CN1191246C - 作为抗组胺剂和抗过敏剂的吲哚基哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的吲哚基哌啶化合物，其中：A1代表亚烷基、亚烷氧基、亚烷硫基、烷酰基或羟基亚烷基；A2代表单键、亚烷基或亚链烯基；W代表单键或未取代或被一个或多个卤素原子、烷氧基和/或烷基取代的亚苯基或亚呋喃基；R1代表氢原子或烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、链烯基氧基烷基、链炔基氧基烷基、烷氧基-烷氧基烷基、其中苯环未取代或被一个或多个卤素原子或烷基、烷氧基或芳基烷氧基取代的苯基烷基，或其中环烷基未取代或被一个或多个卤素原子或烷基或烷氧基取代的环烷基烷基；R2代表氢或卤素原子或烷基或烷氧基；和R3代表羧基或四唑基。本发明提供具有改进的抗组胺和抗过敏治性的新的吲哚基哌啶化合物。

Description

作为抗组胺剂和抗过敏剂的吲哚基哌啶衍生物
本发明涉及新的吲哚基哌啶化合物和其药用盐，这类化合物具有抗组胺活性和抗过敏活性，并可用作治疗支气管性气喘、过敏性鼻炎、结膜炎、皮肤病、荨麻疹等疾病的药物。
本发明还涉及吲哚基哌啶化合物的制备方法、用于治疗过敏疾病和支气管性气喘的含有效量的吲哚基哌啶化合物的药物组合物。
几种具有吲哚基哌啶结构的抗组胺剂和抗过敏剂是已知的。吲哚基哌啶化合物的实例以下式表示：
Figure C0081128100131
(其中R＝H，OH，OR’和n＝2-6)
在Arch.Pharm(1996)，329(1)，3-10中描述。
进一步在EP224919中公开了用以治疗过敏疾病的化合物，这类化合物的实例由下式表示：
Figure C0081128100132
(其中R1＝任意取代的氨基；R2＝H，低级烷基或芳基；R3＝H，NO2，任意取代的氨基，OH或低级烷氧基；A＝低级亚烷基；Q＝H或卤素)。
这些化合物多数特征是用作治疗过敏性气喘、鼻炎、结膜炎和荨麻疹的抗过敏药物。
现在的抗组胺剂在安全性方面不能令人满意，并存在一些副作用，例如通过其不希望的中枢神经系统的透入、抗乙酰胆碱活性、抗心血管系统活性等介导嗜睡、镇静、口渴、瞳孔散大、心悸和心律失常等病症。结果，临床需要存在明显没有镇静和心血管副作用的抗组胺剂和抗过敏剂。
本发明提供新的具有改进的抗组胺和抗过敏活性的吲哚基哌啶化合物。
本发明还提供了新的吲哚基哌啶化合物，由于它们缺乏亲脂特性，所以它们基本不能透入脑，因此缺乏镇静继发副作用。也已知本发明化合物具有减轻的心血管副作用。
本发明的进一步目的提供了制备所说化合物的方法。
本发明的另一目的提供了含有效量所说化合物的药物组合物。
本发明提供了通式I的新的吲哚基哌啶化合物及其可药用盐：
其中：
A1代表亚烷基、亚烷氧基、亚烷硫基、烷酰基或羟基亚烷基；
A2代表单键、亚烷基或亚链烯基；
W代表单键或未取代或被一个或多个卤素原子、烷氧基和/或烷基取代的亚苯基或亚呋喃基；
R1代表氢原子或烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、链烯基氧基烷基、链炔基氧基烷基、烷氧基-烷氧基烷基、其中苯环未取代或被一个或多个卤素原子或烷基、烷氧基或芳基烷氧基(优选苯基烷氧基)取代的苯基烷基，或其中环烷基未取代或被一个或多个卤素原子、烷基或烷氧基取代的环烷基烷基；
R2代表氢或卤素原子或烷基或烷氧基；和
R3代表羧基或四唑基。
在上述通式(I)中，与本发明化合物相关基团A1、A2、R1和R2中提到的烷基、亚烷基、链烯基、亚链烯基、链炔基、亚烷氧基、亚烷硫基、烷酰基、羟基亚烷基和烷氧基可以是支链或直链，并优选含多至7个和特别是多至5个碳原子的“低级”烷基、链烯基或链炔基。
R1中提到的环烷基可以是单环或多环，优选单环或双环，最优选单环。环烷基优选含3-14，更优选3-10，并最优选含3-7个碳原子。
按本发明的另一个方案，本发明提供了通式I化合物的制备方法。
按本发明的另一个方案，本发明提供了含有效量的通式I化合物与可药用载体或包衣一起的药物组合物。
按另一个方案，本发明提供了治疗过敏疾病或支气管性气喘的方法，包括给药有效量的通式I化合物的步骤。本发明是另外特点和优点是在阅读附加实施例和参考实施例时，从优选方案的描述将变得更明显。
在优选的本发明化合物中，A1代表亚烷基、亚烷氧基、羟基亚烷基或亚烷硫基。
在优选的本发明化合物中，A2代表单键或C1-4亚烷基或C2-5亚烯基。
在优选的本发明化合物中，W代表未取代或被一个或两个氟、氯或溴原子、甲基或甲氧基取代的亚呋喃基或亚苯基。应理解，在本发明化合物中，其中W不是单键，可以是被A1和A2取代的亚呋喃基或亚苯基，或当A2是单键时，R3在任意的可取代环位置互相联合，例如1，2；1，3；或1，4。在本发明化合物中，其中亚苯基或亚呋喃基环可进一步被例如卤素原子、烷基和/或烷氧基取代，然后进一步的取代基可以与环上任意可能位置相连。
在优选的本发明化合物中，R1代表C1-7烷基、链烯基或链炔基、C2-5烷氧基烷基、C3-7烯氧基-烷基、C3-7炔氧基-烷基、C3-7烷氧基-烷氧基烷基、苄基或苯乙基，其可以未取代或被一个或多个卤素原子、C1-4烷基、甲氧基或苄氧基取代或环烷基烷基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或萘烷基，其可以未取代或被一个或多个卤素原子、C1-4烷基或甲氧基取代，环烷基烷基的烷基部分是亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
在优选的本发明化合物中，R2代表氢、氟、氯或溴原子或甲基或甲氧基。应理解，取代基R2可以与吲哚核的4、5、6或7位连接。
更优选的通式I化合物是那些，其中
A1代表亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、羟基亚丁基、乙硫基(sulfanyl)或丁硫基；A2代表单键或亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚乙基、亚丁基或亚乙烯基；W代表未取代的亚呋喃基、未取代的亚苯基、氟亚苯基、二溴亚苯基、甲基亚苯基或甲氧基亚苯基；R1代表氢原子或丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、烯丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、异丙氧基乙基、丙-2-炔基氧基乙基、丙-2-烯基氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-(叔丁基)-苄基、4-苄氧基苄基、4-甲氧基苯乙基、环丙基甲基、环丙基乙基或环丙基丙基；R2代表氢、氟、氯或溴原子或甲基或甲氧基；和R3代表羧基或四唑基。
本发明通式I化合物的可药用盐可以是酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
碱加成盐的实例包括无机盐如钠、钾、钙和铵盐和有机碱盐如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺和碱性氨基酸盐。
本发明上述通式(I)化合物可以包括取决于其不对称性的对映体或非对映异构体。单个异构体和异构体混合物都包括在本发明的范围内。
虽然本发明优选的吲哚基哌啶化合物包括以下化合物，但本发明不限于这些实例，
1.-2-(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2.-2-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
3.-4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酸
4.-3-(3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸
5.-4-{3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基]-苯甲酸
6.-2-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
7.-3-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
8.-3-(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
9.-3-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
10.-3-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
11.-4-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
12.-4-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
13.-2-[3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酸
14.-2-(3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸
15.-2-{3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸
16.-2-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸
17.-3-[3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酸
18.-3-{3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸
19.-3-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸
20.-4-[3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酸
21.-4-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸
22.-3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙酸
23.-3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙酸
24.-4-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丁酸
25.-4-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酸
26.-4-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
27.-3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-丙酸
28.-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙酸
29.-3-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-丙酸
30.-3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-丙烯酸
31.-3-(4-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-丙烯酸
32.-3-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-丙烯酸
33.-2-{4-[1-羟基-4-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丁基]-苯基}-2-甲基-丙酸
34.-2-(4-{1-羟基-4-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯基)-2-甲基-丙酸
35.-2-[4-(4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-1-羟基丁基)-苯基]-2-甲基丙酸
36.-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-乙酸
37.-(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-乙酸
38.-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-乙酸
39.-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-乙酸
40.-5-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基-甲基)-呋喃-2-甲酸
41.-5-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基-甲基]-呋喃-2-甲酸
42.-5-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基-甲基}-呋喃-2-甲酸
43.-5-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}-呋喃-2-甲酸
44.-2-[4-(4-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-1-羟基丁基)-苯基]-2-甲基-丙酸
45.-2-{2-[4-(1-庚基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
46.-2-(2-{4-[1-(4-叔丁基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
47.-2-(2-{4-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
48.-2-(2-{4-[1-(4-苄氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
49.-2-{2-[4-(1-异丁基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
50.-2-[2-(4-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
51.-2-(4-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯基)-2-甲基-丙酸
52.-2-(4-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-苯基)-2-甲基-丙酸
53.-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
54.-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
55.-4-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
56.-(3-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}苯基)-乙酸
57.-(3-{3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}苯基)-乙酸
58.-(4-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}苯基)-乙酸
59.-(4-{3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}苯基)-乙酸
60.-3-(1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚
61.-2-甲基-2-[4-(2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-丙酸
62.-2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基丙酸
63.-2-甲基-2-[4-(4-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酰基)-苯基]-丙酸
64.-2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯甲酸
65.-2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}苯甲酸
66.-3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}苯甲酸
67.-4-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯甲酸
68.-[3-(2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯基]-乙酸
69.-[3-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯基]-乙酸
70.-[3-(3-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
71.-[3-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
72.-[4-(2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯基]-乙酸
73.-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯基]-乙酸
74.-[4-(3-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
75.-[4-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
76.-2-{2-[4-(1-丙-2-炔基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
77.-2-甲基-2-[4-(4-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酰基)-苯基]-丙酸
78.-1-(2-乙氧基-乙基)-3-(1-{3-[2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-吲哚
79.-1-(3-甲基-丁基)-3-(1-{3-[2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-吲哚
80.-1-(3-甲基-丁基)-3-(1-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-吲哚
81.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
82.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
83.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
84.-2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
85.-2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
86.-2-(2-{4-[5-氯-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
87.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
88.-3，5-二溴-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
89.-3，5-二溴-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
90.-3，5-二溴-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
91.-3，5-二溴-2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
92.-3，5-二溴-2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
93.-3，5-二溴-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
94.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
95.-2-(2-{4-[5-氯-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
96.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
97.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
98.-2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
99.-2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
100.-2-(2-{4-[5-氯-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
101.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
102.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
103.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
104.-2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
105.-2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
106.-2-(2-{4-[5-氯-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
107.-2-{2-[4-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
108.-2-(2-{4-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
109.-2-(2-{4-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
110.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
111.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
112.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
113.-2-(2-{4-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
114.-2-(2-{4-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
115.-2-(2-{4-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
116.-5-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-戊酸
117.-6-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-己酸
118.-7-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-庚酸
119.-3-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)丙酸
120.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基苯甲酸
121.-2-(2-{4-[6-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)苯甲酸
122.-2-(2-{4-[6-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
123.-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基磺酰基)-乙酸
124.-(4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁基磺酰基)-乙酸
125.-(3-{3-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸
126.-(4-{2-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸
127.-(3-{2-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸
128.-3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
129.-5-[4-(6-氟-1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-呋喃-2-甲酸
130.-3-[4-(6-氟-1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
131.-2-(4-{4-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-苯基)-2-甲基-丙酸
132.-3-{3-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸
133.-2-{2-[4-(1-环己基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
134.-2-(2-{4-[1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
135.-2-(2-{4-[1-(2-丙-2-炔基氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
136.-2-(2-{4-[1-(2-丙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
137.-4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
138.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
139.-2-(2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
140.-2-(2-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
141.-2-{2-[4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
142.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
143.-2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
144.-2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
145.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
146.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
147.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
148.-2-{2-[4-(1-丁基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
149.-2-{2-[4-(1-己基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
150.-2-{2-[4-(1-环丙基甲基-6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
151.-2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
153.-3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙酸
154.-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
155.-2-[4-(4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酰基)-苯基]-2-甲基丙酸
156.-1-(2-乙氧基-乙基)-3-(1-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-吲哚
157.-2-{2-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
158.-3-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
159.-(4-{3-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸
本发明通式I的新的吲哚基哌啶化合物可以按方案1从相应的通式II哌啶衍生物与通式III的活性中间体反应制备：
其中R2如上定义
                  X-A1-W-A2-R4
                     (III)
其中A1、A2和W如上定义，R4是氰基或-COOR5，其中R5是C1-C4烷基和X是离去基团如氯或溴原子，或甲磺酸根、对甲苯磺酸根或苯磺酸根。
本反应优选在80-140℃下，在无机碱如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的存在下，在惰性溶剂如甲苯、二噁烷或甲基异丁基酮中进行。在此反应中，形成相应的通式IV的烷基化产物：
Figure C0081128100262
化合物IV与通式V中间体在吲哚氮上烷基化：
                    R1-X    (V)
其中X是离去基团如氯或溴原子，或甲磺酸根、对甲苯磺酸根或苯磺酸根和R1如上定义。
本反应优选在0-80℃下，在无机碱例如氢化钠或氨基化钠的存在下，在惰性有机溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙醚中进行。在此反应中，形成相应的通式VI的烷基化产物(见方案1)。
Figure C0081128100271
另外，烷基化得到的中间体VI，可以通过通式VII化合物反方向得到，其中R2如上定义
Figure C0081128100272
通式VII化合物与通式V的中间体反应，在吲哚氮上烷基化：
                         R1-X  (V)
其中X是离去基团如氯或溴原子，或甲磺酸根、对甲苯磺酸根或苯磺酸根和R1如上定义。此反应得到化合物VIII(见方案1)，其中R1和R2如上定义。
本反应优选在0-80℃下，在无机碱例如氢化钠或氨基化钠的存在下，在惰性有机溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙醚中进行。
接下来在80-80℃下，在过量的氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在醇溶剂如乙醇、异丙醇或正丁醇中经沸腾将化合物VIII(见方案1)去保护，然后用无机酸如盐酸或硫酸中和，得到通式IX结构(见方案1)，其中R1和R2如上定义。
进一步将化合物IX与通式(III)的中间体进行烷基化反应
                 X-A1-W-A2-R4
                  (III)
其中A1、A2和W定义同上，R4是氰基或-COOR5，其中R5是C1-C4烷基和X是离去基团如氯或溴原子，或甲磺酸根、对甲苯磺酸根或苯磺酸根。反应优选在80-140℃下，在无机碱例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐存在下，在惰性有机溶剂例如甲苯、二噁烷或甲基异丁基酮中进行。在此反应中得到通式VI的烷基化产物(见方案1)。
用氢氧化钠或氢氧化钾处理通式VI化合物(其中R4代表烷基酯)，进一步用无机酸如盐酸或硫酸处理，得到相应的通式I的吲哚衍生物，其中R3是羧酸。此反应优选在例如甲醇、乙醇、四氢呋喃或上述溶剂的混合水溶液中在沸点下进行。
当R4是氰基时，制备四唑化合物的反应优选在60-180℃下，在叠氮化钠的存在下，在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中反应10-20小时。在无机酸例如盐酸的存在下制得通式X化合物：
Figure C0081128100291
其中A1、A2、R1、R2和W如上定义。
另一方面，通式IV化合物在吲哚氮上与2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃进行烷基化反应，得到通式XI结构，其中A1、A2、R2和R4如上定义(见方案2)。此反应优选在0-80℃下，在无机碱例如氢化钠或氨基化钠的存在下，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙醚中进行。接着，在氯化氢的存在下，在醇溶剂如乙醇、甲醇或异丙醇中，将化合物XI沸腾以脱保护，得到XII结构的化合物，其中A1、A2、R2、R4和W如上定义。化合物XII以通式R6-X(XIII)中间体(其中R6是C1-C3烷基、链烯基或链炔基和X是离去基团如氯或溴原子，或甲磺酸根、对甲苯磺酸根或苯磺酸根)烷基化，得到通式XIV化合物，其中A1、A2、R2、R4、R6和W如上定义。
Figure C0081128100301
此反应优选在0-80℃下，在无机碱例如氢化钠或氨基化钠的存在下，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙醚中进行。
用氢氧化钠或氢氧化钾处理通式XIV化合物(其中R4代表烷基酯)，进一步用无机酸处理，得到相应的通式XV的吲哚衍生物，其中A1、A2、W、R2和R6如上定义和R3是羧酸。
此反应优选在如甲醇、乙醇、四氢呋喃或上述溶剂的混合物的沸点下进行。
产物通过色谱法或结晶提纯。一般可获得70-90％的高产率。
如果必要，可以使用过量的试剂以确保反应完成。并可以方便地向反应中加入聚合物如异氰酸甲酯、聚苯乙烯或/和3-(3-巯基-苯基)-丙酰氨基-甲基聚苯乙烯与过量的试剂反应。仅需要用抽滤简便的方法从聚合物键合的试剂中分离产物。从反应物中得到的产物可以用适合的吸着剂例如Varian SCX或Varian C18通过固相萃取提纯。
通式(II)的哌啶衍生物可以从4-哌啶酮按文献(J.Med.Chem.1992，35，4813-4822)制备。通式(III)的反应活性中间体可以通过文献方法制备。
方案1
                  方案2
Figure C0081128100321
药物组合物也包括在本发明范围内，药物组合物中至少包括一种通式(I)的吲哚基哌啶衍生物或其可药用盐作为活性成分，与一种可药用载体或稀释剂结合。优选组合物被作成适合口服或胃肠外给药的形式。
药物可接受载体或稀释剂与一种或多种活性化合物或其盐混合，形成本发明的组合物的方法本身是已知的和特别是根据组合物的给药的预定方法加入赋形剂。
本发明的组合物优选口服给药。在此情况下，口服给药的组合物可以是片剂、胶囊或泡腾颗粒剂或液体制剂例如醑剂、糖浆或悬浮剂，所有制剂含一种或多种本发明化合物；此制剂可以通过本领域已知的方法制备。
如果需要，组合物的制剂中可以使用的稀释剂包括那些活性成分的液体或固体稀释剂和着色剂或调味剂。片剂或胶囊可以含0.2-500mg，优选1-100mg的活性成分或等量的其可药用盐。化合物可使用本领域已知的适合的天然或合成聚合物包衣制成小丸，以产生持续释放特征或与聚合物在片剂中混合以产生同样的特征。
口服给药的液体组合物可以是溶液或悬浮液形式。溶液可以是吲哚基哌啶衍生物的酸加成盐与例如蔗糖或山梨糖醇混合形成的糖浆。悬浮液可以包括不溶的或微囊化的本发明活性化合物和其它可药用液体介质和悬浮剂或调味剂。
胃肠外注射的组合物可以从吲哚基哌啶衍生物可溶盐制备，可冻干或不冻干，可将其溶解在水或适合的胃肠外可注射液体中。
在对人类的治疗中，通式(I)化合物的剂量取决于所需疗效和治疗周期；成人剂量一般为0.2-500mg/天和优选1-100mg/天。一般医生在决定给药方案时会考虑所需治疗患者的年龄和体重。
药理作用
以下实施例显示了本发明化合物优越的药理活性。如下所述获得(1)组胺-H1受体结合测定，(2)通过大鼠的组胺介导的皮肤血管渗透性监测抗过敏活性，(3)小鼠的H1体外结合研究监测透入脑的程度和(4)测量有意不受限制的高血压大鼠的血压和心率来监测心血管作用的结果。
(1)组胺-H1受体结合测定
组胺-H1受体结合测定按现有的方法(Chang等，1979)在豚鼠脑膜中进行。简单地说，将脑膜悬浮液(160ug/ml)与0.7nM[3H]-吡拉明和不同浓度最终体积250ul的实验化合物在30℃培养。30分钟后过滤以终止结合反应并测定结合的放射性。在存在10uM的异丙嗪下测得特定结合。每种实验化合物对受体的亲和力用至少六种不同浓度测定两次。通过使用DEC AXP计算机的SAS，通过非线性回归法获得IC50值。
                   表1
化合物     受体结合H1(IC50nM)
CETIRIZINE     226
FEXOFENADINE     214
实施例  1     310
实施例  2     57
实施例  3     347
实施例  10     145
实施例  15     88
实施例  19     89
实施例  32     59
实施例  34     127
实施例  38     174
实施例  40     210
实施例  41     111
实施例  54     106
实施例  66     248
实施例  85     152
实施例  108     275
实施例  134     86
实施例  137     150
实施例  138     86
实施例  139     205
实施例  140     83
实施例  141     97
实施例  142     386
实施例  143     222
实施例  145     116
实施例  148     127
实施例  149     142
实施例  150     121
实施例  153     245
实施例  157     140
实施例  158     104
实施例  159     68
结果显示本发明化合物与参照化合物有非常相似的H1受体亲和力。
(2)大鼠的组胺介导的皮肤血管渗透性
雄性Wistar鼠(180-210g)口服给予实验化合物或安慰剂。1、4、8和24小时后，用醚将大鼠轻度麻醉。通过在背部皮下注射两针50ul组胺(100ug/ml)盐溶液，接着皮下注射3ml/kg的伊凡斯蓝(5mg/ml)的盐溶液诱发皮肤反应。60分钟后，大鼠以颈部脱位处死并将背部皮肤切下。在两个方向测量风团的直径(以毫米计)并计算其面积。与安慰剂组在所给剂量的比较，以％抑制给出结果。
实施例2、41、108、138、140、141、142、148、149、150、157和158公开的化合物在以3mg/kg给药4小时后，显示了大于50％抑制组胺介导的风团的作用(在同样的实验条件下，cetirizine和fexofenadine各具有36％和21％的抑制)。
(3)小鼠的H1体外结合研究
基本上按Leysen等描述的方法进行测定，作了以下改进。整夜未进食的雄性Swiss albino小鼠(21±2g)口服不同剂量的实验化合物(10ml/kg)并在90分钟后处死。解剖出整个脑并在10ml冰冷却的0.05M Na+/K+磷酸盐缓冲液(pH7.4)中匀浆。在30℃，用0.1ml[3H]-吡拉明(2nM终浓度，27Ci/mmol，Amersham)将三份各1ml的匀浆液培养40分钟。测定[3H]-吡拉明与脑膜的结合，通过将匀浆液经玻璃纤维滤器(Whatman GF/B)真空过滤，接着以含10uM冷吡拉明的5ml冷缓冲液迅速漂洗三次。通过液体闪烁色谱测定滤液中的放射性结合。通过给小鼠口服30mg/kg朴尔敏测定非特异结合。以安慰剂(0.5-0.1％甲基纤维素)给药测定总结合。以实验化合物的给药剂量的特定结合％给出结果。
(4)测量有意不受限制的高血压大鼠的血压和心率
将成年雄性自发高血压大鼠(SHR)手术，以便在髋骨杈上的腹主动脉中植入血压感测器。从麻醉中恢复后，将大鼠单独安置在有放射频率接受器的鼠笼中。给予阿莫西林(15mg/kg，手术后肌内注射)防止感染。大鼠允许在移植手术后恢复至少2周。通过Dataquest V系统(Data Science，St.Paul，MN)记录和分析动脉血压和心率。在全记录期间，让大鼠保持于12:12小时的光-黑暗循环的环境中。18小时后，随意进水，口服给药，然后进食。在给药4小时前持续至给药24小时后，每15分钟记录血液动力学数据。每次记录持续10秒，并将此期间所有周期的血液动力学数据平均。所有的大鼠接受了全部治疗，在同一大鼠给药间，有七天的淘汰期，并完全恢复以查明基线值。对于动脉血压和心率的治疗作用通过一次方差分析(ANOVA)测定。P值小于0.05认为有统计学意义。
本发明化合物在3-30mg/kg剂量时，具有很小或没有血压和心率作用。
从以上描述，本领域的一般技术人员可以容易地理解本发明化合物具有显著的抗组胺和抗过敏活性。本发明化合物减小了心血管和中枢神经系统的副作用，因此可用于多种如支气管性气喘、过敏性鼻炎、结膜炎、皮肤病、荨麻疹变态疾病的治疗。
以下实施例将进一步解释本发明。以下实施例仅用来说明本发明，但不限制本发明。
实施例1
2-(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
A.3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚的制备
将吲哚(30g，0.26mol)溶解在氢氧化钾(77.6g，1.38mol)的甲醇溶液(692ml)中。一次加入4-哌啶酮单水合物盐酸盐(102.3g，0.66mol)并将混合物加热回流5小时。冷却至室温使氯化钾沉淀并过滤。浓缩液相至仅剩圆底烧瓶的三分之一。在浓缩过程中，液相中形成固体，过滤并用乙醇，最后用乙醚充分洗涤。得到31.9g(63％产率)的终产物。
熔点＝183-185℃。
B.3-哌啶-4-基-1H-吲哚的制备
将19.03g(0.096mol)的3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚在高压釜中，在40psi和2.2g Pd/C 10％的甲醇溶液(600ml)中氢化18小时。经惯用方法处理后，得到16.76g(87％产率)的所需产物。
熔点＝210-212℃。
C.2-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯的制备
将34g(0.25mol)碳酸钾加到25g(0.16mol)水杨酸甲酯的250ml甲基乙基酮中。将混合物回流1小时并加入27.3ml(0.35mol)1-溴-2-氯-乙烷并再次回流。4小时后，再加入34g(0.25mol)碳酸钾和16.3ml(0.2mol)1-溴-2-氯-乙烷。重复此操作直至反应完成。然后过滤无机盐并用同体积的己烷稀释液体相。用水洗涤有机相两次并进行惯用的后处理。此步骤有很好的定量产率并产物纯度足以满足下一步合成的要求。
D.2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯的制备
在氮气气氛下，将0.22g(0.5mmol)2-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯加到0.1g(0.5mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚、0.08g(0.6mmol)碳酸钾和0.04g(0.2mmol)碘化钾的1.5ml异丁基甲基酮的混合物中，并将反应混合物回流18小时。冷却至室温后，加入1.5ml二氯甲烷和0.08g(0.1mmol)聚苯乙烯异氰酸甲酯，并将混合物在此温度搅拌3小时。过滤，将此溶液直接置500mg Varian SCX离子交换柱中。以5ml甲醇洗脱，产物用5ml甲醇/氨水(20∶1)洗脱，减压除去溶剂，得到0.113g(60％产率)2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，为黄色油状物。
E.2-(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
在氮气气氛下，将0.02g(0.42mmol)60％NaH的矿物油分散液加入0.06g(0.15mmol)步骤D制备的2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯的1ml无水DMF溶液中。室温下搅拌30分钟后，加入0.026ml(0.21mmol)4-氟-苯甲基溴并将混合物搅拌18小时。加入0.09g(0.12mmol)3-(3-巯基-苯基)-丙酰胺-甲基-聚苯乙烯的1mlDMF溶液后，将此混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加0.1ml 2N HCl并将粗产物过滤。减压除去溶剂，并用500mg Varian C18色谱柱提纯粗产物，得到0.059g(84％产率)2-(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝473[(M+1)+，C26H32FN2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.04-2.06(m，4H)，2.45-2.46(m，2H)，2.90-2.91(m，3H)，3.18-3.22(d，2H)，4.20-5.00(brm，1H)，5.23(s，2H)，6.94-7.23(m，10H)，7.42-7.47(t，1H)，7.59-7.61(d，2H)，7.89-7.92(d，2H)
实施例2
2-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.1g(0.5mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.22g(0.5mmol)2-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.06g(0.15mmol)粗产物以0.03ml(0.21mmol)碘戊烷烷基化，得到0.052g(83％产率)2-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸。
熔点＝113℃。
ESI/MS m/e＝435[(M+1)+，C27H34N2O3]
NMR(CDCl3)d＝0.86-0.90(t，3H)，1.25-1.36(m，6H)，1.74-1.84(m，2H)，2.05-2.14(m，4H)，2.55-2.70(m，2H)，2.94-3.12(m，5H)，3.24-3.28(d，2H)，3.99-4.06(t，2H)，4.44-4.50(m，2H)，4.70-5.20(bs，1H)，6.89-7.31(m，5H)，7.38-7.43(t，1H)，7.55-7.58(d，1H)，7.84-7.86(d，1H)
实施例3
4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酸的制备
按实施例1的操作法，用0.1g(0.5mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.22g(0.5mmol)4-氯-丁酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.07g(0.22mmol)粗产物以0.04ml(0.31mmol)溴乙基乙基醚烷基化，得到0.061g(77％产率)4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酸。
ESI/MS m/e＝359[(M+1)+，C21H30N2O4]
NMR(CDCl3)d＝1.13-1.18(t，3H)，1.90-2.00(m，2H)，2.0 8-2.20(m，4H)，2.45-2.55(m，4H)，2.84-2.86(d，2H)，2.95-3.00(m，1H)，3.38-3.48(m，4H)，3.70-3.74(t，2H)，4.22-4.26(t，2H)，5.00(bs，1H)，6.97-7.24(m，3H)，7.34-7.37(d，1H)，7.57-7.59(d，1H)
实施例4
3-(3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.25g(1.1mmol)3-(2-氯丙氧基)苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.20mmol)粗产物以0.036ml(0.30mmol)4-氟苯甲基溴烷基化，得到0.051g(53％产率)3-(3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝487[(M+1)+，C30H31FN2O3]
NMR(CDCl3)d＝NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.19-2.22(m，6H)，2.60-2.75(m，2H)，3.02-3.07(m，3H)，3.40-3.60(m，2H)，4.11-4.15(t，2H)，5.23(s，2H)，6.93-7.25(m，8H)，7.51-7.65(m，5H)
实施例5
4-{3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.25g(1.1mmol)4-(2-氯丙氧基)苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.20mmol)粗产物以0.04ml(0.30mmol)碘戊烷烷基化，得到0.023g(26％产率)4-{3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝449[(M+1)+，C28H36N2O3]
NMR(CDCl3)d＝0.85-0.95(m，3H)，1.26-1.39(m，4H)，1.64-1.83(m，2H)，1.99-2.16(m，5H)，2.16-2.48(t，2H)，2.48-3.40(m，6H)，4.03-4.08(t，2H)，4.11-4-15(t，2H)，6.82-7.32(m，6H)，7.61-7.63(d，1H)，7.84-7.89(d，2H)
实施例6
2-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.17g(1.1mmol)2-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.07g(0.20mmol)粗产物以0.04ml(0.31mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷烷基化，得到0.064g(65％产率)2-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝467[(M+1)+，C27H34N2O5]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.00-2.46(m，4H)，2.50-2.89(m，2H)，2.92-3.20(m，3H)，3.24-3.35(m，2H)，3.38(s，3H)，3.48-3.51(m，2H)，3.54-3.57(m，2H)，3.78-3.82(t，2H)，4.24-4.29(t，2H)，4.44-4.48(t，2H)，4.60-5.20(bs，1H)，6.98-7.59(m，8H)，7.90-7.93(dd，1H)
实施例7
3-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.17g(1.1mmol)3-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.06g(0.19mmol)粗产物以0.04ml(0.31mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷烷基化，得到0.053g(60％产率)3-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝467[(M+1)+，C27H34N2O5]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.21-2.39(m，4H)，2.84-3.07(m，4H)，3.32(s，3H)，3.35-3.53(m，5H)，3.75-3.79(m，4H)，4.23-4.27(t，2H)，4.50-4.53(m，2H)，6.99-7.35(m，5H)，7.59-7.68(m，4H)
实施例8
3-(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.17g(1.1mmol)3-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.06g(0.19mmol)粗产物以0.03ml(0.28mmol)4-氟苯甲基溴烷基化，得到0.047g(52％产率)3-(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝473[(M+1)+，C29H29FN2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.10-2.45(m，4H)，2.83-2.89(m，2H)，3.26-3.36(m，3H)，3.53-3.57(m，2H)，4.38-4.41(t，2H)，5.26(s，2H)，6.94-7.38(m，9H)，7.61-7.69(m，4H)
实施例9
3-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.17g(1.1mmol)3-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.06g(0.19mmol)粗产物以0.035ml(0.28mmol)碘戊烷烷基化，得到0.037g(45％产率)3-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝435[(M+1)+，C27H34N2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝0.86-0.90(t，3H)，1.30-1.41(m，4H)，1.60-1.85(m，2H)，2.00-2.20(m，4H)，2.60-2.80(m，2H)，2.95-3.05(m，1H)，3.19-3.22(t，2H)，3.44-3.47(d，2H)，4.05-4.09(t，2H)，4.34-4.37(m，4H)，6.94-7.67(m，9H)
实施例10
3-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.17g(1.1mmol)3-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.06g(0.19mmol)粗产物以0.028ml(0.28mmol)溴乙基乙基醚烷基化，得到0.032g(38％产率)3-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝437[(M+1)+，C26H32N2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.02-1.14(t，3H)，2.10-2.30(m，4H)，2.75-2.90(m，2H)，2.95-3.15(m，1H)，3.20-3.30(m，2H)，3.40-3.45(q，2H)，3.69-3.73(m，4)，4.21-4.24(t，2H)，4.40-4.55(m，2H)，6.99-7-71(m，9H)
实施例11
4-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.18g(1.1mmol)4-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.06g(0.19mmol)粗产物以0.04ml(0.28mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)乙烷烷基化，得到0.024g(28％产率)4-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝467[(M+1)+，C27H34N2O5]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.80-2.00(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.80-2.99(m，3H)，3.19-3.23(m，2H)，3.43(s，3H)，3.47-3.54(m，4H)，3.77-3.82(t，2H)，4.24-4.30(m，4H)，6.94-7.65(m，9H)；8.00-8.02(d，2H)
实施例12
4-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.18g(1.1mmol)4-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.06g(0.19mmol)粗产物以0.03ml(0.28mmol)碘戊烷烷基化，得到0.028g(34％产率)4-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝435[(M+1)+，C27H34N2O3]
NMR(300MHz，DMSO)d＝0.81-0.91(m，3H)，1.20-1.38(m，4H)，1.65-1.74(m，4H)，1.91-1.94(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，2.18-2.25(m，2H)，2.74-2.77(m，2H)，2.98-3.07(m，2H)，4.03-4.17(m，4H)，6.93-7.15(m，5H)，7.38-7.43(m，1H)，7.54-7.56(d，1H)，7.83-7.86(m，2H)
实施例13
2-[3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.25g(1.1mmol)2-(2-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.082g(0.21mmol)粗产物以0.04ml(0.31mmol)1-溴-2-(甲氧基-乙氧基)-乙烷烷基化，得到0.056g(56％产率)2-[3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝481[(M+1)+，C28H36N2O5]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.20-2.28(m，6H)，2.75-2.92(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.19-3.24(t，2H)，3.33(s，3H)，3.45-3.54(m，4H)，3.62-3.67(m，2H)，3.74-3.78(t，2H)，4.19-4.25(m，4H)，5.20-5.60(bs，1H)，6.94-7.38(m，7H)，7.54-7.57(d，1H)，7.97-8.00(dd，1H)
实施例14
2-(3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.25g(1.1mmol)2-(2-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.082g(0.21mmol)粗产物以0.04ml(0.31mmol)4-氟苯甲基溴烷基化，得到0.062g(61％产率)2-(3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝487[(M+1)+，C30H31FN2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.20-2.40(m，6H)，2.95-3.10(m，2H)，3.15-3.22(m，1H)，3.34-3.42(m，3H)，3.76-3.80(d，2H)，4.19-4.23(m，4H)，5.27(s，2H)，6.93-7.36(m，10H)，7.59-7.61(d，1H)，7.85-7.88(dd，1H)
实施例15
2-{3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.25g(1.1mmol)2-(2-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.087g(0.22mmol)粗产物以0.04ml(0.33mmol)碘戊烷烷基化，得到0.057g(57％产率)2-{3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝449[(M+1)+，C28H36N2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝0.84-0.89(t，3H)，1.27-1.34(m，4H)，1.71-2.10(m，8H)，2.80-3.32(m，7H)，3.80-4.10(m，4H)，6.70-7.95(m，9H)
实施例16
2-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.25g(1.1mmol)2-(2-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.087g(0.22mmol)粗产物以0.03ml(0.33mmol)2-溴乙基乙基醚烷基化，得到0.078g(78％产率)2-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝451[(M+1)+，C27H34N2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.11-1.16(t，3H)，2.23-2.34(m，8H)，2.90-2.98(t，2H)，3.00-3.18(m，1H)，3.29-3.33(t，2H)，3.69-3.79(m，4H)，4.19-4.27(m，4H)，6.94-6.97(d，1H)，7.07-7.37(m，5H)，7.55-7.57(d，1H)，7.93-7.96(dd，1H)
实施例17
3-[3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.25g(1.1mmol)3-(2-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.20mmol)粗产物以0.04ml(0.30mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)乙烷烷基化，得到0.065g(68％产率)3-[3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝481[(M+1)+，C28H36N2O5]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.10-2.60(m，6H)，2.50-2.65(m，2H)，2.92-3.10(m，3H)，3.33(s，3H)，3.38-3.53(m，6H)，3.77-3.80(t，2H)，4.11-4.15(t，2H)，4.25-4.29(t，2H)，6.99-7.56(m，7H)，7.61-7.63(d，1H)
实施例18
3-{3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.25g(1.1mmol)3-(2-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.20mmol)粗产物以0.04ml(0.30mmol)碘戊烷烷基化，得到0.042g(48％产率)3-{3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝449[(M+1)+，C28H36N2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝0.85-0.94(m，3H)，1.26-1.39(m，4H)，1.69-1.85(m，2H)，2.10-2.25(m，6H)，2.58-2.66(m，2H)，2.98-3.03(m，3H)，3.49-3.53(m，2H)，4.03-4.08(t，2H)，4.10-4.14(t，2H)，6.93-7.56(m，8H)，7.60-7.63(d，1H)
实施例19
3-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.25g(1.1mmol)3-(2-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.20mmol)粗产物以0.03ml(0.30mmol)溴乙基乙基醚烷基化，得到0.055g(61％产率)3-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝451[(M+1)+，C27H34N2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.10-1.15(t，3H)，2.17-2.22(m，6H)，2.60-2.75(m，2H)，3.03-3.08(m，3H)，3.41-3.46(t，2H)，3.53-3.57(m，2H)，3.71-3.74(t，2H)，4.12-4.16(t，2H)，4.22-4.26(t，2H)，6.96-7.55(m，8H)，7.61-7.63(d，1H)
实施例20
4-[3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.25g(1.1mmol)4-(2-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.20mmol)粗产物以0.04ml(0.30mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷烷基化，得到0.033g(36％产率)4-[3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝481[(M+1)+，C28H36N2O5]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.14-2.19(m，6H)，2.40-2.55(m，2H)，2.95-2.99(m，3H)，3.29-3.57(m，6H)，3.73-3.77(t，2H)，4.15-4.18(t，2H)，4.21-4.25(t，2H)，6.71-6.74(m，2H)，6.94(s，1H)，7.02-7.07(t，1H)，7.14-7.20(t，1H)，7.26-7.64(m，4H)
实施例21
4-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.25g(1.1mmol)4-(2-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.20mmol)粗产物以0.03ml(0.30mmol)溴乙基乙基醚烷基化，得到0.029g(33％产率)4-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸。
ESI/MS m/e＝451[(M+1)+，C27H34N2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.07-1.12(t，3H)，2.11-2.17(m，6H)，2.43-2.96(m，5H)，3.35-3.42(q，2H)，3.50-3.54(m，2H)，3.66-3.70(t，2H)，4.16-4.22(m，4H)，6.71-6.74(d，2H)，6.92(s，1H)，7.02-7.07(t，1H)，7.14-7.20(t，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.59-7.62(m，3H)
实施例22
3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.15g(1.1mmol)3-氯丙酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.25mmol)粗产物以0.05ml(0.38mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷烷基化，得到0.078g(84％产率)3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙酸。
ESI/MS m/e＝375[(M+1)+，C21H30N2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.01-2.10(m，2H)，2.24-2.28(m，2H)，2.30-2.45(m，4H)，2.57-2.61(t，2H)，2.70-2.80(m，2H)，3.04-3.08(t，2H)，3.37(s，3H)，3.50-3.81(m，4H)，3.79-3.81(t，2H)，4.28-4.32(t，2H)，7.00(s，1H)，7.09-7.14(t，1H)，7.20-7.25(t，1H)，7.36-7.39(d，1H)，7.56-7.59(d，1H)
实施例23
3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.15g(1.1mmol)3-氯丙酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.04g(0.14mmol)粗产物以0.03ml(0.2 1mmol)碘戊烷烷基化，得到0.022g(47％产率)3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙酸。
ESI/MS m/e＝343[(M+1)+，C21H30N2O2]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝0.87-0.94(m，3H)，1.21-1.40(m，6H)，1.75-1.84(m，3H)，1.99-2.04(m，2H)，2.19-2.24(m，2H)，2.64-2.68(m，2H)，2.99-3.02(d，2H)，3.43-3.53(m，4H)，4.03-4.08(t，2H)，6.89(s，1H)，7.07-7.34(m，3H)，7.57-7.59(d，1H)
实施例24
4-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丁酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.17g(1.1mmol)4-氯丁酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.07g(0.22mmol)粗产物以0.04ml(0.33mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷烷基化，得到0.068g(79％产率)4-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丁酸。
ESI/MS m/e＝389[(M+1)+，C22H32N2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.90-1.99(m，2H)，2.10-2.23(m，4H)，2.60-2.79(m，6H)，2.89-3.04(m，3H)，3.36(s，3H)，3.48-3.57(m，4H)，3.78-3.82(t，2H)，4.26-4.30(t，2H)，7.02(s，1H)，7.08-7.10(t，1H)，7.19-7.24(t，1H)，7.35-7.38(d，1H)，7.55-7.58(d，1H)
实施例25
4-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.17g(1.1mmol)4-氯丁酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.07g(0.22mmol)粗产物以0.04ml(0.33mmol)4-氟-苯甲基溴烷基化，得到0.074g(85％产率)4-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酸。
ESI/MS m/e＝395[(M+1)+，C24H27FN2O2]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.80-1.95(m，2H)，2.00-2.14(m，4H)，2.48-2.60(m，4H)，2.74-2.78(t，2H)，2.94-3.00(m，2H)，3.29-3.33(m，2H)，5.21(s，2H)，6.90-7.27(m，9H)，7.59-7.62(m，2H).
实施例26
4-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.17g(1.1mmol)4-氯丁酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.06g(0.20mmol)粗产物以0.04ml(0.33mmol)碘戊烷烷基化，得到0.054g(76％产率)4-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸。
ESI/MS m/e＝357[(M+1)+，C22H32N2O2]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝0.87-0.92(t，3H)，1.27-1.36(m，4H)，1.77-1.92(m，4H)，2.04-2.17(m，4H)，2.55-2.66(m，4H)，2.81-2.84(t，2H)，2.95-3.05(m，1H)，3.35-3.39(m，2H)，4.03-4.08(t，2H)，6.91(s，1H)，7.07-7.09(t，1H)，7.19-7.34(m，2H)，7.57-7.60(d，1H)
实施例27
3-{4-[2-(4-(1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-丙酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.31g(1.1mmol)3-[4-(2-溴-乙基)-苯基]-丙酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.20mmol)粗产物以0.04ml(0.33mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷烷基化，得到0.066g(72％产率)3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-丙酸。
ESI/MS m/e＝479[(M+1)+，C29H38N2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.00-2.22(m，4H)，2.61-2.74(m，6H)，2.88-3.10(m，5H)，3.62(s，3H)，3.48-3.56(m，6H)，3.79-3.83(t，2H)，4.27-4.31(t，2H)，6.93-7.40(m，8H)，7.58-7.61(d，1H)
实施例28
 3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.15g(1.1mmol)3-氯丙酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.25mmol)粗产物以0.04ml(0.38mmol)4-氟苯甲基溴烷基化，得到0.067g(71％产率)3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙酸。
ESI/MS m/e＝381[(M+1)+，C23H25FN2O2]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.06-2.14(m，2H)，2.30-2.34(m，2H)，2.55-2.60(t，2H)，2.90-2.98(t，2H)，3.10-3.22(m，3H)，3.59-3.63(m，2H)，5.26(s，2H)，6.96-7.29(m，8H)，7.59-7.62(dd，1H)
实施例29
3-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-丙酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.31g(1.1mmol)3-[4-(2-溴-乙基)-苯基]丙酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.20mmol)粗产物以0.03ml(0.33mmol)溴乙基乙基醚烷基化，得到0.054g(64％产率)3-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-丙酸。
ESI/MS m/e＝449[(M+1)+，C28H36N2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.13-1.18(t，3H)，2.00-2.15(m，4H)，2.51-2.98(m，11H)，3.40-3.54(m，4H)，3.70-3.74(t，2H)，4.22-4.26(t，2H)，6.87-7.26(m，7H)，7.33-7.36(d，1H)，7.57-7.60(dd，1H)
实施例30
3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-丙烯酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.2g(1.1mmol)3-[4-(2-溴-乙基)-苯基]丙烯酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.04g(0.10mmol)粗产物以0.02ml(0.15mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷烷基化，得到0.020g(41％产率)3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-丙烯酸。
ESI/MS m/e＝477[(M+1)+，C29H36N2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.10-2.22(m，4H)，2.60-2.65(m，2H)，2.98-3.09(m，5H)，3.36(s，3H)，3.47-3.62(m，6H)，3.76-3.80(t，2H)，4.24-4.28(t，2H)，6.31-6.37(d，1H)，6.99-7.62(m，10H)
实施例31
3-(4-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-丙烯酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.2g(1.1mmol)3-[4-(2-溴-乙基)-苯基]丙烯酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.03g(0.08mmol)粗产物以0.02ml(0.15mmol)碘戊烷烷基化，得到0.013g(36％产率)3-(4-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-丙烯酸。
ESI/MS m/e＝445[(M+1)+，C29H38N2O2]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝0.85-0.94(m，3H)，1.22-2.20(m，12H)，2.38-2.45(m，2H)，2.96-3.04(m，3H)，3.45-3.49(m，2H)，4.01-4.06(t，2H)，6.22-6.27(d，1H)，6.89-7.62(m，10H)
实施例32
3-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-丙烯酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.2g(1.1mmol)3-[4-(2-溴-乙基)-苯基]丙烯酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.03g(0.08mmol)粗产物以0.02ml(0.15mmol)溴乙基乙基醚烷基化，得到0.018g(51％产率)3-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-丙烯酸。
ESI/MS m/e＝447[(M+1)+，C28H34N2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.11-1.53(t，3H)，2.00-2.20(m，4H)，2.40-2.60(m，2H)，2.80-3.20(m，5H)，3.38-3.54(m，4H)，3.68-3.72(t，2H)，4.20-4.24(t，2H)，6.26-6.31(d，1H)，6.96-7.44(m，9H)，7.50-7.62(d，1H)
实施例33
2-{4-[1-羟基-4-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丁基]-苯基}-2-甲基-丙酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.31g(1.1mmol)2-[4-(4-氯-1-羟基-丁基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.04g(0.1mmol)粗产物以0.02ml(0.15mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)乙烷烷基化，得到0.027g(49％产率)2-{4-[1-羟基-4-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丁基]-苯基}-2-甲基-丙酸。
ESI/MS m/e＝537[(M+1)+，C32H44N2O5]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.58(s，6H)，1.70-1.95(m，2H)，2.20-2.61(m，8H)，2.70-2.85(m，2H)，2.90-3.07(m，2H)，3.36(s，3H)，3.40-3.56(m，4H)，3.78-3.82(t，2H)，4.27-4.30(t，2H)，4.55-4.62(m，1H)，7.01-7.41(m，8H)，7.61-7.63(d，1H)
实施例34
2-(4-{1-羟基-4-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯基)-2-甲基-丙酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.31g(1.1mmol)2-[4-(4-氯-1-羟基-丁基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.05g(0.1mmol)粗产物以0.02ml(0.15mmol)碘戊烷烷基化，得到0.022g(41％产率)2-(4-{1-羟基-4-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯基)-2-甲基-丙酸。
ESI/MS m/e＝505[(M+1)+，C32H44N2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝0.86-0.92(t，3H)，1.27-1.36(m，4H)，1.57(s，6H)，2.05-2.60(m，9H)，2.89-3.10(m，7H)，3.55-3.80(m，2H)，4.00-4.06(t，2H)，2.75-2.85(m，1H)，6.97-7.32(m，8H)，7.59-7.61(d，1H)
实施例35
2-[4-(4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-1-羟基丁基)-苯基]-2-甲基丙酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.31g(1.1mmol)2-[4-(4-氯-1-羟基-丁基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.05g(0.1mmol)粗产物以0.02ml(0.15mmol)溴乙基乙基醚烷基化，得到0.046g(91％产率)2-[4-(4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-1-羟基丁基)-苯基]-2-甲基丙酸。
ESI/MS m/e＝507[(M+1)+，C31H42N2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.12-1.17(t，3H)，1.57(s，6H)，1.77-2.42(m，8H)，2.82-3.09(m，5H)，3.41-3.61(m，6H)，3.65-3.72(t，2H)，4.21-4.25(t，2H)，4.67-4.71(m，1H)，7.00-7.37(m，8H)，7.59-7.62(d，1H)
实施例36
[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-乙酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.18g(1.1mmol)(2-氯-乙氧基)-乙酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.06g(0.18mmol)粗产物以0.03ml(0.27mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷烷基化，得到0.056g(77％产率)[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-乙酸。
ESI/MS m/e＝405[(M+1)+，C22H32N2O5]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.05-2.40(m，4H)，2.89-3.05(m，5H)，3.36(s，3H)，3.47-3.57(m，4H)，3.67-3.81(m，4H)，3.87-3.91(t，2H)，4.10(s，2H)，4.24-4.28(t，2H)，7.02-7.27(m，3H)，7.35-7.37(d，1H)，7.56-7.58(d，1H)
实施例37
(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-乙酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.18g(1.1mmol)(2-氯-乙氧基)-乙酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.06g(0.18mmol)粗产物以0.03ml(0.27mmol)4-氟苯甲基溴烷基化，得到0.059g(80％产率)(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-乙酸。
ESI/MS m/e＝411[(M+1)+，C24H27FN2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.25-2.40(m，4H)，2.96-3.10(m，5H)，3.58-3.63(m，2H)，3.87-3.91(t，2H)，4.07(s，2H)，5.24(s，2H)，6.97-7.28(m，8H)，7.57-7.60(d，1H)
实施例38
{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-乙酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.18g(1.1mmol)(2-氯-乙氧基)-乙酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.06g(0.18mmol)粗产物以0.03ml(0.27mmol)碘戊烷烷基化，得到0.047g(74％产率){2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-乙酸。
ESI/MS m/e＝373[(M+1)+，C22H32N2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝0.87-0.91(t，3H)，1.28-1.36(m，4H)，1.79-1.84(m，2H)，2.21-2.32(m，4H)，2.89-2.96(m，2H)，3.04-3.07(m，3H)，3.55-3.59(d，2H)，3.88-3.92(t，2H)，4.02-4.07(t，2H)，4.11(s，2H)，4.40-4.80(bs，1H)，6.97-7.34(m，4H)，7.56-7.58(d，1H)
 实施例39
(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-乙酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.18g(1.1mmol)(2-氯-乙氧基)-乙酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.06g(0.18mmol)粗产物以0.03ml(0.27mmol)溴乙基乙基醚烷基化，得到0.049g(76％产率)(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-乙酸。
ESI/MS m/e＝375[(M+1)+，C21H30N2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.13-1.18(t，3H)，2.20-2.40(4H)，2.80-3.08(m，5H)，3.43-3.57(m，4H)，3.72-3.76(t，2H)，3.87-3.91(t，2H)，4.08(s，2H)，4.23-4.27(t，2H)，7.06-7.28(m，3H)，7.36-7.39(d，1H)，7.55-7.58(d，1H)
实施例40
5-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基-甲基)-呋喃-2-甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.19g(1.1mmol)5-溴-甲基-呋喃-2-甲酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.22mmol)粗产物以0.04ml(0.33mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷烷基化，得到0.034g(36％产率)5-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基-甲基)-呋喃-2-甲酸。
熔点＝159℃
ESI/MS m/e＝427[(M+1)+，C24H30N2O5]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝2.05-2.90(m，9H)，3.32(s，3H)，3.39-3.48(m，4M)，3.67-3.75(m，2H)，4.00-4.25(m，4H)，6.35-6.40(m，1H)，6.92-7.33(m，5H)，7.53-7.56(d，1H)
实施例41
5-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基-甲基]-呋喃-2-甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.19g(1.1mmol)5-溴-甲基-呋喃-2-甲酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.22mmol)粗产物以0.04ml(0.33mmol)碘戊烷烷基化，得到0.064g(70％产率)5-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基-甲基]-呋喃-2-甲酸。
熔点＝163-165℃
ESI/MS m/e＝395[(M+1)+，C24H30N2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝0.79-0.84(t，3H)，1.20-2.29(m，12H)，2.50-2.70(m，1H)，2.89-2.96(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，3.80-4.00(m，2H)，5.80-6.00(m，1H)，6.70-7.23(m，5H)，7.50-7.53(d，1H)
实施例42
5-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基-甲基}-呋喃-2-甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.19g(1.1mmol)5-溴-甲基-呋喃-2-甲酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.22mmol)粗产物以0.04ml(0.33mmol)溴乙基乙基醚烷基化，得到0.069g(75％产率)5-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基-甲基}-呋喃-2-甲酸。
ESI/MS m/e＝397[(M+1)+，C23H28N2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.05-2.00(t，3H)，1.80-3.10(m，9H)，3.32-3-34(d，2H)，3.50-3.80(m，4H)，4.00-4.20(m，2H)，6.00-6.20(m，1H)，6.81-7.20(m，5H)，7.50-7.53(d，1H)
实施例43
5-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}-呋喃-2-甲酸的制备
按实施例1的操作法，用0.2g(1mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚和0.19g(1.1mmol)5-溴-甲基-呋喃-2-甲酸乙酯进行反应。然后将如在步骤D中制得的0.08g(0.22mmol)粗产物以0.04ml(0.33mmol)4-氟苯甲基溴烷基化，得到0.031g(32％产率)5-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}-呋喃-2-甲酸。
ESI/MS m/e＝433[(M+1)+，C26H25FN2O3]
NMR(300MHz，DMSO)d＝1.65-1.72(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，2.16-2.23(t，2H)，2.60-2.80(m，1H)，2.92-2.96(m，2H)，3.45(s，2H)，5.33(s，2H)，6.49-6.50(d，1H)，6.95-7.27(m，8H)，7.38-7.41(d，1H)，7.55-7.58(d，1H)
实施例44-133
以下化合物用相应的反应试剂按实施例1的一般方法合成。ESI/MS数据和产率见表2。
                                       表2
实施例     ESI/MS m/e[(M+1)+]   分子式   产率  (％)
44     2-[4-(4-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-1-羟基丁基)-苯基]-2-甲基-丙酸
    543     C34H39FN2O3     46
45     2-{2-[4-(1-庚基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
    463     C29H38N2O3     52
46     2-(2-{4-[1-(4-叔丁基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    511     C33H38N2O3     44
47     2-(2-{4-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    485     C30H32N2O4     48
48     2-(2-{4-[1-(4-苄氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    561     C36H36N2O4     61
49     2-{2-[4-(1-异丁基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
    421     C26H32N2O4     38
50     2-[2-(4-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
    499     C31H34N2O4     58
51     2-(4-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯基)-2-甲基-丙酸
    391     C25H30N2O2     70
52     2-(4-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-苯基)-2-甲基-丙酸
    433     C27H32N2O3     67
53     2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
    335     C21H22N2O2     58
54     3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
    335     C21H22N2O2     85
55     4-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
    335     C21H22N2O2     74
56    (3-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}苯基)-乙酸
    379     C23H26N2O3     35
57    (3-{3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}苯基)-乙酸
    393     C24H28N2O3     29
58    (4-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}苯基)-乙酸
    379     C23H26N2O3     31
59    (4-{3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}苯基)-乙酸
    393     C24H28N2O3     52
60     3-(1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚
    403     C23H26N6O     66
61     2-甲基-2-[4-(2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-丙酸
    461     C30H40N2O2     14
62     2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基丙酸
    463     C29H38N2O3     49
63     2-甲基-2-[4-(4-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酰基)-苯基]-丙酸
    503     C32H43N2O3     35
64     2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯甲酸
    405     C26H32N2O2     68
65     2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}苯甲酸
    407     C25H30N2O3     22
66     3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}苯甲酸
    407     C25H30N2O3     27
67  4-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯甲酸
    405     C26H32N2O2     38
68    [3-(2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯基]-乙酸
    449     C28H36N2O3     36
69    [3-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯基]-乙酸
    451     C27H34N2O4     41
70     [3-(3-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
    463     C29H38N2O3     35
71     [3-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
    465     C28H36N2O4     70
72     [4-(2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
    449     C28H36N2O3     25
73     [4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯基]-乙酸
    451     C27H34N2O4     45
74     [4-(3-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
    463     C29H38N2O3     19
75     [4-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
    465     C28H36N2O4     46
76     2-{2-[4-(1-丙炔-2-基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
    403     C25H26N2O3     20
77     2-甲基-2-[4-(4-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酰基)-苯基]-丙酸
    503     C32H42N2O3     52
78     1-(2-乙氧基-乙基)-3-(1-{3-[2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-吲哚
    475     C27H34N6O2     38
79     1-(3-甲基-丁基)-3-(1-{3-[2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-吲哚
    473     C28H36N6O     40
80     1-(3-甲基-丁基)-3-(1-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基]-1H-吲哚
    473     C28H36N6O     21
81     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
    485     C27H33FN2O5     25
82     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
    473     C26H30F2N2O4     33
83     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
    473     C26H30F2N2O4     33
84     2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
    534   C26H30BrFN2O4     40
85     2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
    534   C26H30BrFN2O4     40
86     2-(2-{4-[5-氯-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
    489   C26H30ClFN2O4     51
87     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
    455     C26H31FN2O4     22
88     3，5-二溴-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    625   C27H32Br2N2O4     25
89     3，5-二溴-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    613     C26H29Br2N2O4     33
90     3，5-二溴-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    613   C26H29Br2FN2O4     36
91     3，5-二溴-2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    674     C26H29Br3N2O4     23
92     3，5-二溴-2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    674   C26H29Br3N2O4     25
93     3，5-二溴-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    595     C26H30Br2N2O4     25
94     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
    469     C27H33FN2O4     33
95     2-(2-{4-[5-氯-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
    486     C27H33ClN2O4     47
96     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
    498     C28H36N2O4     63
97     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
    485     C27H33FN2O5     46
98     2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
    546     C27H33BrN2O5     24
99     2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
    546     C27H33BrN2O5     71
100     2-(2-{4-[5-氯-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
    502     C27H33ClN2O5     24
101     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    467     C27H34N2O5     33
102     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    455     C26H31FN2O4     28
103     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    455     C26H31FN2O4     56
104     2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    516     C26H31BrN2O4     25
105     2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
    530     C27H33BrN2O4     47
106     2-(2-{4-[5-氯-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    471     C26H31ClN2O4     28
107     2-{2-[4-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
407 C25H30N2O3 22
108     2-(2-{4-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    451     C27H34N2O4     32
109     2-(2-{4-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    437     C26H32N2O4     37
110     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    455     C26H31FN2O4     24
111     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
    469     C27H33FN2O4     22
112     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
    485     C27H33FN2O5     20
113     2-(2-{4-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    441     C25H29FN2O4     25
114     2-(2-{4-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
    455     C26H31FN2O5     25
115     2-(2-{4-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
    471     C26H31FN2O5     32
116     5-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-戊酸
    373     C22H32N2O3     41
117     6-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-己酸
    387     C23H34N2O3     46
118     7-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-庚酸
    401     C24H36N2O3     41
119     3-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)丙酸
    403     C23H34N2O4     46
120     2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基苯甲酸
    465     C27H34N2O4     55
121     2-(2-{4-[6-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)苯甲酸
    516     C26H31BrN2O4     34
122     2-(2-{4-[6-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
    530     C27H33BrN2O4     29
123    (2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基磺酰基)-乙酸
    391     C21H30N2O3S     72
124     (4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁基磺酰基)-乙酸
    419     C23H34N2O3S     68
125     (3-{3-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸
    447     C28H34N2O3     49
126     (4-{2-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸
    433     C27H32N2O3     36
127     (3-{2-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸
    433     C27H32N2O3     43
128     3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
    405     C26H32N2O2     35
129     5-[4-(6-氟-1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-呋喃-2-甲酸
    413     C24H29FN2O3     41
130    3-[4-(6-氟-1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
    423     C26H31FN2O2     44
131     2-(4-{4-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-苯基)-2-甲基-丙酸
    487     C31H38N2O3     38
132     3-{3-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸
    433     C27H32N2O3     45
133     2-{2-[4-(1-环己基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
    461     C29H36N2O3     43
实施例134
2-(2-{4-[1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
A.2-[2-(4-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的制备
在惰性气氛下，向0.29g(7mmol)60％NaH的10ml无水DFM悬浮液中加入实施例1(步骤D)制备的1.5g(4mmol)2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯的5ml DMF溶液。室温30分钟后，加入1.09g(5.2mmol)2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃的2ml DMF溶液。将反应混合物在室温下搅拌15小时。减压除去溶剂并用水和乙酸乙酯萃取粗混合物。分离有机相，干燥并过滤，减压除去溶剂。粗混合物通过快速硅胶色谱提纯，得到1.3g(65％产率)的所需产物。
MS＝507[(M+1)+，C30H38N2O5]
B.2-(2-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
向0.7g(1.4mmol)的2-[2-(4-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯的10ml甲醇溶液中加入10ml氯化氢饱和的甲醇溶液。将粗产物在70℃下加热1小时并减压除去溶剂。加入20ml水后，用2N NaOH中和粗混合物并用氯仿萃取水相。减压除去溶剂后，得到0.5g所需产物。
MS＝423[(M+1)+，C25H30N2O4]
C.2-(2-{4-[1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
向0.012g(0.04mmol)的60％NaH分散液的0.5ml DMF悬浮液中加入0.042g(0.01mmol)2-(2-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的0.5ml DMF溶液。室温下搅拌30分钟后，加入0.014g(0.12mmol)烯丙基溴的0.3ml的DMF溶液。将粗混合物在室温下搅拌15小时。减压蒸除溶剂并将粗混合物溶解在1ml乙醇中。加入0.2ml 2N NaOH水溶液并将混合物在60℃加热3小时。减压除去溶剂并加入1ml水，以2N HCl中和混合物并以氯仿萃取。通过硅胶色谱提纯粗产物，得到0.015g(33％产率)所需产物。
MS＝449[(M+1)+，C27H32N2O4]
RMN(CDCl3)d＝2.01-2.05(m，4H)，2.35-2.62(m，2H)，2.83-2.89(m，3H)，3.13-3.19(d，2H)，3.72-3.77(t，2H)，3.91-3.95(t，2H)，4.23-4.29(t，2H)，4.41-4.46(t，2H)，5.12-5.25(m，2H)，5.74-5.90(m，1H)，6.97-7.45(m，7H)，7.55-7.58(d，1H)，7.88-7.93(dd，1H)
实施例135和136
实施例135和136公开的化合物按实施例134的方法制备。ESI/MS数据和产率见表3。
                              表3
    实施例     ESI/MS m/e[(M+1)+]     分子式   产率(％)
135     2-(2-{4-[1-(2-丙炔-2-基氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    447     C27H30N2O4     44
136     2-(2-{4-[1-(2-丙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
    451     C27H34N2O4     51
实施例137
4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
A.4-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，氮气气氛下，将2g(13.2mmol)4-羟基-苯甲酸甲酯的30ml无水DMF溶液加到0.68g(17mmol)60％NaH的30ml无水DMF悬浮液中。室温下搅拌40分钟后，加入2.2ml(17mmol)苯甲酰溴并再搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水中并以乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机层和过滤，减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱提纯粗混合物，得到3.18g(99％产率)4-苯甲基氧基-苯甲酸甲酯。
将16ml 2N LiOH水溶液加到3.0g(12.5mmol)4-苯甲基氧基-苯甲酸甲酯的50ml THF溶液中，并将此混合物回流过夜。以6N盐酸将反应混合物酸化并用乙酸乙酯萃取，过滤后减压除去溶剂，得到2.8g(93％产率)的4-苯甲基氧基-苯甲酸。
在20分钟内，向回流的0.96g(4.2mmol)苯甲基氧基-苯甲酸的苯溶液中缓慢加入3.45g(17mmol)二-叔丁氧基甲基-二甲基-氨，并将此混合物回流40分钟。冷却至室温后，将反应混合物倾倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，并以乙酸乙酯萃取。硫酸镁干燥有机层，过滤和减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱提纯粗产物，得到1.2g 4-苯甲基氧基-苯甲酸叔丁酯。
将0.36g10％钯/活性炭加入1.2g(4.3mmol)4-苯甲基氧基-苯甲酸叔丁酯的45ml乙醇溶液中，将此混合物在20ps i压力下氢化3小时。通过硅藻土过滤和减压除去溶剂，得到0.79g(95％产率)4-羟基-苯甲酸叔丁酯。
将含0.79g(4.1mmol)4-羟基-苯甲酸叔丁酯、1.13g(8.14mmol)碳酸钾和1.6ml(16.3mmol)1-溴-2-氯-乙烷的10ml异丁基甲基酮的混合物回流5小时。过滤和减压除去溶剂后，得到0.98g(94％产率)4-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸叔丁酯。
B.4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
按实施例1(步骤D)的一般方法制备4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸，以0.1g(0.5mmol)3-哌啶-4-基-1H-吲哚、0.26g(0.5mmol)4-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸叔丁酯、0.08g(0.6mmol)碳酸钾和0.04g(0.2mmol)碘化钾的1.5ml异丁基甲基酮为起始物进行第-烷基化步骤，得到0.09g(44％产率)的4-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸。用0.028g(0.68mmol)的60％NaH和0.02ml(0.15mmol)2-溴乙氧基-乙基醚的1ml无水DMF将0.05g(0.11mmol)4-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸进行N-吲哚烷基化，得到0.06g(100％产率)4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸。
MS＝437[(M+1)+，C26H32N2O4]
NMR(CDCl3)d＝1.11-1.16(t，3H)，2.27-2.45(m，4H)，2.96-3.10(m，4H)，3.41-3.45(m，2H)，3.71-3.80(m，6H)，4.10-4.25(m，2H)，4.40-4.60(m，2H)，6.84-7.85(m，9H)
实施例138
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
A.2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯的制备
将实施例1(部分A和B)制备的10g(0.05mol)4-(3-吲哚基)-哌啶、16.1g(0.075mol)2-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯、31.1g(0.225mol)碳酸钾和1.33g(0.008mol)碘化钾悬浮在90ml甲基异丁基酮中。将此混合物回流24小时。反应完成后，过滤无机盐并将液相蒸发至干。将残余物重溶在二氯甲烷和水中并以惯用方法进行后处理。通过硅胶快速色谱提纯粗混合物，得到9.58g(51％产率)2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯。
熔点＝124-125℃
B.2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯的制备
在室温下，将8.0g(0.021mol)2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯溶解在125ml DMF中，小心地加入1.12g(.028mol)60％氢化钠。将此混合物搅拌半小时。滴加入2.9ml(0.023mol)2-溴乙基乙基醚并继续搅拌4小时。减压除去溶剂并残余物以惯用方法进行处理。通过硅胶快速色谱提纯粗混合物，得到4.12g(54％产率)2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯。
C.2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
将1.05g(2.33mmol)2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯溶解在30ml乙醇中。加入0.19g(4.66mmol)氢氧化钠的30ml水溶液并将整个混合物在60℃加热2小时。水稀释并以6N HCl中和后，用氯仿萃取水相三次。用盐水洗涤有机溶液，硫酸钠干燥，过滤和蒸发至干。将4.06g粗产物在乙腈中重结晶，得到2.54g(64％产率)2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸。
熔点＝147.6-148.9℃
MS＝437[(M+1)+，C26H32N2O4]
RMN(CDCl3)d＝1.05(t，3H)，1.9(m，5H)，2.6(t，1H)，2.9m，3H)，3.2(m，2H)，3.4(q，2H)，3.7(t，2H)，4.3(t，2H)，5.5(m，1H)，4.5(m，2H)，7.0-7.7(m，8H)
实施例139
2-(2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
按实施例138(部分B)方法制备此化合物，以3g(7.9mmol)2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯、0.54g(13.5mmol)NaH的60％矿物油和1.67g(11.08mmol)3-甲基丁基碘为起始物。粗混合物按实施例138(部分C)的方法水解并通过硅胶色谱提纯，得到2.7g(77％产率)的所需产物。
熔点＝150-151℃
ESI/MS m/e＝435[(M+1)+，C27H34N2O3]
NMR(300MHz，DMSO)d＝0.91-0.93(d，6H)，1.48-1.67(m，3H)，1.92-1.98(m，4H)，2.62-2.66(m，2H)，2.88-2.99(m，3H)，3.21-3.25(d，2H)，4.09-4.14(t，2H)，4.42-4.54(t，2H)，4.90-5.10(bs，1H)，6.96-7.14(m，4H)，7.21-7.24(d，2H)，7.36-7.39(m，2H)，7.53-7.56(dd，1H)，7.63-7.66(d，1H)
实施例140
2-(2-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
按实施例138(部分B)方法制备此化合物，以3g(7.9mmol)2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯、0.54g(13.5mmol)NaH的60％矿物油和1.04ml(11.08mmol)溴乙基甲基醚为起始物。粗混合物按实施例138(部分C)的方法水解并通过硅胶色谱提纯，得到1.3g(39％产率)的所需产物。
熔点＝139-140℃
ESI/MS m/e＝423[(M+1)+，C25H30N2O4]
NMR(300MHz，DMSO)d＝1.91-1.98(m，4H)，2.61-2.69(m，2H)，2.91-2.99(m，3H)，3.62-3.65(t，2H)，4.25-4.29(t，2H)，4.42-4.45(t，2H)，5.20-6.00(bs，1H)，6.97-7.14(m，4H)，7.22-7.24(d，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.53-7.55(d，1H)，7.63-7.66(d，1H)
实施例141
2-{2-[4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备
按实施例138(部分B)方法制备此化合物，以2.8g(7.4mmol)2-(2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯、0.38g(9.6mmol)NaH的60％矿物油和0.77ml(8.9mmol)烯丙基溴为起始物。粗混合物按实施例138(部分C)的方法水解并通过硅胶色谱提纯，得到0.62g(23％产率)的所需产物。
熔点＝123-125℃
ESI/MS m/e＝405[(M+1)+，C25H28N2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.96-2.32(m，4H)，2.34-2.41(m，2H)，2.83-2.91(m，3H)，3.12-3.16(d，2H)，4.40-4.35(t，2H)，4.66-4.68(m，2H)，5.08-5.21(m，2H)，5.93-6.92(m，3H)，7.00(S，1H)，7.03-7.31(m，5H)，7.40-7.46(t，1H)，7.57-7.60(d，1H)，7.88-7.91(dd，1H)
实施例142
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸的制备
A.2-(2-氯-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸乙酯的制备
此化合物以5g(27.8mmol)2-羟基-5-甲基-苯甲酸乙酯、7.9ml(55.5mmol)1-溴-2-氯-乙烷和7.7g(55.5mmol)碳酸钾为起始物，按实施例1(部分C)的方法制备。处理和提纯后，得到4.5g(68％产率)的所需产物。
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.37-1.42(t，3H)，2.31(s，3H)，3.82-3.86(t，2H)，4.24-4.28(t，2H)，4.32-4.39(q，2H)，6.86-6.89(d，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.59-7.60(d，1H)
B.5-甲氧基-3-哌啶-4-基-1H-吲哚的制备
此化合物以5g(33.9mmol)5-甲氧基吲哚和13.2g(86.2mmol)的4-哌啶酮一水合物盐酸盐为起始物，按实施例1(部分A和B)的方法制备。通过惯用方法处理后，得到6.5g(83％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝231[(M+1)+，C14H18N2O]
C.2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸的制备
此化合物以实施例138(部分B)的方法制备，以1.4g(3.2mmol)2-{2-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-5-甲基-苯甲酸乙酯(实施例138部分A制备)、0.17g(4.2mmol)NaH的60％矿物油和0.43ml(3.8mmol)溴乙基乙基醚为起始物。粗混合物按实施例138(部分C)的方法水解并通过硅胶色谱提纯，得到0.470g(35％产率)的所需产物。
熔点＝144-146℃
ESI/MS m/e＝481[(M+1)+，C28H36N2O5]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.02-1.07(m，3H)，1.90-2.05(m，4H)，2.10-2.25(m，3H)，2.50-2.65(m，2H)，2.80-3.05(m，3H)，3.20-3.23(d，2H)，3.36-3.39(m，2H)，3.50-3.64(m，2H)，3.80(S，3H)，4.10-4.25(m，2H)，4.30-4.45(m，2H)，6.73-6.76(d，1H)，7.09-7.15(m，4H)，7.31-7.35(m，2H)
实施例143
2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸的制备
A.7-溴-3-哌啶-4-基-1H-吲哚的制备
此化合物以0.95g(4.8mmol)7-溴吲哚和1.89g(12.3mmol)的4-哌啶酮一水合物盐酸盐为起始物，按实施例1(部分A和B)的方法制备。通过惯用方法处理后，得到1.1g(89％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝280[(M+1)+，C13H15BrN2]
B.2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸的制备
此化合物以实施例138(部分B)的方法制备，以1.6g(3.3mmol)2-{2-[4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-5-甲基-苯甲酸甲酯(实施例138部分A制备)、0.17g(4.2mmol)NaH的60％矿物油和0.45ml(4mmol)溴乙基乙基醚为起始物。粗混合物按实施例138(部分C)的方法水解并通过硅胶色谱提纯，得到0.26g(34％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝530[(M+1)+，C27H33BrN2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.12-1.18(t，3H)，1.97-2.00(m，4H)，2.32(s，3H)，2.73-3.09(m，5H)，3.09-3.13(d，2H)，3.41-3.48(q，2H)，3.76-3.80(t，2H)，4.38-4.41(t，2H)，4.66-4.70(t，2H)，6.88-6.97(m，3H)，7.23-7.25(m，1H)，7.50-7.52(d，1H)，7.73-7.74(d，1H)
实施例144
2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
此化合物以实施例138(部分B)的方法制备，以1.4g(3.1mmol)2-{2-[4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例138部分A制备)、0.16g(3.7mmol)NaH的60％矿物油和0.42ml(3.7mmol)溴乙基乙基醚为起始物。粗混合物按实施例138(部分C)的方法水解并通过硅胶色谱提纯，得到0.34g(28％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝516[(M+1)+，C26H31BrN2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.13-1.52(t，3H)，1.98-2.04(m，4H).2.32-2.38(m，2H)，2.78-2.88(m，3H)，3.11-3.14(d，2H)，3.40-3.48(m，2H)，3.72-4.42(m，2H)，4.42-4.45(t，2H)，4.66-4.70(t，2H)，5.75-5.84(bs，1H)，6.88-6.97(m，2H)，7.05-7.13(m，2H)，7.32-7.34(d，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.91-7.95(d，1H)
实施例145
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸的制备
A.5-氟-3-哌啶-4-基-1H-吲哚的制备
此化合物以0.7g(5.5mmol)5-氟吲哚和2.1g(13.6mmol)4-哌啶酮一水合物盐酸盐为起始物，按实施例1(部分A和B)的方法制备。通过惯用方法处理后，得到0.8g(67％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝219[(M+1)+，C13H15FN2]
B.2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸的制备
此化合物以实施例138(部分B)的方法制备，以0.014g(0.034mmol)2-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-5-甲基-苯甲酸甲酯(实施例138部分A制备)、0.003g(0.08mmol)NaH的60％矿物油和0.046ml(0.044mmol)溴乙基乙基醚为起始物。粗混合物按实施例138(部分C)的方法水解并通过硅胶色谱提纯，得到0.005g(33％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝469[(M+1)+，C27H33FN2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.02-1.06(m，3H)，1.87-2.05(m，4H)，2.15-2.25(m，3H)，2.60-2.73(m，2H)，2.87-3.10(m，3H)，3.20-3.24(d，2H)，3.35-3.38(m，2H)，3.64-3.67(t，2H)，4.25-4.29(t，2H)，4.35-4.42(m，2H)，6.95-7.49(m，7H)
实施例146
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸的制备
A.2-(2-氯-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备
此化合物以5g(27.4mmol)2-羟基-5-甲基-苯甲酸甲酯、9ml(60.3mmol)1-溴-2-氯-乙烷和5.9g(42.8mmol)碳酸钾为起始物，按实施例1(部分C)的方法制备。处理和提纯后，得到6.6g(99％产率)的所需产物。
NMR(300MHz，CDCl3)d＝3.81-3.89(m，8H)，4.26-4.30(t，2H)，6.48-6.49(d，1H)，6.54-6.58(dd，1H)，7.85-7.88(d，1H)
B.2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸的制备
此化合物以实施例138(部分B)的方法制备，以0.024g(0.056mmol)2-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(实施例138部分A制备)、0.005g(0.12mmol)NaH的60％矿物油和0.076ml(0.072mmol)溴乙基乙基醚为起始物。粗混合物按实施例138(部分C)的方法水解并通过硅胶色谱提纯，得到0.012g(44％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝485[(M+1)+，C27H33FN2O5]
NMR(300MHz，DMSO)d＝1.01-1.06(t，3H)，1.81-2.05(m，4H)，2.58-2.70(m，2H)，2.81-2.92(m，2H)，2.95-3.08(m，3H)3.29-3.69(m，5H)，3.77(s，3H)，4.25-4.28(t，2H)，4.38-4.42(t，2H)，6.61-6.65(dd，1H)，6.77-6.78(d，1H)，7.21(s，1H)，7.36-7.40(dd，1H)，7.44-7.48(dd，1H)，7.63-7.66(d，1H)
实施例147
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
A.7-甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲哚的制备
此化合物以1g(7.6mmol)7-甲基吲哚和2.9g(19mmol)的4-哌啶酮一水合物盐酸盐为起始物，按实施例1(部分A和B)的方法制备。通过惯用方法处理后，得到0.8g(50％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝215[(M+1)+，C14H18N2]
B.2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸的制备
此化合物以实施例138(部分B)的方法制备，以0.068g(0.172mmol)2-{2-[4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例138部分A制备)、0.010g(0.26mmol)NaH的60％矿物油和0.023ml(0.22mmol)溴乙基乙基醚为起始物。粗混合物按实施例138(部分C)的方法水解并通过硅胶色谱提纯，得到0.074g(93％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝451[(M+1)+，C27H34N2O4]
NMR(300MHz，DMSO)d＝1.02-1.07(t，3H)，1.92-2.11(m，4H)，2.65(s，3H)，2.60-2.78(m，2H)，2.81-3.04(m，3H)，3.24-3.28(d，2H)，3.32-3.40(q，2H)，3.62-3.66(t，2H)，4.43-4.47(m，4H)，5.00-5.18(bs，1H)，6.85-6.91(m，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.22-7.24(d，1H)，7.37-7.47(m，2H)，7.54-7.56(d，1H)
实施例148
2-{2-[4-(1-丁基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备
此化合物以实施例138(部分B)的方法制备，以0.119g(0.31mmol)2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯、0.022g(0.53mmol)NaH的60％矿物油和0.044ml(0.41mmol)碘丁烷为起始物。粗混合物按实施例138(部分C)的方法水解并通过硅胶色谱提纯，得到0.054g(42％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝421[(M+1)+，C26H32N2O3]
NMR(300MHz，DMSO)d＝0.86-0.91(t，3H)，1.21-1.29(m，2H)，1.68-1.96(m，6H)，2.32-2.43(m，2H)，2.80-2.84(m，3H)，3.12-3.16(d，2H)，4.08-4.12(t，2H)，4.22-4.26(t，2H)，6.85-7.25(m，6H)，7.31-7.33(d，1H)，7.39-7.42(d，1H)，7.59-7.61(d，1H)
实施例149
2-{2-[4-(1-己基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备
此化合物以实施例138(部分B)的方法制备，以0.119g(0.31mmol)2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯、0.022g(0.52mmol)NaH的60％矿物油和0.058ml(0.41mmol)碘己烷为起始物。粗混合物按实施例138(部分C)的方法水解并通过硅胶色谱提纯，得到0.047g(34％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝449[(M+1)+，C28H36N2O3]
NMR(300MHz，DMSO)d＝0.81-0.85(m，3H)，1.20-1.25(m，6H)，1.68-1.94(m，6H)，2.29-2.36(m，2H)，2.73-2.84(m，2H)，3.10-3.14(d，2H)，4.06-4.10(t，2H)，4.15-4.21(m，2H)，6.87-7.12(m，5H)，7.19-7.25(m，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.58-7.60(d，1H)
实施例150
2-{2-[4-(1-环丙基甲基-6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备
A.2-{2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯的制备
此化合物以1.2g(5.5mmol)6-氟吲哚(按实施例1部分A和B制备)和1.53g(7.2mmol)2-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯为起始物按实施例138(部分A)的方法制备，得到2.1g(96％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝397[(M+1)+，C23H25FN2O3]
B.2-{2-[4-(1-环丙基甲基-6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备
此化合物以实施例138(部分B)的方法制备，以2g(5.1mmol)2-{2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯、0.51g(12.8mmol)NaH的60％矿物油和0.99ml(10.2mmol)环丙基甲基溴为起始物。粗混合物按实施例138(部分C)的方法水解并通过硅胶色谱提纯，得到0.32g(18％产率)的所需产物。
熔点＝97℃
ESI/MS m/e＝437[(M+1)+，C26H29FN2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝0.33-0.38(m，2H)，0.59-0.66(m，2H)，1.21-1.27(m，1H)，1.95-2.10(m，4H)，2.33-2.41(m，2H)，2.80-2.85(m，3H)，3.13-3.17(m，2H)，3.84-3.86(m，2H)，4.41-4.44(t，2H)，6.50(bs，1H)，6.80-6.87(t，1H)，6.96-7.12(m，4H)，7.41-7.47(m，2H)，7.90-7.93(t，1H)
实施例151
2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备
将1.33g(33mmol)氢氧化钠的120ml水溶液加到6.31g(16.6mmol)2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例1部分D制备)的120ml乙醇悬浮液中。将此混合物在60℃加热3小时并减压除去溶剂。加入50ml水后，用2N盐酸中和粗混合物并分离出形成的固体。乙腈中重结晶后，得到2.6g(43％产率)的白色固体，为所需的产物。
熔点＝230℃
ESI/MS m/e＝365[(M+1)+，C22H24N2O3]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.91-2.07(m，4H)，2.53-2.72(m，2H)，2.86-2.98(m，3H)，3.19-3.23(d，2H)，4.38-4.44(m，2H)，6.93-7.09(m，4H)，7.21-7.24(d，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.54-7.56(d，1H)，7.62-7.64(d，1H)
实施例152
4-{2-[4-(1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备(另一制备方法)
A.4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-哌啶-1-甲酸乙酯的制备
将实施例1(部分A)制备的5g 3-(1，2，3，6-四氢-哌啶-4-基)-1H-吲哚溶解在25ml二氯甲烷中，并加入3.22g三乙胺。维持温度为20-25℃，滴加入3.14g氯甲酸乙酯。将此混合物搅拌2小时并加入20ml水。分离有机层和减压除去溶剂，得到5.22g无色油状物。
B.4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-甲酸乙酯的制备
在不锈钢容器中，将5.1g 4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-哌啶-1-羧酸乙酯溶解在13.5ml甲醇中。用0.8g 10％钯碳作为催化剂，在8-10kp/cm2的压力下氢化该溶液。将此混合物在20-25℃搅拌12小时。除去催化剂和蒸馏除去溶剂。加入甲醇/水混合物(85∶15)，得到4.12g(80％产率)白色固体。
熔点：114-116℃
C.4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-甲酸乙酯的制备
将0.75g 60％氢化钠矿物油悬浮液悬浮在20ml无水DMF中，并向此混合物中加入4g 4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-甲酸乙酯。在室温下滴加1.91g 2-氯乙基乙基醚并将此混合物在20-25℃下搅拌16小时。小心地加入水并以乙酸乙酯作为溶剂提取。分离有机层和以水洗涤。减压除去溶剂得到4.58g无色油状物。产物从甲基叔丁基醚/己烷中结晶，得到灰白色固体。
熔点：56-58℃
D.4-[1-(2-乙氧基-乙基)-吲哚-3-基]-哌啶
将4g 4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-甲酸乙酯和3.81g 85％氢氧化钾加到14g 2-丙醇中，并将此混合物在95-100℃加热16小时。蒸掉溶剂并加水，以甲苯萃取混合物并分离有机层，水洗涤和浓缩。将残余物溶解在10ml96％乙醇和6ml 2-丙醇混合物中，并加入1.4g富马酸。将此混合物回流30分钟。在0-5℃冷却30分钟后形成固体，抽滤分离。回收得到4.05g白色固体，为产物的富马酸盐。
熔点：166-168℃
D.4-{2-[4-(1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备
将0.5g(1.84mmol)4-[1-(2-乙氧基-乙基)-吲哚-3-基]-哌啶和0.55g(2.4mmol)4-氯-乙氧基-苯甲酸乙酯溶解在6ml 4-甲基-2-丁酮中，并加入0.38g(2.76mmol)碳酸钾。将此混合物回流18小时和冷却，加入水，分离有机层，水和盐水洗涤。蒸馏除去溶剂。将得到的粗产物溶解在3ml 96％的乙醇中，加入2ml 2N氢氧化钠水溶液。室温下搅拌18小时后，以10％硫酸溶液中和此混合物。收集形成的固体(0.390g，65％产率)，水洗涤和干燥。
熔点：85℃
实施例153
3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙酸的制备
向实施例152(部分D)制备的0.5g(1.84mmol)4-[1-(2-乙氧基-乙基)-吲哚-3-基]-哌啶的6ml乙醇溶液中加入0.240g(2.4mmol)丙烯酸乙酯。将此混合物回流18小时并减压除去溶剂。以水和乙酸乙酯萃取残余物。将除去溶剂后的粗产物溶解在3ml乙醇中，并加入2ml 2N氢氧化钠水溶液。室温下搅拌18小时后，然后以6N盐酸中和。氯仿萃取后除去溶剂，得到0.420g(67％)黄色油状物。
ESI/MS m/e＝345[(M+1)+，C20H28N2O3]
NMR(300MHz，DMSO)d＝1.01-1.06(t，3H)，1.83-2.05(m，4H)，2.61-2.75(m，4H)，2.95-3.15(m，3H)，3.29-3.41(m，4H)，3.63-3.67(m，2H)，4.21-4.27(m，2H)，6.93-7.07(m，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.43(d，1H)，7.59-7.61(d，1H)
实施例154
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸的制备
此化合物按实施例152(部分D和E)的方法制备，以0.85g(3.1mmol)1-(2-乙氧基乙基)-3-哌啶-4-基-1H-吲哚、0.97g(4.0mmol)2-(2-氯乙氧基)-5-甲基-苯甲酸甲酯、0.65g(4.7mmol)碳酸钾和0.38g(2.3mmol)碘化钾为起始物。皂化和通过硅胶提纯后得到0.52g(36％)相应羧酸。
熔点＝109-112℃
ESI/MS m/e＝451[(M+1)+，C27H34N2O4]
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.12-1.19(t，3H)，2.01-2.05(m，4H)，2.31(s，3H)，2.36-2.39(m，2H)，2.80-2.84(t，2H)，2.85-2.90(m，1H)，3.13-3.16(d，2H)，3.42-3.49(q，2H)，3.72-3.76(t，2H)，4.22-4.27(t，2H)，4.38-4.42(t，2H)，6.10-6.20(bs，1H)，6.94-7.26(m，5H)，7.33-7.36(d，1H)，7.56-7.59(d，1H)，7.71(s，1H)
实施例155
2-[4-(4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酰基)-苯基]-2-甲基丙酸的制备
此化合物按实施例152(部分D和E)的方法制备，以0.1g(0.37mmol)1-(2-乙氧基乙基)-3-哌啶-4-基-1H-吲哚、0.142g(0.48mmol)2-[4-(4-氯丁酰基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯、0.07g(0.48mmol)碳酸钾和0.04g(0.24mmol)碘化钾为起始物。
ESI/MS m/e＝505[(M+1)+，C31H40N2O4]
NMR(300MHz，DMSO)d＝1.02-1.06(t，3H)，1.51(s，6H)，1.98-2.50(m，6H)，2.73-2.96(m，5H)，3.10-3.14(t，2H)，3.31-3.42(m，4H)，3.64-3.67(t，2H)，4.24-4.27(t，2H)，6.97-7.02(t，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.43-7.62(m，3H)，7.62-7.64(d，1H)，7.94-7.96(m，2H)
实施例156
1-(2-乙氧基-乙基)-3-(1-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-吲哚的制备
A.4-(3-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基]-丙氧基)-苄腈的制备
将0.32g(1.34mmol)4-(3-溴丙氧基)-苄腈的1ml异丁基甲基酮溶液加到0.28g(1.03mmol)实施例142(部分D)制备的1-(2-乙氧基乙基)-3-哌啶-4-基-1H-吲哚、0.21g(1.6mmol)碳酸钾和0.13g(0.8mmol)碘化钾的4.5ml异丁基甲基酮混合物中。将反应混合物回流16小时并过滤出无机盐，减压除去溶剂。粗混合物通过硅胶快速色谱提纯，得到0.31g(70％产率)4-(3-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苄腈。
NMR(300MHz，CDCl3)d＝1.12-1.19(t，3H)，1.87-2.26(m，8H)，2.57-2.64(t，2H)，2.80-2.92(m，1H)，3.07-3.13(d，2H)，3.37-3.48(q，2H)，3.69-3.74(t，2H)，4.07-4.13(t，2H)，4.21-4.27(t，2H)，6.93-7.35(m，5H)，7.35-7.65(m，4H)
B.1-(2-乙氧基-乙基)-3-(1-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-吲哚的制备
向0.108g(0.25mmol)4-(3-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苄腈的1.5ml无水DMF溶液中加0.110g(2mmol)氯化铵和0.135g(2mmol)叠氮钠。将粗混合物在110℃加热18小时，冷却至室温后，加入1ml 2N氢氧化钠水溶液。将此混合物调节至pH＝6，用乙酸乙酯萃取水相。通过硅胶快速色谱提纯，得到0.05g(41％产率)的所需产物。
ESI/MS m/e＝475[(M+1)+，C27H34N6O2]
NMR(300MHz，DMSO)d＝1.02-1.07(t，3H)，1.92-2.11(m，2H)，2.14-2.49(m，4H)，2.94-3.02(m，3H)，3.11-3.16(t，2H)，3.47-3.51(d，2H)，3.64-3.68(t，2H)，4.12-4.16(t，2H)，4.25-4.29(t，2H)，6.98-7.18(m，5H)，7.44-7.47(d，1H)，7.62-7.64(d，1H)，7.94-7.97(m，2H)
实施例157
2-{2-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备
A.4-(1H-吲哚-3-基)--哌啶-1-甲酸乙酯的制备
将17ml(0.18mol)的氯甲酸乙酯加到30g(0.15mol)4-(3-吲哚基)-哌啶和28ml(0.18mol)三乙胺的185ml二氯甲烷悬浮液中，维持温度为20-25℃。将此混合物在室温下搅拌2小时，并加入150ml水。分离有机层并减压除去溶剂，得到36g(88％产率)所需产物。
B.4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-甲酸乙酯的制备
向0.76g(19mmol)60％氢氧化钠的矿物油悬浮液的15ml无水DMF悬浮液中加4g(15mmol)4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-甲酸乙酯的5ml无水DMF溶液。室温放置30分钟后，加入1.71ml(18mmol)环丙基甲基溴的5ml DMF溶液。将粗混合物在室温下搅拌14小时并减压除去溶剂。以水和乙酸乙酯萃取粗混合物。硫酸镁干燥有机层，过滤和减压除去溶剂，得到4.7g所需产物。
ESI/MS m/e＝327[(M+1)+，C20H26N2O2]
C.1-环丙基甲基-3-哌啶-4基-1H-吲哚的制备
将4.95g(75mmol)氢氧化钾的25ml异丙醇溶液加到4.7g(15mmol)4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-甲酸乙酯中，并将此混合物在95-100℃加热16小时。减压除去溶剂并以水和甲苯萃取粗混合物。硫酸钠干燥有机层和过滤，减压除去溶剂，得到3.2g(89％产率)所需产物。
ESI/MS m/e＝255[(M+1)+，C17H22N2]
D.2-{2-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的制备
将含3.6g(14mmol)1-环丙基甲基-3-哌啶-4基-1H-吲哚、3.7g(18mmol)2-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯(实施1部分C制备)、2.9g(21mmol)碳酸钾和1.7g(11mmol)碘化钾的70ml异丁基甲基酮悬浮液在90℃加热16小时。减压除去溶剂并用水和二氯甲烷萃取粗混合物。硫酸钠干燥有机层和过滤，减压除去溶剂，得到6.5g无色油状物。将此粗混合物溶解在350ml乙醇和14ml 2N氢氧化钠水溶液中。将此混合物在室温下搅拌16小时并减压除去溶剂，加入50ml水。中和粗混合物，以氯仿萃取和通过硅胶快速色谱提纯，得到2.27g(39％产率)所需产物。
熔点＝145-147℃
ESI/MS m/e＝419[(M+1)+，C26H30N2O3]
NMR(300MHz，DMSO)d＝0.36-0.39(m，2H)，0.47-0.51(m，2H)，0.1.17-1.24(m，1H)，1.92-1.99(m，4H)，2.60-2.69(m，2H)，2.90-2.97(m，3H)，3.20-3.24(d，2H)，3.97-3.99(d，2H)，4.42-4.45(t，2H)，6.10(bs，1H)，6.97-7.04(m，2H)，7.09-7.14(t，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.36-7.47(m，2H)，7.52-7.54(d，1H)，7.64-7.66(d，1H)
实施例158
3-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸的制备
此化合物以实施例1 57(部分D)的方法制备，以1.5g(6mmol)1-环丙基甲基-3-哌啶-4基-1H-吲哚、1.8g(7.8mmol)3-溴甲基-苯甲酸甲酯、1.2g(9mmol)碳酸钾和0.9g(4.5mmol)碘化钾的25ml异丁基甲基酮为起始物。粗混合物通过硅胶快速色谱提纯，得到0.63g(27％产率)所需产物。
熔点＝207℃
ESI/MS m/e＝389[(M+1)+，C25H28N2O2]
NMR(300MHz，DMSO)d＝0.33-0.37(m，2H)，0.46-0.50(m，2H)，1.17-1.25(m，1H)，1.70-1.78(m，2H)，1.92-1.97(d，2H)，2.20-2.27(t，2H)，2.75-2.82(m，1H)，2.94-2.98(d，2H)，3.66(s，2H)，3.95-3.98(d，2H)，6.95-7.00(t，1H)，7.07-7.12(t，1H)，7.20(s，1H)，7.43-7.62(m，4H)，7.85-7.88(d，1H)，7.96(s，1H)
实施例159
(4-{3-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸的制备
此化合物以实施例157(部分D)的方法制备，以1.5g(6mmol)1-环丙基甲基-3-哌啶-4基-1H-吲哚、2g(6.6mmol)[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-乙酸乙酯、1.7g(12mmol)碳酸钾和1g(6.15mmol)碘化钾的32ml异丁基甲基酮为起始物。粗混合物通过硅胶快速色谱提纯，得到1.6g(58％产率)所需产物。
熔点＝83-85℃
ESI/MS m/e＝447[(M+1)+，C28H34N2O3]
NMR(300MHz，DMSO)d＝0.35-0.37(m，2H)，0.47-0.50(m，2H)，1.13-1.20(m，1H)，1.66-1.76(m，2H)，1.89-1.97(m，4H)，2.05-2.13(t，2H)，2.46-2.50(m，2H)，2.71-2.78(m，1H)，2.97-3.00(d，2H)，3.45(s，2H)，3.95-4.01(m，4H)，6.85-6.88(m，2H)，6.95-7.00(t，1H)，7.07-7.18(m，4H)，7.42-7.45(d，1H)，7.54-7.56(d，1H)
实施例160
药物组合物的制备：糖浆
每瓶含750mg 2-(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸溶液的1000瓶(150ml体积)糖浆按以下方法制备：
2-(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸 750g
甘油 15000g
氢化蓖麻油-环氧乙烷 1500g
对羟基苯甲酸甲酯钠 240g
对羟基苯甲酸丙酯钠 60g
糖精钠 300g
调味剂 适量
氢氧化钠适量 pH＝4
去离子水适量 150升
操作法：
向对羟基苯甲酸甲酯(和丙酯)钠和糖精钠的30升去离子水溶液中加入甘油水溶液和氢化蓖麻油-环氧乙烷。搅拌后，加入2-(2-{4-[(1-4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸混匀至完全溶解。然后，于剧烈搅拌下混入调味剂，并以去离子水定容至最终体积。
用适合的添装机械将所得溶液添装至150ml瓶中。
实施例161
药物组合物的制备：胶囊
50000粒每粒含50mg 2-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸的胶囊按以下方法制备：
2-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸 2500g
硬脂酸镁 225g
喷雾干燥的乳糖 18350g
交联的羧甲基纤维素钠 900g
十二烷基硫酸钠 450g
操作法：
将2-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸、十二烷基硫酸钠、乳糖和交联的羧甲基纤维素钠混合并过0.6mm筛。加硬脂酸镁并将混合物添装入适合尺寸的硬明胶胶囊中。
实施例162
药物组合物的制备：片剂
100000片每片含25mg 2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸按以下方法制备：
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸 2500g
微晶纤维素 1650g
喷雾干燥的乳糖 9620g
羧甲基淀粉 570g
富马酸十八烷酯钠 80g
胶态二氧化硅 80g
操作法：
将全部粉末过0.6mm筛。然后将所有混合物在适宜的混合器中混合30分钟，并用6mm平板斜角压片机压145mg片。片的崩解时间约60秒。

Claims (16)

1.通式(I)的化合物及其可药用盐：
其中：
A1代表亚烷基、亚烷氧基、亚烷硫基、烷酰基或羟基亚烷基；
A2代表单键、亚烷基或亚链烯基；
W代表单键或未取代或被一个或多个卤素原子、烷氧基和/或烷基取代的亚苯基或亚呋喃基；
R1代表氢原子或烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、链烯基氧基烷基、链炔基氧基烷基、烷氧基-烷氧基烷基、其中苯环未取代或被一个或多个卤素原子或烷基、烷氧基或芳基烷氧基取代的苯基烷基，或其中环烷基未取代或被一个或多个卤素原子、烷基或烷氧基取代的环烷基烷基；
R2代表氢或卤素原子或烷基或烷氧基；
和R3代表羧基或四唑基。
2.权利要求1的化合物，其中烷基、亚烷基、亚链烯基、亚烷氧基、亚烷硫基、烷酰基、羟基亚烷基和烷氧基可以具有多至7个碳原子。
3.权利要求1或2的化合物，其中A1代表亚烷基、亚烷氧基、羟基亚烷基或亚烷硫基。
4.权利要求3的化合物，其中A1代表亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、羟基亚丁基、乙硫基或丁硫基。
5.权利要求1或2的化合物，其中W代表未取代或被一个或两个氟、氯或溴原子、甲基或甲氧基取代的亚呋喃基或亚苯基。
6.权利要求5的化合物，其中W代表未取代的亚呋喃基、未取代的亚苯基、亚氟苯基、二溴亚苯基、甲基亚苯基或甲氧基亚苯基。
7.权利要求1或2的化合物，其中A2代表单键、C1-4亚烷基或C2-5亚烯基。
8.权利要求7的化合物，其中A2代表单键或亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚乙基、亚丁基或亚乙烯基。
9.权利要求1或2的化合物，其中R1代表氢、C1-7烷基、链烯基或链炔基、C2-5烷氧基烷基、C3-7烯氧基-烷基、C3-7炔氧基-烷基、C3-7烷氧基-烷氧基烷基、未取代或被一个或多个卤素原子、C1-4烷基、甲氧基或苄氧基取代的苄基或苯乙基，或环烷基烷基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或萘烷基，其未取代或被一个或多个卤素原子、C1-4烷基或甲氧基取代，环烷基烷基的烷基部分是亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
10.权利要求9的化合物，其中R1代表氢原子或丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、烯丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、异丙氧基乙基、丙-2-炔基氧基乙基、丙-2-烯基氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-(叔丁基)-苄基、4-苄氧基苄基、4-甲氧基苯乙基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环己基甲基、环己基乙基或环己基丙基。
11.权利要求1或2的化合物，其中R2代表氢、氟、氯或溴原子或甲基或甲氧基。
12.权利要求1的化合物，它们是
2-(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酸
3-(3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸
4-{3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸
2-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
3-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
3-(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
3-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
3-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
4-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
4-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
2-[3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酸
2-(3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸
2-{3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸
2-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸
3-[3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酸
3-{3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸
3-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸
4-[3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酸
4-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯甲酸
3-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丙酸
3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙酸
4-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丁酸
4-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酸
4-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-丙酸
3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙酸
3-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-丙酸
3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-丙烯酸
3-(4-{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-丙烯酸
3-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-丙烯酸
2-{4-[1-羟基-4-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-丁基]-苯基}-2-甲基-丙酸
2-(4-{1-羟基-4-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁基)-苯基)-2-甲基-丙酸
2-[4-(4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-1-羟基丁基)-苯基]-2-甲基丙酸
[2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-乙酸
(2-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-乙酸
{2-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-乙酸
(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-乙酸
5-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基-甲基)-呋喃-2-甲酸
5-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基-甲基]-呋喃-2-甲酸
5-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基-甲基}-呋喃-2-甲酸
5-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}-呋喃-2-甲酸
2-[4-(4-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-1-羟基丁基)-苯基]-2-甲基-丙酸
2-{2-[4-(1-庚基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(4-叔丁基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(4-苄氧基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-{2-[4-(1-异丁基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
2-[2-(4-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
2-(4-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯基)-2-甲基-丙酸
2-(4-{4-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-苯基)-2-甲基-丙酸
2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
4-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
(3-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}苯基)-乙酸
(3-{3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}苯基)-乙酸
(4-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}苯基)-乙酸
(4-{3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}苯基)-乙酸
3-(1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚
2-甲基-2-[4-(2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-丙酸
2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基丙酸
2-甲基-2-[4-(4-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酰基)-苯基]-丙酸
2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯甲酸
2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}苯甲酸
3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}苯甲酸
4-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基甲基}-苯甲酸
[3-(2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯基]-乙酸
[3-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯基]-乙酸
[3-(3-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
[3-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
[4-(2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯基]-乙酸
[4-(3-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
[4-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)-苯基]-乙酸
2-{2-[4-(1-丙-2-炔基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
2-甲基-2-[4-(4-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酰基)-苯基]-丙酸
1-(2-乙氧基-乙基)-3-(1-{3-[2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-吲哚
1-(3-甲基-丁基)-3-(1-{3-[2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-吲哚
1-(3-甲基-丁基)-3-(1-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-吲哚
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
2-(2-{4-[5-氯-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-6-氟-苯甲酸
3，5-二溴-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
3，5-二溴-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
3，5-二溴-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
3，5-二溴-2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
3，5-二溴-2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
3，5-二溴-2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
2-(2-{4-[5-氯-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
2-(2-{4-[5-氯-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[5-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
2-(2-{4-[5-氯-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-{2-[4-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
2-(2-{4-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
2-(2-{4-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
5-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-戊酸
6-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-己酸
7-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-庚酸
3-(3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙氧基)丙酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基苯甲酸
2-(2-{4-[6-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)苯甲酸
2-(2-{4-[6-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙基磺酰基)-乙酸
(4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁基磺酰基)-乙酸
(3-{3-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸
(4-{2-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸
(3-{2-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸
3-[4-(1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
5-[4-(6-氟-1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-呋喃-2-甲酸
3-[4-(6-氟-1-戊基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
2-(4-{4-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-苯基)-2-甲基-丙酸
3-{3-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯甲酸
2-{2-[4-(1-环己基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-丙-2-炔基氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-丙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-{2-[4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
2-(2-{4-[7-溴-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-苯甲酸
2-{2-[4-(1-丁基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
2-{2-[4-(1-己基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
2-{2-[4-(1-环丙基甲基-6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
2-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丙酸
2-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-乙氧基)-5-甲基-苯甲酸
2-[4-(4-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-基}-丁酰基)-苯基]-2-甲基丙酸
1-(2-乙氧基-乙基)-3-(1-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-吲哚
2-{2-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯甲酸
3-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸
(4-{3-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸。
13.权利要求1或2所定义的化合物的制备方法，该方法包括
(a)水解式(VI)的化合物
Figure C008112810012C1
其中R1、R2、A1、A2和W如权利要求1定义和R4是-COOR5，其中R5是C1-4烷基，或
(b)使通式(VI)的化合物与叠氮化物反应，其中R1、R2、A1、A2和W如权利要求1定义和R4是腈基。
14.含有权利要求1或2的化合物和可药用稀释剂或载体的组合物。
15.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗包括支气管性气喘、过敏性鼻炎、结膜炎、皮肤病和荨麻疹的过敏疾病的药物中的用途。
16.权利要求14的组合物在制备用于治疗包括支气管性气喘、过敏性鼻炎、结膜炎、皮肤病和荨麻疹的过敏疾病的药物中的用途。
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