 또는 치환되지 않은 푸라닐렌기 또는 페닐렌기, 메틸기 또는 메톡시기를 나타낸다. W가 단일결합이 아닌 다른것인 발명의 화합물에서, 단일결합, 페닐렌 또는 푸라닐렌기가 A1 그리고 A2 로 치환될 수 있고, 또는 그 경우 A2 는 단일결합이며, 어떤 조합의 치환가능한 고리에 있는 R3 는 서로 상대적인 위치에 있다. 예를들면 1,2; 1,3; 또는 1,4. 발명의 화합물에서, 페닐렌 또는 푸라닐렌 고리는 예를들어 할로겐원자, 알킬기 및/또는 알콕시기로 더욱 치환되며, 그후 다른 치환 물들이 고리의 남은 자리에 더 부착될 것이다.
발명의 바람직한 화합물에서, R1 은 C1-7 알킬, C2-7 알케닐 또는 C2-7 알키닐기 , C2-5 알콕시알킬기, C3-7 알켄옥시-알킬기, C3-7알킨옥시-알킬기, C3-7 알콕시-알콕시알킬기, 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자, C1-4 알킬, 메톡시 또는 벤질옥시기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 벤질 또는 페닐에틸기, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자, C1-4알킬 또는 메톡시기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 시클로알킬알킬기, 여기에서 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 데칼리닐이며, 시클로알킬알킬의 알킬부분은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R2 는 수소, 불소, 염소, 또는 브롬원자 또는 메틸 또는 메톡시기를 나타낸다. 치환물 R2 는 인돌일 핵의 4,5,6 또는 7자리에 부착될 것이라는 것이 이해될 것이다.
화학식Ⅰ의 더욱 바람직한 화합물은 A1 이 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 에틸렌옥시, 프로필렌옥시, 히드록시부틸렌, 에틸술파닐 또는 부틸술파닐기를 나타내며; A2 가 단일결합 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 메틸에틸렌, 부틸렌 또는 에테닐렌기를 나타내며; W가 치환되지 않은 푸라닐렌, 치환되지 않은 페닐렌, 플루오로페닐렌, 디브로모페닐렌, 메틸페닐렌 또는 메톡시페닐렌기를 나타내며; R1 이 수소원자 또는 프로필, 부틸, 이소부틸 펜틸, 헥실, 헵틸, 2-메틸프로필, 3-메틸부틸, 알릴, 프로펜일, 프로핀일, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, 프로프-2-인일옥시에틸, 프로프-2-엔일옥시에틸, 메톡시에톡시에틸, 4-플루오로벤질, 4-메톡시벤질, 4- (tert- 부틸)-벤질, 4-벤질옥시벤질, 4-메톡시페닐에틸, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸 또는 시클로프로필프로필기를 나타내며; R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자 또는 메틸 또는 메톡시기를 나타내며;그리고 R3가 카르복실 또는 테트라졸일기를 나타내는 화합물이다.
화학식Ⅰ로 나타내는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 산 첨가염 또는 알칼리 첨가염일 것이다. 산 첨가염의 예는 예를들어 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 미네랄 산 첨가염과, 예를들어 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타타레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 그리고 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산 첨가염을 포함한다.
알칼리 첨가염의 예는 예를들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 그리고 암모늄염과 같은 무기염과 예를들어 에틸렌디아민, 에탄올아민, N, N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 그리고 기초 아미노산염과 같은 유기알칼리염을 포함한다.
상기 화학식Ⅰ로 나타내는 본 발명의 화합물은 그들의 비대칭성 또는 부분입체이성질체에 의존하는 거울상이성질체를 포함한다. 그 단일 이성질체와 그 이성질 체의 혼합물은 본 발명의 범주내에 있다.
비록 본 발명의 바람직한 인돌일피페리딘 화합물들은 다음의 화합물들을 포함하지만, 본 발명은 이들예에 한정되지 않을 것이다.
1.- 2-(2-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
2.- 2- {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산
3.- 4-{4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-부티르산
4.- 3-(3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조산
5.- 4- {3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-프로폭시}-벤조산
6.- 2- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일) -에톡시]-벤조산
7.- 3- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일) -에톡시]-벤조산
8.- 3- (2- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
9.- 3- {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산
10.- 3- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일-에톡시)-벤조산
11.- 4- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌- 3-일}-피페리딘-1- 일)-에톡시]-벤조산
12.- 4- {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산
13.- 2-[3-(4-{1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일} -피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산
14.- 2- (3- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조산
15.- 2- {3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-프로폭시}-벤조산
16.- 2- (3- 4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시)-벤조산
17.- 3- [3- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}- 피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산
18.- 3-{3-[4-(1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-프로폭시}-벤조산
19.- 3- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시)-벤조산
20.- 4- [3- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일)-프로폭시) -벤조산
21.- 4-(3-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조산
22.- 3- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일)-프로피온산
23.- 3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-프로피온산
24.- 4- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일)-부티르산
25.- 4-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-부티르산
26.- 4- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르산
27.- 3- {4- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-프로피온산
28.- 3- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피온산 29.- 3- [4- (2- (4- [1- (2-에톡시-에틸) -1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-프로피온산
30.- 3- {4- [2- (4- 1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3- 일}-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아크릴산
31.- 3- (4- {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에틸}-페닐)-아크릴산
32.- 3- [4- (2- 4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-아크릴산
33.- 2- {4- [1-히드록시-4- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3- 일}-피페리딘-1-일)-부틸]-페닐}-2-메틸- 프로피온산
34.- 2- (4- {1-히드록시-4- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일]-부틸}-페닐) -2-메틸-프로피온산
35.- 2- [4- (4- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-1-히드록시-부틸)-페닐]-2-메틸- 프로피온산
36.- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일)-에톡시]-아세트산
37.- (2- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1- 일}-에톡시)-아세트산
38.- {2-[4-(1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}아세트산
39.- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-아세트산
40.- 5- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일} 피페리딘-1-일-메틸)-푸란-2-카르복실산
41.- 5- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일) -피페리딘-1-일- 메틸]-푸란-2-카르복실산 42.- 5- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일- 메틸}-푸란-2-카르복실산
43.- 5-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-푸란-2-카르복실산.
44.- 2- [4- (4- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-1-히드록시-부틸)-페닐]-2-메틸- 프로피온산
45.- 2- {2- [4- (1-헵틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산
46.- 2- (2- {4- [1- (4-tert-부틸-벤질)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
47.- 2- (2- {4- [1- (4-메톡시-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-벤조산
48.- 2- (2- (4- [1- (4-벤질옥시-벤질)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
49.- 2- {2- [4- (1-이소-부틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산
50.- 2-[2-(4-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-에톡시]-벤조산
51.- 2- (4- {2- [4- (1H-인돌-3-일) -피페리딘-1-일]-에틸}-페닐)-2-메틸-프로피온산
52.- 2- (4- {4- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-페닐)-2-메틸-프로피온산
53.- 2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-벤조산
54.- 3- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-벤조산
55.- 4- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-벤조산
56.- (3-{2-[4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}페닐)-아세트산
57.- (3- {3- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-프로폭시}- 페닐)-아세트산 58.- (4- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-페닐)-아세트산
59.- (4- {3- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-프로폭시}-페닐) -아세트산
60.- 3- (1- {3- [3- (1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-프로필}피페리딘-4-일)-1H-인돌
61.- 2-메틸-2- [4- (2- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-프로피온산
62.- 2- [4- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일)-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산
63.- 2-메틸-2- [4- (4- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-부티릴)-페닐]-프로피온산
64.- 2- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-벤조산
65.- 2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-벤조산
66.- 3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-벤조산
67.- 4- {4- [1- (3-메틸-부틸) -1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-벤조산
68.- [3-(2-{4-[1-(3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-페닐]-아세트산
69.- [3- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-페닐]-아세트산
70.- [3-(3-{4-[1-(3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로폭시)-페닐]-아세트산
71.- [3- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘 -1-일}-프로폭시)-페닐]-아세트산
72.- [4- (2- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-페닐]-아세트산
73.- [4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-페닐]-아세트산
74.- [4- (3- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시)-페닐]-아세트산
75.- [4- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시)-페닐]-아세트산
76.- 2- {2- [4- (1-프로프-2-인일-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산 77.- 2-메틸-2- [4- (4- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-부티릴)-페닐]-프로피온산
78.- 1- (2-에톡시-에틸)-3- (1- (3- [2- (2H-테트라졸-5-일)페녹시]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-인돌
79.- 1-(3-메틸-부틸)-3-(1-{3-[2-(2H-테트라졸-5-일)-페녹시]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-인돌
80.- 1-(3-메틸-부틸)-3-(1-{3-[4-(2H-테트라졸-5-일) -페녹시]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-인돌
81.- 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일)-에톡시)-6-플루오로-벤조산
82.- 2- (2- {4- 1- (2-에톡시-에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-6-플루오로-벤조산
83.- 2- (2- (4- [1- (2-에톡시-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-6-플루오로-벤조산
84.- 2- (2- {4- [5-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-6-플루오로-벤조산
85.- 2- (2- {4- [7-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-6-플루오로-벤조산
86.- 2-(2-{4-[5-클로로-1-(2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시) -6-플루오로-벤조산
87.- 2- (2- 4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-6-플루오로-벤조산
88.- 3,5-디브로모-2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
89.- 3,5-디브로모-2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
90.- 3,5-디브로모-2-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
91.- 3,5-디브로모-2- (2- {4- [5-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
92.- 3,5-디브로모-2-(2-{4-[7-브로모-1-(2-에톡시-에틸)-1H- 인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
93.- 3,5-디브로모-2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일] 피페리딘-1- 일}-에톡시) -벤조산
94.- 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산
95.- 2- (2- {4- [5-클로로-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산
96.- 2- (2- (4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산
97.- 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산
98.- 2- (2- 4- [5-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산
99.- 2- (2- {4- [7-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일)-에톡시) -4-메톡시-벤조산
100.- 2- (2- {4- [5-클로로-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산
101.- 2- (2- (4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
102.- 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
103.- 2- (2- (4- [1- (2-에톡시-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
104.- 2-(2-{4-[5-브로모-1-(2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
105.- 2- (2- 4- [5-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산
106.- 2- (2- {4- [5-클로로-1- (2-에톡시-에틸) -1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
107.- 2- {2- [4- (1-프로필-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산
108.- 2- (2- {4- [1- (2-이소-프로폭시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
109.- 2- (2- {4- [1- (3-메톡시-프로필)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
110.- 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
111.- 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산
112.- 2- (2- (4- [1- (2-에톡시-에틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산
113.- 2- (2- {4- [4-플루오로-1- (2-메톡시-에틸) -1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
114.- 2-(2-{4-[4-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일)-에톡시)-5-메틸-벤조산
115.- 2- (2- {4- [4-플루오로-1- (2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일)-에톡시)-4-메톡시-벤조산
116.- 5- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-펜탄산
117.- 6- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-헥산산
118.- 7- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-헵탄산
119.- 3- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시)-프로피온산
120.- 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시) -5-메틸-벤조산
121.- 2- (2- {4- [6-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
122.- 2- (2- {4- [6-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산
123.- (2-{4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에틸술파닐)-아세트산
124.- (4- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-부틸술파닐)-아세트산
125.- (3- {3- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일]- 프로폭 시}-페닐)-아세트산
126.- (4- {2- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일]-에톡시}-페닐)-아세트산
127.- (3-{2-[4-(1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]-에톡시}-페닐)-아세트산
128.- 3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일메틸]- 벤조산
129.- 5- [4- (6-플루오로-1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1- 일메틸]-푸란-2-카르복실산
130.- 3- [4- (6-플루오로-1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-벤조산
131.- 2- (4- {4- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일]-부티릴)-페닐)-2-메틸-프로피온산
132.- 3- {3- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-프로폭시}-벤조산
133.- 2- {2- [4- (1-시클로헥실메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일] 에톡시}-벤조산
134.- 2- (2- (4- [1- (2-알릴옥시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시) -벤조산
135.- 2- (2- {4- [1- (2-프로프-2-인일옥시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
136.- 2- (2- {4- [1- (2-프로폭시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)- 벤조산
137.- 4- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-벤조산
138.- 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-벤조산
139.- 2- (2- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-벤조산
140.- 2- (2- 4- [1- (2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-벤조산
141.- 2- {2- [4- (1-알릴-1H-인돌-3-일) -피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산
142.- 2- (2- (4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산
143.- 2- (2- {4- [7-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산
144.- 2- (2- {4- [7-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산
145.- 2- (2- (4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘 -1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산
146.- 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘 -1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산
147.- 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시) -벤조산
148.- 2- {2- [4- (1-부틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산
149.- 2- {2- [4- (1-헥실-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]에톡시}-벤조산
150.- 2- {2- [4- (1-시클로프로필메틸-6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산
151.- 2- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}- 벤조산
153.- 3- {4- [1- (2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}- 프로피온산 154.- 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산
155.- 2- [4- (4- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-부티릴)-페닐]-2-메틸-프로피온산
156.- 1- (2-에톡시-에틸) -3- (1-{3- [4- (2H-테트라졸-5-일)페녹시]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-인돌
157.- 2- {2- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘- 1-일]-에톡시}-벤조산
158.- 3- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-벤조산
159.- (4-{3- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘- 1-일]-프로폭시}-페닐)-아세트산
화학식Ⅰ로 표현되는 본 발명의 신규한 인돌일피페리딘 화합물은 대응하는 화학식Ⅱ의 피페리딘 유도체로 부터 개요1에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112001031800423-pct00004
여기에서 R2 는 위에 정의된 것과 같고, 화학식Ⅲ의 반응성 중간체를 갖는다:
X-A1-W-A2-R4
여기에서 A1, A2 그리고 W는 위에서 정의된 것과 같고, R4 는 니트릴기 또는 -COOR5 기 이며 여기의 R5 는 C1-C4 알킬기이며, X는 염소 또는 브롬원자, 또는 메탄 술포네이트, p-톨루엔 술포네이트 또는 벤젠 술포네이트기와 같은 이탈기이다.
반응은 바람직하게는 톨루엔, 디옥산 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 불활성 유기 용매내에서 ,80℃ 내지 140℃사이의 온도에서, 알칼리 금속탄산염 또는 중탄산염와 같은 무기염기 존재하에서 수행된다. 반응에서, 대응하는 화학식Ⅳ의 알킬화생성물이 형성된다:
Figure 112001031800423-pct00005
화합물IV를 화학식 Ⅴ의 반응성 중간체를 갖는 인돌 질소에서 알킬화한:
R1-X
여기에서 X는 염소 또는 브롬원자, 또는 메탄 술포네이트, p-톨루엔 술포네이트 또는 벤젠 술포네이트기와 같은 이탈기이며, R1 은 위에서 기술된것과 같다.
반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 에틸에테르와 같은 불활성 유기 용매내에서, 0℃내지 80℃의 온도에서, 나트륨 히드리드, 나트륨 아미드와 같은 무기염기의 존재하에서 수행된다. 반응에서, 화학식VI에 대응하는 알킬화 생성물이 형성된다(개요 1 참조).
Figure 112001031800423-pct00006
선택적으로, 중간체 VI를 생산하는 알킬화 순서는 화학식VII의 화합물로 부터 시작하여 역으로 될 수 있고, 여기에서 R2 는 위에 정의된 것과 같다.
Figure 112001031800423-pct00007
화합물 VII은 화학식V의 반응성 중간체와 인돌 질소에서 알킬화된다:
(화학식 V)
R1-X
여기에서 X는 염소 또는 브롬원자, 또는 메탄 술포네이트, p-톨루엔 술포네이트 또는 벤젠 술포네이트기와 같은 이탈기이며, R1 은 위에서 정의된 것과 같다. 이 반응으로 화합물 VIII로 되고 (개요 1참조), 여기에서 R1 그리고 R2 는 위에서 정의된 것과 같다.
Figure 112001031800423-pct00008
반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 에틸에테르와 같은 불활성 유기 용매내에서, 0℃내지 80℃의 온도에서, 나트륨 히드리드, 나트륨 아미드와 같은 무기염기의 존재하에서 수행된다.
그후, 화합물 VIII의 탈보호(개요1 참조)는, 우선 80℃ 내지 180℃의 온도에서 에탄올, 이소프로판올, 또는 n-부탄올과 같은 알코올 용매내의 과잉 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에서 가열하고, 그후 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 중화하여 화학식 IX (개요1 참조)로 되며, 여기에서 R1 그리고 R2 는 위에서 정의된 것과 같다.
Figure 112001031800423-pct00009
또한, 화학식 Ⅲ의 반응성 중간체와 화합물Ⅸ를 알킬화시키고,
(화학식Ⅲ)
X-A1-W-A2-R4
여기에서 A1, A2 그리고 W는 위에서 정의된 것과 같고, R4 는 니트릴기 또는 -COOR5 기 이며 여기의 R5 는 C1-C4 알킬기이며, X는 염소 또는 브롬원자, 또는 메탄 술포네이트, p-톨루엔 술포네이트 또는 벤젠 술포네이트기와 같은 이탈기이다. 반응은 바람직하게는 톨루엔, 디옥산 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 불활성 유기 용매내에서, 80℃ 내지 140℃사이의 온도에서, 알칼리 금속탄산염 또는 중탄산염과 같은 무기염기 존재하에서 수행된다. 반응에서, 화학식Ⅳ의 대응하는 알킬화생성물이 형성된다(개요1 참조).
R4 가 알킬 에스테르를 나타내는 화학식 VI의 화합물이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리되었고, 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 더욱 처리되어 대응하는 화학식 I의 인돌 유도체를 제공하며, 여기에서 R3 은 카르복실산이다.
반응은 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 끓는점에 있는 위에 언급된 용매중 하나의 수성혼합물에서 바람직하게는 수행된다.
R4 가 니트릴기일때, 테트라졸을 생산하는 반응은 N, N-디메틸 포름아미드 또는 N-메틸 피롤리딘과 같은 유기 용매내의 나트륨 아지드의 존재하에서, 60℃ 내지 180℃의 온도에서 10 내지 20시간동안, 염산과 같은 무기산의 존재하에서 수행된다. 화학식X의 대응하는 화합물이 형성된다:
Figure 112001031800423-pct00010
여기에서 A1, A2, R1, R2 그리고 W는 위에 정의된 것과 같다.
반면, 화학식IV의 화합물들은 2- (2-브로모-에톡시)-테트라히드로-피란과 인돌 질소에서 알킬화되어 화학식 XI의 화합물을 얻고, 여기에서 A1, A2, R2 그리고 R4 는 위에서 기술된 것과 같다(개요2 참조). 이 반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 에틸에테르와 같은 불활성 용매내에서, 0℃내지 80℃의 온도에서, 나트륨 히드리드, 나트륨 아미드와 같은 무기염기의 존재하에서 수행된다. 그후, 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올성의 용매내의 염화수소의 존재하에서 그것을 가열하면서 화합물XI의 탈보호로 화학식XII의 화합물로 이르는데, 여기에서 A1, A2, R2, R4 그리고 W는 위에서 정의된 것과 같다. 그후 화학식 R6-X (XIII)의 중간체와 화합물 XII를 알킬화시키는데, 여기에서 R6 는 C1-C3 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 이며, X는 염화물 또는 브롬화물 원자 또는 메탄 술포네이트, p톨루엔술포네이트 또는 벤젠술포네이트기와 같은 이탈기이며, 화학식XIV의 화합물로 되는데, 여기에서 A1, A2, R2, R4, R6 그리고 W는 위에서 정의된 것과 같다.
Figure 112001031800423-pct00011
이 반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 에틸에테르와 같은 불활성 용매내에서, 0℃내지 80℃의 온도에서, 나트륨 히드리드, 나트륨 아미드와 같은 무기염기의 존재하에서 수행된다.
R4 가 알킬 에스테르를 나타내는 화학식 XIV의 화합물이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리되고, 무기산과 더욱 처리되어 대응하는 화학식 XV의 인돌 유도체를 제공하며, 여기에서 A1, A2, W, R2, 그리고 R6 는 위에서 정의된 것과 같고, R3 은 카르복실산이다.
Figure 112001031800423-pct00012
반응은 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 위에 언급된 용매중 하나의 수성혼합물에서 그 끓는점에서 바람직하게는 수행된다.
생성물을 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제한다. 70% 내지 90%의 높은 수율이 보통 얻어진다.
만일 필요하다면, 과잉 시약이 종결 반응을 확실히하기 위해 적용되고, 메틸 이소시아네이트 폴리스티렌 또는/및 3- (3-머캡토-페닐)-프로판- 아미도-메틸 폴리스티렌과 같은 고분자가 과잉시약과의 반응을 위해 첨가될 것이다. 고분자 결합 시 약이 이용된 반응으로부터 생성물의 고립은 매우 간단하게, 감압하에서 여과만을 요구한다.
이들 반응으로 부터의 생성물은 Varian SCX, 또는 Varian C18과 같은 적당한 흡수제를 이용하는 고상추출에 의해 정제될 것이다.
화학식II의 피페리딘 유도체들이 문헌(J. Med. Chem. 1992,35,4813-4822)에 개시된 것처럼 4-피페리돈으로 부터 제조될 수 있다. 화학식III의 반응성 중간체들이 그 문헌에 개시된 대로 제조될 수 있다.
(개요1)
Figure 112001031800423-pct00013
(개요2)
Figure 112001031800423-pct00014
활성인자로서 적어도 하나의 화학식I의 유도체 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 결합하여 본 발명의 범주에 포함된다. 바람직하게는 그 조성물은 경구적 또는 비경구적 투여에 적당한 형태로 만들어진다.
본 발명의 조성물을 형성하기 위한 활성 화합물 또는 화합물들 또는 그들의 염과 혼합된 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제들은 "그 자체로" 잘알려져 있으며 이용된 실제의 부형제들은 "특히" 그 조성물들의 의도된 투여방법에 의존한다.
본 발명의 조성물들은 경구적 투여가 바람직하게는 적용된다. 이 경우, 경구적 투여를 위한 조성물은 정제, 캡슐 또는 비등과립 또는 엘리시르, 시럽 또는 현탁액과 같은 액체 제조물의 형태로 복용할 것이며, 모두 발명의 화합물을 하나 또는 이상 함유한다:그러한 제조는 당업계에서 잘알려진 방법에 의해 만들어질 것이다.
화합물의 제조에 이용되는 희석제는 만일 필요하다면 착색제 또는 향미료와 함께 활성 성분인 액체와 고체 희석제를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 0.2 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 활성성분 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 그들의 염의 등량을 함유할 것이다. 그 화합물들은 당업계에 알려진 천연 또는 합성 고분자로 코팅된 환약으로 구체화되어 지속적인 방출 특성 또는 고분자와 정제 형태로 구체화되어 같은 특성을 생산한다.
경구적 이용에 적합한 액체 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 것이다. 그 용액은 시럽을 형성하기 위해 예를들면 수크로오스 또는 소르비톨과 함께 인돌일피페리딘 유도체의 산첨가 염의 수용액일 것이다. 그 현탁액은 현탁제 또는 향미료와 함께 다른 약학적으로 허용가능한 액체 매질의 물과 결합한 발명의 활성 화합물의 불용성 또는 미세 캡슐된 형태를 포함할 것이다.
비경구적 주사를 위한 조성물은 인돌일피페리딘 유도체의 용해가능한 염으로 부터 제조될 것이다. 그런데 그 조성물은 동결-건조이거나 동결-건조이지 않을 것이며, 물에 용해되거나 적당한 비경구적 주사 유체일 것이다.
인간 치료에서, 화학식I의 화합물의 복용량은 원하는 효과와 치료 기간에 의존한다; 성인 복용량은 일반적으로 하루에 0.2 mg 내지 500 mg 이며 바람직하게는 하루에 1 mg 내지 100 mg이다. 일반적으로, 의사는 치료를 받는 환자의 나이와 몸무게를 고려하여 복용 형태를 결정할 것이다.
약학적 활성
다음 실시예들은 본 발명의 뛰어난 약학적 활성을 증명한다. (1) 히스타민- H1 수용체 결합 시험, (2) 항알레르기 활성을 감시하면서 랫트에서 히스타민-유도된 피부 혈관 투과율, (3) 뇌로의 침투의 정도를 감시하면서 마우스에서 H1 생체외 결합 연구 그리고 (4) 심혈관 효과를 감시하면서 의식이 있는 구속이 없는 고혈압 랫트의 혈압과 심박의 측정의 결과를 아래에 기술된 대로 얻었다.
(1) 히스타민-H 1 수용체 결합 시험
히스타민-H1 수용체에의 결합시험이 앞서 기술된 대로 기니아픽 소뇌 멤브레인에서 수행되었다(Chang et A1., 1979). 간단하게는, 그 멤브레인 현탁액(160 ㎍/ml)을 30 ℃에서 0.7 nM [3H]- 메피라민과 최종 부피 250㎕의 다른 농도의 시험 화합물로 배양하였다. 배양 30분후 여과하여 반응을 종결하고 결합 방사능이 결정되었다. 프로메타진 10 μM의 존재하에서 특이적 결합이 측정되었다. 적어도 6개의 다른 농도에서 중복측정에 의해 각 시험 화합물의 친화성을 결정하였다. IC50 값을 DEC AXP 컴퓨터에서 SAS를 이용함에 의해 비선형 회복에 의해 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00100
Figure 112001031800423-pct00016
우리의 결과는 본 발명의 화합물들이 참고 화합물에 매우 유사한 H1 수용체에 대한 친화성을 갖는 것을 보여준다.
(2)랫트에서의 히스타민-유도된 피부 혈관 투과율
수컷 위스터 랫트(180-210 g)를 시험 화합물 또는 매개체로 경구적으로 처리하였다. 우선, 4,8 그리고 24시간 후, 랫트를 에테르로 가볍게 마취시킨다. 등으로 히스타민(100㎍/㎖)을 2회 50㎕피내 주사하여 피부반응을 유도후, Evan's Blue (5 mg/ml) 3 ml/kg 정맥내주사를 한다. 두가지 모두 식염수에 용해되어있다. 60분후, 경부 탈구로 랫트를 죽이고 등을 자유 절개한다. 팽진의 직경(밀리미터 단위로)을 두 방향으로 측정하고 면적을 계산하였다. 결과가 매개체 처리된 군과 비교한 주어진 복용량에서의 억제 %로 주어진다.
실시예2,41,108,138, 140,141,142,148,149,150,157 그리고 158에 개시된 화합물들은 투약 4시간후 3 mg/Kg의 복용으로 50%를 초과하는 히스타민-유도팽진의 억제를 보인다.(같은 시험조건에서, 세티리진과 펙소페나딘은 각각 36% 그리고 21%의 억제를 보인다).
(3)마우스에서 H 1 생체외 결합 연구
시험을 반드시 Leysen et A1.에 기술된 대로 다음과 같이 변형하여 수행한다. 밤새 굶긴 수컷 스위스 알비노 마우스(21 ±2 g)를 다른 복용량의 시험 화합물 (10 ml/kg, p. o.)을 경구적으로 처리하고 90분후 죽였다. 전체 뇌를 절개하고 10 ml 얼음-냉각 0.05 M Na+/K+인산염 완충제(pH 7.4)에서 균질화시킨다. 균질화물 1 ml 알리쿼트를 3중으로 0.1 ml [3H]-메피라민(2 nM 최종농도, 27 Ci/mmol,Amersham)으로 30℃에서 40분동안 배양하였다. 멤브레인에 결합한 [3H]-메피라민을 진공하에서 유리 섬유 여과(Whatman GF/B)로 즉시 여과함에 의해 결정한 후, 10μM 차가운 메피라민을 함유하는 5 ml 차가운 완충액으로 재빠르게 3회 헹군다. 필터에서의 방사능 결합을 액체 신틸레이션 스펙트로메타로 결정한다. 비특이결합을 30 mg/kg p. o. D-클로로페니라미 말리에이트로 그 동물을 처리하여 결정한다. 매개체(메틸셀룰로오스 0.5% 그리고 트윈 0.1%)로 처리된 마우스를 전체 결합을 결정하기 위해 이용하였다. 결과를 시험화합물의 주어진 복용량에서의 특이적 결합의 %로 표현한다.
본 발명의 화합물은 혈뇌장벽을 거의 침투하지 않거나 전혀 침투하지 않음을 보인다.
(4)의식이 있는 구속이 없는 고혈압 랫트의 혈압과 심박의 측정
장골의 분기 위의 복부 대동맥에 혈액 센서를 심기위해 완전히 성장한 수컷 자연발증 고혈압 랫트(SHR)를 수술하였다. 마취로 부터 깨어난후, 랫트를 방사 주 파 수신기에 놓여진 우리에 개별적으로 두었다. 암옥시실린(15 mg/kg, 수술후즉시)을 감염을 막기위해 투여하였다. 랫트가 송신기 이식후 적어도 2주동안 회복하도록 하게 한다. 동맥 혈압과 심박을 Dataquest V 시스템 (Data Science, St. Paul, MN)으로 기록하고 분석하였다. 그 동물들을 전체 기록 기간동안 밤낮으로 각각 12:12시간동안 유지하였다. 18시간동안 물은 "임의대로" 주면서 단식시킨후, 약을 경구적으로 주고 음식을 준다. 약물 투여 4시간 전부터 시작하여 약물투여후 24시간 까지 계속하여 매 15분마다 혈행역학적 기록을 한다. 각 기록은 10초 동안 지속하며, 이 기간내의 모든 사이클의 혈행역학적 수치들의 평균을 낸다. 모든 동물들을 7일간의 세척기간이 있는 동일한 랫트에서의 치료사이에 모든 처리를 하고, 기초-선 값까지 확실하게 완전하게 회복된다. 평균 동맥 혈압과 심박에서의 치료의 효과를 변화의 일방분석(one-way anA1ysis of variance, ANOVA)으로 결정하였다. 0.05보다 작은 A P값은 통계적으로 현저하였다.
본 발명의 화합물은 복용량 3 내지 30 mg/kg에서 혈압과 심박에 영향을 거의 주지 않거나 전혀 주지 않는다.
상기 결과로 부터 본 발명의 화합물이 뛰어난 항히스타민과 항알레르기 활성을 갖는다는 것을 당업자는 쉽게 이해할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 감소된 심혈관과 중추신경계 부작용을 가지며, 그러므로 예를들면, 기관지 천식, 비염, 결막염, 피부염 그리고 두드러기와 같은 다양한 알레르기성 장애의 치료에 유용하다.
본 발명은 다음 실시예들에 의해 더욱 예시될 것이다. 실시예들은 단지일 뿐이며, 한계로서 해석되어서는 안된다.
실시예 1
2- (2- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조.
A. 3- (1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H- 인돌의 제조
인돌(30 g, 0.26 mol)을 메탄올 (692 ml)내의 수산화칼륨 (77.6 g, 1.38 mol)용액에 용해시켰다. 4-피페리돈 모노히드레이트 염화수소 (102.3 g, 0.66 mol)를 1부 첨가하고, 그 혼합물을 가열하여 5시간동안 환류하였다. 염화칼륨이 실온에서 냉각시 침전하였고 염을 여과하였다. 둥근바닥 플라스크에 남은 용액의 단지 1/3까지 액상을 농축하였다. 액상의 농축시 형성된 고체를 여과하였고, 에탄올로 완전히 세척하였고, 마지막으로 에틸에테르로 세척하였다. 최종생산물 31.9 g (수율의 63%) 를 얻었다.
녹는점 = 183-185 ℃.
B. 3-피페리딘-4-일-1H-인돌의 제조
3- (1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)- 1H-인돌 19.03 g (0.096 mol)을 파 장치(Parr apparatus)에서 18시간동안 40 psi로 600 ml 메탄올내의 2.2 g Pd/C 10%로 수소첨가시킨다. 통상적인 워크업후, 원하는 생산물 16.76 g (수율 87%)을 얻었다.
녹는점 = 210-212 ℃
C.2- (2-클로로-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
250 ml 메틸 에틸 케톤내의 25g (0.16 mol) 메틸 살리실레이트에 34 g (0.25 mol)탄산칼륨를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 환류시키고 27.3 ml (0.35 mol) 1-브로모-2-클로로-에탄을 첨가후 다시 환류시킨다. 4시간후, 34 g (0.25 mol) 탄산칼륨와 16.3 ml (0.2 mol) 1-브로모-2- 클로로-에탄을 첨가하였다. 이 조작을 반응이 종결될때까지 반복한다. 그후 무기염을 여과하고 액상은 같은 부피의 헥산으로 희석하였다. 이 유기상을 물로 2회 세척하고 통상과 같이 워크업한다. 이 단계에서의 수율은 정량적이었고 그 생성물은 다음 합성단계에 사용되기에 충분히 순수하였다.
D. 2- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산 메틸 에스테르
0.22 g (0.5 mmol) 2- (2-클로로-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 1.5 mL 이소부틸 메틸 케톤내의 0.1 g (0.5 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌, 0.08 g (0.6 mmol) 탄산칼륨 그리고 0.04 g (0.2 mmol) 요오드화 칼륨 혼합물에 질소분위기하에서 첨가하였고, 반응혼합물을 18시간동안 환류하였다. 실온에서 냉각후 1.5 mL 디클로로메탄과 0.08 g (0.1 mmol) 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트를 첨가하였고 그 혼합물을 이 온도에서 3시간동안 교반하였다. 여과후, 그 용액을 500 mg Varian SCX 이온 교환 칼럼에 직접적으로 놓았다. 그 칼럼을 5 mL 메탄올로 세척하고 그 생산물은 5 mL 메탄올/암모니아 20: 1 로 용출하였고, 감압에서 용매의 제거후, 0.113 g (수율 60%) 2- {2- [4- (1H-인돌 -3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르 노란색 오일을 얻었다.
E.2- (2- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤 조산의 제조
미네랄 오일내의 60% NaH의 분산체 0.02 g (0.42 mmol)을 단계D의 질소 분위기하에서 1 mL 무수 DMF에서 제조된 0.06 g (0.15 mmol) 2- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르용액에 첨가하였다. 30분동안 실온에서 교반후 0.026 mL (0.21 mmol) 4-플루오로-브롬화 벤질을 첨가하고 그 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 1 mL DMF내의 0.09 g (0.12 mmol) 3- (3-머캡토-페닐)- 프로판아미도-메틸-폴리스티렌을 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0.1 mL 2N HCl을 반응혼합물에 첨가하였고, 미정제품을 여과하였다. 그 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제품 혼합물을 500 mg Varian C18 크로마토그래피 칼럼을 이용하여 정제하여 0.059 g (수율 84%) 2- (2- {4- [1- (4-플루오로 -벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일)-에톡시)-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 473 [(M+1)+,C26H32FN2O4]
Figure 112001031800423-pct00017
실시예 2
2-2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
실시예 1에 기술된 과정을 0.1 g (0.5 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.22 g (0.5 mmol) 2- (2-클로로-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.06 g (0.15 mmol) 미정제품을 그후 0.03 mL (0.21 mmol) 요오 드화 펜틸과 알킬화하여 0.052 g (수율 83%) 2- (2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일) -피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산을 얻었다.
녹는점= 113℃
ESI/MS m/e = 435 [(M+1)+, C27 H34 N2 03]
Figure 112001031800423-pct00018
실시예 3
4- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-부티르산의 제조
실시예 1에 기술된 과정을 0.1 g (0.5 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.22 g (0.5 mmol) 4-클로로-부티르산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계 D에서 얻어진것과 같은 0.07 g (0.22 mmol) 미정제품을 그후 0.04 mL (0.31 mmol) 브로모에틸 에틸 에테르와 알킬화하여 0.061 g (수율 77%) 4- {4- [1- (2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-부티르산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 359 [ (M+1)+, C21 H30 N2 04]
Figure 112001031800423-pct00019
실시예 4
3- (3- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조 산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.25 g (1.1 mmol) 3- (2-클로로프로폭시) 벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08 g (0.20 mmol) 미정제품을 그후 0.036 mL (0.30 mmol) 4-플루오로브롬화 벤질과 알킬화하여 0.051 g (수율 53%) 3-(3-{4- [1-(4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}- 프로폭시)-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 487 [(M+1)+, C30 H31 F N2 03]
Figure 112001031800423-pct00020
실시예 5
4- {3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일) -피페리딘-1-일]-프로폭시}-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.25 g (1.1mmol) 4- (2-클로로프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08 g (0.20 mmol) 미정제품을 0.04 mL (0.30 mmol) 요오드화 펜틸과 알킬화하여 0.023 g (수율 26%) 4-{3- [4- (1-펜틸-1H-인돌 -3-일)-피페리딘-1-일]-프로폭시}-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 449 [ (M+1)+, C28 H36 N2 03]
Figure 112001031800423-pct00021
실시예 6
2- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-lH -인돌-3-일}-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.17 g (1.1mmol) 2-(2-클로로-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.07g (0.21 mmol) 미정제품을 0.04 mL (0.31 mmol) 1-브로모-2-(2-메톡시-에톡시)-에탄과 알킬화하여 0.064 g (수율 65%) 2- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-lH -인돌-3-일}-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 467 [ (M+1)+, C27 H34 N2 05]
Figure 112001031800423-pct00022
실시예 7
3-[2-(4-{1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.17 g (1.1mmol) 3-(2-클로로-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.06g (0.19 mmol) 미정제품을 0.04 mL (0.31 mmol) 1-브로모-2-(2-메톡시-에톡시)-에탄과 알킬화하여 0.053 g (수율 60%) 3- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-lH -인돌-3-일}-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 467 [ (M+1)+, C27 H34 N2 05]
Figure 112001031800423-pct00023
실시예 8
3- (2- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.17 g (1.1mmol) 3- (2-클로로-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.06g (0.19 mmol) 미정제품을 0.03 mL (0.28 mmol) 4-플루오로브롬화 벤질과 알킬화하여 0.047 g (수율 52%) 3- (2- {4- [1- (4-플루오로 -벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 473 [(M+1)+, C29 H29 F N2 03]
Figure 112001031800423-pct00024
실시예 9
3- {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘 -1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.17 g (1.1mmol) 3- (2-클로로-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.06g (0.19 mmol) 미정제품을 0.035 mL (0.28 mmol) 요오드화 펜틸과 알킬화하여 0.037 g (수율 45%) 3- {2- [4- (1-펜틸-1H- 인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 435 [(M+1)+, C27 H34 N2 03]
Figure 112001031800423-pct00025
실시예 10
3- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일-에톡시)-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.17 g (1.1mmol) 3- (2-클로로-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.06g (0.19 mmol) 미정제품을 0.028 mL (0.28 mmol) of 브로모에틸 에틸 에테르와 알킬화하여 0.032 g (수율 38%) 3- (2- {4- [1- (2-에톡시 -에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 437 [(M+1)+, C26 H32 N2 04]
Figure 112001031800423-pct00026
실시예 11
4- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-lH -인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-에톡시]-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.18 g (1.1 mmol) 4- (2-클로로-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.06g (0.19 mmol) 미정제품을 0.04 mL (0.28 mmol) 1-브로모-2- (2-메톡시- 에톡시)-에탄과 알킬화하여 0.024 g (수율 28%) 4- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일} -피페리딘-1-일)-에톡시]-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 467 [(M+1)+, C27 H34 N2 05]
Figure 112001031800423-pct00027
실시예 12
4- {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘 -1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.18 g (1.1 mmol) 4- (2-클로로-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.06g (0.19 mmol) 미정제품을 0.03 mL (0.28 mmol) 요오드화 펜틸과 알킬화하여 0.028 g (수율34%) of 4- {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일) -피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 435 [(M+1)+, C27 H34 N2 03]
Figure 112001031800423-pct00028
실시예 13
2- [3- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-lH -인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.25 g (1.1 mmol) 2- (2-클로로-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.082g (0.21 mmol) 미정제품을 0.04 mL (0.31 mmol) 1-브로모-2 - (2-메톡시-에톡시)-에탄과 알킬화하여 0.056 g (수율56%) 2-[3-(4-{1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일} -피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 481 [(M+1)+, C28 H36 N2 05]
Figure 112001031800423-pct00029
실시예 14
2- (3- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.25 g (1.1 mmol) 2- (2-클로로-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.082g (0.21 mmol) 미정제품을 0.04 mL (0.31 mmol) 4-플루오로브롬화 벤질과 알킬화하여 0.062 g (수율 61%) 2- (3- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일} -프로폭시)-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 487 [(M+1)+, C30 H31 N2 03]
Figure 112001031800423-pct00030
실시예 15
2- {3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘 -1-일]-프로폭시}-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.25 g (1.1 mmol) 2- (2-클로로-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.087g (0.22 mmol) 미정제품을 0.04 mL (0.33 mmol) 요오드화 펜틸과 알킬화하여 0.057 g (수율57%) 2- {3- [4- (1-펜틸-1H-인돌 -3-일)-피페리딘-1-일]-프로폭시}-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 449 [(M+1)+, C28 H36 N2 03]
Figure 112001031800423-pct00031
실시예 16
2- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.25 g (1.1 mmol) 2- (2-클로로-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.087g (0.22 mmol) 미정제품을 0.03 mL (0.33 mmol) 2-브로모에틸 에틸 에테르와 알킬화하여 0.078 g (수율 78%) 2- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 451 [(M+1)+, C27 H34 N2 04]
Figure 112001031800423-pct00032
실시예 17
3- [3- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸] -1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.25 g (1.1 mmol) 3- (2-클로로-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였 다. 단계D에서 얻어진 0.08g (0.20 mmol) 미정제품을 0.04 mL (0.30 mmol) 1-브로모-2- (2-메톡시 에톡시) 에탄과 알킬화하여 0.065 g (수율 68%) 3- [3- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌 -3-일)-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00033
실시예 18
3- {3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘 -1-일]-프로폭시}-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.25 g (1.1 mmol) 3- (2-클로로-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08g (0.20 mmol) 미정제품을 0.04 mL (0.30 mmol) 요오드화 펜틸과 알킬화하여 0.042 g (수율 48%) 3- {3- [4- (1-펜틸 -1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-프로폭시}-벤조산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00034
실시예 19
3- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.25 g (1.1 mmol) 3- (2-클로로-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08g (0.20 mmol) 미정제품을 0.03 mL (0.30 mmol) 브로모에틸 에틸 에테르와 알킬화하여 0.055 g (수율 61%) 3- (3- {4- [1- (2-에톡시 에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 451 [(M+1)+, C27 H34 N2 04]
Figure 112001031800423-pct00035
실시예 20
4- [3- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.25 g (1.1 mmol) 4- (2-클로로-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08g (0.20 mmol) 미정제품을 0.04 mL (0.30 mmol) 1-브로모-2- (2-메톡시- 에톡시)-에탄과 알킬화하여 0.033 g (수율 36%) 4- [3- (4 -{1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일}-프로폭시]벤조산을 얻 었다.
Figure 112001031800423-pct00036
실시예 21
4- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌 그리고 0.25 g (1.1 mmol) 4- (2-클로로-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08g (0.20 mmol) 미정제품을 0.03 mL (0.30 mmol) 브로모에틸 에틸 에테르와 알킬화하여 0.029 g (수율33%) 4- (3-{4- [1- (2-에톡시- 에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00037
실시예 22
3- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-lH -인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-프로피온산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.15 g (1.1 mmol) 3-클로로-프로피온산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08g (0.20 mmol) 미정제품을 0.05 mL (0.38 mmol) 1-브로모-2- (2-메톡시- 에톡시)-에탄과 알킬화하여 0.078 g (수율 84%) 3- (4- {1- [2 - (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일) -프로피온산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00038
실시예 23
3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘 -1-일]-프로피온산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.15 g (1.1 mmol) 3-클로로-프로피온산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.04 g (0.14 mmol)미정제품을 0.03 mL (0.21 mmol) 요오드화 펜틸과 알킬화하여 0.022g(수율47%)3- [4- (1-펜틸-1H-인돌 -3-일)-피페리딘-1-일]-프로피온산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00039
실시예 24
4-(4-{1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌 -3-일}-피페리딘-1-일)-부티르산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.17 g (1.1 mmol) 4-클로로-부티르산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.07 g (0.22 mmol)미정제품을 0.04 mL (0.33 mmol) 1-브로모-2- (2-메톡시- 에톡시)-에탄과 알킬화하여 0.068 g (수율 79%) 4- (4- {1- [2- (2 -메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일) -부티르산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00040
실시예 25
4- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-부티르산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.17 g (1.1 mmol) 4-클로로-부티르산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.07 g (0.22 mmol)미정제품을 0.04 mL (0.33 mmol) 4-플루오로-브롬화 벤질과 알킬화하여 0.074 g (수율 85%)4- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘 -1-일}-부티르산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00041
실시예 26
4- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘 -1-일]-부티르산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.17 g (1.1 mmol) 4-클로로-부티르산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.06 g (0.20 mmol)미정제품을 0.04 mL (0.33 mmol) 요오드화 펜틸과 알킬화하여 0.054 g (수율 76%) 4- [4- (1-펜틸-1H-인돌 -3-일)-피페리딘-1-일]-부티르산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00042
실시예 27
3- {4- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸] -1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-프로피온산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.31 g (1.1 mmol) 3- [4- (2-브로모-에틸)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08 g (0.20 mmol)미정제품을 0.04 mL (0.33 mmol) 1-브로모-2- (2-메톡시-에톡시)-에탄과 알킬화하여 0.066 g (수율 72%) 3- {4- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-lH -인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-프로피온산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00043
실시예 28
3- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-프로피온산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.15 g (1.1 mmol) 3-클로로프로피온산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08 g (0.25 mmol)미정제품을 0.04 mL (0.38 mmol) 4-플루오로브롬화 벤질과 알킬화하여 0.067 g (수율 71%) 3- (4- [1- (4-플루오로벤질)- 1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피온산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00044
실시예 29
3- [4- (2- {4-[1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-프로피온산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.31 g (1.1 mmol) 3- [4- (2-브로모-에틸)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08 g (0.20 mmol)미정제품을 0.03 mL (0.33 mmol)브로모에틸 에틸 에테르와 알킬화하여 0.054 g (수율 64%) 3- [4- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘 -1-일}-에틸)-페닐]-프로피온산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 449 [(M+1)+, C28 H36 N2 03]
Figure 112001031800423-pct00045
실시예 30
3- {4- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸] -1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아크릴산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.2 g (1.1 mmol) 3- [4- (2-브로모-에틸) -페닐]-아크릴산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.04 g (0.10 mmol)미정제품을 0.02 mL (0.15 mmol) 1-브로모-2- (2-메톡시-에톡시)-에탄과 알킬화하여 0.020 g (수율41%) 3- {4- [2- (4- {1-[2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-lH인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아크릴산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00046
실시예 31
3- (4- {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일) -피페리딘-1-일]-에틸}-페닐)-아크릴산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.2 g (1.1 mmol) 3- [4- (2-브로모-에틸) -페닐]-아크릴산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.03 g (0.080 mmol)미정제품을 0.02 mL (0.15 mmol) 요오드화 펜틸과 알킬화하여 0.013 g (수율36%) 3- (4- {2- [4 - (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페닐)- 아크릴산을 얻었다.
ESI/MS m/e = 445 [(M+1)+, C29 H38 N2 02]
Figure 112001031800423-pct00047
실시예 32
3- [4- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-아크릴산
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.2 g (1.1 mmol) 3- [4- (2-브로모-에틸) -페닐]-아크릴산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.03 g (0.08 mmol)미정제품을 0.02 mL (0.15 mmol) 브로모에틸 에틸 에테르와 알킬화하여 0.018 g (수율 51%) 3- [4- (2- {4- [1- (2 -에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐] -아크릴산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00048
실시예 33
2- {4- [1-히드록시-4- (4- {1- [2- (2-메톡시 -에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피 페리딘-1-일)-부틸]-페닐)-2-메틸-프로피온산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.31 g (1.1 mmol) 2- [4- (4-클로로-1-히드록시-부틸)-페닐]-2-메틸 -프로피온산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.04 g (0.1 mmol)미정제품을 0.02 mL (0.15 mmol) 1-브로모-2- (2-메톡시-에톡시)-에탄과 알킬화하여 0.027g (수율 49%) 2- (4- [1-히드록시-4- (4-11-2- (2-메톡시 -에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-부틸]-페닐}-2-메틸-프로피온산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00049
실시예 34
2- {4- [1-히드록시-4-(4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-부틸}-페닐)-2-메틸-프로피온산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.31 g (1.1 mmol) 2- [4- (4-클로로-1-히드록시-부틸)-페닐]-2-메틸 -프로피온산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.05 g (0.1 mmol)미정제품을 0.02 mL (0.15 mmol) 요오드화 펜틸과 알킬화하여 0.022g (수율 41%) 2-(4-{1-히드록시-4-[4-(1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-부틸)-2-메틸-프로피온산을 얻었 다.
Figure 112001031800423-pct00099
실시예 35
2-[4-(4-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-1-히드록시-부틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.31 g (1 mmol) 2- [4- (4-클로로-1-히드록시-부틸)-페닐]-2-메틸 -프로피온산 메틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.05 g (0.1 mmol)미정제품을 0.02 mL (0.15 mmol) 브로모에틸 에틸 에테르와 알킬화하여 0.046g (수율 91%) 2-[4- (4-{4- [1-(2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-1-히드록시-부틸]-페닐} -2-메틸-프로피온산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00050
실시예 36
[2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-lH -인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-에톡시]-아세트산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.18 g (1.1 mmol) (2-클로로-에톡시)-아세트산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.06 g (0.18 mmol)미정제품을 0.03 mL (0.27mmol) 1-브로모-2- (2-메톡시- 에톡시)-에탄과 알킬화하여 0.056 g (수율 77%) [2- (4-{1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌 -3-일}-피페리딘-1-일)-에톡시]-아세트산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00051
실시예 37
(2- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-에톡시)-아세트산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.18 g (1.1 mmol) (2-클로로-에톡시)-아세트산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.06 g (0.18 mmol)미정제품을 0.03 mL (0.27mmol) 4-플루오로브롬화 벤질과 알킬화하여 0.059 g (수율 80%) (2-{4- [1- (4-플루오로 -벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-아세트산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00052
실시예 38
{2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘 -1-일]-에톡시}-아세트산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.18 g (1.1 mmol) (2-클로로-에톡시)-아세트산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.06 g (0.18 mmol)미정제품을 0.03 mL (0.27mmol) 요오드화 펜틸과 알킬화하여 0.047 g (수율 74%) {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3 -일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-아세트산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00053
실시예 39
(2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-에톡시)-아세트산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.18 g (1.1 mmol) (2-클로로-에톡시)-아세트산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.06 g (0.18 mmol)미정제품을 0.03 mL (0.27mmol) 브로모에틸 에틸 에테르와 알킬화하여 0.049 g (수율 76%) (2- {4- [1- (2-에톡시 -에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-아세트산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00054
실시예 40
5- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸] -1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일-메틸)- 푸란-2-카르복실산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.19 g (1.1 mmol) 5-브로모-메틸-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08 g (0.22 mmol)미정제품을 0.04 mL (0.33mmol) 1-브로모-2- (2-메톡시-에톡시)-에탄과 알킬화하여 0.034 g (수율 36%)5- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일-메틸)-푸란-2-카르복실산을 얻었다.
녹는점= 159℃
Figure 112001031800423-pct00055
실시예 41
5- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일- 메틸]-푸란-2-카르복실산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.19 g (1.1 mmol) 5-브로모-메틸-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08 g (0.22 mmol)미정제품을 0.04 mL (0.33mmol) 요오드화 펜틸과 알킬화하여 0.064 g (수율70%) 5- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일) -피페리딘-1-일-메틸]-푸란-2-카르복실산을 얻었다.
녹는점 = 163-165℃
Figure 112001031800423-pct00056
실시예 42
5- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일-메틸}-푸란-2-카르복실산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.19 g (1.1 mmol) 5-브로모-메틸-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08 g (0.22 mmol)미정제품을 0.04 mL (0.33mmol) 브로모에틸 에틸 에테르와 알킬화하여 0.069 g (수율 75%) 5- {4- [1- (2- 에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일-메틸}-푸란 -2-카르복실산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00057
실시예 43
5- {4- [1- (4-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일메틸}-푸란-2-카르복실산의 제조
실시예1에서 기술된 과정을 0.2 g (1 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌과 0.19 g (1.1 mmol) 5-브로모-메틸-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 수행하였다. 단계D에서 얻어진 0.08 g (0.22 mmol)미정제품을 0.04 mL (0.33mmol) 4-플루오 로브롬화 벤질과 알킬화하여 0.031g (수율32%) 5- {4- [1- (4-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일메틸}-푸란 -2-카르복실산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00058
실시예 44-133
다음 화합물들은 대응하는 반응물을 이용하는 실시예1에 기술된 일반적인 절차를 적용하여 합성되었다. ESI/MS 데이타와 수율을 표2에 요약하였다.
Figure 112001031800423-pct00059
Figure 112001031800423-pct00060
Figure 112001031800423-pct00061
Figure 112001031800423-pct00101
Figure 112001031800423-pct00063
Figure 112001031800423-pct00102
Figure 112001031800423-pct00065
Figure 112001031800423-pct00103
Figure 112001031800423-pct00067
Figure 112001031800423-pct00104
Figure 112001031800423-pct00069
실시예 134
2- (2- {4- [1- (2-알릴옥시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
A.2- [2- (4- {1- [2- (테트라히드로-피란-2-일옥시)- 에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
불활성 분위기하에서 무수DMF 10 mL내의 60% NaH의 0.29 g (7 mmol) 분산물의 현탁액에 실시예 1(부분 D)에서 제조된 5 mL DMF내의 1.5 g (4 mmol) 2- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산 메틸 에스테르용액을 첨가하였다. 실온에서 30분후, 2 mL DMF내의 1.09 g (5.2 mmol) 2- (2-브로모에톡시) 테트라히드로-2H-피란용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 미정제품 혼합물을 물과 에틸 아세테이트사이에서 추출하였다. 유기상을 분리하고, 건조하였다. 여과후 감압하에서 용매를 제거하였다. 미정제품 혼합물을 실리카겔 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 1.3 g (수율 65%)을 얻었다.
MS = 507 [ (M+1)+, C30H38N205]
B. 2- (2- {4- [1- (2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
10 mL 메틸 알코올내의 0.7 g (1.4 mmol) 2- [2- (4- (1- [2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르용액에 염화수소로 포화된 10mL 메틸 알코올 용액을 첨가하였다. 미정제품 혼합물을 70℃에서 1시간동안 가열하였고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 20 mL 물 첨가후, 미정제품 혼합물을 2N NaOH로 중화하였고 수성상을 클로로포름으로 추출하였다. 감압하에서 용매 제거후 0.5 g 의 원하는 생성물을 얻었다.
MS-423 [ (M+1)+C25H30N204]
C.2- (2- {4- [1- (2-알릴옥시-에틸)-1H-인돌3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
0.5 mL DMF내의 60% NaH의 0.012 g (0.04 mmol) 분산물의 현탁액에 0.5 mL DMF내의 0.042 g (0.01 mmol) 2- (2- (4- [1- (2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일} -에톡시)-벤조산용액을 첨가하였다. 0.3 mL DMF내의 0.014 g (0.12 mmol) 알릴 브롬화물을 첨가하면서, 실온에서 30분동안 교반하였다. 미정제품 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 미정제품 혼합물을 1 mL에탄올에 용해시켰다. 0.2 mL 수성 2N NaOH용액을 첨가하고 그 혼합물을 60℃ 에서 3시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 물 1 mL를 첨가한 후, 그 혼합물을 2N HC1로 중화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 미정제품을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.015 g (33% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00070
실시예 135 내지 136
실시예 135 내지 136에 개시된 실시예들을 실시예134에서 기술된 과정을 따라 제조하였다. ESI/MS 데이타와 수율을 표3에 요약하였다.
Figure 112001031800423-pct00105
실시예 137
4- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일] 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
A. 4- (2-클로로-에톡시)-벤조산 tert-부틸 에스테르의 제조
30 mL 무수 DMF내의 2 g (13.2 mmol) 4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르용액을 질소 분위기하에서 0℃에서 30mL DMF내의 0.68 g (17 mmol) 60% NaH의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 40분동안 교반후, 2.2 mL (17 mmol) 브롬화 벤질을 첨가하였고 2시간동안 더 교반하였다. 반응혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조하였고, 여과와 감압하에서 용매제거후, 미정제품 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3.18 g (수율 99% ) 4-벤질옥시-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
16 mL 2N LiOH 수성용액을 50 mL THF내의 3.0 g (12.5 mmol) 4-벤질옥시-벤조산 메틸 에스테르용액에 첨가하였고, 그 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 HCl 6N 로 산화시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 여과와 감압하에서의 용매의 제거후 2.8 g (수율 93%) 4-벤질옥시-벤조산을 얻었다.
벤젠내의 0.96 g (4.2 mmol) 4-벤질옥시-벤조산 환류용액에 3.45 g (17 mmol) 디-tert-부톡시메틸-디메틸-아미노를 20분 동안 서서히 첨가하였고 그 혼합물을 40분동안 환류시켰다. 실온에서 냉각시킨후 반응혼합물을 NaHCO3의 포화수성용액으로 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 로 건조하고 여과와 감압하에서 용매의 제거후, 미정제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g 4-벤질옥시-벤조산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
활성탄위의 0.36 g 10% 팔라듐을 45 mL 에탄올내의 1.2 g (4.3 mmol) 4-벤질옥시-벤조산 tert-부틸 에스테르 용액에 첨가하였고 이 혼합물을 20 psi에서 3시간동안 수소첨가하였다. 셀라이트로 여과하고 감압하에서 용매를 제거한후 0.79 g (수율 95%) 4-히드록시-벤조산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
10 mL 이소부틸 메틸 케톤내의 0.79 g (4.1 mmol) 4-히드록시-벤조산 tert-부틸 에스테르, 1.13 g (8.14 mmol) K2C03 그리고 1.6 mL (16.3 mmol) 1-브로모-2-클로로-에탄을 함유하는 혼합물을 5시간동안 환류시켰다. 여과후, 그 용매를 감압하에서 제거하여 0.98 g (수율 94%) 4- (2-클로로-에톡시)-벤조산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
B. 4- (2- 4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
4- (2-{4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일} -에톡시)-벤조산을 실시예 1 (부분 D)에 기술된 일반적인 절차를 이용하여 제조하였다. 첫번째 알킬화 단계를 위해 1.5 mL 이소부틸 메틸 케톤내의 0.1 g (0.5 mmol) 3-피페리딘-4-일-1H-인돌, 0.26 g (0.5 mmol) 4- (2-클로로-에톡시)-벤조산 tert-부틸 에스테르, 0.08 g(0.6 mmol) 탄산칼륨 그리고 0.04 g (0.2 mmol) 요오드화칼륨으로 시작하여 0.09 g (수율 44%) 4- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산을 얻었다. 0.05 g (0.11 mmol) 4- (2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘 -1-일] 에톡시)-벤조산을 1 mL 무수DMF내의 0.028 g (0.68 mmol) 60% NaH와 0.02 mL (0.15 mmol) 2-브로모에톡시-에틸를 이용하여 N-인돌 알킬화하여 0. 06 g (수율 100%) 4- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)1H-인돌-3-일] 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00072
실시예 138
2- (2- 4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일] 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
A. 메틸 2- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조에이트
10 g (0.05 mol) 4- (3-인돌일)-피페리딘, 16.1 g (0.075 mol) 2- (2-클로로-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르(모두 실시예 1 (부분 A 와 B)에서 제조된), 31.1 g (0.225 mol) 탄산칼륨 그리고 1.33 g (0.008 mol) 요오드화칼륨을 90 ml 메틸 이소부틸 케톤에 현탁시켰다.
이 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 반응이 종결되면 무기염을 여과하고 액상을 증발시켜 건조시킨다. 남아있는 물질은 디클로로메탄과 물에 용해되었고, 통상과 같이 워크업한다. 미정제품 혼합물을 실리카겔 플레쉬-크로마토그래피로 정제하여 9.58 g (51% 의 수율) 메틸 2-{2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조에이트를 얻었다.
녹는점 = 124-125 ℃.
B. 메틸 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H- 인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조에이트의 제조
8.0 g (0.021 mol) 메틸 2- {2- [4- (1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조 에이트를 125 ml DMF에 용해시켰고, 실온에서,1.12 g (0.028 mol) 60% 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가하였다. 이 혼합물을 30분동안 교반하였다. 2.9 ml (0.023 mol) 2-브로모에틸 에틸 에테르를 적가하였고 4시간동안 계속 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔여물을 통상처럼 워크업하였다. 미정제품 혼합물을 실리카겔 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 4.12 g (54% 의 수율) 메틸 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)- 1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조에이트를 얻었다.
C.2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
1.05 g (2.33 mmol) 2- (2- (4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조에이트를 30 ml 에탄올에 용해시켰다. 30 ml 물내의 0.19 g (4.66 mmol) 수산화나트륨을 앞의 것에 첨가하고 전체 혼합물을 60℃로 2시간동안 가열하였다. 물로 희석하고 HCl 6N로 중화후, 수성상을 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기상을 소금물로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 건조하였다. 4.06 g 미정제물질을 아세토니트릴에서 재결정화시켜 2.54 g(64% 의 수율) 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산을 얻었다.
녹는점 = 147.6-148.9 ℃
Figure 112001031800423-pct00073
실시예 139
2- (2- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
이 화합물을 3 g (7.9 mmol) 메틸 2- (2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}- 벤조에이트, 60% 미네랄 오일내의 0.54 g (13.5 mmol) NaH 그리고 1.67 g (11.08 mmol) 3-메틸부틸 요오드화물로 시작하여 실시예138에서 기술된 과정 (부분 B)에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물을 실시예 138 (부분 C)에 기술된 과정에 따라 가수분해 하였고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2.7 g (77% 의 수율) 원하는 생성물을 얻었다.
녹는점 = 150-151℃
Figure 112001031800423-pct00074
실시예 140
2- (2- 4- [1- (2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
이 화합물을 3 g (7.9 mmol) 메틸 2- (2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시]- 벤조에이트, 60% 미네랄 오일내의 0.54 g (13.5 mmol) NaH 그리고 1.04 mL (11.08 mmol) 브로모에틸메틸 에테르로 시작하여 실시예138에서 기술된 과정(부분 B)에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물을 실시예 138 (부분 C)에 기술된 과정에 따라 가수분해하였고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.3 g (39% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
녹는점 = 139-140℃
Figure 112001031800423-pct00075
실시예 141
2- {2- [4- (1-알릴-1H-인돌-3-일)-피페리딘- 1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
이 혼합물을 2.8 g (7.4 mmol) 메틸 2- (2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시)- 벤조에이트, 60% 미네랄 오일내의 0.38 g (9.6 mmol) NaH 그리고 0.77 mL (8.9 mmol) 알릴 브롬화물로 시작하여 실시예138에서 기술된 과정(부분 B)에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물을 실시예138(부분 C)에서 기술된 과정에 따라 가수분해 하였고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.62 g (23% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
녹는점 = 123-125℃
Figure 112001031800423-pct00076
실시예 142
2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-메톡시-1H- 인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡 시)-5-메틸-벤조산의 제조
A. 2- (2-클로로-에톡시)-5-메틸-벤조산 에틸 에스테르의 제조
이 화합물을 5 g (27.8 mmol) 2-히드록시-5-메틸-벤조산 에틸 에스테르, 7.9 mL (55.5 mmol) 1-브로모-2-클로로-에탄 그리고 7.7 g (55.5 mmol) 탄산칼륨으로 시작하여 실시예1에서 기술된 과정(부분 C)에 따라 제조하였다. 워크업과 정제후, 4.5 g (68% 의 수율) 의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00077
B. 5-메톡시-3-피페리딘-4-일-1H-인돌의 제조
이 화합물을 5 g (33.9 mmol) 5-메톡시인돌과 13.2 g (86.2 mmol) 4-피페리돈 모노히드레이트 염화수소로 시작하여 실시예1(부분 A와 B)에서 기술된 과정을 따라 제조하였다. 통상적인 워크업후 6.5 g (83% 의 수율) 원하는 생성물을 얻었다.
ESI/MS m/e = 231 [(M+1)+, C14 H18 N2 O]
C. 2- (2- {4- [1- (2-에톡시에틸)-5-메톡시-lH-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산
이 화합물을 1.4 g (3.2 mmol) 2- {2- [4- (5-메톡시-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-5-메틸-벤조산 에틸 에스테르 (실시예 138, 부분 A에서와 같이 제조된), 60% 미네랄 오일내의 0.17 g (4.2 mmol) NaH와 0.43 mL (3.8 mmol) 브로모에틸에틸 에테르로 시작하여 실시예 138(부분B)에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물을 실시예 138 (부분 C)에 기술된 과정에 따라 가수분해하고 실리 카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.470 g (35% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
녹는점 = 144-146℃
Figure 112001031800423-pct00078
실시예 143
2- (2- {4- [7-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-lH-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산의 제조
A. 7-브로모-3-피페리딘-4-일-1H-인돌의 제조
이 화합물을 0.95 g (4.8 mmol) 7-브로모인돌과 1.89 g (12.3 mmol) 4-피페리돈 모노히드레이트 염화수소로 시작하여 실시예1(부분 A와 B)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 통상의 워크업후 1.1 g (89% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
ESI/MS m/e = 280 [(M+1)+, C13 H15 Br N2]
B. 2- (2- {4- [7-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-lH-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산의 제조
이 생성물을 1.6 g (3.3 mmol) 2- {2- [4- (7-브로모-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 138, 부분 A에서와 같이 제조된), 60% 미네랄 오일내의 0.17 g (4.2 mmol) NaH 그리고 0.45 mL (4 mmol) 브로모 에틸에틸 에테르로 시작하여 실시예138 (부분 B)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물을 실시예138 (부분 C)에서 기술된 과정에 따라 가수분해하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.26 g (34% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00079
실시예 144
2- (2- {4- [7- 브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌 -3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
이 혼합물을 1.4 g (3.1 mmol) 2- {2- [4- (7-브로모-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 138, 부분 A에 따라 제조된), 60% 미네랄 오일내의 0.16 g (3.7 mmol) NaH 그리고 0.42 mL (3.7 mmol) 브로모에틸에틸 에테르로 시작하여 실시예138 (부분 B) 에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물을 실시예138 (부분 C)에서 기술된 과정에 따라 가수분해하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.34 g (28% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00080
실시예 145
2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-플루오로-lH-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산의 제조
A. 5-플루오로-3-피페리딘-4-일-1H-인돌의 제조
이 화합물을 0.7 g (5.5 mmol) 5-플루오로인돌과 2.1 g (13.6 mmol) 4-피페리돈 모노히드레이트 염화수소로 시작하여 실시예1(부분 A와 B)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 통상의 워크업후 0.8 g (67% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
ESI/MS m/e = 219 [(M+1)+, C13 H15 F N2]
B. 2- (2- {4- [1- (2-에톡시에틸)-5-플루오로-lH-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산의 제조
이 화합물을 0.014 g (0.034 mmol) 2- {2- [4- (5-플루오로-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-5- 메틸-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 138 (부분 A)과 같이 제조된), 60%의 미네랄 오일내의 0.003 g (0.08 mmol) NaH 그리고 0.046 mL (0.044 mmol) 브로모에틸에틸 에테르로 시작하여 실시예138 (부분 B)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물을 실시예 138 (부분 C)에 기술된 과정에 따라 가수분해하였고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.005 g (33% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00081
실시예 146
2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-플루오로-lH -인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산의 제조
A.2- (2-클로로-에톡시)-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 제조
이 화합물을 5 g (27.4 mmol) 2-히드록시-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르, 9 mL (60.3 mmol) 1-브로모-2-클로로-에탄 그리고 5.9 g (42.8 mmol) 탄산칼륨으로 시작하여 실시예1(부분 C)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 워크업과 정제후, 6.6 g (99% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
NMR (300MHz, CDCl3) d=3.81-3.89(m, 8H), 4.26-4.30(t, 2H), 6.48-6.49(d, 1H), 6.54-6.58(dd, 1H), 7.85-7.88(d, 1H)
B.2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-플루오로-1H- 인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산의 제조
이 화합물을 0.024 g (0.056 mmol) 2- {2- [4- (5-플루오로-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-4- 메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 138, 부분 A처럼 제조된), 60%의 미네랄 오일내의 0.005 g (0.12 mmol) NaH 그리고 0.076 mL (0.072 mmol) 브로모에틸에틸 에테르로 시작하여 실시예138 (부분 B)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물을 실시예138 (부분 C)에서 기술된 과정에 따라 가수분해하였고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.012 g (44% 의 수율) 의 원 하는 생성물을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00082
실시예 147
2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-7-메틸-lH -인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
A. 7-메틸-3-피페리딘-4-일-1H-인돌의 제조
이 화합물을 1 g (7.6 mmol) 7-메틸인돌과 2.9 g (19 mmol) 4-피페리돈 모노히드레이트 염화수소로 시작하여 실시예1(부분 A와 B)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 통상의 워크업후 0.8 g (50% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
ESI/MS m/e = 215 [(M+1)+, C14 H18 N2]
B. 2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-7-메틸-lH -인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산의 제조
이 화합물을 0.068 g (0.172 mmol) 2- {2- [4- (7-메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘 -1-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 138, 부분 A에서와 같이 제조된), 60%의 미네랄 오일내의 0.010 g (0.26 mmol) NaH 그리고 0.023 mL (0.22 mmol) 브로모에틸에틸 에테르로 시작하여 실시예138 (부분 B)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물을 실시예138 (부분 C)에서 기술된 과정에 따라 가수분해 하였고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.074 g (93% 의 수율) 의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00083
실시예 148
2- {2- [4- (1-부틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘- 1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
이 화합물을 0.119 g (0.31 mmol) 2- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르, 60%의 미네랄 오일내의 0.022 g (0.53 mmol) NaH 그리고 0.044 mL (0.41 mmol) 부틸 요오드화물로 시작하여 실시예138 (부분 B)에서 기술된 과정에 따라 제조되었다. 미정제품 혼합물을 실시예 138 (부분 C)에 기술된 과정에 따라 가수분해하였고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.054 g (42% 의 수율) 의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00084
실시예 149
2- {2- [4- (1-헥실-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
이 화합물을 0.119 g (0.31 mmol) 2- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르, 60%의 미네랄 오일내의 0.022 g (0.52 mmol) NaH 그리 고 0.058 mL (0.41 mmol) 요오드화 헥실로 시작하여 실시예138 (부분 B)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물을 실시예 138 (부분 C)에 기술된 과정에 따라 가수분해 하였고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.047 g (34% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00085
실시예 150
2- {2- [4- (1-시클로프로필메틸-6-플루오로-1H- 인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
A.2- {2- [4- (6-플루오로-1H-인돌-3-일)-피페리딘- 1-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르의 제조
이 화합물을 실시예 1 (부분 A와 B)에서와 같이 제조된 1.2 g (5.5 mmol) 6-플루오로인돌과 1.53 g (7.2 mmol) 2- (2-클로로-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르로 시작하여 실시예138 (부분 A)에서 기술된 과정에 따라 제조하여 2.1 g (96% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
ESI/MS m/e = 397 [(M+1)+, C23 H25 F N2 O3]
B.2- {2- [4- (1-시클로프로필메틸-6-플루오로-1H- 인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
이 화합물을 2 g (5.1 mmol) 2- {2- [4- (6-플루오로-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르, 60%의 미네랄 오일내의 0.51 g (12.8 mmol) NaH와 0.99 mL (10.2 mmol) 브롬화 시클로프로필메틸로 시작하여 실시예138 (부분 B)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물을 실시예138 (부분 C)에서 기술된 과정에 따라 가수분해하였고, 실리카겔 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.32 g (18% 의 수율) 의 원하는 생성물을 얻었다.
녹는점= 97℃
Figure 112001031800423-pct00086
실시예 151
2- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산의 제조
120 mL 물 내의 1.33 g (33 mmol) 수산화나트륨 용액을 120 mL 에탄올 내의 6.31 g (16.6 mmol) 2- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 1, 부분 D에서 제조된)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 3시간동안 가열하였고 용매를 감압하에서 제거하였다. 50 mL 물을 첨가한 후, 미정제품 혼합물을 HC1 2N로 중화하고 형성된 고체를 고립시켰다. 아세토니트릴로 부터 재결정화 후, 원하는 생성물에 대응하는 흰색 고체 2.6 g (43% 의 수율)을 얻었다.
녹는점 = 230℃
Figure 112001031800423-pct00087
실시예 152
4- {2- [4- (1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일) -피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산 (선택적 제조)의 제조
A.4-(1H-인돌-3-일)-3, 6-디히드로-2H-피리딘- 1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
실시예 1 (부분 A)에서 제조된 5 g 3- (1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-인돌을 25 mL 디클로로메탄에 용해시키고 3.22 g 트리에틸아민을 그 용액에 첨가하였다. 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, 3.14g 에틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 그 혼합물을 2시간동안 교반하였고, 20 mL 의 물을 첨가하였다. 유기상을 분리하였고 용매를 감압하에서 제거하여 5.22 g 무색 오일을 얻었다.
B. 4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
봉인된 강철 용기에, 5.1 g 4- (1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 13.5 mL 메탄올에 용해시켰다. 그 용액을 압력 8-10 Kp/cm2에서 촉매로서 탄소 10%상의 0.8 g 팔라듐을 이용하여 수소첨가 시켰다. 그 혼합물을 20-25℃에서 12시간동안 교반시켰다. 촉매를 제거하고 용매를 증발시켰다. 메탄올/물 85: 15의 혼합물을 첨가하였고 4.12 g (수율 80%) 흰색고체를 수집하였다.
녹는점: 114-116℃
C. 4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
미네랄 오일내의 수산화나트륨의 0.75 g 60% 현탁액을 20 mL 드라이DMF에 현탁시키고 4 g 4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 그 혼합물에 첨가시켰다. 1.91 g 2-클로로에틸 에틸 에테르를 실온에서 적가하였고 그 혼합물을 16시간동안 20-25℃에서 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고 에틸 아세테이트를 용매 추출제로 이용하였다. 유기상을 분리하고 물로 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 4.58 g 무색 오일을 얻었다. 그 생성물을 그후 메틸-t-부틸 에테르/헥산으로 부터 결정화하여 흰색고체를 얻었다.
녹는점: 56-58 ℃
D. 4- [1- (2-에톡시-에틸)-인돌-3-일]피페리딘의 제조
4 g 4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1- 카르복실산 에틸 에스테르와 3.81 g 수산화칼륨 85%를 14 g 2-프로판올에 첨가하고 그 혼합물을 95-100℃에서 16시간동안 가열하였다. 용매를 증류하고 물을 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔으로 추출시키고 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 10 mL 에틸 알코올 96% 혼합물에 용해시키고 1.4 g 푸마르산과 6 mL 2-프로판올을 첨가하였다. 그 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 0-5℃에서 30분동안 냉각후 형성된 고체를 흡입여과에 의해 고립시켰다. 4.05 g 흰색고체를 푸마르산 생성물의 염으로 회수하였다.
녹는점: 166-168 ℃
E. 4- {2- [4- (1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
0.5 g (1.84 mmol) 4- [1- (2-에톡시-에틸)-인돌-3-일]피페리딘과 0.55 g (2.4 mmol) 에틸 4-클로로-에톡시벤조에이트를 6 mL 4-메틸-2-부타논에 용해시키고 0.38 g (2.76 mmol) 탄산칼륨을 첨가하였다. 그 혼합물을 18시간동안 환류시키고 냉각후 물을 첨가하였다. 유기상을 분리후 물과 소금물로 세척하였다. 용매를 증류시켰다. 얻어진 미정제물질을 3 mL 에틸 알코올 96%에 용해시키고 2mL 2N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 실온에서 18시간동안 교반후 그 혼합물을 황산용액 10%로 중화시켰다. 형성된 고체(0.390 g, 65%수율)을 수집하였고, 물로 세척하고 건조하였다.
녹는점: 85 ℃
실시예 153
3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-프로피온산의 제조
실시예 152 (부분 D)에서와 같이 제조된 6 mL 에틸 알코올내의 0.5 g (1.84 mmol) 4- [1- (2-에톡시-에틸)- 인돌-3-일)-피페리딘용액에 0.240 g (2.4 mmol) 에틸 아크릴레이트를 첨가하였다. 그 혼합물을 18시간동안 환류시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트사이에서 추출하였다. 용매를 제거한후 얻어진 미정제품 생산물을 3 mL 에틸 알코올에 용해시키고 2 mL 2N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한후 HC1 6N로 중 화시켰다. 클로로포름으로 추출하고 용매를 제거한 후, 0.420 g (67%) 노란색 오일을 고립시켰다.
Figure 112001031800423-pct00088
실시예 154
2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산의 제조
이 화합물을 0.85 g (3.1 mmol) 1- (2-에톡시에틸)-3-피페리딘-4-일-1H-인돌, 0.97 g (4.0 mmol) 2- (2-클로로에톡시)-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르, 0.65 g (4.7 mmol) 탄산칼륨 그리고 0.38 g (2.3 mmol) 요오드화칼륨으로 시작하여 실시예152 (부분 D 와 E)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 실리카 겔 0.52 g (36%)을 통해 비누화와 정제후 대응하는 카르복실산을 얻었다.
녹는점 = 109-112℃
Figure 112001031800423-pct00089
실시예 155
2- [4- (4- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-부티릴)-페닐]-2-메틸-프로피온산의 제조
이 화합물을 0.1 g (0.37 mmol) 1- (2-에톡시에틸) -3-피페리딘-4-일-1H-인돌, 0.142 g (0.48 mmol) 2- [4- (4-클로로부티릴)-페닐]-2-메틸- 프로피온산 메틸 에스테르, 0.07 g (0.48 mmol) 탄산칼륨과 0.04 g (0.24 mmol) 요오드화칼륨으로 시작하여 실시예 152 (부분 D와 E)에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112001031800423-pct00090
실시예 156
1- (2-에톡시-에틸)-3- (1- {3- [4- (2H-테트라졸5-일)-페녹시]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
A. 4- (3- 4- (1- (2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조니트릴
1 mL 이소부틸메틸케톤내의 0.32 g (1.34 mmol) 4- (3-브로모프로폭시)- 벤조니트릴용액을 실시예 142 (부분 D)에서와 같이 제조된 0.28 g (1.03 mmol) 1- (2-에톡시에틸)-3- 피페리딘-4-일-1H-인돌, 0.21 g (1.6 mmol) 탄산칼륨 그리고 4.5 mL 이소부틸메틸케톤내의 0.13 g (0.8 mmol) 요오드화칼륨에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 환류시키고 무기염을 여과한 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제품 혼합물을 실리카겔 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.31 g (수율70%) 4- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조니트릴을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00091
B. 1- (2-에톡시-에틸)-3- (1- {3- [4- (2H-테트라졸- 5-일)-페녹시]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-인돌의 제조
1.5 mL 무수 DMF내의 0.108 g (0.25 mmol) 4- (3- {4- [1- (2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조니트릴 , 0.110 g (2 mmol)염화알루미늄 그리고 0.135 g (2 mmol) 아지드화나트륨의 용액에 첨가하였다. 미정제품 혼합물을 110℃에서 18시간동안 가열하고 실온에서 냉각후, 1 mL 2N 수산화나트륨 수성용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 pH=6으로 되게 하고 그 수성상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 실리카겔 플레쉬 크로마토그래피로 정제후 0.05 g (수율 41%)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112001031800423-pct00092
실시예 157
2- {2- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
A. 4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
17 mL (0.18 mol) 에틸 클로로포르미에이트를 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서 185 mL 디클로로메탄내의 30 g (0.15 mol) 4- (3-인돌일)-피페리딘과 28 mL (0.18 mol) 트리에틸아민 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였고, 150 mL 물을 첨가하였다. 유기상을 분리하였고 용매를 감압하에서 제거하여 36 g (88% 의 수율) 의 원하는 생성물을 얻었다..
B. 4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)- 피페리딘e-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
미네랄 오일내의 60% 현탁액 수산화나트륨의 15 mL 무수 DMF내의 현탁액 0.76 g (19 mmol)에 5 mL 무수 DMF내의 4 g (15 mmol) 4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 30분후 실온에서 5 mL DMF내의 1.71 mL (18 mmol) 브롬화 시클로프로필메틸을 첨가하였다. 미정제품 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하였고 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제품 혼합물을 물과 에틸아세테이트사이에서 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 그 용매를 감압하에서 제거하여 4.7 g 의 원하는 생성물을 얻었다.
ESI/MS m/e = 327 [(M+1)+, C20 H26 N2 O2]
C.1-시클로프로필메틸-3-피페리딘-4-일-lH-인돌의 제조
25 mL 이소-프로판올내의 4.95 g (75 mmol) 수산화칼륨용액을 4.7 g (15 mmol) 4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르에 첨가하고, 그 혼합물을 95-100℃에서 16시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거 하고 미정제품 혼합물을 물과 톨루엔사이에서 추출하였다.
유기상을 황산나트륨으로 건조한후 여과후 용매를 감압하에서 제거하여 3.2 g (89% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
ESI/MS m/e = 255 [(M+1)+, C17 H22 N2]
D. 2- {2- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌- 3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산의 제조
70 mL 이소-부틸메틸케톤내의 3.6 g (14 mmol) 1-시클로프로필메틸-3-피페리딘-4-일-1H-인돌, 3.7 g (18 mmol) 2- (2-클로로-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르(실시예 1, 부분C에서 제조된), 2.9 g (21 mmol) 탄산칼륨 그리고 1.7 g (11 mmol) 요오드화칼륨을 함유하는 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 미정제품 혼합물을 물과 디클로로메탄사이에서 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과후 그 용매를 감압하에서 제거하여 6.5 g 무색 오일을 얻었다. 이 정제하지 않은 혼합물을 350 mL 에탄올과 14 mL 2N 수성 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 그 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하고 그 용매를 감압하에서 제거하고 50 mL 물을 첨가하였다. 미정제품 혼합물을 중화시키고 클로로포름으로 추출하고 실리카겔 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 2.27 g (39% 의 수율)의 원하는 생성물을 얻었다..
녹는점= 145-147℃
Figure 112001031800423-pct00093
실시예 158
3- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일메틸]-벤조산의 제조
이 화합물을 25 mL 이소-부틸메틸케톤내의 1.5 g (6 mmol) 1-시클로프로필메틸-3-피페리딘-4-일-1H-인돌, 1.8 g (7.8 mmol) 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르, 1.2 g (9 mmol) 탄산칼륨 그리고 0.9 g (4.5 mmol) 요오드화칼륨으로 시작하여 실시예157 (부분 D)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물을 실리카겔 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.63 g (27% 의 수율) 의 원하는 생성물을 얻었다.
녹는점= 207℃
Figure 112001031800423-pct00094
실시예 159
(4-{3- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일]-프로폭시}-페닐)-아세트산의 제조
이 화합물을 32 mL 이소-부틸메틸케톤내의 1.5 g (6 mmol) 1-시클로프로필메틸-3-피페리딘-4-일-1H-인돌, 2 g (6.6 mmol) [4- (3-클로로-프로폭시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르, 1.7 g (12 mmol) 탄산칼륨과 1 g (6.15 mmol) 요오드화칼륨으로 시작하여 실시예157 (부분 D)에서 기술된 과정에 따라 제조하였다. 미정제품 혼합물 을 실리카겔 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.6 g (58% 의 수율) 의 원하는 생성물을 얻었다..
녹는점= 83-85℃
Figure 112001031800423-pct00095
실시예 160
약학적 조성물의 제조: 시럽
750 mg 2- (2- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산 용액을 각각 함유하는 1000개의 병(부피 150 ml)을 다음과 같이 제조하였다:
2- (2- (4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]
-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산 750 g
글리세린 15,000 g
수소첨가된 피마자유-에틸렌 산화물 1,500 g
나트륨 메틸 p-히드록시벤조에이트 240 g
나트륨 프로필 p-히드록시벤조에이트 60 g
나트륨 사카린 300 g
향미료 q. s
수산화나트륨 q. s. pH = 4
탈미네랄화된 물 q. s. 150 리터
과정:
30리터의 탈미네랄화된 물내의 나트륨 메틸 (그리고 프로필) p-히드록시벤조에이트와 나트륨 사카린용액에 수성 글리세린 그리고 수소첨가된 피마자유-에틸렌 산화물을 첨가하였다. 교반후, 2- (2- 4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일] -피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산을 첨가하고 완전한 용해를 위해 균질화시켰다. 그후, 향미료를 격렬하게 교반하면서 용액에 혼합하였고, 탈미네랄화된 물로 그 혼합물을 최종 부피로 만들었다.
결과 용액을 적당한 충전기를 이용하여 150 ml 병에 채웠다.
실시예 161
약학적 조성물의 제조: 캡슐
각각 50 mg 2-(2-[4-(1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산을 함유하는 50,000캡슐을 다음의 형성하는 방법에 따라 제조하였다:
2- (2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘
-1-일]-에톡시}-벤조산 2,500 g
마그네슘 스테아레이트 225 g
분무 건조 락토오스 18,350 g
교차결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 900 g
나트륨 라우릴 술패이트 450 g
과정:
2- {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘 -1-일]-에톡시}-벤조산, 나트륨 라우릴 술패이트 , 락토오스 그리고 교차결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 함께 혼합하고 0.6 mm 구멍을 갖는 스크린에 통과시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가시키고 그 혼합물을 적당한 크기의 젤라틴 캡슐로 씌운다.
실시예 162
약학적 조성물의 제조: 정제(tablet)
각각 25 mg 2- (2-{4- [1- (2- 에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산을 함유하는 100,000 정제를 다음의 형성하는 방법에 따라 제조하였다:
2- (2- {4- [1- (2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]
-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산 2,500 g
미세결정 셀룰로오스 1,650 g
분무 건조 락토오스 9,620 g
카르복시메틸 전분 570 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 80 g
콜로이드성 이산화규소 80 g
과정:
모든 분말들을 0.6 mm 구멍을 갖는 스크린에 통과시켰다. 그것들은 30분동안 적당히 혼합된 혼합물이었고 6 mm 디스크와 플랫 베벨 펀치를 이용하여 145 mg 정제로 압축하였다. 정제의 붕괴시간은 약 60초 였다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식Ⅰ)
    Figure 112006076846281-pct00096
    여기에서 :
    A1 은 C1-7 알킬렌 또는 C1-7 알킬렌옥시 또는 C1-7 알킬렌티오 또는 C1-7 알카노일 또는 C1-7 히드록시알킬렌기를 나타내며;
    A2 는 단일결합 또는 C1-7 알킬렌 또는 C2-7 알케닐렌기를 나타내며;
    W는 단일결합, 또는 할로겐 원자 또는 C1-7 알콕시기 또는 C1-7 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐렌 또는 푸라닐렌기를 나타내며;
    R1 은 수소원자 또는 C1-7 알킬기 또는 C2-7 알케닐기 또는 C2-7 알키닐기 또는 C2-5 알콕시알킬기 또는 C3-7 알켄옥시-알킬기 또는 C3-7 알킨옥시-알킬기 또는 C3-7 알콕시-알콕시알킬기 또는 벤질 또는 페닐에틸기(여기에서 벤질 또는 페닐에틸기는 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬기 또는 메톡시 또는 벤질옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는다) 또는 시클로알킬알킬기(여기에서 시클로알킬기는 할로겐 원자 또는 C1-4 알킬기 또는 메톡시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은, 시클로프로필 또는 시클로부틸 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 시클로헵틸 또는 데칼리닐이며, 시클로알킬알킬기의 알킬부분은 메틸렌 또는 에틸렌 또는 프로필렌 또는 부틸렌이다)를 나타내며;
    R2 는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-7 알킬기 또는 C1-7 알콕시기를 나타내며; 그리고
    R3 는 카르복실기 또는 테트라졸일기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, A1이 C1-7 알킬렌 또는 C1-7 알킬렌옥시 또는 C1-7 히드록시알킬렌 또는 C1-7 알킬렌티오기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서, A1 이 메틸렌 또는 에틸렌 또는 프로필렌 또는 부틸렌 또는 펜틸렌 또는 헥실렌 또는 에틸렌옥시 또는 프로필렌옥시 또는 히드록시부틸렌 또는 에틸술파닐 또는 부틸술파닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, W가 불소 또는 염소 또는 브롬원자 또는 메틸기 또는 메톡시기로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 푸라닐렌기 또는 페닐렌기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서, W가 치환되지 않은 푸라닐렌 또는 치환되지 않은 페닐렌 또는 플루오로페닐렌 또는 디브로모페닐렌 또는 메틸페닐렌 또는 메톡시페닐렌기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서, A2 가 단일결합 또는 C1-4 알킬렌기 또는 C2-5 알케닐렌기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서, A2 가 단일결합 또는 메틸렌 또는 에틸렌 또는 프로필렌 또는 메틸에틸렌 또는 부틸렌 또는 에테닐렌기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R1 은 수소원자 또는 프로필 또는 부틸 또는 이소부틸 또는 펜틸 또는 헥실 또는 헵틸 또는 2-메틸프로필 또는 3-메틸부틸 또는 알릴 또는 프로펜일 또는 프로핀일 또는 메톡시에틸 또는 메톡시프로필 또는 에톡시에틸 또는 프로폭시에틸 또는 이소-프로폭시에틸 또는 프로프-2-인일옥시에틸 또는 프로프-2-엔일옥시에틸 또는 메톡시에톡시에틸 또는 4-플루오로벤질 또는 4-메톡시벤질 또는 4- (tert-부틸)-벤질 또는 4-벤질옥시벤질 또는 4-메톡시페닐에틸 또는 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필에틸 또는 시클로프로필프로필 또는 시클로헥실메틸 또는 시클로헥실에틸 또는 시클로헥실프로필기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소 또는 불소 또는 염소 또는 브롬원자 또는 메틸 또는 메톡시기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 심혈관 또는 중추신경계 부작용이 감소된 항히스타민 또는 항알레르기 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 2- (2- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산,
    4- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-부티르산,
    3- (3- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일)-프로폭시)-벤조산,
    4- 3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 프로폭시}-벤조산,
    2- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일)-에톡시]-벤조산,
    3- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일) -에톡시]-벤조산,
    3- (2- 4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    3-{2-[4-(1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]에톡시}-벤조산,
    3- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일-에톡시)-벤조산,
    4- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일) -에톡시]-벤조산,
    4-{2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산,
    2-[3-(4-{1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸] -1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산,
    2- (3- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조산,
    2- {3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일) -피페리딘-1-일]-프로폭시}-벤조산,
    2- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시)-벤조산,
    3- [3- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산,
    3- {3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 프로폭시}-벤조산,
    3- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시)-벤조산,
    4- [3- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤조산,
    4- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시)-벤조산,
    3- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일)-프로피온산,
    3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일) -피페리딘-1-일]-프로피온산,
    4- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일)-부티르산,
    4- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-부티르산,
    4- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-부티르산,
    3- {4- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3일}-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-프로피온산,
    3- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1일}-프로피온산,
    3- [4- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-프로피온산,
    3- {4- [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일) -에틸]-페닐}-아크릴산,
    3- (4- {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]에틸}-페닐)-아크릴산,
    3- [4- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-아크릴산,
    2- {4- [1-히드록시-4- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]- 1H-인돌-3-일}-피페리딘-1-일)-부틸]-페닐}-2-메틸프로피온산,
    2- (4- {1-히드록시-4- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]-부틸}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2- [4- (4- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-1-히드록시-부틸)-페닐]-2-메틸- 프로피온산,
    [2- (4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일)-에톡시]-아세트산,
    (2- {4- [1- (4-플루오로-벤질) -1H-인돌-3-일]-피페리딘-1일}-에톡시)-아세트산,
    {2- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시} 아세트산,
    (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1일}-에톡시)-아세트산,
    5-(4- {1- [2- (2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일-메틸)-푸란-2-카르복실산,
    5- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일- 메틸]-푸란-2-카르복실산,
    5- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일- 메틸}-푸란-2-카르복실산,
    5- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일-메틸}-푸란-2-카르복실산,
    2- [4- (4- {4- [1- (4-플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-1-히드록시-부틸)-페닐]-2-메틸- 프로피온산,
    2-{2-[4-(1-헵틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]에톡시}-벤조산,
    2-(2- {4- [1- (4-tert-부틸-벤질)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (4-메톡시-벤질)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-벤조산,
    2-(2-{4-[1-(4-벤조일옥시-벤질)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- {2- [4- (1-이소-부틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시}-벤조산,
    2- [2- (4- {1- [2- (4-메톡시-페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일}피페리딘-1-일)-에톡시]-벤조산,
    2- (4- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}페닐) -2-메틸-프로피온산,
    2- (4- {4- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-벤조산,
    3- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-벤조산,
    4- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-벤조산,
    (3- {2- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-페닐)-아세트산,
    (3- 3- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
    (4-{2-[4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}페닐)-아세트산,
    (4- (3- [4- (1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
    3- (1-{3- [3- (1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-프로필}피페리딘-4-일)-1H-인돌,
    2-메틸-2- [4- (2- {4- [1- (3-메틸-부틸) -1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-프로피온산,
    2- [4- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산,
    2-메틸-2- [4- (4- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-부티릴)-페닐]-프로피온산,
    2- 4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1- 일메틸}-벤조산,
    2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1- 일메틸}-벤조산,
    3-{4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1- 일메틸}-벤조산,
    4-{4- [1- (3-메틸-부틸) -1H-인돌-3-일]-피페리딘-1- 일메틸}-벤조산,
    [3- (2- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-페닐]-아세트산,
    [3-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘1-일}-에톡시)-페닐]-아세트산,
    [3- (3- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시)-페닐]-아세트산,
    [3- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시)-페닐]-아세트산,
    [4- (2- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-페닐]-아세트산,
    [4- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-페닐]-아세트산,
    [4- (3- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시) -페닐]-아세트산,
    [4- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시)-페닐]-아세트산,
    2- {2- [4- (1-프로프-2-인일-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]에톡시}-벤조산,
    2-메틸-2-[4-(4-{4-[1-(3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-부티릴)-페닐]-프로피온산,
    1-(2-에톡시-에틸)-3-(1-{3-[2-(2H-테트라졸-5-일)페녹시]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-인돌,
    1- (3-메틸-부틸)-3- (1- (3- [2- (2H-테트라졸-5-일)- 페녹시]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-인돌,
    1-(3-메틸-부틸)-3-(1-{3-[4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-인돌,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시) -6-플루오로-벤조산,
    2-(2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-6-플루오로-벤조산,
    2-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-6-플루오로-벤조산,
    2- (2- {4- [5-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-6-플루오로-벤조산,
    2- (2- {4- [7-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-6-플루오로-벤조산,
    2- (2- {4- [5-클로로-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-6-플루오로-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-6-플루오로-벤조산,
    3,5-디브로모-2-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-5-메톡시-1H인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    3, 5-디브로모-2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-플루오로-lH인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    3,5-디브로모-2-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-6-플루오로-1H 인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    3,5-디브로모-2-(2-{4-[5-브로모-1-(2-에톡시-에틸)-1H인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    3,5-디브로모-2-(2-{4-[7-브로모-1-(2-에톡시-에틸)-1H인돌-3-일]-피페리딘-1-일)-에톡시)-벤조산,
    3,5-디브로모-2-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산,
    2- (2- {4- [5-클로로-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸) -5-메톡시-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산,
    2- (2- {4- [5-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산,
    2- (2- {4- [7-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산,
    2- (2- {4- [5-클로로-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시) -벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- (2- {4- [5-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- (2- 4- [5-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산,
    2- (2- {4- [5-클로로-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2-{2-[4-(1-프로필-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일] 에톡시}-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-이소-프로폭시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (3-메톡시-프로필)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시) -벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일)-에톡시)-5-메틸-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산,
    2-(2-{4-[4-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- (2- {4- [4-플루오로-1- (2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산,
    2- (2- {4- [4-플루오로-1- (2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산,
    5- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1일}-펜탄산,
    6- {4- [1- (2-에톡시-에틸) -1H-인돌-3-일]-피페리딘-1일}-헥산산,
    7-{4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-헵탄산,
    3- (3- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-프로폭시)-프로피온산,
    2- (2-{4- [1- (2-에톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산,
    2- (2- {4- [6-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2-(2-{4-[6-브로모-1-(2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산,
    (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에틸술파닐)-아세트산,
    (4- (4- [1- (2-에톡시-에틸) -1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-부틸술파닐)-아세트산,
    (3- {3- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
    (4- {2- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일]-에톡시}-페닐)-아세트산,
    (3- {2- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일]-에톡시}-페닐)-아세트산,
    3- [4- (1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일메틸]- 벤조산,
    5- [4- (6-플루오로-1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1- 일메틸]-푸란-2-카르복실산,
    3- [4- (6-플루오로-1-펜틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘- 1-일메틸]-벤조산,
    2- (4- {4- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일) - 피페리딘-1-일]-부티릴}-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    3- {3- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1일]-프로폭시}-벤조산,
    2- {2- [4- (1-시클로헥실메틸-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일] 에톡시}-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-알릴옥시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-프로프-2-인일옥시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-프로폭시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-벤조산,
    4- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}- 에톡시)-벤조산,
    2-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸) -1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}에톡시)-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시)-벤조산,
    2-{2-[4-(1-알릴-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일] 에톡시}-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산,
    2- (2- (4- [7-브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산,
    2- (2- {4- [7- 브로모-1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸) -5-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-5-메틸-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-4-메톡시-벤조산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-에톡시)-벤조산,
    2-{2-[4-(1-부틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]에톡시)-벤조산,
    2-{2-[4-(1-헥실-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]에톡시}-벤조산,
    2- {2- [4- (1-시클로프로필메틸-6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 피페리딘-1-일]-에톡시}-벤조산,
    2-{2-[4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}벤조산,
    3-{4-[1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}프로피온산,
    2- (2- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-피페리딘- 1-일}-에톡시) -5-메틸-벤조산,
    2- [4- (4- {4- [1- (2-에톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-일}-부티릴)-페닐]-2-메틸-프로피온산,
    1- (2-에톡시-에틸)-3- (1- 3- [4- (2H-테트라졸-5-일)페녹시]-프로필}-피페리딘-4-일)-1H-인돌,
    2- {2- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘- 1-일]-에톡시}-벤조산,
    3- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-벤조산, 및
    (4- {3- [4- (1-시클로프로필메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘- 1-일]-프로폭시}-페닐)-아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. R1, R2, A1, A2 및 W가 제 1 항에서 정의된 것과 같고, R4 가 -COOR5 기이며 여기에서 R5 는 C1-4 알킬기인 하기 화학식 VI의 화합물을 가수분해하는 것을 포함하는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 제조방법.
    (화학식VI)
    Figure 112006076846281-pct00097
  13. R1, R2, A1, A2 및 W가 제 1 항에서 정의된 것과 같고, R4 가 니트릴기인 하기 화학식VI의 화합물을 아지드와 반응시키는 것을 포함하는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 제조방법.
    (화학식VI)
    Figure 112006076846281-pct00108
  14. 4-(2-클로로-에톡시)-벤조산 tert-부틸 에스테르, 2-(2-클로로-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 및 4-[1-(2-에톡시-에틸)-인돌-3-일]-피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 하기 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 기관지 천식, 비염, 결막염, 피부병 및 두드러기로 이루어진 군으로부터 선택되는 알레르기성 질환의 치료를 위한 조성물.
    (화학식Ⅰ)
    Figure 112006076846281-pct00106
    여기에서 :
    A1 은 C1-7 알킬렌 또는 C1-7 알킬렌옥시 또는 C1-7 히드록시알킬렌기를 나타내며;
    A2 는 단일결합 또는 C1-7 알킬렌 또는 C2-7 알케닐렌기를 나타내며;
    W는 단일결합, 또는 할로겐 원자 또는 C1-7 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐렌 또는 푸라닐렌기를 나타내며;
    R1 은 수소원자 또는 C1-7 알킬기 또는 C2-7 알케닐기 또는 C2-5 알콕시알킬기 또는 C3-7 알켄옥시-알킬기 또는 C3-7 알콕시-알콕시알킬기 또는 벤질 또는 페닐에틸기(여기에서 벤질 또는 페닐에틸기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는다) 또는 시클로알킬알킬기(여기에서 시클로알킬기는 시클로프로필 또는 시클로부틸 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 시클로헵틸이며, 시클로알킬알킬기의 알킬부분은 메틸렌 또는 에틸렌 또는 프로필렌 또는 부틸렌이다)를 나타내며;
    R2 는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-7 알콕시기를 나타내며; 그리고
    R3 는 카르복실기를 나타낸다.
  16. 기관지 천식, 비염, 결막염, 피부병 및 두드러기로 이루어진 군으로부터 선택되는 알레르기성 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식Ⅰ)
    Figure 112006076846281-pct00107
    여기에서 :
    A1 은 C1-7 알킬렌 또는 C1-7 알킬렌옥시 또는 C1-7 히드록시알킬렌기를 나타내며;
    A2 는 단일결합 또는 C1-7 알킬렌 또는 C2-7 알케닐렌기를 나타내며;
    W는 단일결합, 또는 할로겐 원자 또는 C1-7 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐렌 또는 푸라닐렌기를 나타내며;
    R1 은 수소원자 또는 C1-7 알킬기 또는 C2-7 알케닐기 또는 C2-5 알콕시알킬기 또는 C3-7 알켄옥시-알킬기 또는 C3-7 알콕시-알콕시알킬기 또는 벤질 또는 페닐에틸기(여기에서 벤질 또는 페닐에틸기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는다) 또는 시클로알킬알킬기(여기에서 시클로알킬기는 시클로프로필 또는 시클로부틸 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 시클로헵틸이며, 시클로알킬알킬기의 알킬부분은 메틸렌 또는 에틸렌 또는 프로필렌 또는 부틸렌이다)를 나타내며;
    R2 는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-7 알콕시기를 나타내며; 그리고
    R3 는 카르복실기를 나타낸다.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
KR1020017015570A 1999-06-04 2000-05-31 항히스타민제 그리고 항알레르기제로서의 인돌일피페리딘유도체 KR100683454B1 (ko)

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