ES2246390T3 - Derivados de piperazina como agonistas del receptor de melanocortina. - Google Patents
Derivados de piperazina como agonistas del receptor de melanocortina.Info
- Publication number
- ES2246390T3 ES2246390T3 ES02714719T ES02714719T ES2246390T3 ES 2246390 T3 ES2246390 T3 ES 2246390T3 ES 02714719 T ES02714719 T ES 02714719T ES 02714719 T ES02714719 T ES 02714719T ES 2246390 T3 ES2246390 T3 ES 2246390T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- baselineskip
- formula
- mmol
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que L y L1 son independientemente: hidrógeno o juntos oxo; T es: R es independientemente: hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro, halo, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C4, (D)C(O)R9, (D)C(O)OR9, (D)C(O)SR9, (D)C(O)heteroarilo, (D)C(O)heterociclilo, (D)C(O)N(R9)2, (D)N(R9)2, (D)NR9COR9, (D)NR9CON(R9)2, (D)NR9C(O)OR9, (D)NR9C(R9)=N(R9), (D)NR9C(=NR9)N(R9)2, (D)NR9SO2R9, (D)NR9SO2N(R9)2, (D)NR9(CH2)nheterociclilo, (D)NR9(CH2)nheteroarilo, (D)OR9, OSO2R9, (D)[O]q(cicloalquilo C3-C7), (D)[O]q(CH2)narilo, (D)[O]q(CH2)nheteroarilo, (D)[O]q(CH2)nheterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un único nitrógeno cuando q=1, (D)SR9, (D)SOR9, (D)SO2R9 o (D)SO2N(R9)2.
Description
Derivados de piperazina como agonistas del
receptor de melanocortina.
La presente invención se refiere a agonistas del
receptor de melanocortina, y más particularmente a derivados de
piperazina como agonistas del receptor de melanocortina, que son
útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos
sensibles a la activación de receptores de melanocortina.
Se sabe que los péptidos derivados de
pro-opiomelanocortina (POMC) afectan a la ingesta de
alimentos. Varias líneas de evidencias apoyan la idea de que los
receptores acoplados a la proteína G (GPCR) de la familia del
receptor de melanocortina (MC-R), varios de los
cuales se expresan en el cerebro, son dianas de péptidos derivados
de POMC implicados en el control de la ingesta de alimentos y del
metabolismo.
Las pruebas de la implicación de
MC-R en la obesidad incluyen: i) el ratón agouti
(A^{vy}) que expresa ectópicamente un antagonista del
MC-1R, MC-3R y MC-4R
es obeso, indicando que el bloqueo de la acción de estos tres
MC-R puede dar lugar a hiperfagia y a trastornos
metabólicos; ii) los ratones knockout MC-4R (Huszar
y col., Cell, 88:131-141, 1997) recapitulan
el fenotipo del ratón agouti y estos ratones son obesos; iii) el
agonista MC-1R, MC-3R,
MC-4R y MC-5R heptapéptido cíclico
melanotonina-II (MT-II) inyectado
por vía intracerebroventricular (ICV) en roedores deduce la ingesta
de alimentos en diversos modelos de alimentación animal (NPY,
ob/ob, agouti, en ayunas) mientras que
SHU-9119 inyectado ICV (antagonista de
MC-3R, MC-4R; agonista de
MC-1R y MC-5R) invierte este efecto
y puede inducir hiperfagia; y
iv) se ha informado de que el tratamiento
intraperitoneal crónico de ratas besas Zucker con un derivado de
\alpha-NDP-MSH (HP228) activan
MC-1R, MC-3R, MC-4R
y MC-5R y atenúan la ingesta de alimentos y el
aumento de peso corporal durante un periodo de 12 semanas.
De esta forma, hasta el momento se han
identificado cinco MC-R, y se expresan en diferentes
tejidos. MC-1R se caracterizó inicialmente por un
aumento dominante de mutaciones de función en el locus de expresión,
afectando al color de la piel controlando la conversión de feo
melanina en eumelanina a través del control de la tirosinasa.
MC-1R se expresa principalmente en melanocitos.
MC-2R se expresa en la glándula suprarrenal y
representa el receptor ACTH. MC-3R se expresa en el
cerebro, el intestino y la placenta y puede estar implicado en el
control de la ingesta de alimentos y en la termogénesis.
MC-4R se expresa únicamente en el cerebro y se
demostró que su inactivación provoca obesidad (A. Kask, y col.,
"Selective antagonist for the
melanocortin-4-receptor (HS014)
increases food intake in free-feeding rats",
Biochem. Biophys. Res. Commun.,
245-90-93, 1998).
MC-5R se expresa en muchos tejidos incluyendo grasa
blanca, placenta y glándulas exocrinas. También se observa un nivel
bajo de expresión en el cerebro. Los ratones knockout
MC-5R muestran una menor producción de lípidos en la
glándula sebácea (Chen y col., Cell, 91,
789-798, 1997).
MC-4R también parece desempeñar
un papel en otras funciones fisiológicas, principalmente controlando
el comportamiento del acicalamiento, erección y presión sanguínea.
La disfunción eréctil indica la afección médica de incapacidad para
conseguir una erección del pene suficiente para un acto sexual
satisfactorio. El término "impotencia" suele emplearse para
describir esta afección prevalente. Se ha descubierto que los
agonistas del receptor de melanocortina sintéticos inician
erecciones en hombres con disfunción eréctil psicogénica (H.
Wessells y col., "Synthetic Melanotropic Petide Initiates
Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction:
Double-Blind, Placebo Controlled Crossover
Study", J. Urol., 160: 389-393, 1998). La
activación de los receptores de melanocortina del cerebro parece
provocar la estimulación normal de la excitación sexual. En el
documento WO 00/74679 se detallan pruebas de la implicación de
MC-R en la disfunción sexual masculina y/o
femenina.
La diabetes es una enfermedad en la que una
capacidad de los mamíferos para regular los niveles de glucosa en
sangre está deteriorada debido a que el mamífero tiene reducida la
capacidad para convertir la glucosa en glucógeno para el
almacenamiento en el músculo y en las células hepáticas. En la
diabetes de tipo I la producción reducida de insulina provoca esta
capacidad reducida para almacenar glucosa. "Diabetes de tipo
II" o "diabetes mellitus no dependiente de insulina" (NIDDM)
es la forma de diabetes que es debida a una gran resistencia a la
estimulación de insulina o efecto regulador en la glucosa y en el
metabolismo lipídico en los principales tejidos, músculos, tejidos
hepático y adiposo, insulino-sensibles. Esta
resistencia a la sensibilidad a la insulina da lugar a una
activación de insulina insuficiente de la captación de glucosa,
oxidación y almacenamiento en el músculo y a una represión de
insulina inadecuada de lipolisis en tejidos adiposos y de la
producción de glucosa y secreción en el hígado. Cuando estas células
se vuelven insensibles a la insulina, el cuerpo intenta compensarlo
produciendo niveles anormalmente altos de insulina y esto da lugar a
una hiperinsulemia. La hiperinsulemia se asocia con hipertensión y
un elevado peso corporal. Como la insulina está implicada en el
aumento de la captación celular de glucosa, los aminoácidos y
triglicéridos de la sangre mediante células sensibles a la insulina,
la insensibilidad a la insulina puede dar lugar a niveles elevados
de triglicéridos y de LDL que son factores de riesgo en enfermedades
cardiovasculares. La serie de síntomas que incluye hiperinsulemia
combinada con hipertensión, elevado peso corporal, nivel elevado de
triglicéridos y nivel elevado de LDL se conoce como Síndrome X.
En las Patentes de Estados Unidos Nº 6.294.534
B1, WO 01/70337, WO 00/74679 y WO 01/70708 se describen derivados de
espiropipediridina y piperidina como agonistas de
receptor(es) de melanocortina, que pueden usarse para el
tratamiento de enfermedades y trastornos, tales como obesidad,
diabetes y disfunción sexual.
En vista de las deficiencias aún sin resolver en
el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos analizados
anteriormente, un objeto de la presente invención es proporcionar
nuevos derivados de piperazina, que sean útiles como agonistas del
receptor de melanocortina para tratar la obesidad, la diabetes y la
disfunción sexual masculina y femenina.
La presente invención se refiere a un compuesto
de nuevos derivados de piperazina como agonistas del receptor de
melanocortina que se muestran en la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales o estereoisómeros
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la
que
L y L^{1} son independientemente: hidrógeno o
juntos oxo;
T es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R es independientemente:
hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro, halo, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4},
(D)C(O)R^{9},
(D)C(O)OR^{9},
(D)C(O)SR^{9},
(D)C(O)heteroarilo,
(D)C(O)heterociclilo,
(D)C(O)N(R^{9})_{2},
(D)N(R^{9})_{2},
(D)NR^{9}COR^{9},
(D)NR^{9}CON
(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}C(O)OR^{9}, (D)NR^{9}C(R^{9})=N(R^{9}), (D)NR^{9}C(=NR^{9})N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}SO_{2}R^{9}, (D)NR^{9}SO_{2}N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heterociclilo, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)OR^{9}, OSO_{2}R^{9}, (D)[O]_{q}(cicloalquiloC_{3}-C_{7}), (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}arilo,
(D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}heterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un único nitrógeno cuando q = 1, (D)SR^{9}, (D)SOR^{9}, (D)SO_{2}R^{9} o (D)SO_{2}N(R^{9})_{2};
(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}C(O)OR^{9}, (D)NR^{9}C(R^{9})=N(R^{9}), (D)NR^{9}C(=NR^{9})N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}SO_{2}R^{9}, (D)NR^{9}SO_{2}N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heterociclilo, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)OR^{9}, OSO_{2}R^{9}, (D)[O]_{q}(cicloalquiloC_{3}-C_{7}), (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}arilo,
(D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}heterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un único nitrógeno cuando q = 1, (D)SR^{9}, (D)SOR^{9}, (D)SO_{2}R^{9} o (D)SO_{2}N(R^{9})_{2};
donde alquilo C_{1}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo, heterociclilo y heteroarilo
están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{8};
R^{1} es independientemente:
hidrógeno, CONH(alquilo
C_{1}-C_{8}), alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)fenilo,
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} uoxo, con la
condición de que oxo no esté unido al mismo carbono que se une al
nitrógeno que forma un enlace amida;
R^{3} es independientemente: arilo o
tienilo;
donde el arilo y el tienilo están opcionalmente
sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el
grupo compuesto por:
ciano, halo, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y haloalquiloxi
C_{1}-C_{4};
R^{4} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, C(O)R^{9},
C(O)OR^{9}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o
(CH_{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{8}), donde n es
2-8;
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno, halo, oxo,
N(R^{10})_{2}, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, haloalquilo
C_{1}-C_{4},alcoxi
C_{1}-C_{4}, heteroarilo, hidroxi,
heterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que
contiene un único nitrógeno, fenilo, (D)COR^{9},
(D)C(O)OR^{9}, (D)OR^{9},
(D)OCOR^{9}, (D)OCO_{2}R^{9},
(D)SR^{9}, (D)SOR^{9} o
(D)SO_{2}R^{9};
donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
N(R^{10})_{2}, OR^{10}, SR^{10} y
CO_{2}R^{10};
cada R^{9} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, (D)cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, (D)arilo, siendo el arilo
fenilo o naftilo, (D)heteroarilo o (D)heterociclilo;
donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un
único nitrógeno; y
donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
N(R^{10})_{2}, OR^{10}, SR^{10} y
CO_{2}R^{10};
cada R^{10} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), C(O)alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
cada R^{11} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)arilo,
(D)heteroarilo
(CH_{2})_{n}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)alquilo
C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}NR^{8}SO_{2}al-
quilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{8})_{2},(CH_{2})_{n}[O]_{q}alquilo C_{1}-C_{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}COR^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}SO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}-heterociclilo o (CH_{2})_{n}[O]_{q}(alquilo C_{1}-C_{8})-heterociclilo; y donde n es 2-8;
quilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{8})_{2},(CH_{2})_{n}[O]_{q}alquilo C_{1}-C_{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}COR^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}SO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}-heterociclilo o (CH_{2})_{n}[O]_{q}(alquilo C_{1}-C_{8})-heterociclilo; y donde n es 2-8;
cada R^{12} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)fenilo,
C(O)alquilo C_{1}-C_{8},
C(O)fenilo, SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8} o
SO_{2}-fenilo;
D es un enlace o -(CH_{2})_{n};
n es 0-8;
p es 0-5;
q es 0-1; y
r es 1-2.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en la prevención o tratamiento de la obesidad o diabetes
mellitus en un mamífero que comprende la administración de una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en la prevención o tratamiento de la disfunción sexual
masculina o femenina en mamíferos, más específicamente en la
disfunción eréctil, comprendiendo la administración una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I.
También dentro del alcance de la presente
invención está una composición o formulación farmacéutica que
comprende un vehículo farmacéutico y al menos un compuesto de
fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros
del mismo.
La presente invención también incluye un
procedimiento para fabricar una composición o formulación
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o su sal
farmacéuticamente aceptable o estereoisómeros del mismo y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también incluye un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I.
La presente invención se refiere a agonistas del
receptor de melanocortina, y más particularmente a derivados de
piperazina que son agonistas del receptor de melanocortina. Los
compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o
prevención de enfermedades y trastornos sensibles a la activación de
receptores de melanocortina, tales como obesidad, diabetes y
disfunción sexual incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual
femenina.
Una realización de la presente invención es un
compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sales o estereoisómeros
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
L y L^{1} son independientemente: hidrógeno o
juntos oxo;
T es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R es independientemente:
hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro, halo, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4},
(D)C(O)R^{9},
(D)C(O)OR^{9},
(D)C(O)SR^{9},
(D)C(O)heteroarilo,
(D)C(O)heterociclilo,
(D)C(O)N(R^{9})_{2},
(D)N(R^{9})_{2},
(D)NR^{9}COR^{9},
(D)NR^{9}CON
(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}C(O)OR^{9}, (D)NR^{9}C(R^{9})=N(R^{9}), (D)NR^{9}C(=NR^{9})N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}SO_{2}R^{9}, (D)NR^{9}SO_{2}N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heterociclilo, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)OR^{9}, OSO_{2}R^{9}, (D)[O]_{q}(cicloalquiloC_{3}-C_{7}), (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}arilo,
(D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n} heterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un único nitrógeno cuando q = 1, (D)SR^{9}, (D)SOR^{9}, (D)SO_{2}R^{9} o (D)SO_{2}N(R^{9})_{2};
(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}C(O)OR^{9}, (D)NR^{9}C(R^{9})=N(R^{9}), (D)NR^{9}C(=NR^{9})N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}SO_{2}R^{9}, (D)NR^{9}SO_{2}N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heterociclilo, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)OR^{9}, OSO_{2}R^{9}, (D)[O]_{q}(cicloalquiloC_{3}-C_{7}), (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}arilo,
(D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n} heterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un único nitrógeno cuando q = 1, (D)SR^{9}, (D)SOR^{9}, (D)SO_{2}R^{9} o (D)SO_{2}N(R^{9})_{2};
donde el alquilo C_{1}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo, heterociclilo y heteroarilo
están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{8};
R^{1} es independientemente:
hidrógeno, CONH(alquilo
C_{1}-C_{8}), alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)fenilo,
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} u oxo, con la
condición de que oxo no se une al mismo carbono que se une al
nitrógeno que forma un enlace amida;
R^{3} es independientemente: arilo o
tienilo;
donde el arilo y el tienilo están opcionalmente
sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el
grupo compuesto por:
ciano, halo, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y haloalquiloxi
C_{1}-C_{4};
R^{4} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, C(O)R^{9},
C(O)OR^{9}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o
(CH_{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{8}), donde n es
2-8;
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno, halo, oxo,
N(R^{10})_{2}, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, heteroarilo, hidroxi,
heterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que
contiene un único nitrógeno, fenilo, (D)COR^{9},
(D)C(O)OR^{9},
(D)OR^{9}(D)OCOR^{9},
(D)OCO_{2}R^{9}, (D)SR^{9} (D)SOR^{9} o
(D)SO_{2}R^{9};
donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
N(R^{10})_{2}, OR^{10}, SR^{10} y
CO_{2}R^{10};
cada R^{9} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, (D)cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, (D)arilo, siendo el arilo
fenilo o naftilo, (D)heteroarilo o (D)heterociclilo;
donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un
único nitrógeno; y
donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por oxo,
alquilo C_{1}-C_{8}, OR^{10}, SR^{10} y
CO_{2}R^{10};
cada R^{10} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), C(O)alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
cada R^{11} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)arilo,
(D)heteroarilo,
(CH_{2})_{n}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)alquilo
C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}NR^{8}SO_{2}
alquilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{8})_{2},(CH_{2})[o]_{q}alquilo C_{1}-C_{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}COR^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}SO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}-heterociclilo o (CH_{2})_{n}[O]_{q}(alquil C_{1}-C_{8})-heterociclilo; y donde n es 2-8;
alquilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{8})_{2},(CH_{2})[o]_{q}alquilo C_{1}-C_{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}COR^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}SO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}-heterociclilo o (CH_{2})_{n}[O]_{q}(alquil C_{1}-C_{8})-heterociclilo; y donde n es 2-8;
cada R^{12} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)fenilo,
C(O)alquilo C_{1}-C_{8},
C(O)fenilo, SO_{2}alquilo
C_{1}-C_{8} o
SO_{2}-fenilo;
D es un enlace o -(CH_{2})_{n}-;
n es 0-8;
p es 0-5;
q es 0-1; y
r es 1-2.
El compuesto de la presente invención como se ha
indicado anteriormente, en el que R^{3} es fenilo opcionalmente
para-sustituido con cloro, bromo, fluoro, yodo,
metoxi, benciloxi o metilo.
El R^{3} preferido es fenilo
para-sustituido con cloro, fluoro o metoxi.
El compuesto de la presente invención como se ha
indicado anteriormente, en el que R^{4} es hidrógeno.
\newpage
El compuesto de la presente invención como se ha
indicado anteriormente, en el que
-(CH_{2})_{n}-T es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde * indica un átomo de carbono
quiral que tiene una configuración R o
S.
El compuesto de la presente invención como se ha
indicado anteriormente, en el que L y L^{1} son conjuntamente oxo
y el carbono quiral tiene la configuración R.
La realización preferida de la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales o estereoisómeros
farmacéuticamente del
mismo.
Otra realización más preferida de la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula III,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales o estereoisómeros
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Otra realización preferida de la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales o estereoisómeros
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Otra realización más preferida de la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula V,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales o estereoisómeros
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
El compuesto de la presente invención como se ha
indicado anteriormente en las fórmulas II a V en las que
p es 0-5;
n es 0-8;
q es 0-1;
D es un enlace o -(CH_{2})_{n}-;
R es independientemente:
hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro, halo, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4},(D)C(O)R^{9},
(D)C(O)OR^{9},
(D)C(O)SR^{9},
(D)C(O)heteroarilo,
(D)C(O)heterociclilo,
(D)C(O)N(R^{9})_{2},
(D)N(R^{9})_{2},
(D)NR^{9}COR^{9},
(D)NR^{9}CON
(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}C(O)OR^{9}, (D)NR^{9}C(R^{9})=N(R^{9}), (D)NR^{9}C(=NR^{9})N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}SO_{2}R^{9}, (D)NR^{9}SO_{2}N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heterociclilo, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)OR^{9}, OSO_{2}R^{9}, (D)[O]_{q}(cicloalquiloC_{3}-C_{7}), (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}arilo, (D)
[O]_{q}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n} heterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un único nitrógeno cuando q = 1, (D)SR^{9}, (D)SOR^{9}, (D)SO_{2}R^{9} o (D)SO_{2}N(R^{9})_{2};
(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}C(O)OR^{9}, (D)NR^{9}C(R^{9})=N(R^{9}), (D)NR^{9}C(=NR^{9})N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}SO_{2}R^{9}, (D)NR^{9}SO_{2}N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heterociclilo, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)OR^{9}, OSO_{2}R^{9}, (D)[O]_{q}(cicloalquiloC_{3}-C_{7}), (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}arilo, (D)
[O]_{q}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n} heterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un único nitrógeno cuando q = 1, (D)SR^{9}, (D)SOR^{9}, (D)SO_{2}R^{9} o (D)SO_{2}N(R^{9})_{2};
donde el alquilo C_{1}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo, heterociclilo y heteroarilo
están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{8};
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno, halo, oxo,
N(R^{10})_{2}, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, heteroarilo, hidroxi,
heterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que
contiene un único nitrógeno, fenilo, (D)COR^{9},
(D)C(O)OR^{9}, (D)OR^{9},
(D)OCOR^{9}, (D)OCO_{2}R^{9},
(D)SR^{9}, (D)SOR^{9} o
(D)SO_{2}R^{9};
donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
N(R^{10})_{2}, OR^{10}, SR^{10} y
CO_{2}R^{10};
cada R^{9} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, (D)cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, (D)arilo, siendo el arilo
fenilo o naftilo, heteroarilo o heterociclilo; donde el
heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un único
nitrógeno; y
donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
N(R^{10})_{2}, OR^{10}, SR^{10} y
CO_{2}R^{10}; y
cada R^{10} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), C(O)alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{7}.
El compuesto de la presente invención como se ha
indicado anteriormente en la fórmula IV, en la que R^{10} es
hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}).
El compuesto más preferido de la presente
invención es el compuesto indicado a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también abarca una
composición o formulación farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéutico y al menos un compuesto de fórmula I o sus sales o
estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo. La
composición y/o formulación farmacéutica puede incluir además
opcionalmente un segundo ingrediente activo seleccionado entre el
grupo compuesto por un sintetizador de insulina, mimético de
insulina, sulfonilurea, inhibidor de
alfa-glucosidasa, inhibidor de
HMG-CoA reductasa, agente secuestrador que disminuye
el nivel de colesterol, agonista del receptor beta 3 adrenérgico,
antagonista del neuropéptido Y, inhibidor del fosfodiéster V y un
antagonista del receptor alfa 2 adrenérgico.
Otro aspecto más de la presente invención es un
procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula I o sus sales o estereoisómeros
farmacéuticamente aceptables del mismo indicados anteriormente y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la presente invención son los
compuestos de Fórmula I para uso en un procedimiento para prevenir o
tratar la obesidad o la diabetes mellitus en un mamífero que
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto de fórmula I.
Otro aspecto más de la presente invención son los
compuestos de Fórmula I para uso en un procedimiento para prevenir o
tratar la disfunción sexual masculina o femenina en un mamífero, más
específicamente la disfunción sexual masculina o femenina, que
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto de fórmula I.
Otro aspecto más de la presente invención es un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
-CLL^{1}-(CH_{2})_{n}-T
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8}, Boc, CBZ, fenilo, FMOC o
(alquil
C_{1}-C_{8})fenilo;
Q representa un resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{10}, p y r son
como se han definido con respecto a la Fórmula I,
comprendiendo las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto que tiene una
fórmula estructural 1,
\vskip1.000000\baselineskip
con
CH_{2}CH=C(O)OR^{a} donde R^{a} es hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{8} y X es halo, en presencia de
un catalizador y una base en un disolvente orgánico adecuado para
dar el compuesto de fórmula
2,
\vskip1.000000\baselineskip
b) aminar reductivamente el compuesto de fórmula
2 en presencia de amina en una condición ácida para dar un compuesto
de fórmula 3,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) ciclar el compuesto de fórmula 3 mediante la
adición de Michael para dar un compuesto de fórmula 4 o
estereoisómeros del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
d) acoplar el compuesto de fórmula 4 o
estereoisómeros del mismo, donde R^{a} del compuesto 4 es H, con
un compuesto de fórmula 5,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{a} del compuesto 5
es alquilo C_{1}-C_{8}, para dar un compuesto de
fórmula
6;
e) acoplar el compuesto de fórmula
6, en la que R^{8} es H, con un compuesto que tiene una
estructura,
El procedimiento de la presente invención como se
ha indicado anteriormente, donde
El procedimiento de la presente invención como se
ha indicado anteriormente, donde CH_{2}CH=C(O)OR en
la Etapa (a) es acrilato de metilo.
El procedimiento de la presente invención como se
ha indicado anteriormente, donde el catalizador de la Etapa (a) se
selecciona entre el grupo compuesto por:
Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2},
Pd(Ph_{3}P)_{4}Cl_{2},
Pd(Ph_{3}P)_{4},
Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2}/CuI,
Pd(OAc)_{2}/
Ph_{3}P-Bu_{4}NBr, Pd(Ph_{3}P)_{4}Cl_{2}/H_{2} y Pd(OAc)_{2}/P(O-tol)_{3}; y donde la base en la Etapa (a) es NR_{3} donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}.
Ph_{3}P-Bu_{4}NBr, Pd(Ph_{3}P)_{4}Cl_{2}/H_{2} y Pd(OAc)_{2}/P(O-tol)_{3}; y donde la base en la Etapa (a) es NR_{3} donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}.
El procedimiento de la presente invención como se
ha indicado anteriormente, donde la amina de la Etapa (b) se
selecciona entre el grupo compuesto por: bencilamina,
alfa-metilbencilamina y BOCNH_{2}.
El procedimiento de la presente invención como se
ha indicado anteriormente, donde la Etapa (b) también comprende
reducir el intermedio compuesto imina en presencia de un agente
reductor, seleccionándose el agente reductor entre el grupo
compuesto por: NaCNBH_{3}, Na(OAc)_{3}BH,
NaBH_{4}/H+, y una combinación de Et_{3}SiH y TFA en CH_{3}CN
o CH_{2}Cl_{2}.
El procedimiento de la presente invención como se
ha indicado anteriormente, donde el estereoisómero del compuesto de
fórmula 4 en la Etapa (c) es un compuesto de fórmula 4a.
\newpage
El procedimiento de la presente invención como se
ha indicado anteriormente, donde el compuesto de fórmula 4a se
prepara por hidrogenación asimétrica de un compuesto que tiene la
fórmula estructural,
El procedimiento de la presente invención como se
ha indicado anteriormente, donde la adición de Michael en la Etapa
(c) se realiza en una condición de tratamiento básico.
El procedimiento de la presente invención como se
ha indicado anteriormente, donde la Etapa (e) comprende además
desproteger o proteger el compuesto de fórmula (4) en NR_{1}.
Otro aspecto más de la presente invención es un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I,
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
-CLL^{1}-(CH_{2})_{n}-T
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q representa un resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, p y r son como se
han definido con respecto a la Fórmula I; y
cada R^{11} es independientemente: hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{8});
comprendiendo las etapas de:
\newpage
a) esterificar un compuesto de fórmula 1,
\vskip1.000000\baselineskip
con un alcohol R^{a}OH para
formar un compuesto de fórmula
2,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{a} es alquilo
C_{1}-C_{4} o
(D)fenilo;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con
R^{11}COR^{11} para formar un compuesto de fórmula 3,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{11} es
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3 con
un grupo de activación para formar un compuesto de fórmula 4,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es un grupo de
activación;
d) desoxigenar el compuesto de fórmula 4 por
hidrogenación para proporcionar un compuesto de fórmula 5,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
e) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto de
fórmula 5 con una base inorgánica para formar un compuesto de
fórmula 6,
en la que HA es un ácido y M es un
catión
univalente;
f) resolver el compuesto de fórmula 5 o de
fórmula 6 para proporcionar un compuesto quiral de fórmula 7,
en la que M es hidrógeno y R^{a'}
es H o
R^{a};
g) acoplar el compuesto de fórmula 7 con un
compuesto de fórmula 8,
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
fórmula
9,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
h) acoplar el compuesto de fórmula 9 con un
compuesto que tiene una fórmula, 39 para proporcionar
un compuesto de fórmula I.
\newpage
Otro aspecto más de la presente invención es un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
-CLL^{1}-(CH_{2})_{n}-T
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q representa un resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, p y r son como se
han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I; y
cada R^{11} es independientemente: hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{8});
comprendiendo las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que X es halo, y R^{11} es
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, con CNCH_{2}CO_{2}R^{a} donde
R^{a} es alquilo C_{1}-C_{8} o bencilo para
proporcionar un compuesto de fórmula
2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) proteger el compuesto de fórmula 2 para formar
el compuesto de fórmula 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) hidrogenar el compuesto de fórmula 3 para
proporcionar un compuesto de fórmula 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
d) acoplar el compuesto de fórmula 4 en la que
R^{a'} es hidrógeno o R^{a}, con un compuesto de fórmula 5,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para proporcionar un compuesto de
fórmula
6,
e) acoplar el compuesto de fórmula
6 con un compuesto que tiene la
fórmula
para proporcionar un compuesto de
fórmula
I.
A lo largo de la presente solicitud, los
siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alquilo", a menos que se indique
otra cosa, se refiere a aquellos grupos alquilo con el número
designado de átomos de carbono de configuración lineal o ramificada
saturada. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, pero sin
limitación metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo,
pentilo, hexilo, neopentilo, isopentilo y similares. Alquilo, como
se ha definido anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido
con un número designado de sustituyentes mostrados en la realización
indicada anteriormente.
El término "alquenilo" significa una cadena
hidrocarburo de un número específico de átomos de carbono de
configuración lineal o ramificada y que tiene al menos un doble
enlace carbono-carbono, que puede producirse en
cualquier punto a lo largo de la cadena, tal como etenilo,
propenilo, butenilo, pentenilo, vinilo, alquilo,
2-butenilo y similares. Alquenilo, como se ha
definido anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido con un
número designado de sustituyentes mostrados en la realización
indicada anteriormente.
El término "haloalquilo" es un grupo alquilo
con un número indicado de átomos de carbono, que está sustituido con
uno a cinco átomos de halo seleccionados entre F, Br, Cl e I. Un
ejemplo de un grupo haloalquilo es trifluorometilo.
El término "alcoxi" representa un grupo
alquilo con un número indicado de átomos de carbono unidos a través
de un enlace puente de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi y similares. Alcoxi,
como se ha definido anteriormente, puede estar opcionalmente
sustituido con un número designado de sustituyentes mostrados en la
realización indicada anteriormente.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
anillo compuesto por 3 a 7 grupos metileno, cada uno de los cuales
puede estar opcionalmente sustituido con otros sustituyentes
hidrocarburo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin
limitación: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y similares. Cicloalquilo, como se ha definido
anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido con un número
designado de sustituyentes mostrados en la realización indicada
anteriormente.
El término "halo" se refiere a fluoro,
cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquiloxi" representa un
grupo haloalquilo con un número indicado de átomos de carbono unido
a través de un enlace puente de oxígeno, tal como OCF_{3}.
"Haloalquiloxi" como se ha definido anteriormente puede estar
opcionalmente sustituido con un número designado de sustituyentes
mostrados en la realización indicada anteriormente.
El término "arilo" se refiere a fenilo,
naftilo, antracenilo, fenantrenilo y similares que está
opcionalmente sustituido con un número designado de sustituyentes
mostrados en la realización indicada anteriormente.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 átomos de carbono
que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N o
S, y estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con un número
indicado de sustituyentes mostrados en la realización indicada
anteriormente. Son ejemplos de heteroarilo, pero sin limitación
furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazoílo, oxazoílo,
pirazoílo, pirrolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, y purinilo,
cinnolinilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo,
quinolina, isoquinolina y similares.
El "heterociclilo" se define como un anillo
monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 14 átomos de carbono que
están saturados o parcialmente saturados y que contienen de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O o S. El
"heterociclilo" incluye "heterociclilo que contiene
nitrógeno", que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno y
además contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O
o S. Heterociclilo, como se ha definido anteriormente, puede estar
opcionalmente sustituido con un número designado de sustituyentes
mostrados en la realización indicada anteriormente.
Un mamífero, como se usa en este documento,
incluye un ser humano y un animal de sangre caliente tal como un
gato, un perro y similares.
El término "composición" o
"formulación", como en composición o formulación farmacéutica,
pretende abarcar un producto que comprende el/los
ingrediente(s) activo(s) y el/los
ingrediente(s) inerte(s) que constituyen el vehículo.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención abarcan cualquier composición fabricada mezclando un
compuesto de la presente invención (un compuesto de fórmula I) y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéutico" cuando se usa en
este documento como adjetivo significa sustancialmente no
perjudicial para el mamífero receptor.
La expresión "forma de dosificación
unitaria" se refiere a unidades físicamente específicas adecuadas
como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales
no humanos tales como animales de sangre caliente conteniendo cada
una una cantidad predeterminada de ingrediente activo (un compuesto
de fórmula I) calculada para producir el efecto terapéutico deseado
junto con un vehículo farmacéutico adecuado.
El término "tratar" o "prevenir" como
se usa en este documento incluye sus significados generalmente
aceptados, es decir, prevenir, prohibir, impedir, aliviar, mejorar,
disminuir, interrumpir o invertir el progreso o gravedad de una
afección patológica, o secuela de la misma descrita en este
documento.
"Disfunción eréctil" es un trastorno que
implica la incapacidad de un mamífero macho para conseguir la
erección, eyaculación o ambas. Los síntomas de la disfunción eréctil
incluyen la incapacidad para conseguir o mantener una erección,
incapacidad eyaculadora, eyaculación precoz o incapacidad para
conseguir un orgasmo. Un aumento en la disfunción eréctil se asocia
normalmente con la edad y se provoca generalmente por una enfermedad
física o como efecto secundario del tratamiento con fármacos.
"Disfunción sexual femenina" abarca, sin
limitación, afecciones tales como falta de deseo sexual y trastornos
de excitación sexual relacionados, orgasmo inhibido, dificultades de
lubricación y vaginismo.
Como ciertos compuestos de la invención contienen
un resto ácido (por ejemplo, carboxi), el compuesto de fórmula I
puede existir en forma de una sal de adición de bases farmacéutica
del mismo. Tales sales incluyen las derivadas de bases inorgánicas
tales como hidróxidos de amonio y de metales alcalinos y
alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos y similares, así como las
sales derivadas de aminas orgánicas básicas tales como aminas
alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas y
similares.
Como ciertos compuestos de la invención contienen
un resto básico (por ejemplo, amino), el compuesto de fórmula I
también puede existir en forma de una sal de adición de ácidos
farmacéutica. Tales sales incluyen las sales sulfato, pirosulfato,
bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato,
mono-hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato,
heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato,
2-butin-1,4-dioato,
3-hexin-2,5-dioato,
benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato,
xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato,
citrato, lactato, hipurato, beta-hidroxibutirato,
glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, mandelato y
similares. La forma de sal preferida del compuesto de fórmula I son
sales de adición de ácidos, más específicamente sal clorhidrato.
Algunos de los compuestos descritos en este
documento pueden existir como tautómeros tales como tautómeros
ceto-enol. Los tautómeros individuales así como las
mezclas de los mismos se abarcan dentro del alcance de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula I son eficaces como
moduladores del receptor de melanocortina, particularmente como
agonistas de receptor MC-4 humano. Como agonistas
del receptor de melanocortina, los compuestos de fórmula I son
útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones
que responden a la activación de uno o más de los receptores de
melanocortina incluyendo, pero sin limitación, MC-1,
MC-2, MC-3, MC-4 y
MC-5. Las enfermedades, trastornos o afecciones
receptivos al tratamiento con un agonista de MC-4
incluyen los mencionados anteriormente y los descritos en el
documento WO 00/74679, cuyas enseñanzas se incorporan en este
documento como referencia. En particular, las enfermedades,
trastornos o afecciones receptivos al tratamiento con un agonista de
MC-4 incluyen obesidad o diabetes mellitus,
disfunción sexual masculina o femenina, más específicamente
disfunción eréctil.
Cuando se describen diversos aspectos de los
presentes compuestos de fórmula I, los términos "dominio A",
"dominio B" y "dominio C" se usan más adelante. Este
concepto de dominio se ilustra a continuación:
La siguiente lista proporciona algunos ejemplos
de "dominio A", "dominio B" y "dominio C" del
compuesto de fórmula I. Estas listas se proporcionan a modo
ilustrativo y como tales no pretenden ser limitantes.
Ejemplos de dominio
A
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de dominio
B
Ejemplos de dominio
C
El compuesto de fórmula I se formula
preferiblemente en una forma de dosificación unitaria antes de la
administración. Por consiguiente, la presente invención también
incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula I y un vehículo farmacéutico aceptable.
Las presentes composiciones farmacéuticas se
preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien
conocidos y fácilmente disponibles. En la fabricación de las
formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (un
compuesto de fórmula I) se mezcla normalmente con un vehículo, o se
diluye mediante un vehículo, o se incluye en un vehículo, que puede
estar en forma de cápsula, sello, papel u otro recipiente. Cuando el
vehículo sirve de diluyente, éste puede ser un material sólido,
semi-sólido o líquido que actúa como vehículo,
excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las
composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones, jarabes, aerosol (en forma de un sólido o en un medio
líquido), cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios,
soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, metil
y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite
mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes de
lubricación, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de
suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes
aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse
de forma que proporcionen liberación rápida, sostenida o retrasada
del ingrediente activo después de la administración al paciente.
La dosis específica administrada se determina
mediante las circunstancias particulares que rodean a cada
situación. Estas circunstancias incluyen la vía de administración,
el historial médico anterior del receptor, la afección o síntoma
patológico a tratar, la gravedad de la afección/síntoma a tratar y
la edad o sexo del receptor. Además, se entenderá que la
dosificación terapéutica administrada puede determinarse por parte
del médico a la luz de las circunstancias relevantes.
Generalmente, una dosis diaria mínima eficaz de
un compuesto de fórmula I es de aproximadamente 1, 5, 10, 15 ó 20
mg. Típicamente, una dosis máxima eficaz es de aproximadamente 500,
100, 60, 50 ó 40 mg. La dosis adecuada puede determinarse de acuerdo
con la práctica convencional en la técnica médica de la
"valoración de la dosificación" para el receptor, que implica
administrar una dosis baja del compuesto inicialmente y después
gradualmente aumentado la dosis hasta que se observe el efecto
terapéutico deseado.
Los compuestos pueden administrarse mediante
diversas vías incluyendo la vía oral, rectal, transdérmica,
subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Los compuestos de fórmula I pueden usarse en
combinación con otros fármacos que se usan al tratamiento de las
enfermedades o afecciones para los que los compuestos de fórmula I
son útiles. Otros fármacos pueden administrarse mediante una vía y
en una cantidad comúnmente usada para ello, contemporánea o
secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto
de fórmula I se usa contemporáneamente con uno o más fármacos
distintos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga
tales fármacos además del compuesto de fórmula I. Por consiguiente,
las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen
aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes
activos además de un compuesto de fórmula I. Los ejemplos de otros
ingredientes activos que pueden combinarse con un compuesto de
fórmula I, administrarse por separado o en las mismas composiciones
farmacéuticas, incluyen pero sin limitación:
(a) sintetizadores de insulina incluyendo (i)
agonistas de PPAR\gamma tales como glitazonas (por ejemplo,
troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555,
BRL49653 y similares) y compuestos descritos en los documentos
WO97/27857, WO 97/28115, WO 97/28137 y WO97/27847; (ii) biguanidas
tales como metformida y fenformina;
(b) insulina o miméticos de insulina;
(c) sulfonilureas tales como tolbutamida y
glipizida;
(d) inhibidores de
\alpha-glucosidasa (tales como acarbosa),
(e) agentes que disminuyen el nivel de colesterol
tales como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa
(lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina,
atorvastatina y otras estatinas), (ii) secuestradores
(colestiramina, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un
dextrano reticulado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o
una sal del mismo, (iv) agonistas \alpha del receptor
proliferador-activador tales como derivados del
ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y
benzafibrato), (v) inhibidores de la absorción de colesterol tales
como inhibidores de \beta-sitosterol y acil
CoA:colesterol aciltransferasa tales como melinamida, (vi) probucol,
(vii) vitamina E, y (viii) tiromiméticos;
(f) agonistas de PPAR\delta tales como los
descritos en el documento WO97/28149;
(g) compuestos antiobesidad tales como
fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, y
agonistas de receptor \beta-3 adrenérgico;
(h) agentes que modifican el comportamiento
alimentario tales como antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo,
neuropéptido Y5) como se describen en los documentos WO 97/19682, WO
97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822 y WO 97/20823;
(i) agonistas de PPAR\alpha como se describen
en el documento WO 97/36579;
(j) antagonistas PPAR\gamma como se describen
en el documento WO97/10813;
(k) inhibidores de la recaptación de serotonina,
tales como fluoxetina y sertralina;
(l) secretagogos de la hormona de crecimiento
tales como MK-0677; y
(m) agentes útiles en el tratamiento de la
disfunción sexual masculina y/o femenina, tales como inhibidores de
fosfodiéster V incluyendo sildenafil e ICI-351, y
antagonistas del receptor \alpha-2 adrenérgico
incluyendo mesilato de fentolamina; y agonistas del receptor de
dopaminles como apomorfina.
El ensayo de unión a radioligando se usa para
identificar inhibidores competitivos de
^{125}I-NDP-\alpha-MSH
que se unen a MCR humanos clonados usando membranas de células de
riñón embrionario humano (HEK) 293 transfectadas.
Las células HEK 293 transfectadas con receptores
de melanocortina humanos o de rata se cultivan como cultivos en
suspensión o monocapas adherentes. Las células en monocapa se
cultivan en cultivos en frascos cilíndricos a 37ºC y en atmósfera de
CO_{2}al 5%/aire en una mezcla 3:1 de medio de Eagle modificado
por Dulbecco (DMEM) y F12 de Ham que contiene
L-glucosa 25 mM, 100 unidades/ml de penicilina G,
100 microgramos/ml de estreptomicina, 250 nanogramos/ml de
anfotenina B, 300 microgramos/ml de genticina y se suplementan con
suero bovino fetal al 5%. Las células en monocapa se adaptan al
cultivo de suspensiones (Berg y col., Biotechniques Vol. 14,
Nº 6, 1993) y se cultivan en un matraz giratorio o agitador (a 37ºC
y atmósfera de CO_{2} al 7,5%/aire) en un medio DME/F12 modificado
que contiene CaCl_{2} 0,1 mM, suero equino al 2% y 100
microgramos/ml de heparina sódica para evitar la agregación de
célula-célula. Las células se recogen por
centrifugación, se lavan en PBS, y los sedimentos se almacenan
congelados a -80ºC hasta las preparaciones de membrana.
Los sedimentos celulares se resuspenden en 10
volúmenes de preparación de tampón de preparación de membrana (es
decir, 1 g de sedimento para 10 ml de tampón) que tienen la
siguiente composición: Tris 50 mM pH 7,5 a 4ºC, sacarosa 250 mM,
MgCl_{2} 1 mM, comprimido inhibidor de proteasa sin EDTA Complete®
(Boehringer Mannheim) y 24 microgramos/ml de DNasa I (Sigma, St.
Louis, MO). Las células se homogeneizan con un Dounce activado por
motor usando 20 golpes, y el homogeneizado se centrifuga a 38.000 x
g a 4ºC durante 40 minutos. Los sedimentos se resuspenden en tampón
de preparación de membrana a una concentración de
2,5-7,5 mg/ml y las alícuotas de 1 mili-
litro de homogeneizados de membrana se congelan rápidamente en nitrógeno líquido y después se almacenan a -80ºC.
litro de homogeneizados de membrana se congelan rápidamente en nitrógeno líquido y después se almacenan a -80ºC.
Las soluciones de un compuesto de fórmula I (de
300 picomolar a 30 micromolar) o
NDP-\alpha-MSH no marcado (de 1
picomolar a 100 nanomolar) se añaden a 150 microlitros de tampón de
unión de membrana para producir las concentraciones finales
(indicadas entre paréntesis). El tampón de unión de membrana tiene
la siguiente composición: HEPES 25 mM pH 7,5; CaCl_{2} 10 mM, BSA
al 0,3%). Se añaden ciento cincuenta microlitros de tampón de unión
de membrana que contiene 0,5-5,0 microgramos de
proteína de membrana, seguido de
^{125}I-NDP-\alpha-MSH
50 nanomolar hasta la concentración final de 100 picomolar. Además,
se añaden cincuenta microlitros de perlas SPA (5 mg/ml) y la mezcla
resultante se agita brevemente y se incuba durante 10 horas a t.a.
La radiactividad se cuantifica en un contador de escintilación
Wallac Trilux Microplate. Los valores de CI_{50} obtenidos en
ensayo de competición se convierten en constantes de actividad
(valores de K_{i}) usando la ecuación de
Cheng-Prussoff: K_{i}=CI_{50}/(1 +
D(K_{d}).
Se desarrollan ensayos basados en células
funcionales para distinguir los agonistas y los antagonistas.
Ensayo de Agonista: las células HEK 293
que expresan establemente un receptor de melanocortina humano (véase
por ejemplo, Yang y col., Mol-Endocrinol.,
11(3): 274-80, 1997) se disocian de los
matraces de cultivo de tejidos usando una solución de tripsina/EDTA
(0,25%, Life Technologies, Rockville, MD). Las células se recogen
por centrifugación y se resuspenden en DMEM (Life Technologies,
Rockville, MD) suplementado con L-glutamina al 1% y
suero bovino fetal al 0,5%. Las células se contabilizan y se diluyen
a 4,5 x 10^{5}/ml.
Un compuesto de fórmula I se diluye en
dimetilsulfóxido (DMSO) (concentraciones finales de 3 x 10^{-5} a
3 x 10^{-10} M) y se añade 0,05 volúmenes de solución de compuesto
a 0,95 volúmenes de suspensión celular; la concentración de DMSO
final es del 0,5%. Después de la incubación a 37ºC/CO_{2} al 5%
durante 5 horas, las células se lisan mediante la adición de
solución de luciferina (Tris 50 mM, MgCl_{2} 1 mM,
Triton-X100 al 0,2%, DTT 5 mM, Coenzima A 500
micromolar, ATP 150 micromolar y luciferina 440 micromolar) para
cuantificar la cantidad del gen informador luciferasa, una medición
indirecta de la producción de AMPc intracelular.
La actividad de luciferasa se mide a partir del
lisado celular usando un luminomedidor Wallac Victor2. La cantidad
de producción de lumen que resulta de un compuesto de fórmula I se
compara con la cantidad de lúmenes producidos en respuesta a
NDP-\alpha-MSH, definido como un
agonista al 100%, para obtener la eficacia relativa de un compuesto.
La CE_{50} se define como la concentración de compuesto que da
lugar a una estimulación semi-máxima cuando se
compara con su propio nivel máximo de estimulación.
Ensayo de Antagonista: la actividad
antagonista se define como la capacidad de un compuesto para
bloquear la producción del lumen en respuesta a
NDP-\alpha-MSH. Las curvas de
concentración-respuesta se generan para
NDP-\alpha-MSH en ausencia y
presencia de una concentración fija de una solución de un compuesto
de fórmula I (10 x K_{i} de ensayos de unión). Las suspensiones de
células que expresan MCR se preparan y se incuban con
NDP-\alpha-MSH y soluciones del
compuesto durante 5 horas como se ha descrito anteriormente. El
ensayo se finaliza mediante la adición del reactivo de luciferina y
se cuantifica la producción de lumen. La potencia del antagonista se
determina a partir del desplazamiento hacia la derecha del valor de
CE_{50} en ausencia de un compuesto de fórmula I usando la
ecuación K_{b} = Concentración del
Antagonista/[(CE_{50}'/CE_{50})-1].
En el ensayo de agonista, los compuestos se
preparan como soluciones de
NDP-alfa-MSH (control) 10 mM y como
soluciones madre 33,3 \muM en DMSO al 100%. Estos se diluyen en
serie en DMSO al 100%. La placa del compuesto se diluye además 1:200
en tampón de dilución del compuesto (HBSS-092, ácido
ascórbico 1 mM, IBMX 1 mM, DMSO al 0,6%, BSA al 0,1%). El intervalo
de concentración final es de 10 \muM-100 pM para
el compuesto y del 33,33 nM-0,3 pM para el control
en DMSO al 0,5%. Se transfieren 20 \mul de esta placa a cuatro
placas de 96 pocillos PET (todos los ensayos se realizan por
duplicado para cada receptor).
Las células HEK 293 transfectadas establemente
con MC3R y MC4R se cultivaron en DMEM que contenía FBS al 10% y
solución de antibiótico/antimicótico al 1%. El día del ensayo, las
células se extrajeron con solución de disociación de células sin
enzimas y se resuspendieron en tampón celular
(HBSS-092, BSA al 0,1%, HEPES 10 mM) a 1 x e6
células/ml. Añadir 40 \mul de células/tampón a las placas de 96
pocillos PET que contienen 20 microlitos de compuesto y control
diluido. Incubar a 37ºC en un baño de agua durante 20 minutos.
Interrumpir el ensayo añadiendo 50 \mul de tampón de inactivación
(acetato Na 50 mM, Triton X-100 al 0,25%).
Los ensayos de unión de radioligando se
realizaron en tampón SPA (acetato sódico 50 mM; BSA al 0,1%). Las
perlas, el anticuerpo y el radioligando se diluyeron en tampón SPA
para proporcionar un volumen suficiente para cada placa de 96
pocillos. Para cada pocillo de ensayo inactivado se añadieron 100
microlitros de cóctel que contenía 33,33 microlitros de perlas,
33,33 microlitros de anticuerpos y 33,33 microlitros de
^{125}I-AMPc. Esto se basó en una concentración
final de 6,3 mg/ml de perlas, anticuerpo-anticabra
al 0,65% y 61 pM de ^{125}I-AMPc (que contenía
25000-30000 de CPM) en un volumen de ensayo final de
210 microlitros. Las placas se contabilizaron en un contador Wallac
MicroBeta después de una incubación de 12 horas.
Los datos se convirtieron en AMPc pmoles usando
una curva patrón ensayada en las mismas condiciones. Los datos se
analizaron usando un software de Activity Base para generar
potencias de agonista (CE50) y los datos de eficacia relativa en
porcentaje para NDP-alfa-MSH.
1) Ingesta diaria de alimentos. A las
ratas Long-Evans macho se les inyecta por vía
intracerebroventricular (ICV) un compuesto de ensayo de 5
microlitros de propilenglicol al 50%/líquido cefalorraquídeo
artificial una hora antes del comienzo del ciclo de oscuridad (12
horas). La ingesta de alimentos se determina restando el peso de los
alimentos que queda después de 24 horas del peso de alimentos justo
antes de la inyección ICV.
2) Calorimetría aguda. A las ratas
Long-Evans macho se les administra el compuesto de
ensayo mediante inyección subcutánea, inyección intramuscular,
inyección intravenosa, inyección intraperitoneal, inyección ICV o
mediante sonda oral entre 0 y 5 horas después del comienzo del ciclo
de oscuridad. Se coloca a las ratas en una cámara de calorimetría y
se mide el volumen de oxígeno consumido y el volumen de dióxido de
carbono desprendido cada uno durante 24 horas. La ingesta de
alimentos se mide durante un período de 24 horas como se describe en
C.1). La actividad locomotora se mide cuando la rata rompe una serie
de haces de láser infrarrojo con el calorímetro. Estas mediciones
permiten calcular el gasto de energía, el coeficiente respiratorio y
el balance energético.
3) Ingesta de alimentos en ratones con
obesidad inducido por la dieta. A ratones C57/B16J macho
mantenidos con una dieta alta en grasas (60% de calorías de grasas)
durante 6,5 meses durante 4 semanas de edad se les administra por
vía intraperitoneal un compuesto de fórmula I. La ingesta de
alimentos y el peso corporal se miden durante un período de ocho
días. Se determinan los parámetros bioquímicos relacionados con la
obesidad, incluyendo leptina, insulina, triglicéridos, ácidos grasos
libres, colesterol y niveles de glucosa en suero.
Se usan ratas macho Sprague Dawley obtenidas por
cesárea (CD) sexualmente maduras (más de 60 días de edad) con el
ligamento suspensor eliminado quirúrgicamente para evitar la
retracción del pene en la vaina del pene durante las evaluaciones ex
cópula. Los animales reciben comida y agua ad lib y se
mantienen en un ciclo normal de luz/oscuridad. Los estudios se
realizan durante el ciclo de luz.
1) Condicionamiento a Restricción Supina para
Ensayos de Reflejos Ex Cópula . Este condicionamiento
tarda aproximadamente 4 días. El día 1, a los animales se les pone
en un limitador oscurecido y se dejan durante 15-30
minutos. El día 2, los animales se restringen a una posición supina
en el limitador durante 15-30 minutos. El día 3, los
animales se restringen en la posición supina con la vaina del pene
retraída durante 15-30 minutos. En el día 4, los
animales se restringen en la posición supina con la vaina del pene
retraída hasta que se observan respuestas del pene. Algunos animales
requieren más días de condicionamiento antes de aclimatarse
completamente a los procedimientos; a los que no responden no se les
evalúa posteriormente. Después de cualquier manipulación o
evaluación, los animales reciben un premio para asegurar el refuerzo
positivo.
2) Ensayos de Reflejos Ex Cópula .
Las ratas se restringen suavemente a la posición supina con el torso
anterior colocado dentro de un cilindro de un tamaño adecuado para
permitir el acicalado normal de la cabeza y las patas. Para una rata
de 400-500 gramos, el diámetro del cilindro es de
aproximadamente 8 cm. El torso inferior y las patas traseras se
restringen con un material no adhesivo (vetrap). Un trozo adicional
de vetrap, con un agujero, a través del cual pasará el glande del
pene, se ajusta sobre el animal para mantener la vaina del prepucio
en posición retraída. Se observarán las respuestas del pene,
normalmente denominadas ensayos de reflejo genital ex cópula.
Normalmente, tendrán lugar espontáneamente una serie de erecciones
del pene unos minutos después de la retracción de la vaina. Los
tipos de respuestas eréctiles reflexogénicas normales incluyen
alargamiento, agrandamiento, acopamiento y curvatura. Un
alargamiento se clasifica como una extensión del cuerpo del pene. Un
agrandamiento es una dilatación del glande del pene. Un acopamiento
se define como una erección intensa en la que el margen distal del
glande del pene se abre formando una copa. Una curvatura es una
dorsiflexión del cuerpo del pene.
Se realizan evaluaciones iniciales y/o con
vehículo para determinar si un animal responde y cómo lo hace.
Algunos animales tardan mucho tiempo hasta la primera respuesta
mientras que otros no responden. Durante esta evaluación inicial, se
registran la latencia para el tiempo de la primera respuesta y el
número y tipo de respuestas. El marco temporal del ensayo es de 15
minutos después de la primera respuesta.
Después de un mínimo de 1 día entre evaluaciones,
a estos mismos animales se les administra el compuesto de fórmula I
a 20 mg/kg y se evalúan con respecto a los reflejos del pene. Todas
las evaluaciones se graban en video y se puntúan posteriormente. Los
datos se recogen y analizan usando ensayos-t
bilaterales por parejas para comparar las evaluaciones iniciales y/o
con vehículo con las evaluaciones tratadas con fármaco de animales
individuales. Se utilizan grupos de un mínimo de 4 animales para
reducir la variabilidad.
En cada estudio se incluyen controles de
referencia positivos para asegurar la validez del estudio. A los
animales se les puede administrar mediante diversas vías de
administración dependiendo de la naturaleza del estudio a realizar.
Las
vías de administración incluyen intravenosa (IV), intraperitoneal (IP), subcutánea (SC) e intracerebroventricular (ICV).
vías de administración incluyen intravenosa (IV), intraperitoneal (IP), subcutánea (SC) e intracerebroventricular (ICV).
Los ensayos en roedores relacionados con la
receptividad sexual femenina incluyen el modelo de comportamiento de
lordosis y las observaciones directas de la actividad copuladora.
También existe un modelo de reflejo uretrogenital en ratas
anestesiadas sometidas a transección espinal para medir el orgasmo
tanto en ratas macho como hembra. Éstos y otros modelos animales
establecidos de disfunción sexual femenina se han descrito en
McKenna y col,, Am. J. Physiol., (Regulatory Integrative
Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; McKenna, y
col., Pharm. Bioch. Behav. 40: 151-156, 1991;
y Takahashi, y col., Brain Res., 359:
194-207, 1985.
La preparación de los compuestos de la invención
puede realizarse mediante vías sintéticas secuenciales o
convergentes. El especialista en la técnica reconocerá, en general,
los tres dominios de un compuesto de fórmula I se conectan mediante
enlaces amida. Los dominios B y C se conectan opcionalmente mediante
un enlace amida reducido o parcialmente reducido (por ejemplo,
mediante aminación reductiva). Por lo tanto, el especialista en la
técnica prevé fácilmente numerosas vías y procedimientos para
conectar los tres dominios mediante condiciones de reacción de
acoplamiento peptídico convencionales.
La frase "condiciones de reacción de
acoplamiento peptídico convencionales" significa acoplar un ácido
carboxílico con una amina usando un agente de activación de ácidos
tal como EDC, diciclohexilcarbodiimida y hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
en un disolvente inerte tal como DCM en presencia de un catalizador
tal como HOBT. Los usos de grupos protectores para amina y ácidos
carboxílicos para facilitar la reacción deseada y minimizar las
reacciones no deseadas están bien documentados. En Greene y col.,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, Inc. Nueva York, NY 1991 pueden encontrarse las condiciones
requeridas para retirar grupos protectores que pueden estar
presentes.
En la síntesis se usan bastantes grupos
protectores CBZ, Boc y FMOC, y sus condiciones de retirada son bien
conocidas para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la
retirada de grupos CBZ puede conseguirse mediante hidrogenación
catalítica con hidrógeno en presencia de un metal noble o su óxido
tal como paladio sobre carbono activado en un disolvente prótico tal
como etanol. En los casos en los que la hidrogenación catalítica
está contraindicada por la presencia de otra funcionalidad
potencialmente reactiva, la retirada de CBZ también puede
conseguirse mediante tratamiento con una solución de bromuro de
hidrógeno en ácido acético, o mediante tratamiento con una mezcla de
TFA y sulfuro de dimetilo. La retirada de grupos protectores Boc se
realiza en un disolvente tal como cloruro de metileno, metanol o
acetato de etilo con un ácido fuerte, tal como TFA o HCl o gas
cloruro de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I, cuando existen en
forma de una mezcla diastereomérica, pueden separarse en pares
diastereoméricos de enantiómeros por cristalización fraccionada en
un disolvente adecuado tal como metanol, acetato de etilo o una
mezcla de los mismos. El par de enantiómeros obtenido de esta manera
puede separarse en estereoisómeros individuales por medios
convencionales usando un ácido ópticamente activo como agente de
resolución. Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto
de fórmula I puede obtenerse por síntesis estereoespecífica usando
materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración
conocida.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de acuerdo con el procedimiento de los siguientes
esquemas y ejemplos, que pueden ilustrar además detalles para la
preparación de los compuestos de la presente invención. Sin embargo,
no debe interpretarse que los compuestos ilustrados en los ejemplos
constituyen el único género que se considera como la presente
invención.
En los Esquemas, Preparaciones y Ejemplos
mostrados a continuación, los diversos símbolos de reactivos y
abreviaturas tienen los siguientes significados:
- BINAP
- 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
- Boc
- t-butoxicarbonilo
- CBZ
- benciloxicarbonilo
- DCM
- diclorometano
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- DIAD
- azodicarboxilato de diisopropilo
- DIPEA
- diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- equiv.
- equivalente(s)
- EDC
- HCl de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EM-ENI
- espectroscopía de masas por electronebulización iónica
- Et
- etilo
- EtOAc
- acetato de etilo
- FMOC
- carbamato de 9-fluorofenilmetilo
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOAT
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
- HOBT
- 1-hidroxibenzotriazol hidrato
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
- EMAR
- espectroscopía de masas de alta resolución
- h
- hora(s)
- EMBR
- espectroscopía de masas de baja resolución
- Me
- metilo
- Ms
- metanosulfonilo
- NMM
- 4-metilmorfolina
- Pd_{2}(dba)_{3}
- tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
- Ph
- fenilo
- Phe
- fenilanilina
- Pr
- propilo
- t.a.
- temperatura ambiente
- TBAF
- fluoruro de tetrabutilamonio
- TBS
- terc-butildimetilsililo
- TFA
- ácido trifluoroacético
- TEA
- trietilamina
- THF
- tetrahidrofurano
- Tic
- ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico
- CCF
- cromatografía de capa fina
Esquema de reacción
1
Procedimientos de
acoplamiento
Procedimiento
1
Procedimiento
2
Procedimiento
3
Procedimiento
4
Procedimiento
5
En el procedimiento de acoplamiento 1, un dominio
A apropiado (por ejemplo, piperazina) se acopla al dominio B (por
ejemplo,
D-Boc-p-Cl-Phe-OH) en
presencia de EDC/HOBt seguido de desprotección con Boc. Después, el
compuesto acoplado AB se acopla a un dominio C apropiado seguido de
desprotección del grupo Boc y formación de sal. Como alternativa,
cuando el dominio C no está protegido con el grupo Boc, el compuesto
final puede obtenerse sin la etapa de desprotección.
En el procedimiento de acoplamiento 2, un dominio
A apropiado (por ejemplo, piperazina) se acopla a un dominio BC
apropiado en presencia de HATU seguido de desprotección del grupo
Boc y formación de sal. Como alternativa, cuando el dominio BC no
está protegido con el grupo Boc, el compuesto final puede obtenerse
sin la etapa de desprotección.
En el procedimiento de acoplamiento 3, un dominio
AB apropiado se acopla a un dominio C apropiado en presencia de
EDC/HOBt seguido de desprotección del grupo Boc y formación de
sal.
En el procedimiento de acoplamiento 4, un dominio
BC apropiado se acopla a un dominio A apropiado en presencia de
EDC/HOBT seguido de desprotección del grupo Boc y formación de sal.
Como alternativa, cuando el dominio C no está protegido con el grupo
Boc, el compuesto final puede obtenerse sin la etapa de
desprotección.
En el procedimiento de acoplamiento 5, un dominio
AB apropiado se acopla a un dominio C apropiado en presencia de HATU
seguido de desprotección del grupo Boc y formación de sal.
Para el acoplamiento de A con
Boc-B, puede usarse EDC/HOAT, EDC/HOBT o
DCC/HOBT.
Generalmente, el material de partida de
piperazina Boc-protegida (dominio A) puede
desprotegerse en presencia de TFA/CH_{2}Cl_{2}, HCl/EtOAc,
HCl/dioxano o HCl en MeOH/Et_{2}O con o sin un eliminador de
cationes, tal como sulfuro de dimetilo (DMS) antes de someterse al
procedimiento de acoplamiento. Puede convertirse en base libre antes
de someterse al procedimiento de acoplamiento o en algunos casos
puede usarse en forma de sal.
Puede usarse un disolvente adecuado tal como
CH_{2}Cl_{2}, DMF, THF o una mezcla de los disolventes
anteriores para el procedimiento de acoplamiento. Las bases
adecuadas incluyen trietilamina (TEA), diisopropietilamina (DIPEA),
N-metilmorfolina, colidina o 2,6-lutidina.
La base puede no ser necesaria cuando se usa EDC/HOBt.
Generalmente, después de completarse la reacción,
la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico
apropiado, tal como EtOAc, CH_{2}Cl_{2} o Et_{2}O, que
después se lava con soluciones acuosas, tales como agua, HCl,
NaHSO_{4}, bicarbonato, NaH_{2}PO_{4}, tampón fosfato (pH 7) y
salmuera o cualquier combinación de los mismos. La mezcla de
reacción puede concentrarse y después puede repartirse entre un
disolvente orgánico apropiado y una solución acuosa. La mezcla de
reacción puede concentrarse y someterse a cromatografía sin
tratamiento acuoso.
Los grupos de protección tales como Boc o CBZ,
FMOC, CF_{3}CO y H_{2}/Pd-C pueden desprotegerse
en presencia de TFA/CH_{2}Cl_{2}, HCl/EtOAc, HCl/dioxano, HCl en
MeOH/Et_{2}O,NH_{3}/MeOH o TBAF con o sin un eliminador de
cationes, tal como tioanisol, etanotiol y sulfuro de dimetilo (DMS).
Las aminas desprotegidas pueden usarse en forma de la sal resultante
o pueden convertirse en base libre disolviendo en CH_{2}Cl_{2} y
lavando con bicarbonato acuoso o NaOH acuoso. Las aminas
desprotegidas también pueden convertirse en base libre por
cromatografía de intercambio iónico.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse en forma de sal, tal como sales TFA, clorhidrato o
succinato usando procedimientos conocidos.
Los dominios A de la presente invención, en
general, pueden prepararse a partir de materiales de partida
disponibles en el mercado mediante transformaciones químicas
conocidas. La preparación del dominio A del compuesto de la presente
invención se ilustra en el siguiente esquema de reacción.
Esquema de Reacción
2
Buchwald
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X = halo; y Q =
arilo
Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, el
"dominio A" de los compuestos de la presente invención puede
prepararse acoplando el arilo 1 halo-sustituido
(X-Q) con piperazinas 2 en presencia de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(Pd_{2}(dba)_{3}),
1,1'-Bi[(2-difenilfosfinas)naftaleno]
(BINAP) y t-butóxido sódico (NaO^{t}Bu) o carbonato de
cesio (Cs_{2}CO_{3}) en un disolvente orgánico tal como tolueno
a una temperatura adecuada. A continuación se describen ejemplos más
detallados de la preparación del Dominio A.
Esquema de Reacción
3
SNAr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EWG = grupo de retirada del
electrón
Como se muestra en el Esquema de Reacción 3, el
"dominio A" de los compuestos de la presente invención puede
prepararse calentando los compuestos 4 de
fluoro-arilo apropiadamente sustituidos y
piperazinas 2 puras o con un disolvente apropiado y con o sin una
base apropiada.
\newpage
Esquema de Reacción
4
SNAr seguido de
Buchwald
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema de Reacción 4, el
"dominio A" de los compuestos de la presente invención puede
prepararse calentando
1-bromo-2-fluoro-benceno
6 con diversos alcoholes (R^{9}-OH) en presencia
de NaH dando bromobencenos 7 orto-sustituidos que
después pueden someterse a condiciones de Buchwald como se muestra
en el Esquema de Reacción 4 anterior.
Esquema de Reacción
5
O-arilación mediada con
cobre de 2-bromofenol con ácidos arilbóricos seguido
de
Buchwald
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A es arilo o
heteroarilo.
Como se muestra en el Esquema de Reacción 5, el
"dominio A" de los compuestos de la presente invención puede
prepararse calentando 2-bromofenol 9 con diversos
boronatos de arilo y heteroarilo (X-OH) en presencia
de Cu(OAc)_{2}
y piridina dando bromobencenos 10 orto-sustituidos que después pueden someterse a condiciones de Buchwald.
y piridina dando bromobencenos 10 orto-sustituidos que después pueden someterse a condiciones de Buchwald.
\newpage
Esquema de Reacción
6
Bencilaminas
6A. Reducción de nitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A = SO_{2}R^{9},
SO_{2}N(R^{9})_{2}, C(O)R^{9},
C(O)OR^{9}, C(O)SR^{9},
C(O)N(R^{9})_{2} y
etc.
Como se muestra en el Esquema de Reacción 6A, el
"dominio A" de los compuestos de la presente invención puede
prepararse reduciendo el nitrilo de
(2-ciano-fenil)-piperazina
12 a la bencilamina 13 correspondiente con NaBH_{4} y TFA o
H_{2} y níquel Raney. La bencilamina 13 puede transformarse en
otros derivados de bencilamina 14 usando diversos procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
6B. A partir de alcohol bencílico mediante
Mitsunobu o mediante mesilato
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A = heteroarilo ácido, azida, imida
y
etc.
B = heteroarilo básico,
heterociclilo y
etc.
Como se muestra en el Esquema de Reacción 6B, el
"dominio A" de los compuestos de la presente invención puede
prepararse hidrolizando el nitrilo de
(2-ciano-fenil)-piperazina
12 para dar el ácido carboxílico 15 correspondiente con KOH seguido
de reducción a alcohol bencílico 16 con
BH_{3}-THF. El alcohol bencílico 16 puede
transformarse en bencilaminas 17 usando condiciones de Mitsunobu o
activando el alcohol en forma de mesilato seguido de desplazamiento
nucleófilo.
\newpage
Esquema de Reacción
7
Derivados de
1-Boc-4-(2-amino-fenil)-piperazina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A = SO_{2}R^{9},
SO_{2}N(R^{9})_{2}, C(O)R^{9},
C(O)OR^{9}, C(O)SR^{9},
C(O)N(R^{9})_{2} y
etc.
Como se muestra en el Esquema de Reacción 7, el
"dominio A" de los compuestos de la presente invención puede
prepararse a partir de
1-Boc-4-(2-amino-fenil)-piperazina
19 que se prepara a partir de
4-(2-nitro-fenil)-piperazina
18 mediante protección con Boc seguido de reducción de nitro. La
1-Boc-4-(2-amino-fenil)-piperazina
19 puede transformarse en otros derivados de anilina 20 usando
diversos procedimientos conocidos para los especialistas en la
técnica. Las sulfonamidas 21 podrían prepararse a partir de
1-Boc-4-(2-amino-fenil)-piperazina
19 por reacción con diversos cloruros de sulfonilo. Después, las
sulfonamidas 21 resultantes podrían desprotonarse con NaH o
K_{4}CO_{3} en DMF seguido de alquilación con diversos haluros
de alquilo (R^{9}X) para proporcionar sulfonamidas 22 alquiladas.
1-Boc-4-(2-amino-fenil)-piperazina
también podría acilarse con diversos cloruros de ácidos dando las
acetamidas 23. Las acetamidas 23 podrían reducirse con
BH_{3}-THF dando las alquilaminas 24 que pueden
transformarse en otros derivados amina 25 usando diversos
procedimientos conocidos para el especialista en la técnica.
\newpage
Esquema de Reacción
8
Derivados de
2-(N-Boc-piperazin-1-il)-benzaldehído
Como se muestra en el Esquema de Reacción 8, el
"dominio A" de los compuestos de la presente invención puede
prepararse reduciendo el nitrilo de
(2-ciano-fenil)-piperazina
12 al aldehído 26 correspondiente con DIBAL. El aldehído 26 puede
transformarse en bencilaminas 27 por aminación reductiva con
diversas aminas incluyendo heterociclos que contienen nitrógeno.
Estas bencilaminas 27 pueden transformarse en otros derivados amina
usando diversos procedimientos conocidos para el especialista en la
técnica.
El aldehído 26 también puede hacerse reaccionar
con diversos reactivos de organolitio (incluyendo grupos arilo y
heteroarilo litiados) dando los alcoholes 28. El alcohol puede
oxidarse dando las cetonas 29 o puede retirarse por desoxigenación
de Barton dando el compuesto 30.
Esquema de Reacción
9
Derivados de
1-Boc-4-(2-hidroxi-fenil)-piperazina
Como se muestra en el Esquema de Reacción 9, el
"dominio A" de los compuestos de la presente invención puede
prepararse tratando
1-Boc-(2-hidroxi-fenil)-piperazina
31 con una base y un haluro de alquilo (RX) o sometiéndose a
condiciones de Mitsunobu con R^{9}OH dando arilpiperazinas 32
orto-sustituidas.
\newpage
Esquema de Reacción
10
Derivados de
1-Boc-4-(2-carboxi-fenil)-piperazina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A = heterociclilo,
N(R^{9})_{2}, OR^{9} o SR^{9} y
etc.
Como se muestra en el Esquema de Reacción 10, el
"dominio A" de los compuestos de la presente invención puede
prepararse hidrolizando el nitrilo de
(2-ciano-fenil)-piperazina
12 para dar el correspondiente ácido carboxílico 15 con KOH seguido
de transformación en otros derivados de ácido carboxílico 33 usando
diversos procedimientos conocidos para el especialista en la
técnica.
Esquema de Reacción
11
Tetrazoles
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema de Reacción 11, el
"dominio A" de los compuestos de la presente invención puede
prepararse haciendo reaccionar el nitrilo de
(2-ciano-fenil)-piperazina
12 con azida de tributilestaño dando los tetrazoles 34. Los
tetrazoles pueden transformarse además en el compuesto 35 usando
diversos procedimientos conocidos para el especialista en la
técnica.
La presente invención también proporciona un
nuevo procedimiento para preparar ciertos intermedios y/o compuestos
de la invención que se muestran en los Esquemas de Reacción
12-14.
\newpage
Esquema de Reacción
12
Como se muestra en el Esquema de Reacción 12, se
ha desarrollado una síntesis convergente de un intermedio clave
isoindolina (5) mediante un acoplamiento de Heck, seguido de una
aminación reductiva, una ciclación del anillo y una resolución.
Además, también se han desarrollado enfoques asimétricos
alternativos incluyendo adición asimétrica de Michael e
hidrogenación asimétrica para preparar compuestos de la invención
y/o intermedios de los mismos.
Como se muestra en el Esquema de reacción 12, los
compuestos isoindolina de la presente invención pueden prepararse a
partir de 2-halobenzaldehído 1 o análogo sustituido
del mismo. El material de partida preferido es
2-bromobenzaldehído o análogo sustituido del mismo.
El acoplamiento de Heck mediado con Pd de
2-bromobenzaldehídos 1 con, por ejemplo, acrilato de
metilo, proporcionó ésteres de metilo 2 alfa y
beta-insaturados, que experimentan la aminación
reductiva a aminas, 3 (o carbamatos donde R_{1} es por ejemplo
Boc). Se descubrió que diversos reactivos y condiciones de
acoplamiento de Heck eran apropiados para realizar la reacción de
acoplamiento. Los catalizadores y ligandos adecuados incluyen
Pd(OAc)_{2}/PPh_{3},
Pd(OAc)PPh_{3}/BU_{4}NBr,
Pd(PPH_{3})_{2}Cl_{2}/CUI,
Pd(OAC)_{2}/P(O-Tol)_{3}. El
disolvente o sistemas de disolventes adecuados para la reacción de
acoplamiento de Heck incluyen DMF, tolueno y acetato de etilo. La
base más preferida es trietilamina.
La aminación reductiva de la funcionalidad
aldehído de 2 a aminas se realiza con buenos rendimientos por
reacción con bencilamina o alfa-metilbencilamina en
condiciones ácidas, seguido de reducción in situ de las
iminas incipientes con NaCNBH_{3} a aproximadamente pH 5. Otros
agentes reductores que incluyen Na(OAc)_{3}BH y
NaBH_{4}/H también pueden usarse para realizar la reducción de las
iminas incipientes. De manera interesante, las aminas resultantes se
ciclan inmediatamente para dar los compuestos isoindolina en las
mismas condiciones ácidas para la reducción. La preparación directa
del compuesto 4 también puede realizarse mediante el uso de
BocNH_{2} en lugar de bencilamina en la etapa de aminación
reductiva. La selección de diversos agentes reductores demostró que
la combinación de Et_{3}SiH y TFA en CH_{3}CN representa el
procedimiento preferido para realizar la aminación reductiva usando
BocNH_{2}.
El ácido N-Boc isoindolincarboxílico 5
también puede prepararse a partir del compuesto 3 en forma de
carbamato, mediante una adición de Michael
intra-molecular e hidrólisis de éster. La resolución
de los ácidos isoindolincarboxílicos 4 por cristalización
proporcionó los compuestos 5 enantio-puros.
También se han desarrollado dos enfoques
asimétricos alternos para la síntesis del ácido
isoindolincarboxílico 5, es decir, adiciones asimétricas de Michael
e hidrogenación asimétrica. En el enfoque de adición asimétrica de
Michael, la alfa-metilbencilamina se usa como
auxiliar quiral para inducir la selectividad enantio. En el enfoque
de hidrogenación asimétrica, el compuesto 4' podría convertirse
estereoselectivamente en 5 en presencia de ligandos quirales.
Finalmente, el acoplamiento de las isoindolinas 5
con la parte del dominio "B", es decir,
D-Cl-Phe para proporcionar el compuesto 6
(pieza "BC") se realiza mediante reacciones de acoplamiento de
aminoácidos convencionales tales como, por ejemplo, mediante el uso
de EDC o EDCl u otros agentes de activación en presencia de
dimetilaminopiridina (DMAP). Después, el producto (6) se acopla con
una parte del dominio "A" para proporcionar el compuesto del
agonista de MC4R diana de fórmula I mediante reacciones de
acoplamiento conocidas para un especialista en la técnica.
Preferiblemente, el isoindol u otra parte del
dominio "C" se acopla a una parte del dominio acoplado a
"AB" para formar el compuesto de fórmula I.
Esquema de Reacción
13
Como se muestra en el Esquema de Reacción 13, el
éster de m-tirosina o análogos, incluyendo análogos
sustituidos del mismo, puede esterificarse formando el haluro de
ácido seguido del desplazamiento nucleófilo del haluro mediante el
grupo alcoxi de un alcohol, es decir, metanol o etanol. Cuando se
usa una fuente de cloruro de tionilo u otro haluro, el producto
puede aislarse en forma de la sal de adición de ácidos (2). El éster
(2) resultante se somete a una reacción de
Pictet-Spengler mediante calentamiento con una
cetona o aldehído adecuado en condiciones de calentamiento a
reflujo. Por ejemplo, una estructura de isoquinolina (3) no
sustituida puede formarse empleando formaldehído en la reacción de
pictet-Spengler. Por otra parte, una isoquinolina
gem-dimetil sustituida en la que R^{11} es metilo,
puede formarse usando acetona como fuente y disolvente de cetona.
Otros sustituyentes menos reactivos pueden estar sustituidos como el
grupo R^{11} para la práctica de la presente invención.
El producto isoquinolina (3) puede aislarse
preferiblemente en forma de la sal de adición de ácidos. Cuando se
usa m-tirosina como material de partida, el grupo hidroxilo
libre se retira primero por protección/activación con un buen grupo
saliente tal como, por ejemplo,reacción con anhídrido tríflico
(anhídrido trifluorometanosulfónico) o ácido metanosulfónico
formando el triflato o mesilato en presencia de una base. El
triflato es un grupo preferido usado para preparar el compuesto (3)
para la desoxigenación debido al efecto de retirada de electrones
extra del sustituyente trifluorometano. La reacción de
desoxigenación se realiza por hidrogenación a presiones de
aproximadamente 344,737 kPa (50 psi). El producto (4) puede aislarse
en forma de la sal de adición de ácidos. El producto (4) se
hidroliza en condiciones básicas para proporcionar la sal ácida. Las
bases adecuadas para la hidrólisis anterior incluyen hidróxido
sódico acuoso, hidróxido potásico e hidróxido de litio y sodio. La
reacción se realiza preferiblemente en una mezcla de disolventes
acuosos y orgánicos. Puede regularse una exotermia durante la
adición de bases (es decir, menos de aproximadamente 35ºC) para
evitar el sobrecalentamiento o "reacciones fuera de control".
El producto de reacción puede aislarse por tratamiento acuoso. Como
alternativa, la mezcla entera puede concentrarse y lavarse con
disolventes orgánicos proporcionando el producto deseado (6) después
de la cristalización.
Después, el producto (6) se hace reaccionar con
un sustrato del dominio "B" tal como, por ejemplo,
4-cloro-D-fenilalanina como se describe
anteriormente y en la sección experimental. Después, el producto de
combinación de "BC" resultante se hace reaccionar con una parte
del dominio "A" formando el compuesto respectivo de fórmula I.
Como alternativa, el producto (6) puede hacerse reaccionar con un
producto de combinación del dominio "AB" proporcionando un
compuesto de fórmula I.
Un especialista sabe que ciertas protecciones y
desprotecciones de los intermedios en el Esquema de Reacción 13,
para formar el carbamato, amina sustituida o amina libre en el
nitrógeno de isoquinolina son posibles y se contemplan dentro del
alcance de esta invención. A menos que se indique otra cosa, los
reactivos y procedimientos par realizar las reacciones descritas en
este documento son conocidos para un especialista en la técnica y
pueden encontrarse en los textos de referencia generales tales como
Advanced Organic Chemistry de J. March, 5ª edición, Wiley
Interscience Publishers, Nueva York, NY, y en las referencias de ese
documento.
En un procedimiento alternativo, el producto de
isoquinolina, es decir, el compuesto (3) o (5) incluyendo sus
análogos N-protegidos puede resolverse por reacción con un
agente de resolución tal como, por ejemplo, ácido
L-tartárico, deshidroabietilamina u otros agentes de
resolución conocidos para un especialista en la técnica.
Como alternativa, pueden prepararse análogos
asimétricos del producto (6) usando materiales de partida
asimétricos. Por ejemplo, puede usarse L-DOPA en
lugar de éster de m-tirosina en reacciones esencialmente
similares a las descritas e ilustradas en el Esquema de Reacción 13,
y en los ejemplos, proporcionando el análogo asimétrico del
compuesto (6).
Pueden prepararse y utilizarse derivados de ácido
tetrahidroisoquinolin acético como se muestra en el siguiente
Esquema de Reacción 14:
Esquema de Reacción
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema de Reacción 14, un
compuesto de fórmula 10a en la que X es halógeno, preferiblemente
bromo o cloro, y R y R^{11} son como se han definido
anteriormente, y que se obtiene en el mercado o se prepara a partir
de materiales de partida disponibles en el mercado se hace
reaccionar con acetato de cianometiletilo proporcionando un
compuesto de fórmula 10b. El compuesto de fórmula 10b puede
protegerse en forma del compuesto 10c con un grupo protector
adecuado (Pg) y después puede someterse a condiciones de
hidrogenación incluyendo, por ejemplo, hidrogenación asimétrica
formando un compuesto de fórmula 10d, que puede ser quiral
(dependiendo de las condiciones de hidrogenación, es decir,
hidrogenación asimétrica frente a no asimétrica). El compuesto de
fórmula 10d o estereoisómero del mismo, se hace reaccionar con una
parte del dominio B tal como, por ejemplo,
4-cloro-D-phe proporcionando una parte de BC
(10e). Después, el compuesto de fórmula 10e se hace reaccionar con
una parte del dominio A proporcionando un compuesto de fórmula I.
Los detalles de las etapas de reacción específicas son similares a o
análogos a las reacciones indicadas en este documento y en la
sección experimental. Además, un especialista en la técnica sabe que
tales reacciones intermedias como hidrólisis y desprotección pueden
ser necesarias para conseguir rendimientos óptimos en ciertas etapas
del esquema como se muestra. Un especialista en la técnica también
es consciente de otras manipulaciones comunes tales como
N-alquilación o N-acilación, y alquilaciones en el
anillo de benceno para proporcionar otros compuestos de fórmula
I.
Lo siguiente describe los ejemplos detallados de
la preparación del Dominio A.
\newpage
Preparación 1A (Buchwald usando
NaOtBu)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron 2-bromotioanisol
(300 mg, 1,48 mmol),
(R)-2-metilpiperazina (185
mg, 1,85 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (32 mg, 0,35
mmol), BINAP (41 mg, 0,66 mmol), t-butóxido sódico (200 mg,
2,08 mmol) y tolueno anhidro (3 ml) en un matraz de fondo redondo de
15 ml. La atmósfera en el matraz se evacuó y se lavó abundantemente
con nitrógeno (3x). La mezcla se redujo en un baño de aceite
calentado a 100ºC. Después de calentar durante aproximadamente 1,2
horas, la mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 ml),
se filtró a través de Celite y se concentró hasta un aceite bruto
(285 mg). El aceite se cargó sobre una columna de intercambio
catiónico y la columna se lavó abundantemente con metanol (100 ml) y
después con amoniaco 2 M/metanol (100 ml). La solución básica de
metanol se concentró hasta un aceite (250 mg). El aceite se purificó
además por cromatografía ultrarrápida usando 19:1 de
diclorometano:amoniaco 0,5 M/metanol como eluyente produciendo el
producto final (160 mg, 58%) en forma de un aceite. EMBR (IEN+):
223,0 (M+1)
Preparación 2A (Buchwald usando
CsCO_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron HOBT (2,72 g, 10,08 mmol), DIPEA
(3,52 ml, 20,16 mmol), ácido
2-bromo-benzoico (4,08 g, 10,08
mmol) y dietilamina (2,08 ml, 10,08 mmol) en DCM (100 ml) y se
agitaron a t.a. durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió EDCl
(3,86 g, 10,08 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante
aproximadamente 16 horas. La reacción se concentró hasta un aceite y
el aceite se purificó mediante cromatografía en columna dando
2-bromo-N,N-dietil-benzamida
(3,35 g, 68%) en forma de un aceite amarillo.
Se mezclaron conjuntamente piperazina (489 mg,
4,8 mmol),
2-bromo-N,N-dietil-benzamida
(1 g, 3,95 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (235 mg, 0,2
mmol), BINAP (442 mg, 0,6 mmol) y carbonato de cesio (3 g, 5,53
mmol) en tolueno (20 ml). La mezcla se desgasificó y se calentó a
100ºC durante aproximadamente 72 horas. La mezcla se diluyó con éter
(100 ml) y se filtró sobre celite. El filtrado se concentró y
después se sometió a cromatografía sobre gel de sílice dando el
compuesto del título (480 mg, 47%) en forma de un aceite pardo. EMBR
(IEN+): 262,2 (M+1)
\newpage
Preparación
3A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió piperazina
Boc-protegida (849 mg, 4,56 mmol) en DCM (20 ml) y
se añadió trietilamina (2,54 ml, 18,2 mmol). A la solución agitada,
se le añadió cloruro de
orto-bromo-benzoílo (2 g, 9,11 mmol)
mediante una jeringa en atmósfera de nitrógeno. El sistema se agitó
durante aproximadamente 12 horas a t.a. La reacción se lavó con
agua, se secó, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice dando
1-Boc-4-(2-bromo)-piperazina
(1,48 g, 8,85 mmol) en forma de una espuma blanca.
1-Boc-4-(2-bromo-benzoil)-piperazina
se acopló a piperazina de una manera similar a la Preparación 1A.
EMBR (IEN+): 375,2 (M+1)
Preparación
4A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
1-(2-metoxi-5-nitro-fenil]piperazina
de manera similar a la Preparación 1A con la excepción de que la
piperazina se acopló a
2-bromo-1-metoxi-4-nitro-benceno.
EMBR (IEN+): 238,4 (M+1)
Preparación
5A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
1-(2-metil-6-nitrofenil]piperazina
de una manera similar a la Preparación 1A con la excepción de que la
piperazina se acopló a
2-bromo-1-metil-3-nitro-benceno.
EMBR (IEN+): 222,4 (M+1)
\newpage
Preparación
6A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 1A con la excepción de que la piperazina se
acopló a
1-bromo-2-isopropoxi-benceno.
EMBR (IEN+):221,4 (M+1)
Preparación
7A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 1A con la excepción de que la piperazina se
acopló a
1-bromo-2-isopropil-benceno.
EMBR (IEN+):205,4 (M+1)
Preparación
8A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 1A con la excepción de que la piperazina se
acopló a
1-bromo-5-metil-2-isopropil-benceno.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,05-7,00 (m, 1H), 6,85-6,75 (m,
2H), 3,95 (s, 1H), 3,10-3,00 (m, 4H),
2,95-2,90 (m, 4H) 2,30 (s, 3H),
1,25-1,20 (m, 6H).
\newpage
Preparación
9A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 1A con la excepción de que la piperazina se
acopló a
1-bromo-2-ciclohexil-benceno.
EMBR (IEN+):245,1 (M+1)
Preparación
10A
Una solución de trifluoruro de dietilaminoazufre
(560 mg, 3,47 mmol, 3 equiv.) y 2-bromoacetofenona
(230 mg, 1,16 mmol, 1,0 equiv.) se calentó a 40ºC durante
aproximadamente 72 horas. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
y se lavó con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación
por cromatografía ultrarrápida (35 g de SiO_{2}, gradiente lineal
de acetato de etilo al 0-10%/Hexanos, 30 ml/minuto,
durante 30 minutos) proporcionó aproximadamente 125 mg (0,57 mmol,
49%) de
2-(1,1-difluoroetil)-1-bromobenceno.
CG/EM (IE): 220 (M+H). Se acopló
2-(1,1-difluoroetil)-1-bromobenceno
a piperazina de una manera similar a la Preparación 1A. EMBR (IEN+):
227,2 (M+1)
Preparación
11A
A un matraz de 25 ml que contenía alcohol
(S)-(-)-2-bromo-alfa-metilbencílico
(200 mg, 1,0 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (165
mg, 1,1 mmol) e imidazol (203 mg, 3,0 mmol) lavado abundantemente
con nitrógeno se le añadieron 5 ml de dimetilformamida. Después de
agitar durante una noche, la mezcla se inactivó con bicarbonato
sódico saturado, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
NaH_{2}PO_{4}, bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía ultrarrápida (10 g de SiO_{2},
gradiente lineal de acetato de etilo al
0-10%/Hexanos, 30 ml/minuto, durante 30 minutos) dio
aproximadamente 260 mg (0,82 mmol, 82%) de
(5)-[1-(2-bromo-fenil)-etoxi]-terc-butil-dimetil-silano
en forma de un aceite incoloro. CG/EM (IE): 315 (M). El
(5)-[1-(2-bromo-fenil)-etoxi]-terc-butil-dimetil-silano
se acopló a piperazina de una manera similar a la Preparación 1A.
EMBR (IEN+): 321,5 (M+1)
Preparación
12A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 11A con la excepción de que se usó alcohol
(R)-(-)-2-bromo-alfa-metilbencílico.
EMBR (IEN+): 321,3 (M+1)
Preparación
13A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 1A. EMBR (IEN+): 237,1 (M+1)
Preparación
14A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 1A.
\newpage
Preparación
15A
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 1A. EMBR (IEN+): 191,2 (M+1)
Preparación
16A
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
(2R)-4-Bencil-2-metil-1-(2-metiltiofenil)piperazina
en un rendimiento del 26% a partir de
orto-bromo-
tioanisol y (R)-3-metil-1-bencilpiperazina de una manera similar a la Preparación 1A. EMBR (IEN+): 223,2 (M+1)
tioanisol y (R)-3-metil-1-bencilpiperazina de una manera similar a la Preparación 1A. EMBR (IEN+): 223,2 (M+1)
Se disolvió
(2R)-4-Bencil-2-metil-1-(2-tiometilfenil)piperazina
(24 mg, 0,077 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml) y se
enfrió en un baño de hielo. A la solución enfriada se le añadió en
una porción cloroformiato de 1-cloroetilo (38
microlitros, 50 mg, 0,35 mmol). La solución se cubrió con una
atmósfera de nitrógeno y después se calentó a 50ºC. Después de
agitar a 50ºC durante aproximadamente 1,25 horas, la solución se
concentró a presión reducida y después se disolvió en metanol (6
ml). La solución metanólica se cubrió con una atmósfera de nitrógeno
y se dejó agitar durante una noche a t.a. La solución se concentró
dando aproximadamente 21 mg de aceite bruto. La cromatografía
ultrarrápida (NH_{3} 0,5 M al 0%/metanol en DCM como eluyente)
produjo el compuesto final (14 mg, 82%). EMBR (IEN+): 223,2
(M+1)
Preparación
17A
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 16A. EMBR (IEN+): 223,2 (M+1)
Preparación
18A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-bromobencenotiol (10,0 g, 52,8 mmol, 1,0 equiv.)
en DMF (250 ml) se le añadieron K_{2}CO_{3} (17,5 g, 126,7 mmol,
2,4 equiv.) y yoduro de isobutilo (7,3 ml, 63,36 mmol, 1,2 equiv.).
La reacción se calentó a aproximadamente 40ºC y se agitó durante una
noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con agua
(100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se extrajo con EtOAc
(2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron proporcionando
1-bromo-2-isobutilsulfanil-benceno
(12,94 g, 52,8 mmol, 100%), que después se lleva a la siguiente
etapa sin purificación adicional. CGEM (IE): 244,0
A una solución de
1-bromo-2-isobutilsulfanil-benceno
(8,0 g, 32,6 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (100 ml) a 0ºC se le añadieron
CaCO_{3} (13,05 g, 130,4 mmol, 4,0 equiv.) y MCPBA (28,1 g, 81,5
mmol, 2,5 equiv.). La mezcla se agitó durante aproximadamente 30
minutos y se filtró a través de una capa de celite. La solución se
lavó con bisulfito sódico (2X) y NaOH 5 N (2X). La fase orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación
por cromatografía ultrarrápida (250 g de SiO_{2}, gradiente
lineal, 40 ml/min, EtOAc al 10%-40%/hexano durante aproximadamente
33 minutos) proporcionó
1-bromo-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)-benceno
(7,4 g, 26,6 mmol, 82%). CGEM (IE): 276,0,
1-bromo-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)-benceno
se acopló a piperazina de una manera similar a la Preparación 1A.
EMBR (IEN+): 283,06 (M+1)
Preparación 19A
(SNAr)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 50 ml que contenía
2-flourobenceno-sulfonamida (200 mg,
1,14 mmol, 1 equiv.) y piperazina (245 mg, 2,84 mmol, 2,5 equiv.) se
le añadieron 20 ml de dioxano. La solución se calentó a 100ºC
durante aproximadamente 4 horas. Se añadió más piperazina (200 mg,
2,32 mmol, 2 equiv.) y la solución se calentó a 100ºC durante 72
horas más. La solución se concentró hasta un aceite y se disolvió en
30 ml de tampón fosfato 0,1 M a pH 7,0. La solución acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron,
produciendo aproximadamente 275 mg (1,14 mmol, 100%) del compuesto
del título EMBR (IEN+): 242,1 (M+H).
\newpage
Preparación
20A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-Boc-piperazina (2,02 g, 11,0 mmol) en DMSO
(20 ml) se le añadieron
2-fluoro-6-clorobenzonitrilo
(1,55 g, 10 mmol) y carbonato potásico (1,52 g, 11 mmol). La mezcla
se agitó a 80ºC durante aproximadamente 48 horas. La mezcla se
enfrió a t.a. y se diluyó con éter dietílico (200 ml). La solución
se lavó con HCl 1 N (2 x 20 ml), H_{2}O (3 x 20 ml) y salmuera
(20 ml) y después se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta
un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida
(4:1 de hexanos/acetato de etilo) dio el compuesto del título (2,5
g, 86%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,40-7,50 (m, 1H), 7,10-7,20 (m,
1H), 6,80-6,90 (m, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,20 (s, 4H),
1,48 (s, 9H).
CCF (SiO_{2}): 0,48 (4:1 de hexanos/ acetato de
etilo)
Preparación
21A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió borohidruro sódico (1,2 g, 31,4 mmol)
en THF (20 ml), se añadió gota a gota TFA (2,42 ml, 31,4 mmol) en
THF (20 ml) a 0ºC y la reacción se agitó durante aproximadamente 30
minutos. Se disolvió
1-Boc-4-(3-cloro-2-ciano-fenil)-piperazina
(2,0 g, 6,3 mmol) en THF (20 ml), se añadió gota a gota a la
solución a 0ºC, y la reacción se agitó durante aproximadamente 24
horas. La reacción se interrumpió cuidadosamente con H_{2}O y se
añadió acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavó con H_{2}O (3
x 25 ml) y salmuera (25 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. Los
disolventes se retiraron al vacío y la mezcla de reacción bruta se
disolvió en acetonitrilo (7 ml). Se añadió formalina (1,6 ml, 59,2
mmol), seguido de cianoborohidruro sódico (0,26 g, 7,4 mmol) a 0ºC.
La reacción se calentó a t.a. y se agitó durante aproximadamente una
hora. La reacción se interrumpió con H_{2}O y se añadió acetato de
etilo (100 ml). La solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 10
ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo) dio el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo (180 mg,
13%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,10-7,15 (m, 2H), 6,92-6,98 (m,
1H), 3,68 (s, 2H), 3,50-3,60 (m, 4H),
2,90-2,97 (m, 4H), 2,25 (s, 6H), 1,48 (s, 9H). CCF
(SiO_{2}): 0,28 (1:1 de hexanos/acetato de etilo)
\newpage
Preparación
22A
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-Boc-homopiperazina (2,18 g, 11,0
mmol) en DMSO (20 ml) se le añadieron
2-fluorobenzonitrilo (1,21 g, 1,08 ml, 10 mmol) y
carbonato potásico (1,52 g, 11 mmol). La mezcla se agitó a 80ºC
durante aproximadamente 48 horas. La mezcla se enfrió a t.a. y se
diluyó con éter dietílico (200 ml). La solución se lavó con HCl 1 N
(2 x 20 ml), H_{2}O (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre
sulfato sódico y se concentró hasta un aceite amarillo. La
purificación por cromatografía ultrarrápida (3:1 de hexanos/acetato
de etilo) dio el compuesto del título (1,1 g, 36%) en forma de un
aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,49 (dd, J =
6,7, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,63-3,66 (m,
2H), 3,46-3,57 (m, 6H), 2,01-2,10
(m, 2H), 1,40-1,45 (m, 9H). CCF (SiO_{2}): R_{f}
= 0,38 (3:1 de hexanos/acetato de etilo)
Preparación
23A
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1-Boc-4-(2-Ciano-fenil)-[1,4]diazepano
(600 mg, 2,0 mmol) y níquel Raney (dispersión al 50% en H_{2}O, 1
ml) en metanol (50 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm)
durante aproximadamente 16 horas. Se añadió formalina (2 ml) y la
solución se agitó durante 24 horas más. La mezcla se filtró a través
de celite. La torta de filtro se aclaró con metanol (100 ml) y el
filtrado se concentró hasta un aceite transparente. La purificación
por cromatografía ultrarrápida (metanol al 1%/acetato de etilo) dio
el compuesto del título (285 mg, 55%) en forma de un aceite
incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,39 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m,
2H), 3,53-64 (m, 4H), 3,52 (s, 2H),
3,04-3,08 (m, 4H), 2,25 (s, 6H),
1,88-1,94 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). CCF (SiO_{2}):
R_{f} = 0,40 (acetato de etilo)
Preparación 24A (SNAr y después
Buchwald)
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió NaH (8,4 g, 210 mmol, al 60% en
aceite mineral) en DMF (40 ml) y se calentó a aproximadamente 65ºC.
A la suspensión se le añadió ciclohexanol (7 g, 69,9 mmol) disuelto
en DMF (50 ml). La mezcla se agitó a 65ºC durante aproximadamente 1
hora. Se añadió gota a gota
orto-fluoro-bromobenceno (9,2 ml, 83,9 mmol)
en DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a 65ºC durante aproximadamente
16 horas, se inactivó con agua y se diluyó con DCM. La mezcla se
concentró hasta un sólido oleoso y se extrajo entre agua y 1/1 de
EtOAc/hex. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. La
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) dio
1-bromo-2-ciclohidroxi-benceno
(6,13 g, 34%) en forma de un aceite amarillo. Se acopló
1-Bromo-2-ciclohexiloxi-benceno
a piperazina usando la química de Buchwald descrita en la
preparación 1A. EMBR (IEN+): 261,1 (M+1)
Preparación
25A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la preparación 24A con la excepción de que se usó
cicloheptanol. EMBR (IEN+): 275,2 (M+1)
Preparación
26A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la preparación 24A con la excepción de que se usó
3,3-Dimetil-ciclohexanol. EMBR
(IEN+): 289,2 (M+1)
Preparación
27A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la preparación 24A con la excepción de que se usó
ciclopentanol. EMBR (IEN+): 247,1 (M+1)
\newpage
Preparación
28A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la preparación 24A con la excepción de que se usó
tetrahidro-tiopiran-3-ol.
EMBR (IEN+): 279,2 (M+1)
Preparación
29A
3-Hidroxi-tetrahidro-pirano
se preparó de acuerdo con Brown, Herbert C; Prasad, J. V. N. Vara;
Zee, Sheng-Hsu; J. Org. Chem. 50 (10), 1985,
1582-1589. El compuesto se hizo reaccionar con
orto-fluoro-bromobenceno seguido de
acoplamiento de Buchwald de una manera similar a la preparación 24A,
proporcionando el compuesto del título. EMBR (IEN+): 263,1 (M+1)
Preparación
30A
Orto-fluoro-bromobenceno
se hizo reaccionar con
tetrahidro-tiopiran-3-ol
dando
4-(2-Bromo-fenoxi)-tetrahidro-tiopirano
de una manera similar a la preparación 24A. Se pone
4-(2-Bromo-fenoxi)-tetrahidro-tiopirano
(1,94 g, 7,10 mmol) en DCM (70 ml) y se añadió carbonato de calcio
(2,84 g, 28,41 mmol). A esta mezcla enfriada a 0ºC en un baño de
hielo se le añadió en porciones mientras se controlaba la
temperatura el ácido
meta-cloro-peroxi-benzoico
(6,13 g, 17,75 mmol, 50%). La mezcla se dejó calentar a t.a. y se
agitó durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla se filtró sobre
celite y se lavó con una solución de bisulfito sódico (2 x 250 ml) y
bicarbonato sódico (2 x 250 ml). Después, la mezcla se concentró
hasta un aceite. La cromatografía (EtOAc/hexanos) proporcionó
1,1-dióxido de
4-(2-bromo-fenoxi)-tetrahidro-tiopirano
(2,2 g, cuant.) en forma de un sólido amarillo. Se acopló
1,1-dióxido de
4-(2-bromo-fenoxi)-tetrahidro-tiopirano
a piperazina usando la química de Buchwald descrita en la
preparación 1A, proporcionando el compuesto del título. EMBR (IEN+):
311,1 (M+1)
Preparación 31A (o-arilación
de 2-bromofenol seguido de
Buchwald)
Se añadieron 2-bromofenol (355
mg, 2,05 mmol), ácido
3-piridil-bórico (500 mg, 4,1 mmol),
acetato de cobre (745 mg, 4,1 mmol) y piridina (3,3 ml, 41 mmol) a
diclorometano (41 ml) y se agitó durante aproximadamente 48 horas en
atmósfera de aire. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y las
fases se separaron. La fase orgánica se lavó con NaOH 5 N. La fase
orgánica se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice
(MeOH/diclorometano), produciendo
3-(2-bromo-fenoxi)-piridina
(30 mg, 6%) en forma de un aceite amarillo. EM encontrada 249,1 M+1.
Se acopló
3-(2-bromo-fenoxi)-piridina
a piperazina usando la química de Buchwald descrita en la
preparación 1A, proporcionando el compuesto del título. EMBR (IEN+):
256,1 (M+1)
Preparación
32A
Se agitó a t.a. durante una noche una mezcla de
ácido fenilbórico (5,12 g, 42 mmol), 2-bromofenol
(3,55 g, 21 mmol), Cu(OAc)_{2} (7,63 g, 42 mmol),
piridina (8 ml, 103 mmol) y tamices moleculares 4 \ring{A} (2,1 g)
en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se
filtró a través de celite, se lavó con NaOH 1 M y salmuera y se
secó. La retirada del disolvente dio cristales de
1-bromo-2-fenoxibenceno
(1,40 g, 27%). EMBR (IEN^{+}): 248 (M+1). Se acopló
1-Bromo-2-fenoxibenceno
a piperazina usando la química de Buchwald descrita en la
preparación 1A, proporcionando el compuesto del título. EMBR (IEN+)
255 (M+1)
Preparación
33A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 32A con la excepción de que se usó ácido
3-metilfenil-bórico. EMBR (IEN+) 269
(M+1)
\newpage
Preparación
34A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 32A con la excepción de que se usó ácido
4-metilfenilbórico. EMBR (IEN+) 269 (M+1)
Preparación
35A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 32A con la excepción de que se usó ácido
3-clorofenilbórico. EMBR (IEN+) 289 (M+1)
Preparación
36A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 32A con la excepción de que se usó ácido
3-metoxifenilbórico. EMBR (IEN+) 285 (M+1)
\newpage
Preparación 37A (bencilamina a
partir de la reducción del
nitrito)
A una solución de
(2-ciano-fenil)-piperazina
(2,4 g, 12,78 mmol) en THF y H_{2}O (25 ml, 1:1) se le añadió
K_{2}CO_{3} (3,9 g, 28,12 mmol). La solución se dejó agitar
durante aproximadamente 10 minutos a t.a. Después, se añadió Boc
anhídrido (3,1 g, 14,06 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 1
h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con
NaHCO_{3} sat. (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se
concentró a sequedad, produciendo 3,2 g de
1-Boc-4-(2-ciano-fenil)-piperazina
(88%). A una solución de borohidruro sódico (2,1 g, 56,03 mmol) en
THF (25 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota TFA (4,3 ml, 56,03 mmol).
Después, se añadió lentamente a t.a.
1-Boc-4-(2-ciano-fenil)-piperazina
(3,2 g, 11,21 mmol). La reacción se dejó agitar durante
aproximadamente 12 horas a t.a. La reacción se interrumpió con
H_{2}O, se diluyó cinco veces con EtOAc y se lavó con salmuera. La
fase orgánica se concentró a sequedad, produciendo aproximadamente
1,0 g de
1-Boc-4-(2-aminometil-fenil)-piperazina
(30%). EM (IEN+) 292,1 (M+1)
Preparación
38A
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-Boc-4-(2-aminometil-fenil)-piperazina
(2,0 g, 6,86 mmol) en CH_{3}CN (15 ml) y se enfrió a
aproximadamente 0ºC. Se añadió formaldehído acuoso (al 37% en peso
en H_{2}O) (7,56 ml) a la solución fría seguido de la adición de
cianoborohidruro sódico (2,15 g, 34,32 mmol). La mezcla de reacción
se dejó agitar a 0ºC durante aproximadamente 5 minutos y después se
dejó calentar de forma natural a temperatura ambiente. Después, la
mezcla se concentró a sequedad. El residuo resultante se recogió en
EtOAc (100 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}
(100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se concentró a
sequedad, proporcionando aproximadamente 2,2 g de material bruto. EM
(IEN+) 320,2 [M+1]
Preparación
39A
1-Boc-4-(2-aminometil-fenil)-piperazina
(2,09 g, 7,18 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), se
enfrió a 0ºC y se trató con trietilamina (1,5 ml, 10,8 mmol) seguido
de cloruro de metanosulfonilo (0,67 ml, 8,61 mmol). La mezcla
resultante se agitó durante aproximadamente 3 horas a t.a. y después
se diluyó con éter (200 ml) y se lavó con agua (50 ml), bicarbonato
sódico acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), que después se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión
reducida seguido de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo al 30% en hexanos) proporcionó el compuesto del título (2,07
g, 78%) en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,25-7,40 (m, 2H), 7,00-7,15 (m,
2H), 4,40 (s, 1H), 3,55-3,65 (m, 4H),
2,80-2,95 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). CCF
(SiO_{2}): R_{f} = 0,50 (EtOAc al 50%/hexanos)
Preparación
40A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 39A con la excepción de que se usó
anhídrido acético en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,45-7,55 (m, 2H), 7,05-7,15 (m,
2H), 6,20 (s, 1H), 4,45-4,50 (m, 2H),
3,55-3,65 (m, 4H), 2,75-2,90 (m,
4H), 2,05 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). CCF (SiO_{2}): R_{f} = 0,15
(EtOAc al 50%/hexanos)
Preparación
41A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 39A con la excepción de que se usó cloruro
de bencenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
6,90-7,90 (m, 9H), 5,75-5,85 (m,
1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 3,50-3,60
(m, 4H), 2,60-2,75 (m, 4H),
1,20-1,55 (m, 9H). CCF (SiO_{2}): R_{f} = 0,85
(EtOAc al 100%)
\newpage
Preparación
42A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 39A con la excepción de que se usó cloruro
de etanosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,05-7,35 (m, 4H), 4,35-4,45 (m,
2H), 3,70-3,80 (m, 5H) 2,85-2,90 (m,
6H), 1,25-1,50 (m, 12H). CCF (SiO_{2}): R_{f} =
0,85 (EtOAc al 100%)
Preparación
43A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 39A con la excepción de que se usó cloruro
de isopropilsulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,00-7,35 (m, 4H), 4,45-4,50 (m,
1H), 3,75-3,85 (m, 4H), 2,90-3,00
(m, 4H), 1,95-2,25 (m, 8H),
1,20-1,55 (m, 10H)
Preparación
44A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 39A con la excepción de que se usó cloruro
de isobutirilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo y se usó
diisopropiletilamina como base.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,34-7,41 (m, 2H) 7,14-7,22 (m, 2H),
6,39-6,47 (m, 1H), 4,53-4,58 (m,
2H), 2,78-2,95 (m, 4H), 2,76-2,87
(m, 4H), 1,43-1,54 (s, 9H) 1,15-1,21
(m,6H)
Preparación
45A
Se disolvió
1-Boc-4-(2-aminometil-fenil)-piperazina
(0,75 g, 2,6 mmol) en cloruro de metileno (20 ml), se trató con
DIPEA (2,3 ml, 13 mmol) y se enfrió a aproximadamente 0ºC. Se añadió
cloruro de propionilo (0,20 ml, 2,34 mmol) y la mezcla se agitó
durante aproximadamente 1 hora a 0ºC y posteriormente se agitó
durante una noche a t.a. La mezcla se diluyó con acetato de etilo
(400 ml), se lavó con agua (45 ml), bicarbonato sódico acuoso
saturado (45 ml) y salmuera (45 ml) y después se secó sobre sulfato
sódico anhidro.
La concentración a presión reducida seguido de
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50% en
hexanos) dio un aceite que se disolvió en cloruro de metileno (10
ml). La mezcla se agitó con TFA (10 ml) durante aproximadamente 1,5
horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se
recogió en agua (25 ml). Se añadieron hidróxido sódico (1,0 g, 25
mmol) y acetato de etilo (25 ml) y la mezcla se agitó durante
aproximadamente 45 minutos. La fase orgánica se recogió y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (45 ml). Las fracciones
orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml)
y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título
(0,26 g, 40%) en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
6,99-7,43 (m, 5H), 6,46-6,71 (s a,
1H), 4,46-4,72 (s, 2H), 2,79-3,23
(m, 8H), 2,14-2,43 (m, 2H),
1,07-1,38 (m, 3H).
Como alternativa, el compuesto del título se
preparó en el siguiente procedimiento: Se mezclaron aproximadamente
0,40 g (1,37 mmol) de
1-Boc-4-(2-aminometil-fenil)-piperazina,
0,11 ml (1,51 mmol) de ácido propiónico, 0,22 g (1,64 mmol) de HOBt,
0,31 g (1,64 mmol) de EDC y 0,24 ml (1,37 mmol) de DIEA en 30 ml de
THF en atmósfera de nitrógeno y se agitaron durante una noche a t.a.
La reacción se concentró a sequedad y se añadió acetato de etilo. La
mezcla se lavó con bicarbonato saturado y salmuera y después se secó
con sulfato sódico. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida eluyendo con 1:1 de hexano/acetato de etilo, dando
aproximadamente 0,41 g (rendimiento del 86%). El material se
desprotegió usando TFA/DCM dando
4-[2-(propionilamino-metil)-fenil]-piperazina.
EMBR (IEN+): 248 (M+1)
Preparación
46A
Se disolvió
1-Boc-4-(2-aminometil-fenil)-piperazina
(0,75 g, 2,6 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se añadió DIPEA
(2,3 ml, 13 mmol) y la mezcla se enfrió a aproximadamente 0ºC. La
solución se trató con cloruro de trimetilacetilo (0,28 g, 0,28 ml,
2,3 mmol) y se agitó durante aproximadamente 1 hora a 0ºC. La
solución se calentó a t.a. y se agitó durante una noche. La mezcla
se diluyó con acetato de etilo (400 ml), se lavó con agua (60 ml),
bicarbonato sódico acuoso saturado (60 ml) y salmuera (60 ml) y
después se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se
concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (acetato de etilo al 80% en hexanos),
proporcionando un aceite transparente, que después se agitó en TFA
puro (5 ml) durante aproximadamente 1 hora. El disolvente se evaporó
a presión reducida y el residuo se recogió en agua (30 ml). Se
añadieron hidróxido sódico (1 g, 25 mmol) y acetato de etilo (30 ml)
y la mezcla se agitó durante aproximadamente 45 minutos. La fase
orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo
(60 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (45
ml) y salmuera (30 ml) y después se secaron sobre sulfato sódico
anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó el
compuesto del título (0,54 g, 75%) en forma de un aceite
transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
6,97-7,36 (m, 4H), 6,63-6,86 (s a,
1H), 4,47-4,65 (m, 2H),
2,66-3,24 (m, 8H), 1,18 (s, 9H).
Preparación
47A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-Boc-4-(2-Aminometil-fenil)-piperazina
(0,47 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se añadió DIPEA
(1,5 ml, 8,5 mmol) y la mezcla se enfrió a aproximadamente 0ºC. La
mezcla se trató con cloruro de benzoílo (0,20 g, 0,16 ml, 1,4 mmol).
La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 1 hora a 0ºC y
después se calentó a t.a. y se agitó durante una noche. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con agua (45 ml),
bicarbonato sódico acuoso saturado (45 ml) y salmuera (45 ml) y
después se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se
concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexanos),
proporcionando un aceite transparente, que después se agitó en TFA
puro (5 ml) durante aproximadamente 1 hora. El disolvente se evaporó
a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma
de un aceite transparente (0,30 g, 100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,32-7,84 (m, 9H), 4,71-4,86 (m,
2H), 3,42-3,65 (m, 4H), 3,24-3,42
(m, 4H).
Preparación
48A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de hidruro sódico (al
60% en aceite, 113 mg, 2,82 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC en atmósfera
de nitrógeno se le añadió una solución de
1-Boc-4-[2-(metanosulfonilamino-metil)-fenil]-piperazina
(0,99 g, 2,68 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó durante
aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. Después se enfrió de
nuevo a 0ºC y se trató con yoduro de metilo (0,184 ml, 2,95 mmol).
Después de agitar durante aproximadamente 20 horas, la mezcla de
reacción se diluyó con éter (150 ml) y después se inactivó mediante
la adición de cloruro amónico saturado acuoso (50 ml). La fase
orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y
después se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración a
presión reducida seguido de cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo al 30% en hexanos) proporcionó el compuesto del
título (0,96 g, 94%) en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,45-7,55 (m, 1H), 6,95-7,35 (m,
3H), 4,45 (s, 2H), 3,45-3,60 (m, 4H), 3,05 (s, 3H),
2,75-2,90 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). CCF
(SiO_{2}): R_{f} = 0,70 (EtOAc al 50%/hexanos).
\newpage
Preparación
49A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 48A con la excepción de que se usó bromuro
de bencilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,70-7,75 (m, 1H), 7,25-7,55 (m,
8H), 4,75 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,45-3,60 (m, 4H),
3,05 (s, 3H), 2,75-2,90 (m, 4H), 1,65 (s, 9H). CCF
(SiO_{2}): R_{f} = 0,70 (EtOAc al 50%/hexanos).
Preparación
50A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 48A con la excepción de que se usó yoduro
de etilo. CCF (SiO_{2}): Rf = 0,25 (EtOAc al 30%/hexanos).
Preparación
51A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 48A empezando con
1-Boc-4-[2-(acetilamino-metil)-fenil]-piperazina
(0,58 g, 1,7 mmol). El compuesto del título se obtuvo (0,36 g, 60%)
en forma de un aceite transparente. CCF (SiO_{2}): R_{f} = 0,33
(acetato de etilo al 66% en hexanos).
\newpage
Preparación
52A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 51A con la excepción de que se usó bromuro
de bencilo. CCF (SiO_{2}): Rf = 0,20 (acetato de etilo al 66% en
hexanos)
Preparación
53A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 51A con la excepción de que se usó yoduro
de etilo. CCF (SiO_{2}): Rf = 0,35 (acetato de etilo al 66% en
hexanos).
Preparación 54A (bencilamina a
partir del alcohol bencílico mediante
Mitsunobu)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(2-cianofenil)-piperazina (7,5 g,
40 mmol) en 100 ml de etanol absoluto se le añadieron 200 ml de KOH
acuoso al 25%. La solución se calentó a reflujo durante
aproximadamente 48 horas y después se enfrió a aproximadamente 0ºC.
La solución se acidificó con 180 ml de HCl 5 M y después se añadió
NaHCO_{3} sólido para llevar el pH de la solución a
aproximadamente 10. Después de la concentración al vacío para
retirar 60 ml de disolvente, se añadieron dioxano (300 ml),
NaHCO_{3} (12,7 g, 120 mmol) y BOC_{2}O (11,4 g, 52,2 mmol). La
solución se agitó durante una noche y después se acidificó con HCl 5
M a aproximadamente pH 1. Después de la separación, la solución
acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las soluciones orgánicas
combinadas se lavaron con agua (2x) y salmuera y después se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron dando el
compuesto del título. EMBR (EN-): 305,2
(M-1)
(M-1)
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-Boc-4-(2-carboxi-fenil)-piperazina
de la Etapa 1 en 340 ml de THF a 0ºC se le añadió
BH_{3}-THF (120 ml de una solución 1 M en THF). El
baño de refrigeración se retiró y la solución se agitó durante una
noche. La solución se enfrió a aproximadamente 0ºC y después se
añadieron 60 ml de NaOH 2 M seguido de EtOAc y salmuera. Después de
la separación, la solución acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las
soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x) y salmuera,
y después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron dando aproximadamente 11,2 g (38,3 mmol, 96%) del
compuesto del título. EMBR (IEN+): 393,2 [M+1]
Etapa
3
A una solución de
1-Boc-4-(hidroximetil-fenil)-piperazina
(300 mg, 1,02 mmol, 1,0 equiv.), 1,2,4-triazol (104
mg, 1,53 mmol, 1,5 equiv.), trifenilfosfina (535 mg, 2,04 mmol, 2,0
equiv.) y THF a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió
lentamente DEAD (0,321 ml, 2,04 mmol, 2,0 equiv.) de forma que la
temperatura de la reacción no aumentase por encima de 10ºC. Después
de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la
mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. Se añadió
metanol y la mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos.
Después, la mezcla se concentró. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (35 g de SiO_{2}, gradiente lineal de EtOAc al
50-70%/Hexano durante 15 minutos y EtOAc al 70%
durante 18 minutos) proporcionó el compuesto del título protegido
con Boc (200 mg, 0,5 mmol, 57%). EMBR (IEN+): 344,1 (M+1)
\newpage
Preparación
55A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 54A con la excepción de que se usó
tetrazol. EMBR (IEN+): 289,1 (M-Boc).
Preparación
56A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 54A con la excepción de que se usó
imidazol. EMBR (IEN+): 343,2 (M+1)
Preparación
57A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-Boc-4-(2-Hidroximetil-fenil)-piperazina
(4,59 g, 15,7 mmol) en tolueno (75 ml). Se añadió trifenilfosfina
(8,3 g, 31,6 mmol) seguido de sal de cinc de azida piridina (3,61 g,
11,72 mmol). Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo
(6,27 ml, 31,6 mmol), y la solución se agitó a t.a. durante
aproximadamente 12 horas. La mezcla se concentró a presión reducida
y se purificó usando cromatografía sobre sílice (acetato de etilo al
12% en hexanos) dando el compuesto del título (1,89 g, 51%) en forma
de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,35-7,05 (m, 4H), 4,45 (s, 2H),
3,60-3,50 (m, 4H), 2,85-2,75 (m,
4H), 1,50 (s, 9H).
\newpage
Preparación
58A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-Boc-4-(2-azidometil-fenil)-piperazina
(0,25 g, 0,79 mmol) en cloroformo deuterado (3 ml). Se añadió
propiolato de metilo (0,35 ml, 3,9 mmol) y la mezcla se calentó a
reflujo durante aproximadamente 4 horas y después se enfrió a t.a.
La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó usando
cromatografía sobre sílice (acetato de etilo al 50% en hexanos)
dando el compuesto del título (0,155 g, 49%) en forma de un
aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,35-7,05 (m, 4H), 5,75 (s, 2H), 3,95 (s, 3H),
3,55-3,45 (m,4H), 2,80-2,70 (m, 4H),
3,80-3,85 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
Preparación
59A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo cerrado herméticamente, se disolvió
éster terc-butílico del ácido
4-(2-azidometil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
(0,366 g, 1,15 mmol) en tolueno (5 ml). Se añadió
3,3-dimetil-1-butina
(0,7 ml, 5,64 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante
aproximadamente 48 horas y después se enfrió a t.a. La mezcla se
concentró a presión reducida y se purificó usando cromatografía
sobre sílice (acetato de etilo al 50% en hexanos) dando el compuesto
del título (0,212 g, 60%) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,35-7,05 (m, 4H), 5,75 (s, 2H),
3,60-3,45 (m, 4H), 2,80-2,70 (m,
4H), 1,50 (s, 9H), 1,35 (s, 9H).
\newpage
Preparación 60A (bencilamina a
partir de alcohol bencílico mediante
mesilato)
A una solución de
1-Boc-4-(2-hidroximetil-fenil)piperazina
(300 mg, 1,03 mmol, 1,0 equiv.), trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol,
1,2 equiv.) y DMAP (6 mg, 0,05 mmol, 0,05 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo
(0,085 ml, 1,1 mmol, 1,1 equiv.). La solución se agitó a t.a. en
atmósfera de N_{2} durante aproximadamente 2 horas. Se añadió una
solución de 3R-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,63 ml,
5,0 mmol, 5,0 equiv.) en THF (3 ml) y la mezcla se dejó agitar a
t.a. durante una noche. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
(10 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso (15 ml) y salmuera
(15 ml). Las fases acuosas se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3X).
Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (35 g de SiO_{2}, 40 ml/min, gradiente lineal del
0-10% de NH_{3} 2,0 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2}
durante 25 minutos y NH_{3} 2,0 M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}
durante 7 minutos) proporcionó el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (280 mg,0,72 mmol, 72%). EMBR (IEN+): 389,2
[M+1]
Preparación
61A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 60A con la excepción de que se usó
3S-3-(dimetilamino)pirrolidina. EMBR (IEN+): 389,2
(M+1)
Preparación
62A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 60A con la excepción de que se usó
pirrolidina. EMBR (IEN+): 246,1 (M+1)
Preparación
63A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 60A con la excepción de que se usó
2-metil-imidazol. EMBR (IEN+): 357,2
(M+1)
Preparación
64A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 60A con la excepción de que se usó
2-isopropil-imidazol. EMBR (IEN+):
371,3 (M+1)
Preparación
65A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 60A con la excepción de que se usó
2-etil-imidazol. EMBR (IEN+): 385,2
(M+1)
\newpage
Preparación
66A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 60A con la excepción de que se usó
2-etilsulfanil-1H-imidazol.
EMBR (IEN+); 403,3 (M+1)
Preparación
67A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-bromo-4-metilanilina
(558 mg, 3,0 mmol) en 30 ml de acetonitrilo se le añadió
tetrafluoroborato (600 \mul de una solución al 54% en Et_{2}O,
4,35 mmol). La solución se enfrió a aproximadamente 0ºC y se añadió
nitrito de t-butilo (55 \mul, 4,62 mmol). Después de agitar
durante aproximadamente 45 minutos, la solución se transfirió a una
solución de CuCN (800 mg, 8,93 mmol) y NaCN (1,47 g, 30 mmol) en 30
ml de agua enfriada a 0ºC mediante una cánula. El baño de
refrigeración se retiró. Después de agitar durante una noche, la
solución acuosa se extrajo con Et_{2}O (2x). Las soluciones
orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M, bicarbonato sódico
saturado, agua y salmuera, y después se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se concentraron. El material se adsorbió sobre 3 g de
gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice (columna de 4 x 15 cm, 5-20 de
Et_{2}O/pentano, durante 48 min a 35 ml/min), proporcionando
aproximadamente 320 mg (1,63 mmol, 54%) de
2-bromo-4-metil-benzonitrilo
en forma de un aceite incoloro. CG/EM (IE): 195.
Se acopló
2-bromo-4-metil-benzonitrilo
a piperazina usando la química de Buchwald de la Preparación 1A,
proporcionando
4-(2-ciano-5-metil-fenil)-piperazina.
4-(2-Ciano-5-metil-fenil)-piperazina
se convirtió en
4-(2-hidroximetil-5-metil-fenil)-piperazina
de una manera similar a las Etapas 1 y 2 de la preparación 54A.
4-(2-hidroximetil-5-metil-fenil)-piperazina
se convirtió en el compuesto del título de una manera similar a la
Preparación 60A con la excepción de que se usó pirrolidina para
desplazar el mesilato. EMBR (IEN+): 360,3(M+1)
\newpage
Preparación
68A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 67A con la excepción de que se usó
2-bromo-4-isopropilanilina
como material de partida. EMBR (IEN+): 388,3 (M+1)
Preparación
69A
A una solución de piperazina (13,7 g, 159 mmol)
en 20 ml de DMSO se le añadió
2-fluoro-4-trifluorometilbenzonitrilo
(10 g, 52,9 mmol). Después de agitar durante una noche, la solución
se diluyó con 200 ml de EtOAc, se lavó con agua y salmuera y después
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando
aproximadamente 13,0 g (51,1 mmol, 96%) de
4-(2-ciano-5-trifluorometil-fenil)piperazina.
EMBR (IEN+): 256,1 [M+1]. El compuesto del título se preparó a
partir de
4-(2-ciano-5-trifluorometil-fenil)piperazina
de la misma manera que se ha descrito en la Preparación 67A con la
excepción de que se usó dimetilamina para desplazar el mesilato.
EMBR (IEN+): 388,1 [M+1]
Preparación
70A
El compuesto del título se sintetizó de manera
similar a la que se ha descrito en la Preparación 69A con la
excepción de que se usó pirrolidina para desplazar el mesilato. EMBR
(IEN+): 414,3 (M+1)
\newpage
Preparación
71A
El compuesto del título se sintetizó de manera
similar a la que se ha descrito en la Preparación 70A con la
excepción de que se usó
2-fluoro-5-trifluorometilbenzonitrilo
como material de partida. EMBR (IEN+): 414,3 (M+1)
Preparación
72A
El compuesto del título se sintetizó de manera
similar a la que se ha descrito en la preparación 70A con la
excepción de que se usó
2-fluoro-3-trifluorometilbenzonitrilo
como material de partida. EMBR (IEN+): 414,3 (M+1)
Preparación
73A
Se preparó
4-(2-ciano-3-trifluorometil-fenil)piperazina
de una manera similar a
4-(2-ciano-5-trifluorometil-fenil)piperazina
descrita anteriormente con la excepción de que se usó
2-fluoro-6-trifluorometilbenzonitrilo
como material de partida. A una solución de
4-(2-ciano-3-trifluorometil-fenil)piperazina
(1,35 g, 5,29 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (40 ml) se le añadió una
solución de DIBAL en heptano (1,0 M en heptano, 13,2 ml, 13,22 mmol,
2,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante
aproximadamente 3 días. La mezcla se transfirió mediante una cánula
a sal de Rochelle 0,5 M y se agitó durante aproximadamente 2 horas.
Se añadieron NaHCO_{3} (1,3 g, 15,9 mmol, 3,0 equiv.) y
dicarbonato de di-terc-butilo (1,7 g, 7,29 mmol, 1,5 equiv.)
y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla se repartió
entre EtOAc (100 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se separó
y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera, y después se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación
por cromatografía ultrarrápida (120 g de SiO_{2}, 40 ml/min,
gradiente lineal de EtOAc al 0-25%/Hexano durante 10
minutos y EtOAc al 25%/Hexano durante 23 minutos) proporcionó
N-boc-4-(2-formil-3-trifluorometil-fenil)piperazina
(637 mg, 1,77 mmol, 35%). EMBR (IEN+): 359,1 [M+1]
A una solución de
N-boc-4-(2-formil-3-trifluorometil-fenil)piperazina
(358 mg, 1 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (10 ml) se le añadió
pirrolidina (0,093 ml, 1,1 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla se calentó a
reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a aproximadamente
0ºC y se añadió NaBH_{4} sobre alúmina (al 10% en peso sobre
alúmina básica, 570 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv.). Después de que se
completara la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla se
agitó a t.a. durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se filtró a
través de celite, se lavó con metanol y se concentró. La solución se
diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado y
salmuera. Las fases acuosas se extrajeron con EtOAc (2x). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (35 g de SiO_{2},40 ml/min, gradiente lineal de MeOH
al 0-10%/CH{2}Cl_{2} durante 25 minutos y MeOH
al 10%/CH_{2}Cl_{2} durante 7 minutos) dio el compuesto del
título (298 mg, 0,72 mmol, 72%). EMBR (IEN+): 414,3 (M+1).
Preparación 74A (Derivados de
1-Boc-4-(2-amino-fenil)-piperazina)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(2-nitrofenil)-piperazina
(30 g, 145 mmol) y trietilamina (28,3 ml, 203 mmol) en 600 ml de
CH_{2}Cl_{2} se le añadió Boc_{2}O (38 g, 174 mmol). Después
de agitar durante una noche, la solución se lavó con bicarbonato
sódico acuoso saturado y salmuera y después se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando un
aceite naranja. A una solución del aceite en 2 l de etanol se le
añadieron 6 g de Pd al 5%/C. Después de agitar en atmósfera de
H_{2} a 413,685 kPa (60 psi) durante una noche, la solución se
filtró y se concentró, proporcionando aproximadamente 39 g (140
mmol, 97%) de
1-boc-4-(2-aminofenil)-piperazina
en forma de un sólido pardo. EMBR: 278,1 (M+1)
Preparación
75A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-boc-4-(2-nitrofenil)piperazina
(500 mg, 1,63 mmol, 1,0 equiv.) en IPA (20 ml) se le añadió
formaldehído (3,3 ml de una solución al 37% en H_{2}O, 4,07 mmol,
2,5 equiv.) y Pd al 10%/C (125 mg, al 25% en peso). La mezcla se
agitó en atmósfera de hidrógeno a 413,685 kPa (60 psi) durante una
noche. La mezcla se filtró y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La
solución acuosa se separó y la solución orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró a través de una capa de celite y se
concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (35 g de
SiO_{2},40 ml/min, gradiente lineal de EtOAc al
0-15%/hexano durante 20 minutos y EtOAc al
15%/hexano durante 13 minutos) dio aproximadamente 480 mg (1,57
mmol, 97%) del compuesto del título en forma de un sólido. EMBR
(IEN+): 306,2 (M+1)
\newpage
Preparación
76A
A una solución de
1-Boc-4-(2-amino-fenil)-piperazina
(2,77 g, 10 mmol), trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) y DMAP (70 mg,
0,57 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió cloruro de
isobutirilo (1,15 ml, 11 mmol). Después de agitar durante una noche,
se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado y la solución se
concentró. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 M,
agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, y después se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando
aproximadamente 3,29 g (9,4 mmol, 94%) del compuesto del título.
EMBR: 348,2 (M+1)
Preparación
77A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 76A con la excepción de que se usó cloruro
de isovalerilo en lugar de cloruro de isobutirilo. EMBR (IEN+):
362,2 (M+1)
Preparación
78A
A una solución de
1-Boc-4-(2-isobutilamino-fenil)-piperazina
(2,72 g, 7,8 mmol) en 50 ml de THF se le añadió
BH_{3}-THF (24 ml de una solución 1 M en THF, 24
mmol). Después de agitar durante aproximadamente 1 hora a 60ºC, la
solución se enfrió a t.a. y después se añadieron 25 ml de NaOH 1 M.
Después de agitar durante aproximadamente 2 horas, se añadieron
salmuera y EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua (2x) y
salmuera, y después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna
Biotage de 40 l, gradiente lineal de EtOAc del 0 al 30%/Hex durante
48 min a 35 ml/min) proporcionó aproximadamente 2,35 g (7,05 mmol,
90%) del compuesto del título. EMBR: 334,2 (M+1)
Preparación
79A
A una solución de
1-boc-4-(2-aminofenil)-piperazina
(5,55 g, 20 mmol) y trietilamina (5,6 ml, 40 mmol) en 200 ml de
CH_{2}Cl_{2} se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,55 ml,
20 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 4 horas, la
solución se concentró y el residuo se disolvió en 200 ml de EtOAc.
La solución se lavó con HCl 1 M (2x), agua y salmuera, y después se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando
aproximadamente 6,68 g (18,8 mmol, 94%) del compuesto del título en
forma de un sólido pardo. EMBR: 356,1 (M+1)
Preparación
80A
A una solución de
1-Boc-4-(2-aminofenil)-piperazina
(270 mg, 1,0 mmol) y Et_{3}N (400 microlitros, 2,89 mmol) en 10 ml
de CH_{2}Cl_{2} se le añadió cloruro de dimetilcarbamilo (135
microlitros, 1,48 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 1
hora, se añadió DMAP (10 mg). Después de agitar durante
aproximadamente 3 días, se añadieron 800 microlitros más de
Et_{3}N y 270 microlitros de cloruro de dimetilcarbamilo. Después
de agitar durante una noche, la solución se diluyó con EtOAc, se
lavó con HCl 1 M (2x), bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera,
y después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice (35 g de
SiO_{2}, EtOAc al 20-50%/hexanos, durante 30
minutos a 35 ml/min) proporcionó aproximadamente 20 mg (0,057 mmol,
6%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EMBR:
349,2 (M+1)
Preparación
81A
A una solución de
1-Boc-4-(2-aminofenil)-piperazina
(270 mg, 1,0 mmol) en 10 ml de THF se le añadió isocianato de
isopropilo (90 \mul, 1,46 mmol). Después de agitar durante
aproximadamente 1 hora, se añadieron 90 microlitros más de
isocianato de isopropilo. Después de agitar durante aproximadamente
3 días, se añadieron 290 microlitros más de isocianato de
isopropilo. Después de agitar durante una noche, la solución se
concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (35
g de SiO_{2}, EtOAc al 20-50%/hexanos, durante 30
minutos a 35 ml/min) proporcionó aproximadamente 240 mg (0,66 mmol,
66%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EMBR:
363,2 (M+1)
Preparación
82A
A una solución de
1-boc-4-(2-metanosulfonilamino-fenil)-piperazina
(1,07 g, 3,0 mmol) en 50 ml de DMF se le añadió NaH (240 mg de una
dispersión al 60% en aceite, 6 mmol). Después de agitar durante
aproximadamente 15 minutos a t.a., se añadió yoduro de isobutilo
(420 _l, 3,65 mmol) y la solución se calentó a 60ºC. Después de
agitar a 60ºC durante una noche, la reacción se interrumpió con
cloruro amónico saturado acuoso y se diluyó con EtOAc. La solución
se lavó dos veces con agua y salmuera, y después se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (columna Biotage 40M, gradiente lineal de
EtOAc al 10-30%/Hex, durante 45 min a 35 ml/min)
proporcionó aproximadamente 1,07 g (2,6 mmol, 87%) del compuesto del
título en forma de una espuma blanca. EMBR: 412,3 (M+1)
Preparación
83A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 82A con la excepción de que se usó yoduro
de metilo y K_{2}CO_{3} en lugar de NaH como base. EMBR (IEN+):
370,2 (M+1)
Preparación
84A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 82A con la excepción de que se usó yoduro
de etilo y K_{2}CO_{3} en lugar de NaH como base. EMBR (IEN+):
384,2 (M+1)
Preparación
85A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 82A con la excepción de que se usó yoduro
de n-butilo. EMBR (IEN+): 412,2 (M+1)
Preparación
86A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 82A con la excepción de que se usó
1-bromo-2-etilbutano.
EMBR (IEN+): 440,2 (M+1)
Preparación
87A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 82A con la excepción de que se usó
bromometilciclohexano. EMBR: 452,2(M+1)
\newpage
Preparación
88A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 82A con la excepción de que se usó
bromometilciclobutano. EMBR (IEN+): 424,1 (M+1)
Preparación
89A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 82A con la excepción de que se usó
bromometilciclopropano. EMBR (IEN+): 410,1 (M+1)
Preparación
90A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 82A con la excepción de que se usó
1-yodo-3-metil-butano.
EMBR (IEN+): 426,2 (M+1)
\newpage
Preparación
91A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-boc-4-(2-amino-fenil)-piperazina
(555 mg, 2,0 mmol) y Et_{3}N (837 \mul, 6 mmol) en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} se le añadió cloruro de
3-cloropropanosulfonilo (255 \mul, 2,1 mmol).
Después de agitar durante aproximadamente 30 minutos, la mezcla se
inactivó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se diluyó con
EtOAc, se lavó con HCl 1 M, agua y salmuera, y después se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice (35 g de SiO_{2}, EtOAc del 10
al 30%/hexanos, durante 30 min a 35 ml/min) proporcionó
aproximadamente 781 mg (1,87 mmol, 93%) de
N-boc-4-[2-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-fenil]-piperazina
en forma de un sólido blanco. EMBR (IEN+): 418,1 [M+1]
A una solución de
N-boc-4-[2-(3-cloro-propilamino)-fenil]-piperazina
(593 mg, 1,42 mmol) en 140 ml de DMF se le añadió NaH (567 mg de una
dispersión al 60% en aceite, 14 mmol). Después de agitar durante
aproximadamente 1 hora, la mezcla se inactivó con bicarbonato sódico
acuoso saturado, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y
después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró,
proporcionando aproximadamente 740 mg de
N-boc-4-[2-(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-il)-fenil]-piperazina.
EMBR (IEN+): 382,1 [M+1]
Preparación
92A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,0 g (4,4 mmol) de
1-Boc-4-(2-amino-fenil)-piperazina
y 1,1 ml (6,6 mmol) de trietilamina en 12 ml de DCM se le añadieron
0,63 ml (6,6 mmol) de cloruro de etanosulfonilo y la mezcla se agitó
a t.a. durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo y se lavó una vez con bisulfito sódico acuoso al
10% y después una vez con bicarbonato sódico acuoso saturado. La
porción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice
(Biotage, acetato de etilo al 40%/hexanos) del residuo proporcionó
aproximadamente 0,73 g (45%) del compuesto del título. EMBR (IEN-):
368 (M-1)
\newpage
Preparación
93A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 92A con la excepción de que se usó cloruro
de n-butanosulfonilo. EMBR (IEN+): 398 (M+1)
Preparación
94A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 92A con la excepción de que se usó cloruro
de propano-2-sulfonilo y se usó DBU
como base. EMBR (IEN+): 384,3 (M+1)
Preparación
95A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 92A con la excepción de que se usó cloruro
de bencenosulfonilo. EMBR (IEN+): 418,1 (M+1)
\newpage
Preparación
96A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 92A con la excepción de que se usó cloruro
de \alpha-toluenosulfonilo. EMBR (IEN+): 432
(M+1)
Preparación
97A
A una solución a 0ºC en cloruro de metileno
anhidro (10 ml) de
1-Boc-4-(2-amino-fenil)-piperazina
(1,0 g, 3,61 mmol) y TEA (0,60 ml, 4,33 mmol) se le añadió cloruro
de dimetilsulfamoílo (0,46 ml, 4,33 mmol). El baño se retiró después
de 5 minutos y la reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno
durante aproximadamente 3 días y se calentó a reflujo durante 1 día.
La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y HCl 1 N. La fase
acuosa separada se extrajo con cloruro de metileno (2x). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se
filtraron y se concentraron, proporcionando el aceite bruto. La
cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 5% en cloruro de
metileno) dio aproximadamente 0,2 g (14%) del producto final. EMBR
(IEN+): 385,3
Preparación
98A
A una solución de
N-boc-4-(2-isobutilamino-fenil)-piperazina
(333 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.), Et_{3}N (0,42 ml, 3,0 mmol, 3,0
equiv.) y DMAP (6 mg, 0,05 mol, 0,05 equiv.) en DCM (10 ml) se le
añadió anhídrido acético (0,14 ml, 1,5 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla
se agitó a t.a. durante una noche. La reacción se diluyó con DCM (50
ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso (25 ml) y salmuera (25
ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM
(2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando
el compuesto del título (375 mg, 1,0 mmol, 100%). EMBR (IEN+):
376,18 (M+1)
Preparación
99A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 98A con la excepción de que se usó
cloroformiato de metilo en lugar de anhídrido acético. EMBR (IEN+):
392,2 (M+1)
Preparación
100A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 98A con la excepción de que se usó
cloroformiato de isopropilo en lugar de anhídrido acético. EMBR
(IEN+): 420,26 (M+1).
Preparación
101A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 98A con la excepción de que se usó
cloroformiato de isobutilo en lugar de anhídrido acético. EMBR
(IEN+): 434,27 (M+1).
\newpage
Preparación
102A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 98A con la excepción de que se usó
cloroformiato de neopentilo en lugar de anhídrido acético. EMBR
(IEN+): 448,32 (M+1).
Preparación
103A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-boc-4-(2-aminofenil)piperazina
(554 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en metanol se le añadió
(1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído
(220 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo
durante aproximadamente 1 hora y después se enfrió a aproximadamente
0ºC. Se añadió borohidruro sódico sobre alúmina (al 10% en peso
sobre alúmina básica, 1,13 g, 3,0 mmol, 1,5 equiv.). La solución se
calentó a t.a. y después se agitó durante una noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de celite y después se concentró. La
purificación por cromatografía ultrarrápida (35 g de SiO_{2}, 40
ml/min, gradiente lineal, MeOH al
0-8%/CH_{2}Cl_{2} durante 25 minutos y después
MeOH al 8% durante 7 minutos) proporcionó el compuesto del título
protegido con Boc (176 mg, 0,47 mmol, 24%). EMBR (IEN+): 372,3
[M+1].
Preparación
104A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(2-cianofenil)-piperazina (375 mg,
2,0 mmol) en 15 ml de dioxano se le añadió DIBAL-H
(6 ml de una solución 1 M en heptano, 6 mmol). Después de agitar a
t.a. durante aproximadamente 48 horas, la solución se transfirió
mediante una cánula en 20 ml de sal de Rochelle 0,5 M. Después de
agitar durante aproximadamente 2 horas, se añadieron NaHCO_{3}
(636 mg, 6 mmol) y Boc_{2}O (567 mg, 2,6 mmol). Después de agitar
durante una noche, se añadieron EtOAc y salmuera. Después de la
separación, la solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y después se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La
purificación por cromatografía ultrarrápida (35 g de SiO_{2},
gradiente lineal de EtOAc al 10-20%/Hex durante 30
min a 35 ml/min) proporcionó aproximadamente 436 mg (1,50 mmol, 75%)
del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EMBR
(IEN+): 291,1 (M+1)
Preparación
105A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(N-Boc-piperazin-1-il)-benzaldehído
(400 mg, 1,4 mmol) en pirrolidina (0,33 ml, 4 mmol) se le añadió
isopropóxido de titanio (1,2 ml, 4 mmol) y la mezcla se agitó a t.a.
en una atmósfera de nitrógeno. Después de aproximadamente 30
minutos, la mezcla se diluyó con etanol (4 ml). Se añadió
borohidruro sódico (106 mg, 2,8 mmol) y la mezcla se agitó durante
aproximadamente 16 horas. Se añadió agua (2 ml) y la suspensión
resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con metanol (5 ml)
y el filtrado se concentró a sequedad. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (1:1 de hexanos/acetato de etilo) dio el
compuesto del título (470 mg, 96%) en forma de un aceite
incoloro.
incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,40-7,44 (m, 1H), 7,19-7,26 (m,
1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,55 (t, J =
4,5 Hz, 4H), 2,92-2,95 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 1,75
(m, 4H), 1,49 (s, 9H). CCF (SiO_{2}): R_{f} = 0,28 (EtOAc al
50%/hexanos).
Preparación
106A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que se ha descrito en la Preparación 105A con la excepción de
que se usó piperidina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,38 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H),
7,03-7,08 (m, 2H), 3,54-3,57 (m,
4H), 3,50 (s, 2H), 2,92-2,95 (m, 4H), 2,40 (m, 4H),
1,23-1,59 (m, 15H). CCF (SiO_{2}): R_{f} = 0,52
(EtOAc al 50%/hexanos)
\newpage
Preparación
107A
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que se ha descrito en la Preparación 105 A con la excepción
de que se usó dietilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,54 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H),
7,03-7,11 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,56 (t, J = 4,4
Hz, 4H), 2,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,54 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 1,49
(s, 9H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 6H). CCF (SiO_{2}): R_{f} = 0,36
(EtOAc al 50%/hexanos)
Preparación
108A
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que se ha descrito en la Preparación 105A con la excepción de
que se usó dibutilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,54-7,57 (m, 1H), 7,01-7,26 (m,
3H), 3,58 (s, 2H), 3,49-3,53 (m, 4H),
2,85-2,90 (m, 4H), 2,38 (t, J = 7,3 Hz, 4H),
1,40-1,50 (m, 13H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 6H). CCF
(SiO_{2}): Rf = 0,70 (EtOAc al 80%/hexanos).
Preparación
109A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-Boc-4-(2-formil-fenil)-piperazina
(500 mg, 1,7 mmol) en metanol (10 ml) se le añadieron morfolina (348
mg, 4,0 mmol) y cianoborohidruro sódico (315 mg, 5 mmol) y la mezcla
se agitó durante aproximadamente 24 horas. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo (100 ml), se lavó con una solución saturada de
NaHCO_{3} (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La
cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(182 mg, 30%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,38-7,40 (m, 1H), 7,21-7,27 (m,
1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 3,67 (t, J = 4,4 Hz, 4H),
3,53-3,55 (s, 6H), 2,92-2,95 (m,
4H), 2,46-2,49 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). CCF
(SiO_{2}): R_{f} = 0,44 (EtOAc al 50%/hexanos).
Preparación
110A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que se ha descrito en la Preparación 105A con la excepción de
que se usó isopropilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,30-7,00 (m, 4H), 3,80 (s, 2H),
3,60-3,45 (m, 4H), 2,95-2,85 (m,
4H), 2,85-2,80 (m, 1H), 1,50 (m, 9H),
1,10-1,00 (m, 6H). CCF (SiO_{2}): R_{f} = 0,10
(acetato de etilo al 25%/hexanos).
Preparación
111A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-Boc-4-[2-(isopropilamino-metil)-fenil]-piperazina
(0,325 g, 0,975 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se enfrió a
aproximadamente 0ºC. Se añadió TEA (0,54 ml, 3,9 mmol) seguido de la
adición gota a gota de cloruro de acetilo (0,2 ml, 2,93 mmol). La
solución se dejó calentar a t.a. Los disolventes se retiraron a
presión reducida y el aceite resultante se purificó usando
cromatografía sobre sílice (acetato de etilo), proporcionando el
compuesto del título (0,650 g, 82%) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,25-6,95 (m, 4H), 4,65 (s, 1H), 4,45 (s, 1H),
3,70-3,50 (m, 4H), 2,90-2,80 (m,
4H), 1,50 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 1H),
1,10-1,00 (m, 6H).
\newpage
Preparación
112A
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que se ha descrito en la Preparación 111A con la excepción de
que se usó cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de
acetilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,70-7,60 (m, 1H), 7,25-6,95 (m,
3H), 4,45 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,95-2,80 (m, 8H),
1,50 (s, 9H), 1,30-1,15 (m, 1H),
1,10-1,00 (m, 6H).
Preparación
113A
A una solución de
1-metil-imidazol (350 \mul, 4,4
mmol) en 15 ml de THF a -78ºC se le añadió n-BuLi (1,5 ml de
una solución 1,6 M en hexano, 2,4 mmol). Después de agitar durante
aproximadamente 30 minutos, la solución se calentó a aproximadamente
0ºC y después se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Después,
la mezcla se enfrió a aproximadamente -78ºC. Se añadió una solución
de
N-Boc-4-(2-formilfenil)-piperazina
(580 mg, 1,0 mmol) en 5 ml de THF mediante una cánula. La solución
se dejó calentar lentamente a t.a. durante una noche. Después de la
adición de NH_{4}Cl saturado acuoso y salmuera, la solución se
extrajo con EtOAc (2x). Las soluciones orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice (35 g de
SiO_{2}, NH_{3} 0,2 M del 0 al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}
durante 30 min a 35 ml/min) proporcionó aproximadamente 592 mg (1,59
mmol, 79%) del alcohol en forma de un aceite incoloro. EMBR (IEN+):
373,2 (M+1)
Preparación
114A
A una solución de
1-Boc-4-{2-hidroxi-(1H-imidazol-2-il)-metil]-fenil}-piperazina
(200 mg, 0,734 mmol) y bicarbonato sódico (185 mg, 2,2 mmol) en 8 ml
de CH_{2}Cl_{2} se le añadió peryodano de
Dess-Martin (467 mg, 1,1 mmol). Después de agitar
durante aproximadamente 1 hora, se añadieron 2 ml de bicarbonato
sódico acuoso saturado y 2 ml de Na_{2}S_{2}O_{3} 0,5 M.
Después de agitar durante aproximadamente 1 hora, la solución se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y salmuera, y después
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (35
g de SiO_{2}, gradiente lineal del 0-5% de
NH_{3} 0,2 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2} durante 30 min a 35 ml/min)
proporcionó aproximadamente 53 mg (0,14 mmol, 19%) de la cetona
{EMBR (IEN+): 371,2 [M+1]} y aproximadamente 114 mg (0,28 mmol, 37%)
del acetato {EMBR (IEN+): 415,2 [M+1]}.
Preparación
115A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-Boc-4-{2-[hidroxi-(1H-imidazol-2-il)-metil]-fenil}-piperazina
(93 mg, 0,25 mmol) en 5 ml de THF se le añadió NaH (30 mg, 0,75
mmol). Después de agitar durante aproximadamente 45 minutos, se
añadió CS_{2} (75 \mul, 1,25 mmol). Después de agitar durante
aproximadamente 30 minutos, se añadieron 5 ml de THF seguido de MeI
(78 \mul, 1,25 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 1
hora, se añadieron NH_{4}Cl saturado acuoso y salmuera. La
solución se extrajo con EtOAc (2x). Las soluciones orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice
(35 g de SiO_{2}, MeOH del 0 al 5%/CH_{2}Cl_{2} durante 30
minutos a 35 ml/min) proporcionó aproximadamente 97 mg (0,21 mmol,
84%) del xantato en forma de un aceite amarillo. EMBR (IEN+): 463,2
(M+1)
A una solución del xantato (90 mg, 0,195 mmol) y
Bu_{3}SnH (260 \mul, 0,967 mmol) en 2 ml de tolueno a 80ºC se le
añadió AIBN (50 \mul de una solución 0,4 M en tolueno, 0,02 mmol).
Se añadieron 50 \mul de la solución de AIBN cada
2-3 horas durante 8 horas. Después de agitar durante
una noche, se añadieron 50 \mul más de la solución de AIBN.
Después de agitar durante aproximadamente 8 horas más, la solución
se concentró y se filtró a través de celite con CH_{2}Cl_{2}. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice (35 g de
SiO_{2}, del 0-5% de NH_{3} 0,2 M en
MeOH/CH_{2}Cl_{2} durante 30 minutos a 35 ml/min) proporcionó
aproximadamente 46 mg (0,13 mmol, 66%) del producto desoxigenado en
forma de un aceite incoloro. EMBR (IEN+): 357,2 (M+1)
Preparación
116A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se litió tiazol con n-butillitio y se hizo
reaccionar con
N-Boc-4-(2-formilfenil)-piperazina
de una manera similar a la preparación 113A. El alcohol resultante
se desoxigenó de una manera similar a la preparación 115A,
proporcionando el producto final. EMBR (IEN+): 360,1 (M+1)
\newpage
Preparación
117A
Se litió 1-metiltetrazol con
n-butillitio y se hizo reaccionar con
N-Boc-4-(2-formilfenil)-piperazina
de una manera similar a la preparación 113A. El alcohol resultante
se desoxigenó de una manera similar a la preparación 115A,
proporcionando el producto final. EMBR (IEN+): 358,3 (M+1)
Preparación
118A
A una solución de
1-Boc-4-(2-hidroxi-fenil)-piperazina
(560 mg, 2,0 mmol) en 10 ml de DMF se le añadió K_{2}CO_{3} (835
mg, 6 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 5 minutos, se
añadió yoduro de isobutilo (350 \mul, 3 mmol). Después de agitar
durante una noche a 60ºC, la solución se calentó a aproximadamente
80ºC. Después de agitar durante aproximadamente 4 horas, la solución
se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera,
y después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice (35 g de
SiO_{2}, EtOAc del 10 al 30%/hexanos, durante 45 minutos a 35
ml/min) proporcionó aproximadamente 418 mg (1,25 mmol, 62%) de
N-Boc-4-(2-isobutoxi-fenil)-piperazina
en forma de un aceite incoloro. EMBR (IEN+): 335,1 [M+1].
Preparación
119A
A una solución de
1-Boc-4-(2-hidroxi-fenil)-piperazina
(556 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.),
(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metanol
(448 mg, 4,0 mmol, 2,0 equiv.), trifenilfosfina (1,04 g mg, 4,0
mmol, 2,0 equiv.) y THF a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió
lentamente DEAD (0,629 ml, 4,0 mmol, 2,0 equiv.) para que la
temperatura de la reacción no aumentase por encima de 10ºC. Después
de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la
mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Se añadió metanol y la
mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos y después se
concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (35 g de
SiO_{2}, 40 ml/min, gradiente lineal del 0-8% de
NH_{3} 2,0 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2} durante 25 minutos y del 8%
de NH_{3} 2,0 M en MeOH durante 7 minutos) proporcionó el
compuesto del título (279 mg, 0,75 mmol, 37%). EMBR (IEN+): 373,3
(M+1).
Preparación
120A
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la Preparación 118A con la excepción de que se usó bromuro
de bencilo. EMBR (IEN+): 369,1 (M+1).
Preparación
121A
A una solución de
1-(2-cianofenil)-piperazina (37,45
g, 200 mmol) en 500 ml de etanol absoluto se le añadieron 1000 ml de
KOH acuoso al 25%. La solución se calentó a reflujo durante
aproximadamente 72 horas y después se enfrió a aproximadamente 0ºC.
La solución se acidificó con 890 ml de HCl 5 M y después se añadió
NaHCO_{3} sólido para llevar el pH de la solución a
aproximadamente 8. Se añadieron NaHCO_{3} (12,7 g, 120 mmol) y
Boc_{2}O (11,4 g, 52,2 mmol) y la mezcla se agitó durante una
noche, que después se acidificó con HCl 5 M a aproximadamente pH 1.
Después de la adición de EtOAc y salmuera, la solución acuosa se
separó y se extrajo con EtOAc (2x). Las soluciones orgánicas
combinadas se lavaron con agua (2x) y salmuera y después se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El material se
purificó por recristalización en EtOAc/hexanos, proporcionando
aproximadamente 49,8 g (162 mmol, 81%) del compuesto del título.
EMBR (IEN-): 305,2 (M-1)
Preparación
122A
Se disolvieron
1-Boc-4-(2-carboxi-fenil)-piperazina
(1 g, 3,26 mmol), piperidina (278 mg, 3,26 mmol), EDCl (625 mg, 3,26
mmol) y DMAP (50 mg, catalítico) en DCM (20 ml) y se agitaron a t.a.
durante aproximadamente 12 horas. La mezcla se lavó con agua, se
secó, se filtró y se concentró. La espuma resultante se recogió en
DCM (10 ml) y se añadió TFA (5 ml) y la mezcla se agitó a t.a.
durante aproximadamente 2 horas. La reacción se concentró y se
sometió a cromatografía de intercambio iónico SCX seguido de
cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el producto final
(868 mg, 71%) en forma de una espuma blanca. EMBR (IEN+): 274,1
(M+1).
Preparación
123A
Una solución de
4-(2-ciano-fenil)-piperazina
(1,7 g, 9,0 mmol, 1,0 equiv.) en azidotributilestaño (5,0 g, 15
mmol, 1,5 equiv.) se agitó a 80ºC durante aproximadamente 5 días. La
purificación por cromatografía de intercambio iónico SCX (10 g)
proporcionó
4-(2-tetrazol-5-il-fenil)-piperazina
bruta. EMBR (IEN+): 231,0 (M+1).
A una solución de
4-[2-(2H-tetrazol-5-il-fenil)-piperazina
(1,8 g, 7,7 mmol, 1,0 equiv.), NaHCO_{3} (978 mg, 9,2 mmol, 1,2
equiv.) y DMAP (94 mg, 0,77 mmol, 0,1 equiv.) en H_{2}O:Dioxano
(1:1) se le añadió (Boc)_{2}O (1,6 g, 7,7 mmol, 1,0
equiv.). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante una noche y
después se neutralizó con HCl 1,0 M y se extrajo con EtOAc (3X). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (35 g de SiO_{2}, gradiente lineal, 40 ml/min, del
0%-10% de NH_{3} 2,0 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2} durante 20 minutos
y del 10% de NH_{3} 2,0 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2} durante 13
minutos) proporcionó el compuesto del título (798 mg, 2,41 mmol,
32%). EMBR (IEN+): 331,1 (M+1).
Preparación
124A
A una solución de
N-boc-4-[2-(2H-tetrazol-5-il-fenil)-piperazina
(330 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 ml) se le añadieron
K_{2}CO_{3} (331 mg, 2,4 mmol, 2,4 equiv.) y yoduro de isobutilo
(0,14 ml, 1,2 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a t.a. durante
una noche. La mezcla se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se
lavó con H_{2}O (20 ml) y salmuera (20 ml). Las fases acuosas se
extrajeron con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron,
proporcionando aproximadamente 370 mg (96%, 0,96 mmol) de una mezcla
(60:40 por RMN) de los compuestos del título
Boc-protegidos que favorecen el tetrazol
2H-sustituido. EMBR (IEN+): 387,2 (M+1).
A una solución de la mezcla de compuestos
Boc-protegidos de antes (360 mg, 0,93 mmol, 1,0
equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron TFA (5 ml) y DMS
(0,25 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante
aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se
purificó usando cromatografía de intercambio iónico SCX (10 g),
proporcionando una mezcla de los compuestos del título (240 mg, 0,84
mmol, 90%). EMBR (IEN+): 287,1
(M+1).
(M+1).
Preparaciones del Dominio
C
Los derivados de aminoácidos protegidos
correspondientes a los dominios B y C están, en muchos casos,
disponibles en el mercado. Otros derivados de aminoácidos protegidos
pueden prepararse siguiendo procedimientos bibliográficos conocidos
(véase Williams, R. M. Synthesis of Optically Active
\alpha-Amino Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989). A
continuación se proporciona la preparación de dominios C.
Preparación
1C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una mezcla de 125,0 g (561,8 mmol) de
clorhidrato de 2-bromobencilamina y 170,7 g (1236,0
mmol) de carbonato potásico en 300 ml de THF al 50%/agua se le
añadieron en cuatro porciones durante 20 minutos 134,9 g (618,0
mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. La mezcla se agitó a
t.a. durante aproximadamente 16 horas y después se diluyó con 300 ml
de acetato de etilo y 300 ml de agua. La porción orgánica se separó
y la porción acuosa se extrajo tres veces con 200 ml cada una de
acetato de etilo. Las porciones de acetato de etilo combinadas se
lavaron una vez con 250 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%. La
porción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a
sequedad, proporcionando aproximadamente 161 g del compuesto de la
Etapa A.
Etapa
B
Al compuesto de la Etapa A (161,0 g, 561,8 mmol)
en DMF (800 ml) se le añadieron acrilato de metilo (58,0 g, 674,2
mmol), TEA (170,5 g, 1685,4 mmol) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (7,9 g, 11,2
mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante aproximadamente 32 horas.
La mezcla se enfrió, se diluyó con 1000 ml de EtOAc y se lavó con
bisulfato sódico acuoso al 10%. La porción acuosa se extrajo tres
veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad. El residuo se
disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se filtró a través de
17,78 cm (7 pulgadas) de gel de sílice en un embudo de vidrio
sinterizado de 2 l eluyendo con EtOAc al 25%/hexanos. El eluyente se
concentró a sequedad y se recristalizó en EtOAc/hexanos,
proporcionando aproximadamente 116,9 g (71%) del compuesto de la
Etapa B.
Etapa
C
A una solución a 0ºC del material (116,9 g, 401,2
mmol) de la Etapa B en DCM (800 ml) se le añadieron gota a gota 200
ml de TFA durante 15 minutos. Después de retirar el baño de
refrigeración, la mezcla se agitó durante aproximadamente 2,5 horas
y después se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 500 ml
de DCM y se añadió lentamente bicarbonato sódico acuoso saturado
hasta que la mezcla fue ligeramente básica. La porción orgánica se
separó y la porción acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las
porciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en 800 ml de DCM y
se le añadió DIPEA (57,0 g, 441,4 mmol). A la mezcla se le añadió en
cinco porciones dicarbonato de di-terc-butilo (96,3 g, 441,4
mmol) durante 45 minutos y después se agitó a t.a. durante 16 horas.
La mezcla se lavó con bisulfato sódico acuoso al 10%, la porción
orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo dos veces con DCM.
Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron a sequedad. El residuo resultante se disolvió en una
pequeña cantidad de DCM y se filtró a través de 17,78 cm (7
pulgadas) de gel de sílice en un embudo de vidrio sinterizado de 2 l
eluyendo con EtOAc al 25%/hexanos. El eluyente se concentró a
sequedad y los enantiómeros se separaron por cromatografía quiral.
El primer isómero en eluir se marcó como isómero Nº 1 y el segundo
en eluir se marcó como isómero Nº 2, que proporcionó aproximadamente
52,6 g (45%) del compuesto final (isómero 2). EM-ENI
292 [M+1].
\newpage
Preparación
2C
A éster terc-butílico del ácido
1-metoxicarbonilmetil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
(52,6 g, 180,5 mmol) en MeOH (500 ml) se le añadió NaOH 1 N (199 ml,
199,0 mmol). La mezcla se agita a t.a. durante aproximadamente 48
horas y después se concentró a sequedad. El residuo resultante se
disolvió en agua (300 ml) y se extrajo con éter dietílico (2x). La
porción acuosa se acidificó a pH 2 con bisulfato sódico acuoso al
10% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a sequedad, proporcionando
aproximadamente 49,8 g del compuesto final (99%).
EM-ENI 276 [M-1].
Preparación
3C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Al compuesto preparado en la Preparación C1
(11,75 g, 40,41 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió gota a gota TFA
(50 ml). Después de aproximadamente 2 horas, la mezcla se concentró
a sequedad y el residuo resultante se repartió con bicarbonato
sódico acuoso saturado (200 ml) y EtOAc (300 ml). La porción
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 500 ml).
Los extractos de DCM combinados se combinaron, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad, proporcionando
aproximadamente 3,97 g (51%).
Etapa
B
Al compuesto obtenido en la Etapa A (0,50 g, 2,61
mmol) en dicloroetano (46 ml) se le añadieron acetona (1,76 ml,
24,01 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (2,48 g, 11,74 mmol).
Después de 6 horas, la mezcla se diluyó con NaOH 1,0 N (100 ml) y la
porción orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x
100 ml). Los extractos de DCM combinados se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron a sequedad, proporcionando aproximadamente 0,60 g
(99%). EM-ENI 235 [M+1].
Etapa
C
Al compuesto de la Etapa B (0,53 g, 2,30 mmol) en
MeOH (5,1 ml) se le añadió NaOH 1,0 N (2,53 \mul, 2,53 mmol).
Después de dos días, la solución se concentró a sequedad. El residuo
resultante se diluyó con HCl 1,0 N y se cargó agua sobre una resina
fuerte de intercambio catiónico. La resina se lavó con agua,
THF/agua (1:1) y después agua. Después, el producto se eluyó de la
resina con piridina/agua (1:9). El eluyente se concentró a sequedad,
proporcionando aproximadamente 0,43 g (85%) del compuesto final.
EM-ENI 220 [M+1].
\newpage
Preparación
4C
Etapa
A
El compuesto de la preparación C1 se desprotegió
con TFA de una manera similar a la preparación 3C de la Etapa A. Al
compuesto desprotegido (0,50 g, 2,61 mmol), en dicloroetano (46 ml),
se le añadió una solución acuosa de formaldehído al 37% (1,80 ml,
24,01 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (2,48 g, 11,74 mmol).
Después de 3 días, la mezcla se diluyó con NaOH 1,0 N (100 ml). La
porción orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x
100 ml). Los extractos de DCM combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad. El residuo
resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2},
eluyendo con EtOAc al 100%) proporcionando aproximadamente 0,43 g
(79%) del isoindol alquilado. EM-ENI 206 [M+1].
Etapa
B
Al compuesto de la Etapa A (0,34 g, 1,66 mmol) en
MeOH (3,7 ml) se le añadió NaOH 1,0 N (1,82 ml, 1,82 mmol). Después
de 2 días, la solución se concentró a sequedad. El residuo
resultante se diluyó con HCl 1,0 N y después se cargó agua sobre una
resina fuerte de intercambio catiónico. La resina se lavó con agua,
THF/agua (1:1) y agua y el producto se eluyó de la resina con
piridina/agua (1:9). El eluyente se concentró a sequedad,
proporcionando aproximadamente 0,31 g (98%) del producto final.
EM-ENI 192 [M+1].
Preparación
5C
El compuesto anterior se preparó a partir de
Boc-L-Tic-OH como se describe en la
Preparación 6C mostrada a continuación, con la excepción de que la
amida de Weinreb se fabricó mediante un procedimiento similar al
descrito en Synthesis, 676, 1983.
Preparación
6C
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron Boc-D-Tic-OH
(14,9 g, 53,7 mmol), clorhidrato de metoximetilamina (5,24 g, 53,7
mmol), EDC (11,3 g, 59,1 mmol), HOBT (7,98 g, 59,1 mmol), DIEA (9,83
ml, 59,1 mmol) y THF (500 ml) y la mezcla resultante se agitó
durante aproximadamente 18 horas a t.a. en atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en
acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con HCl 1 M,
NaHCO_{3} saturado y salmuera, que después se secó mediante
filtración a través de papel separador de fases. La retirada del
disolvente dio un residuo, que se cromatografió sobre gel de sílice
usando (1:1 de acetato de etilo/hexano) dando aproximadamente 12,3 g
de Boc-D-Tic-NMeOMe (amida de Weinreb).
Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio
(1,0 M en THF, 5,1 ml, 5,00 mmol) a la amida de Weinreb preparada
anteriormente (1,28 g, 4,00 mmol) en THF (35 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante aproximadamente 15 minutos. Se
añadió lentamente KHSO_{4} acuoso (970 mg en 20 ml de H_{2}O)
seguido de éter dietílico. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa se extrajo con éter dietílico. La fase orgánicas se
combinaron y se lavaron con HCl acuoso 1 M, NaHCO_{3} saturado
acuso y salmuera, que después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La
retirada del disolvente proporcionó aproximadamente 780 mg del
producto final. EM: MH+ 262.
Preparación
7C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la preparación C1 se desprotegió
con TFA de una manera similar a la preparación 3C de la Etapa A. Al
compuesto desprotegido (0,50 g, 2,61 mmol) y butiraldehído (2,16 ml,
24,01 mmol) en dicloroetano (46 ml) se les añadió
triacetoxiborohidruro sódico (2,48 g, 11,74 mmol). Después de hacer
reaccionar durante aproximadamente 3 horas, la mezcla se diluyó con
NaOH 1,0 N (100 ml) y se repartió. La fase acuosa se extrajo con DCM
(3 x 75 ml). Las fases de DCM se combinaron, se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida
para dar un residuo pardo. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/hexanos (1:3)). Las fracciones purificadas se combinaron y se
concentraron dando el compuesto del título en forma de un aceite
pardo (0,51 g, 77%). EN EM 249,2 (M+H)
Preparación
8C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución que contenía el compuesto 7C (0,47
g, 1,89 mmol) en metanol (4,2 ml) se le añadió NaOH 1,0 N (2,08 ml,
2,08 mmol). Después de hacer reaccionar durante aproximadamente 2
horas, la solución se concentró a presión reducida. El residuo se
diluyó con HCl 1,0 N y se cargó agua sobre una resina fuerte de
intercambio catiónico. La resina se lavó con agua y THF/agua (1:1) y
el producto se eluyó de la resina con piridina/agua (1:9). Los
lavados de piridina se concentraron a presión reducida y se formó un
azeótropo con acetona dando el compuesto del título en forma de
sólidos pardos (0,28 g, (64%)) EN EM 234,19 (M+H)
\newpage
Preparación
9C
Etapa
A
A una solución de
N-Boc-4-Fluoro-D-Phe
(2,37 g, 8,366 mmol) en metanol se le añadieron 3 ml de ácido
sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante una
noche y después se concentró al vacío. EM M+1 198,1
Etapa
B
A una mezcla enfriada con hielo de 1,65 g (8,367
mmol) del compuesto de la Etapa A se le añaden lentamente 1,353 ml
de piridina y cloroformiato de etilo (0,848 ml, 8,869 mmol) con
agitación durante aproximadamente 30 minutos, dando un sólido
blanco. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase
acuosa se extrajo con EtOAc (2x). La solución orgánica combinada se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío dando
aproximadamente 2,17 g de aceite amarillo (96%). EM M+1 270,1.
Etapa
C
Una mezcla que contenía 2,17 g (8,06 mmol) del
compuesto de la Etapa B, paraformaldehído (0,254 g, 8,46 mmol) y 10
ml de 3:1 de ácido acético glacial/ácido sulfúrico conc. se agitó a
t.a. durante aproximadamente 48 horas. La mezcla se repartió entre
agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x).
La solución de EtOAc combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró al vacío. El producto deseado se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 25% en Hexano dando
aproximadamente 1,31 g (58%) de aceite incoloro. EM: M+1 282,1
Etapa
D
Una solución de 1,31 g (4,656 mmol) del material
de la Etapa C en 20 ml de HCl 5 N se calentó a reflujo durante
aproximadamente 24 horas. La solución se concentró al vacío.
El sólido blanco resultante se lavó con éter, proporcionando
aproximadamente 0,87 g (81%). EM M+1 196,1.
Etapa
E
A una solución de 0,87 g (3,755 mmol) del
material de la Etapa D en 20 ml de 1:1 de dioxano/agua, se le
añadieron dicarbonato de di-t-butilo (0,901 g, 4,131 mmol) y
2,355 ml (16,90 mmol) de TEA. La mezcla se dejó agitar a t.a.
durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y la fase acuosa
separada se extrajo con EtOAc (3x). La solución orgánica combinada
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al
vacío, dando aproximadamente 0,64 g (58%) del compuesto final. EM
M-1 294,1.
Preparación
10C
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa A y 1,0 g (5,58 mmol) de -metil-DL-fenilalanina, se
prepararon aproximadamente 1,4 g de éster. EM M+1 194,1
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa B y 1,08 g (5,59 mmol) del material de la Etapa A, se
prepararon aproximadamente 1,48 g (100%) de producto. EM M+1
266,1
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa C y 1,48 g (5,59 mmol) del material de la Etapa B, se
prepararon aproximadamente 1,55 g (100%) de producto. EM M+1
278,1
Etapa
D
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa D y 1,55 g (5,59 mmol) del material de la Etapa C, se
prepararon aproximadamente 1,33 g de producto. EM M+1 192,1
Etapa
E
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa E y 1,33 g (5,84 mmol) del material de la Etapa D, se
prepararon aproximadamente 1,70 g (100%) del compuesto
final.\cdotEM M+1 292,2
Preparación
11C
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa A y 2,0 g (l 1,16 mmol) de -metil-D-fenilalanina, se
prepararon aproximadamente 2,15 g de éster. EM M+1 194,1
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa B y 2,15 g (11,16 mmol) del material de la Etapa A, se
prepararon aproximadamente 1,46 g (49%) de producto. EM M+1
266,1
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa C y 1,46 g (5,503 mmol) del material de la Etapa B, se
prepararon aproximadamente 0,74 g (48%) de producto. EM M+1
278,1
Etapa
D
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa D y 0,74 g (2,67 mmol) del material de la Etapa C, se
prepararon aproximadamente 0,54 g (89%) de producto. EM M+1
192,1
Etapa
E
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa E y 0,54 g (2,37 mmol) del material de la Etapa D, se
prepararon aproximadamente 0,54 g (78%) del compuesto final. EM M+1
292,2
Preparación
12C
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa A y 0,65 g (1,95 mmol) de
N-Boc-4-trifluorometil-D-fenilanalina,
se prepararon aproximadamente 0,48 g de éster. EM M+1 248,0
\newpage
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa B y 0,48 g (1,95 mmol) del material de la Etapa A, se
prepararon aproximadamente 0,60 g (96%) de producto. EM M+1
320,1
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa C y 0,6 g (1,879 mmol) del material de la Etapa B, se
prepararon aproximadamente 0,37 g (59%) de producto. EM M+1
332,1
Etapa
D
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa D y 0,37 g (1,117 mmol) del material de la Etapa C, se
prepararon aproximadamente 0,11 g (35%) de producto. EM M+1
246,1
Etapa
E
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C,
Etapa E y 1,11 g (0,391 mmol) del material de la Etapa D, se
prepararon aproximadamente 0,234 g (>100%) del compuesto final.
EM M-1 344,1
Preparación
13C
Etapa
1
A una solución de 100,4 g (52 mol) de
Boc-tetrahidro-isoquinolin-1-acético
(100,4 g, 520,0 mmol) en 200 ml de metanol se le añadieron 400 ml de
HCl 2,3 M en metanol. La mezcla se agitó durante una noche y se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se
lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera y después se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío proporcionando
aproximadamente 109,5 g (100%) del compuesto del título.
EM-ENI: 206 (M+1).
Etapa
2
A una solución a 0ºC de material de la Etapa 1
(50,5 g, 240,0 mmol) en 250 ml de THF seco se le añadió gota a gota
dicarbonato de di-terc-butilo (59,3 g, 270,0 mmol) en 50 ml.
Después de agitar durante aproximadamente 45 minutos, la mezcla se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se
lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, y después se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía del
residuo proporcionó ambos enantiómeros del compuesto del título.
EM-ENI: 306 (M+1).
Etapa
3
A una solución de material de la Etapa 2 (10,2 g,
33,4 mmol) en 220 ml de dioxano se le añadió una solución de
hidróxido de litio monohidrato (1,67 g, 39,8 mmol) en 110 ml de agua
en porciones para mantener una temperatura por debajo de 30ºC. La
mezcla se agitó durante aproximadamente 16 horas y se concentró al
vacío proporcionando aproximadamente 11,2 g del compuesto final.
EM-ENI: 292 (M+1).
\newpage
Preparación
14C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El material de la Preparación de 13C, Etapa 2
(9,98 g, 32,7 mmol) se mezcló con 500 ml de HCl frío 4 M/dioxano y
se agitó a t.a. durante aproximadamente una hora. La mezcla se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y
después se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera. La
porción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío, proporcionando aproximadamente 6,9 g (100%) del
compuesto del título. EM-ENI: 206 (M+1).
Etapa
2
A una solución del material de la Etapa 1 (6,71
g, 32,0 mmol) en 175 ml de dicloroetano se le añadió formaldehído
acuoso al 37% (22,6 ml, 300 mmol). Después de aproximadamente 10
minutos, se añadió en porciones de 2 a 3 g triacetoxiborohidruro
sódico (31,2 g, 147,0 mmol) con algo de refrigeración para mantener
la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante aproximadamente
16 horas y se añadieron DCM y agua. La mezcla se ajustó a pH
9-10 con hidróxido sódico 5 N. La fase orgánica se
separó, se lavó con salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró al vacío. La cromatografía (gel de sílice,
(amoniaco 2 N en metanol) al 5%/DCM) del residuo proporcionó
aproximadamente 6,9 g (96%) del compuesto del título.
EM-ENI: 220 (M+1).
Etapa
3
A una solución del material de la Etapa 2 (4,45
g, 18,9 mmol) en 120 ml de dioxano se le añadió en porciones
hidróxido de litio monohidrato (1,02 g, 22,7 mmol) en 65 ml agua
manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Después de
aproximadamente 16 horas, la mezcla se concentró al vacío,
proporcionando aproximadamente 8,12 g del compuesto final.
EM-ENI: 206 (M+1).
Preparación
15C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la sal triflato de éster
etílico del ácido 1,1-dimetil-1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico
(1,5 g, 3,76 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2
ml) a 0ºC se le añadió una solución de
(trimetilsilil)diazometano (2,0 M en hexano, 3,7 ml, 2,0
equiv.). La mezcla resultante se calentó a t.a. y se agitó durante
una noche y después la solución se concentró. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (125 g de SiO_{2}, gradiente lineal, 40
ml/min, 1:1 de EtOAc/hexano durante 33 minutos) proporcionó
aproximadamente 900 mg del compuesto final (96%). EMBR
(electronebulización): 250,2 (M+1).
\newpage
Preparación 1AB y
2AB
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló
1-(2-metiltiofenil)piperazina disponible en
el mercado a Boc-p-Cl-D-Phe-OH de una
manera sustancialmente similar a la descrita en el procedimiento de
acoplamiento 1. A una solución del producto acoplado (100 mg, 0,204
mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} enfriada a -78ºC se le añadió
ácido m-cloroperbenzoico (49 mg, 0,204 mmol). Después de
agitar durante aproximadamente 30 minutos, la reacción se
interrumpió con Na_{2}S_{2}O_{3} 1 M y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con
bicarbonato sódico saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (10 g de SiO_{2}, gradiente lineal de metanol al
0-10%/CH_{2}Cl_{2}, 30 ml/minuto, durante 30
minutos) proporcionó aproximadamente 46 mg (0,090 mmol, 43%) del
sulfóxido y 60 mg (0,115 mmol, 56%) de la sulfona. Cada uno de ellos
se desprotegió por separado de manera sustancialmente similar a la
descrita en el procedimiento de acoplamiento 1.
Preparación
3AB
Se añadieron a THF
1-(2-nitrofenil)piperazina (3,13 g, 15,1
mmol), Boc-D-4-clorofenilalanina (4,52 g,
15,1 mmol), EDC (3,19 g, 16,6 mmol), HOBT (2,21 g, 16,7 mmol) y DIEA
(2,63 ml, 15,1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una
noche a t.a. en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de
reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de
etilo y se lavó con HCl 1 M, se diluyó con NaHCO_{3} y salmuera y
después se secó con Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente dio
un residuo que se cromatografió sobre fase normal (1:1 de acetato de
etilo/hexano), dando aproximadamente 6,8 g del compuesto
Boc-protegido.
El compuesto Boc-protegido (6,88
g, 14,1 mmol) se disolvió en HCl 4 M/dioxano (230 ml) y la mezcla
resultante se agitó a t.a. durante aproximadamente una hora. La
mezcla se concentró al vacío, dando aproximadamente 5,1 g del
compuesto final.
Preparación
4AB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de piperazina de la Preparación 54A
(6,99 g, 28,76 mmol),
N-Boc-D-Cl-Phe (8,624 g, 28,76
mmol), HATU (10,94 g, 28,76 mmol) y DIEA (25,05 ml, 143,8 mmol) en
160 ml de DCM se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla se
repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (2x). La solución orgánica combinada se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El
residuo se purificó a través de una columna de gel de sílice usando
MeOH al 10% en EtOAc, dando el producto protegido con Boc. El
compuesto protegido con Boc se trató con 1:1 de
TFA/CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a t.a. durante
aproximadamente 2 horas y después se concentró al vacío,
proporcionando el compuesto final (13,9 g, 74%). EM M+1 425,2.
Preparación
5AB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló
1-[(2-aminosulfonil)fenil]piperazina
de la preparación 19A a
Boc-p-Cl-D-Phe-OH seguido de
desprotección y formación de la sal HCl de una manera similar al
procedimiento de acoplamiento 1, Etapas 1 y 4.
\newpage
Preparación
1BC
Etapa
1
La sal HCl de
H-D-p-Cl-Phe-OMe (35,8
g, 129 mmol) se disolvió en agua (200 ml). Se añadió acetato de
etilo (200 ml) seguido de la adición de una solución saturada de
bicarbonato sódico. La mezcla se agitó durante aproximadamente 5
minutos y después la fase orgánica se separó, se lavó con agua (200
ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración de la
mezcla a presión reducida produjo un sólido blanco (32,2 g).
Después, el sólido se disolvió en cloruro de metileno (200 ml),
D-Boc-Tic (35,8 g, 129 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (75 mg). La mezcla se enfrió
a 0ºC y se añadió en dos porciones EDC (24,7 g, 129 mmol). Después
de agitar durante aproximadamente 20 minutos, el baño de hielo se
retiró y la solución se dejó calentar a t.a. La solución se agitó
durante aproximadamente 4 horas y después se diluyó con agua (400
ml). La fase orgánica se lavó con agua (3x), se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró a presión reducida, dando un aceite
transparente (70 g). La cromatografía en columna (acetato de etilo
al 35%/heptano) proporcionó aproximadamente 55,6 g del intermedio
Boc-D-Tic-D-p-Cl-Phe-OMe
(85%).
^{1}H RMN (DMSO) (Dos rotámeros observados)
\delta 8,26 (d, 1H), 8,19 (d, 0,5H), 7,24 (d, 2H),
7,00-7,19 (m, 8H), 4,68 (m, 0,5H),
4,20-4,60 (m, 4,5H), 3,58 (s, 3H), 3,51 (s, 1,5H),
2,77-3,10 (m, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,21 (s, 9H). EM
(EN) 473,0 (M^{+}), 471,1 (M^{-}).
Etapa
2
El compuesto de la Etapa 1 (54,3 g, 114 mmol) se
disolvió en metanol (170 ml). La solución se enfrió a 0ºC con un
baño de hielo y se añadió gota a gota NaOH 1 N (290 ml). Después de
agitar vigorosamente durante aproximadamente 20 minutos, la mezcla
se calentó a aproximadamente 25ºC. La solución se concentró a
presión reducida, dando un aceite amarillo. El aceite se disolvió en
agua (200 ml) y el pH se ajustó a aproximadamente 1. Se añadió
acetato de etilo (200 ml) y la fase orgánica se separó y se secó
sobre sulfato de magnesio. La concentración de los extractos
orgánicos produjo aproximadamente 46,3 g del compuesto final.
^{1}H RMN (DMSO) (Dos rotámeros observados)
\delta 7,98 (d, 1H), 7,82 (d, 0,5H), 6,90-7,41 (m,
16H), 4,20-4,70 (m, 8,5H), 2,60-3,20
(m, 8,5H), 1,32-1,41 (m, 19H). EM (EN) 459,1 m/z
(M^{+}), 457,1 (M^{-}).
Preparación
2BC
El anterior compuesto se preparó usando
N-Boc-L-Tic-OH
como se describe en la preparación 1BC.
^{1}H RMN (DMSO) (Dos rotámeros observados)
\delta 7,98 (d, 1H), 7,72 (d, 0,5 H), 6,90-7,41
(m, 16H), 4,0-4,70 (m, 8,5H),
2,60-3,20 (m, 8,5H), 1,32-1,41 (m,
19H). EM (EN) 459,1 m/z (M^{+}), 457,1 (M^{-})
Preparación
3BC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución a 0ºC de
4-Cl-D-Phe-OMe
(6,27 g, 25,1 mmol) y acetato sódico (8,23 g, 100,0 mmol) en 850 ml
de MeOH seco, se le añadió el aldehído de la Preparación 6C (9,8 g,
37,6 mmol) en 50 ml de MeOH. La mezcla se agitó durante
aproximadamente 15 minutos y después se añadió cianoborohidruro
sódico (2,37 g, 37,6 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la
reacción se agitó durante 16 horas a t.a. La mezcla se concentró a
sequedad y el residuo resultante se recogió en agua y 1 ml de HCl 1
M. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se
lavaron con bicarbonato sódico saturado y salmuera, y después se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad. El residuo
resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2},
eluyendo con 2:1 de hexano/EtOAc) proporcionando aproximadamente
8,62 g (75%). EM-ENI 459 [M+1].
Etapa
B
A una solución a 12ºC del material de la Etapa A
(1,11 g, 2,42 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadió una solución de
hidróxido de litio (0,10 g, 2,42 mmol) en agua (7,5 ml). La mezcla
se agitó durante aproximadamente 16 horas y después se concentró a
sequedad proporcionando aproximadamente 1,08 g (100%) del compuesto
final. EM-ENI 445 [M+1].
Preparación
4BC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se preparó de una manera
similar a la preparación 3BC anterior con la excepción de que se usó
el aldehído de la Preparación 5C.
\newpage
Preparación
5BC
Etapa
A
A una solución de éster terc-butílico del
ácido
3-{[2-(4-cloro-fenil)-1-metoxicarbonil-etilamino]-metil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
de la preparación 3BC Etapa A (0,60 g, 1,31 mmol) en metanol anhidro
se le añadió acetato sódico (0,54 g, 6,54 mmol). La solución se
llevó a pH 5-6 con 3-4 gotas de
ácido acético glacial. Se añadió formaldehído acuoso (al 37% en
peso, 0,49 ml). La solución se puso en una atmósfera de nitrógeno y
se enfrió a 0ºC. Después de aproximadamente 15 minutos, se añadió
cianoborohidruro sódico (0,25 g, 3,92 mmol) y se aclaró en la
reacción con metanol anhidro (5 ml). La mezcla se agitó a t.a.
durante una noche y después se concentró al vacío y se reconstituyó
en bicarbonato sódico acuoso y acetato de etilo. Después de la
separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2X) y todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron
(sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron hasta un
aceite blanco opaco (0,64 g). La cromatografía (acetato de etilo del
0 al 20% en hexano) dio aproximadamente 0,6 g de producto metilado
en forma de un aceite transparente (97%). EM (m/z, EN+): 473,2.
Etapa
B
Una solución de LiOH.H_{2}O (0,05 g, 1,27 mmol)
en agua destilada (4 ml) se añadió a una solución del material de la
Etapa A en 1,4-dioxano (8 ml) y la reacción se
enfrió ligeramente en un baño de agua con hielo. La mezcla se agitó
en una atmósfera de nitrógeno a t.a. durante una noche. Se añadieron
1,5 equiv. más de LiOH.H_{2}O (0,08 g) en forma de una solución
acuosa (4 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante el fin de semana.
La mezcla se concentró y después se combinó con THF y se concentró
(3x) para ayudar a que el material se secara. La espuma resultante
se secó a t.a. durante una noche en una estufa de vacío, dando
aproximadamente 0,67 g del compuesto final en forma de una espuma
blanca (114%). EM (m/z, EN+): 459,2.
Preparación
6BC
Etapa
A
A una solución de metoxiacetaldehído (0,15 g,
2,03 mmol), éster terc-butílico del ácido
3-{[2-(4-cloro-fenil)-1-metoxicarbonil-etilamino]-metil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
de la preparación 3BC Etapa C (0,31 g, 0,68 mmol) en acetonitrilo se
le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,72 g, 3,38 mmol). Después
de agitar durante una noche en una atmósfera de nitrógeno a t.a., se
añadieron más acetaldehido (0,25 g) disuelto en acetonitrilo y
triacetoxiborohidruro sódico (0,21 g) y la mezcla se agitó durante
aproximadamente 8,5 horas. La mezcla se inactivó a t.a. con NaOH 5 N
(5 ml). La fase acuosa se separó de la fase orgánica y se extrajo
con acetato de etilo (4x). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con una solución de salmuera y después se secaron, se
filtraron y se concentraron. La cromatografía (gradiente de acetato
de etilo en hexano, del 0 al 12%) dio aproximadamente 0,23 g de
éster terc-butílico del ácido
3-{[[2-(4-cloro-fenil)-1-metoxicarbonil-etil]-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
en forma de un aceite amarillo (70%). EM (m/z, EN+): 517,2.
Etapa
B
A una solución del material de la Etapa A en
1,4-dioxano se le añadió una solución de hidróxido
de litio monohidrato (0,05 g, 1,11 mmol) en agua destilada (2 ml).
La mezcla se agitó durante una noche a t.a. y después se concentró
hasta un residuo blanco. La adición de THF y la concentración (3x)
dieron el carboxilato de litio en forma de una espuma. La espuma se
secó durante una noche al vacío, proporcionando aproximadamente 0,25
g de sólidos brutos (109%). EM (m/z, EN+): 503,3.
Preparación
7BC
Etapa
A
A una suspensión de clorhidrato de
4-Cl-D-Phe-OMe (40,4 g, 161,5
mmol) en DCM (250 ml) se le añadió bicarbonato sódico saturado
acuoso (250 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente
1 hora. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo
con DCM (2x). Las porciones orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad. A la amina libre,
en DCM (400 ml) a 0ºC, se le añadieron éster terc-butílico
del ácido
1-carboximetil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
de la preparación 2C (isómero 2, 44,8 g, 161,5 mmol), EDC (31,0 g,
161,5 mmol) y 4-DMAP (2,0 g, 16,1 mmol). La mezcla
se agitó a 0ºC durante aproximadamente 30 minutos, tras lo cual el
baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó durante 5 horas
más a t.a. Después, la mezcla se lavó con bicarbonato sódico
saturado acuoso (200 ml) y bisulfato sódico acuoso al 10% (200 ml) y
después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a sequedad,
proporcionando aproximadamente 76,4 g (100%) del éster.
EM-ENI 471
[M-1].
[M-1].
Etapa
B
Al éster de la Etapa A (76,4 g, 161,5 mmol) en
MeOH (760 ml) se le añadió NaOH 1 N (242,0 ml, 242,0 mmol) y la
mezcla se calentó a 50ºC durante 4 horas y después se agitó durante
16 horas más a t.a. Después de concentrar a sequedad, el residuo
resultante se recogió en 500 ml de agua y se lavó con éter dietílico
(2x). La porción acuosa se acidificó a pH 2 con bisulfato sódico
acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
sequedad. El sólido resultante se suspendió en hexanos, se filtró y
se secó, proporcionando aproximadamente 67,7 g (91%) del compuesto
final. EM-ENI 457 [M-1].
Preparación
8BC
A una solución de 1,1-dimetil Tic
(240 mg, 1,17 mmol),
4-Cl-D-Phe-OMe (322 mg, 1,28
mmol), HOBT (197 mg, 1,46 mmol) y DIPEA (0,81 ml, 44,68 mmol) en
DCM/DMF (1:1) se le añadió EDC (280 mg, 1,46 mmol). La mezcla
resultante se agitó a t.a. durante una noche. Después, la mezcla se
diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso y
salmuera, y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a
sequedad. La purificación y la separación de los diastereómeros por
cromatografía ultrarrápida (35 g de SiO_{2}, gradiente lineal, 40
ml/min, EtOAc al 10-50%/hexano durante 25 minutos y
EtOAc al 50%/hexano durante 7 minutos) proporcionó el compuesto
final. EMBR (IEN+): 401,1 (M+H).
Preparación
9BC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al compuesto de la preparación 8BC (5,95 g, 14,88
mmol) en una mezcla 1:1 de THF/H_{2}O (50 ml) se le añadió
hidróxido de litio hidrato (0,75 g, 17,87 mmol). La mezcla se agitó
a t.a. durante aproximadamente 18 horas. Después, la mezcla se
concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en agua (50
ml), se hizo ácido con HCl 1 N (25 ml) y se lavó con Et_{2}O (100
ml). La fase acuosa se evaporó a sequedad, proporcionando
aproximadamente 6,18 g del compuesto final (98%). EMBR (IEN+): 387
[M+1].
Preparación
10BC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
p-metoxi-D-Phe-OMe (1,72 g, 8,23 mmol)
disuelto en THF (45 ml) y éster terc-butílico del ácido
1-carboximetil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
(2,51 g, 9,05 mmol) se le añadieron HOBT (1,22 g, 9,05 mmol), EDC
(1,73 g, 9,05 mmol) y DIPEA (1,6 ml, 9,05 mmol). La reacción se
agitó durante una noche a t.a. y después se concentró. La mezcla se
lavó con HCl 1 M, NaHCO_{3} diluido y salmuera y después se secó
con sulfato sódico. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con el 3% de MH_{3} 2 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2}, dando
aproximadamente 2,58 g en forma de sólidos blancos. Masa MH^{+}
469
Etapa
2
El sólido blanco de la Etapa 1 (2,58 g, 5,5 mmol)
se disolvió en dioxano (37 ml) y se añadió hidróxido de litio
hidrato (0,35 g, 8,3 mmol) disuelto en H_{2}O (19 ml). La mezcla
se agitó durante aproximadamente 2,5 horas a t.a. y después se
concentró. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se trató con HCl 1
M, que después se lavó con salmuera y se concentró, proporcionando
aproximadamente 2,56 g del ácido libre final. EMBR(IEN+): 455
(M+1)
\newpage
Preparación
11BC
Etapa
1
Se disolvieron aproximadamente 2,0 g (7,60 mmol)
del ácido
(R,S)-Boc-1,3-dihidro-2H-isoindol-carboxílico
en 100 ml de THF y se añadieron aproximadamente 2,28 g (9,12 mmol)
de HCl de
4-Cl-D-phe-metiléster, 1,25 g
(9,12 mmol) de HOBT, 1,75 g (9,12 mmol) de EDC y 1,6 ml (9,12 mmol)
de DIEA. La mezcla se agitó durante una noche a t.a., se concentró a
sequedad, se lavó con HCl 1 M, NaHCO_{3} diluido y salmuera y
después se secó sobre sulfato sódico. El material se cromatografió
sobre gel de sílice eluyendo con 1:2 de acetato de etilo/hexano,
dando aproximadamente 1,05 g del isómero 1 y aproximadamente 0,82 g
del isómero 2, y aproximadamente 1,61 g de una mezcla de isómeros 1
y 2. Masa MH^{+} 459.
Etapa
2
Se disolvieron aproximadamente 0,82 g (1,79 mmol)
del isómero 2 obtenido en la Etapa 1 en 11 ml de dioxano y se
añadieron 0,11 g (2,68 mmol) de LiOH-hidrato en 5,5
ml de H_{2}O. La mezcla se agitó durante aproximadamente 4 horas a
t.a. y después se concentró a sequedad. Se añadió acetato de etilo y
la solución se lavó con HCl 1 M y salmuera, y después se concentró a
sequedad proporcionando aproximadamente 0,75 g del ácido libre.
Masa: 445 (MH^{+}).
Ejemplo
Procedimiento de acoplamiento
1
Etapa
1
A una solución de
N-Boc-4-Cl-D-Phe (200
mg, 0,67 mmol, 1,0 equiv.),
1-(2-metilfenil)piperazina (140 mg, 0,79
mmol, 1,2 equiv.), HOBT (113 mg, 0,84 mmol, 1,25 equiv.), DIPEA (290
microlitros, 1,66 mmol, 2,5 equiv.), CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y DMF
(1 ml) se le añade EDC (160 mg, 0,84 mmol, 1,25 equiv.). La solución
se agita a t.a. durante una noche. La solución se diluye con acetato
de etilo (30 ml) y se lava con bicarbonato sódico saturado acuoso,
tampón fosfato 0,05 M (pH 7,2 x) y salmuera y después se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (10 g de SiO_{2}, gradiente lineal de
metanol al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}, 30 ml/minuto,
durante 15 minutos) proporciona aproximadamente 293 mg (96%) de
1-(N-Boc-4-Cl-D-Phe)-4-(2-metilfenil)piperazina.
EMBR (IEN+): 458,2 (M+H).
Etapa
2
A una solución de
1-(N-Boc-4-Cl-D-Phe)-4-(2-metilfenil)piperazina
(293 mg, 0,64 mmol), CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y DMS (0,5 ml) se le
añade TFA (2 ml). Después de agitar durante aproximadamente 1 hora,
la solución se destila azeotrópicamente del heptano (3x). El residuo
se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava con bicarbonato sódico
saturado. La solución acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2x).
Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando
aproximadamente 200 mg (87%) de
1-(4-Cl-D-Phe)-4-(2-metilfenil)pipera-
zina.
zina.
Etapa
3
A una solución de
1-(4-Cl-D-Phe)-4-(2-metilfenil)piperazina
(60 mg, 0,17 mmol, 1,0 equiv.), N-Boc-D-TIC (56 mg,
0,20 mmol, 1,2 equiv.), HOBT (28 mg, 0,21 mmol, 1,25 equiv.), DIPEA
(73 microlitros, 0,42 mmol, 2,5 equiv.), CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y
DMF (0,5 ml) se le añade EDC (40 mg, 0,21 mmol, 1,25 equiv.). La
solución se agita a t.a. durante una noche. La solución se diluye
con acetato de etilo y se lava con bicarbonato sódico saturado
acuoso, NaHSO_{4} 1 M y salmuera y después se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (10 g de SiO_{2}, gradiente lineal de
EtOAc del 0 al 100%/CH_{2}Cl_{2}, 30 ml/min, durante 30 minutos)
da aproximadamente 81 mg (0,13 mmol, 77%) de
1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-metilfenil)piperazina.
EMBR (IEN+): 617,2
(M+H).
(M+H).
Etapa
4
A una solución de
1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-metilfenil)piperazina
(81 mg, 0,13 mmol), CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y DMS (0,5 ml) se le
añade TFA (2 ml). Después de agitar durante aproximadamente 1 hora,
la solución se destila azeotrópicamente del heptano (3x). El residuo
se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava con bicarbonato sódico
saturado acuoso. La solución acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}
(2x). Las soluciones orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. El residuo se disuelve
en metanol al 5%/Et_{2}O y se precipita con HCl 1 M en Et_{2}O.
El precipitado se lava con Et_{2}O (2x), proporcionando
aproximadamente 64 mg (0,12 mmol, 92%) del compuesto del título.
EMAR (IEN+) calculado para C_{30}H_{34}ClN_{4}O_{2}:
517,2370. Encontrado: 517,2383 (M+H).
Procedimiento de acoplamiento
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe-OH
(348 mg, 0,76 mmol, 1,2 equiv.),
1-(2-metoxi-5-nitrofenil]piperazina
(150 mg, 0,63 mmol, 1,0 equiv.), HOAT (108 mg, 0,79 mmol, 1,25
equiv.), 2,6-lutidina (0,37 ml, 3,18 mmol, 5,0
equiv.), CH_{2}Cl_{2} (8 ml) y DMF (2 ml) se le añade HATU (300
mg, 0,79 mmol, 1,25 equiv.). Después de agitar a t.a. durante una
noche, la solución se diluye con acetato de etilo y se lava con HCl
1 M (2x), bicarbonato sódico saturado y salmuera y después se seca
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. La purificación
por cromatografía ultrarrápida (10 g de SiO_{2}, gradiente lineal
de metanol al 0-5%/CH_{2}Cl_{2}, 30 ml/minuto,
durante 20 minutos) da aproximadamente 392 mg (0,58 mmol, 91%) de
1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperazina.
EMBR (IEN+): 678,5 (M+H).
\newpage
Etapa
2
A una solución de
1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperazina
(53 mg, 0,078 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y DMS (0,2 ml) se le
añade TFA (1 ml). Después de agitar durante aproximadamente 2 horas,
la solución se destila azeotrópicamente del heptano (2x). El residuo
se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava con bicarbonato sódico
saturado. La solución acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x).
Las soluciones orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4},
se filtran y se concentran. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (10 g de SiO_{2}, gradiente lineal de metanol al
0-10%/CH_{2}Cl_{2}, 30 ml/minuto, durante 30
minutos) proporciona
D-TIC-4-Cl-D-Phe-4-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperazina.
El sólido se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se precipita con HCl 1 M
en Et_{2}O. La solución se concentra, proporcionando
aproximadamente 40 mg (0,065 mmol, 84%) del compuesto del título.
EMAR (IEN+) calculado para C_{30}H_{34}ClN_{4}O_{2}:
578,2170. Encontrado: 578,2157 (M+H).
Procedimiento de acoplamiento
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
1-(D-p-Cl-Phe)-4-(2-metanosulfinil-fenil)-piperazina
(Preparación 1AB) (168 mg, 0,39 mmol, 1,0 equiv.),
N-Boc-D-TIC (132 mg, 0,47 mmol, 1,2 equiv.), HOBT (69
mg, 0,49 mmol, 1,25 equiv.), DIPEA (0,17 ml, 1,0 mmol, 2,5
equiv.), CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y DMF (2 ml) se le añade EDC
(95 mg, 0,49 mmol, 1,25 equiv.). La solución se agita a t.a. durante
una noche. La solución se diluye con EtOAc y se lava con NaHCO_{3}
saturado acuoso y salmuera y después se seca sobre Na_{2}SO_{4},
se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (35 g de SiO_{2}, 40 ml/min, gradiente lineal, EtOAc
al 40-60%/hexano durante 15 min y EtOAc al
60%/Hexano durante 18 minutos) proporciona (256 mg, 0,39 mmol, 96%)
1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-metanosulfonil-fenil)piperazina.
EMBR (IEN+): 681,2 (M+H).
Etapa
2
A una solución de
1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-metanosulfonil-fenil)piperazina
(240 mg, 0,35 mmol), CH_{2}
Cl_{2} (2 ml) y DMS (0,25 ml) se le añade TFA (2 ml). Después de agitar durante aproximadamente 2 horas, la solución se destila azeotrópicamente del heptano (3x). El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava con bicarbonato sódico saturado. La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2x). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se disuelve en MeOH al 5%/Et_{2}O y se precipita con HCl 1 M en Et_{2}O. Los precipitados se lavan con Et_{2}O (2x), proporcionando (191 mg, 0,31 mmol, 88%) la sal cloruro del compuesto del título. EMAR (IEN+) calc. para C_{30}H_{34}ClSN_{4}O_{4}: 581,1989. Encontrado: 581,1995.
Cl_{2} (2 ml) y DMS (0,25 ml) se le añade TFA (2 ml). Después de agitar durante aproximadamente 2 horas, la solución se destila azeotrópicamente del heptano (3x). El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava con bicarbonato sódico saturado. La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2x). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se disuelve en MeOH al 5%/Et_{2}O y se precipita con HCl 1 M en Et_{2}O. Los precipitados se lavan con Et_{2}O (2x), proporcionando (191 mg, 0,31 mmol, 88%) la sal cloruro del compuesto del título. EMAR (IEN+) calc. para C_{30}H_{34}ClSN_{4}O_{4}: 581,1989. Encontrado: 581,1995.
\newpage
Procedimiento de acoplamiento
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se desprotege
1-Boc-4-(5-isopropil-2-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-piperazina
(162 mg, 0,42 mmol, 1,0 equiv.) con TFA y se convierte en base libre
usando cromatografía de intercambio iónico SCX. A una solución de la
piperazina desprotegida, el dominio BC de la Preparación 3BC (245
mg, 0,54 mmol, 1,3 equiv.), HOBT (68 mg, 0,50 mmol, 1,2 equiv.),
Et_{3}N (140 microlitros, 1,0 mmol, 24 equiv.), CH_{2}Cl_{2}
(4 ml) y DMF (4 ml) se le añade clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(96 mg, 0,5 mmol, 1,2 equiv.). La solución se agita a t.a. durante
una noche. La solución se diluye con acetato de etilo (30 ml) y se
lava con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera y después se
seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. La
purificación por cromatografía ultrarrápida (35 g de SiO_{2},
gradiente lineal del 0-10% de NH_{3} 2 M en
metanoI/CH_{2}Cl_{2}, 35 ml/minuto, durante 30 minutos)
proporciona aproximadamente 250 mg (0,35 mmol, 84%) de
2-Boc-3-({1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(5-isopropil-2-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etilamino}-metil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina.
EMBR (IEN+): 714,2
(M+H).
(M+H).
Etapa
2
A una solución del compuesto de la Etapa 1 (240
mg, 0,035 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y DMS (0,2 ml) se le
añade TFA (1 ml). Después de agitar durante aproximadamente 2 horas,
la solución se destila azeotrópicamente del heptano (2x). El residuo
se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava con bicarbonato sódico
saturado. La solución acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x).
Las soluciones orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4},
se filtran y se concentran. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (35 g de SiO_{2}, gradiente lineal del
0-10% de NH_{3} 2 M en metanol/CH_{2}Cl_{2},
35 ml/minuto, durante 30 minutos) proporciona el compuesto del
título. El sólido se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se precipita con
HCl 1 M en Et_{2}O. La solución se concentra, proporcionando
aproximadamente 235 mg (0,325 mmol, 93%) del compuesto del título.
EMAR (IEN+) calculado para C_{37}H_{49}ClN_{5}O: 614,3626.
Encontrado: 614,3627 (M+H).
\newpage
Procedimiento de acoplamiento
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada a temperatura ambiente de
2-amino-3-(4-clorofenil)-1-[4-((2-pirrolidin-1-il)metilfenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona
(0,49 g, 1,15 mmol), ácido
(2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético
(0,17 g, 0,1,15 mmol) y HATU (0,43 g, 1,15 mmol) en DCM se le añade
N,N-diisopropiletilamina (0,40 ml, 2,31 mmol). Después de
aproximadamente una hora, la solución se concentra a presión
reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice (eluyente: del 5 al 10% de NH_{3} 2,0 M en MeOH)/DCM). Las
fracciones purificadas se combinan y se concentran, dando el
compuesto protegido con Boc en forma de una película amarilla (0,15
g, 22%) EMBR (IEN+); 600,2 (M+H)
A un matraz que contiene
(R)-N-{1-(4-clorobencil)-2-oxo-2-[4-((2-pirrolidin-1-il)metilfenil)-piperazin-1-il]-etil}-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida
se le añade HCl 1,0 N (7 ml). Después de aproximadamente 1 hora, la
solución se solidifica a -78ºC y el sólido se liofiliza, dando el
compuesto del título en forma de sólidos púrpura (0,10 g) EMBR
(IEN+): 600,2 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
1-83
Los compuestos de los Ejemplos
1-83 se preparan a partir de una piperazina del
dominio A apropiada siguiendo un procedimiento de acoplamiento
sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos
1-5.
\newpage
Ejemplos
84-86
Los compuestos de los Ejemplos
84-85 se preparan a partir de una piperazina del
dominio A apropiada siguiendo un procedimiento de acoplamiento
sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos
1-5.
Ejemplo
86
El Ejemplo 86 se prepara siguiendo un
procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en
el Procedimiento 2.
EM: 624,2 (M+H)
\newpage
Ejemplos
87-100
Los compuestos de los Ejemplos
87-100 se preparan a partir de una piperazina del
dominio A apropiada siguiendo un procedimiento de acoplamiento
sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos
1-5.
\newpage
Ejemplos
101-102
Los compuestos de los Ejemplos 101 y 102 se
preparan a partir de una piperazina del dominio A apropiada
siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar
al descrito en los Procedimientos 1-5.
Ejemplos
103-146
Los compuestos de los Ejemplos
103-146 se preparan a partir de una piperazina del
dominio A apropiada siguiendo un procedimiento de acoplamiento
sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos
1-5.
\newpage
Ejemplos
147-148
Los compuestos de los Ejemplos
150-151 se preparan a partir de una piperazina del
dominio A apropiada siguiendo un procedimiento de acoplamiento
sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos
1-5.
Ejemplo
149-150
y
La mezcla de
4-[2-(2-isobutil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]piperazina
y
4-[2-(1-isobutil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]piperazina
(60:40 por RMN favoreciendo el tetrazol 2H-sustituido, 230
mg, 0,8 mmol, 1,0 equiv.) se acopló de una manera similar a la
descrita en el procedimiento de acoplamiento 2. Los regioisómeros se
separaron usando cromatografía sobre gel de sílice. Los compuestos
separados se desprotegieron usando TFA seguido de purificación y
formación de la sal HCl.
Tetrazol 2H-sustituido: EMAR (EN+)
calculado para C_{34}H_{40}N_{8}O_{2}Cl: 627,2963.
Encontrado: 627,2946.
Tetrazol 1H-sustituido: EMAR (EN+)
calculado para C_{34}H_{40}N_{8}O_{2}Cl: 627,2963.
Encontrado: 627,2961.
Ejemplo
151
Se desprotegió
1-Boc-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenil)-piperazina
y se acopló a
Boc-D-p-Cl-Phe-OH de
una manera similar al procedimiento de acoplamiento 1. El producto
acoplado se desprotegió y se preparó en forma de la sal cloruro. A
una solución de la sal cloruro (1,16 g, 2,52 mmol), ácido
6-hidroxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico
(714 mg), DIEA (1,75 \muml), HOBt (408 mg) y DMAP (62 mg) en 2,52
ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió EDC (579 mg). Después de agitar
durante una noche, la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua,
bicarbonato saturado y salmuera y después se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. La mezcla se
cromatografió con MeOH al 5%/EtOAc. Los diastereómeros se separaron
sobre una columna C18 waters symmetry con 80:20 a 50:50 de agua (TFA
al 0,05%) a acetonitrilo durante 40 minutos detectando a 230 nm.
EMBR (IEN+): 628,3 (M+1).
Ejemplo
152
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-hidroxi-fenil)piperazina
(150 mg, 0,242 mmol) y Et_{3}N (50 ml, 0,36 mmol) en 6 ml de
CH_{2}Cl_{2} enfriada a 0ºC se le añadió cloruro de
metanosulfonilo (19 microlitros, 0,24 mmol). Después de agitar
durante 2 horas, la reacción se interrumpió con bicarbonato sódico
saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las soluciones orgánicas
combinadas se lavaron con HCl 1 M, bicarbonato sódico saturado y
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron. Sin purificación adicional, el producto se desprotegió
con TFA siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento de
acoplamiento 1, Etapa 4. EMAR (IEN+) calculado para
C_{30}H_{34}ClN_{4}O_{5}S: 597,1938. Encontrado: 597,1954
(M+H).
Ejemplo
153
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-nitro-fenil)piperazina
(260 mg, 0,4 mmol) y PtO_{2} (70 mg) en 30 ml de isopropanol se
agitó en un aparato de hidrogenación Parra a 310,264 kPa (45 psi) de
H_{2} durante aproximadamente 1 hora. La solución se filtró a
través de celite y se concentró, produciendo aproximadamente 263 mg
(0,4 mmol, 100%) de la amina que se usó sin purificación adicional.
La amina se desprotegió con TFA siguiendo el procedimiento descrito
en el Procedimiento de acoplamiento 1, Etapa 4. EMAR (IEN+)
calculado para C_{29}H_{33}ClN_{5}O_{2}: 518,2323.
Encontrado: 518,2338 (M+H).
Ejemplo
154
A una solución de
1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-aminofenil)piperazina
(120 mg, 0,19 mmol) y Et_{3}N (27 microlitros, 0,19 mmol) en 6 ml
de CH_{2}Cl_{2} enfriada a 0ºC se le añadió cloruro de
metanosulfonilo (15 microlitros, 0,19 mmol). Después de agitar
durante 2 horas, la reacción se interrumpió con bicarbonato sódico
saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las soluciones orgánicas
combinadas se lavaron con HCl 1 M, bicarbonato sódico saturado y
salmuera y después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron. Sin purificación adicional, el producto se desprotegió
con TFA siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento de
acoplamiento 1, Etapa 4. EMAR (IEN+) calculado para
C_{30}H_{35}ClN_{5}O_{4}S: 596,2098. Encontrado: 596,2104
(M+H).
Ejemplo
155
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se acopló
1-(2-nitrofenil)piperazina (3,13 g, 15,1
mmol) con
Boc-D-4-cloro-fenil-alanina
(4,52 g, 15,1 mmoles) en presencia de EDC/HOBT. El producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice (1:1 de EtOAc/hexano), dando
sólidos amarillos (6,88 g). Masa: MH^{+} 489
Etapa
2
Se mezcló éster terc-butílico del ácido
{1-4-cloro-fenil)-2-[4-2-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-carbámico
fabricado anteriormente (6,88 g, 14,1 mmol) con HCl 4 M en dioxano
(230 ml), se agitó a t.a. durante aproximadamente una hora y después
se concentró, dando sólidos amarillos (5,1 g). Masa: MH^{+}
389
Etapa
3
Se disolvieron clorhidrato de
2-amino-3-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona
fabricado anteriormente (2,5 g, 5,88 mmol) y NaOAc (1,7 g, 20,7
mmol) en MeOH (175 ml) y se enfriaron en un baño de agua con hielo.
Se añadió el aldehído de la Preparación 6C (2,02 g, 7,7 mmol), se
agitó durante varios minutos y después se añadió NaBH_{3}CN (0,48
g, 7,6 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Se
añadieron más NaOAc (0,57 g, 7,0 mmol), el aldehído (0,67 g, 2,6
mmol) y NaBH_{3}CN (0,16 g, 2,5 mmol) manteniendo el baño. La
mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 4 horas y después se
destiló a sequedad. Se añadieron HCl 1 M y EtOAc seguido de lavado
con NaHCO_{3} y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
La retirada del disolvente dio un residuo que se cromatografió sobre
gel de sílice (MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), dando sólidos amarillos
(2,53 g). Masa: MH^{+}
634
634
Etapa
4
Se disolvió éster terc-butílico del ácido
3-({1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etilami-
no}-metil)-3,4-1H-isoquinolin-2-carboxílico fabricado anteriormente (2,5 g, 3,94 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió a 0ºC. TEA (0,4 g, 4,0 mmoles) y Boc anhídrido (0,86 g, 3,94 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadieron gota a gota a la mezcla. Se añadió más TEA (0,4 g, 4,0 mmol) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1,5 horas. La mezcla se concentró para retirar el Et_{3}N y se añadió CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante el fin de semana. Se añadieron más DMAP (0,096 g, 0,79 mmol) y TEA (0,4 g, 4,0 mmol) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 5 horas. La mezcla se destiló a sequedad y se cromatografió con acetato de etilo/hexano (2:8), proporcionando aproximadamente 1,06 g de producto. Masa: MH^{+} 734
no}-metil)-3,4-1H-isoquinolin-2-carboxílico fabricado anteriormente (2,5 g, 3,94 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió a 0ºC. TEA (0,4 g, 4,0 mmoles) y Boc anhídrido (0,86 g, 3,94 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadieron gota a gota a la mezcla. Se añadió más TEA (0,4 g, 4,0 mmol) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1,5 horas. La mezcla se concentró para retirar el Et_{3}N y se añadió CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante el fin de semana. Se añadieron más DMAP (0,096 g, 0,79 mmol) y TEA (0,4 g, 4,0 mmol) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 5 horas. La mezcla se destiló a sequedad y se cromatografió con acetato de etilo/hexano (2:8), proporcionando aproximadamente 1,06 g de producto. Masa: MH^{+} 734
Etapa
5
Se disolvió éster terc-butílico del ácido
3-[terc-butoxicarbonil-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-2-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-metil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
fabricado anteriormente (0,50 g, 0,68 mmol) en alcohol isopropílico
(100 ml) y se añadió Pt_{2}O (0,13 g, 0,59 mmol). La hidrogenación
se realizó en un agitador Parr a 310,264 kPa (45 psi) durante
aproximadamente una hora a t.a. La mezcla se filtró y se destiló a
sequedad, dando un sólido blanco (0,46 g). Masa: MH^{+} 704
Etapa
6
Se disolvió éster terc-butílico del ácido
3-({[2-[4-(2-amino-fenil)-piperazin-1-il]-(4-cloro-bencil)-2-oxo-etil]-terc-butoxicarbonil-amino}-metil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
fabricado anteriormente (0,46 g, 0,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10
ml). La mezcla se enfrió con un baño de hielo en atmósfera de
nitrógeno y después se añadió TEA (0,13 g, 1,31 mmoles) seguido de
la lenta adición de MsCl (0,075 g, 0,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1
ml). Después de aproximadamente 30 minutos, se añadió una cantidad
adicional de MsCl (0,025 g, 0,22 mmol). La mezcla se enfrió, se
diluyó con acetato de etilo, se extrajo con Na_{2}CO_{3}
saturado, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío.
El material se cromatografió por cromatografía de intercambio
iónico (0,35 g). Masa: MH^{+} 782
Etapa
7
Se agitó éster terc-butílico del ácido
3-[terc-butoxicarbonil-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(2-metanosulfonilamino-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amino)-metil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
fabricado anteriormente (0,35 g, 0,65 mmol) con HCl 4 M en dioxano
(30 ml) a t.a. durante aproximadamente una hora. La mezcla se
destiló a sequedad y se añadió bicarbonato sódico saturado. Después,
la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se
secó. El material se cromatografió sobre gel de sílice usando MeOH
al 5%/CH_{2}Cl_{2}. El residuo se disolvió en metanol (40 ml) y
se añadió HCl 2 M en éter (3 ml), que después se destiló a sequedad
proporcionando aproximadamente 0,23 g del compuesto final. Masa
exacta calculada: 582,2305. Masa exacta encontrada: 582,2286
Ejemplo
156
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El aldehído de la Preparación 6C se hizo
reaccionar con clorhidrato de
2-{4-[2-amino-3-D-(4-cloro-fenil)-propionil]-piperazin-1-il}-bencenosulfonamida
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 158, Etapa 3 y
después Etapa 7. La desprotección del grupo Boc en presencia de HCl
4 M/dioxano dio el compuesto del título. Masa exacta calculada:
568,2419; Encontrado: 568,2158.
\newpage
Ejemplo
157
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución 4 M de HCl en dioxano (20 ml) se
añadió a una solución de éster t-butílico del ácido
4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico
(2,01 g, 5,82 mmol). La solución se agitó a t.a. durante una noche
en una atmósfera de nitrógeno y después se concentró para retirar el
dioxano. Se añadió éter dietílico y la solución se concentró (2x).
Se añadió éter dietílico y el producto se aisló mediante filtración
por succión y después se lavó con éter dietílico. El secado al vacío
a 50ºC durante una noche dio 2HCl de
1-(2-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-piperazina
(1,62 g, 87,6%). EM (m/z, EN+): 246,1.
Etapa
B
Se combinaron
2-[(2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilmetil)-metil-amino]-3-(4-cloro-fenil)-propionato
de litio (0,59 g, 1,27 mmol), el compuesto de la Etapa A (0,27 g,
0,85 mmol), EDC (0,24 g, 1,27 mmol) y HOBt (0,17 g, 1,27 mmol) y se
disolvieron en DMF anhidra (5 ml). Se añadió DIPEA (440 microlitros,
2,54 mmol) y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante
una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se
reconstituyó en CH_{2}Cl_{2} y después se diluyó con
NaHCO_{3}. Después de la separación de la fase orgánica, la fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron. La cromatografía (de EtOAc a MeOH al 5%/EtOAc) dio
aproximadamente 100 mg de éster t-butílico del ácido
3-[({1-(4-cloro-bencil)-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-metil-amino)-metil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico.
EM (m/z, EN+): 686,4.
Etapa
C
El material de la Etapa B se recogió en una
solución 4 M de HCl en dioxano (30 ml). La reacción se agitó a t.a.
durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró
para retirar el dioxano y la película resultante se trituró con éter
dietílico y después se concentró (2x). La trituración con éter
dietílico, el aislamiento mediante filtración por succión y el
secado a t.a. al vacío dieron aproximadamente 0,103 g del compuesto
final en forma de sólidos amarillos (97%). EM (m/z, EN+): 586,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se desprotegió éster t-butílico del ácido
4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico
y después el clorhidrato de amina resultante (0,10 g, 0,30 mmol) se
acopló con
2-[(2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilmetil)-(2-metoxi-etil)-amino]-3-(4-cloro-fenil)-propionato
de litio (0,23 g, 0,45 mmol). La mezcla se cromatografió, obteniendo
el producto acoplado bruto [EM (m/z, EN+): 730,4] que se desprotegió
dando aproximadamente 0,068 g del compuesto final en forma de
sólidos pardos. EM (m/z, EN+): 630,3
Ejemplo
159
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de sal trifluoroacetil carboxilato
de
2-amino-3-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona
(0,30 g, 0,55 mmol), ácido
(2-isopropil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético
(0,12 g, 0,55 mmol) y HATU (0,21 g, 0,55 mmol) en DCM se le añadió
DIPEA (0,19 ml, 1,13 mmol). Después de aproximadamente 3 horas, la
solución se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: el 3% de NH_{3} 2,0 M en MeOH/DCM). Las fracciones
purificadas se combinaron y se concentraron a presión reducida,
dando el compuesto final en forma de una espuma blanca (0,06 g,
18%). EM EN 626,3 (M+H)
En un matraz que contenía
(R)-N-{1-(4-clorobencil)-2-oxo-2-[4-(2-([1,2,4]triazol-1-il)metilfenil)-piperazin-1-il]-etil}-2-(2-isopropil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida
(Ejemplo 162) se añadió HCl 1,0 N (5 ml). Después de aproximadamente
una hora, la solución se solidificó a -78ºC y el sólido se
liofilizó, dando aproximadamente 0,06 g del compuesto final en forma
de sólidos castaños. EM EN 626,3 (M+H)
Ejemplo
161
A una solución preparada a partir de de la
Preparación 4AB (0,30 g, 0,45 mmol), ácido
(2-butil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético
(Preparación 8C) (0,10 g, 0,45 mmol) y HATU (0,17 g, 0,45 mmol) en
DCM (5,1 ml) se le añadió DIPEA (0,16 ml, 0,91 mmol). Después de
aproximadamente 3 horas, la solución se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: del 2-4% de NH_{3}
2,0 M en MeOH/DCM). Las fracciones purificadas se combinaron y se
concentraron a presión reducida, dando aproximadamente 0,07 g del
compuesto final en forma de una espuma blanquecina (26%). EM EN
640,3 (M+H)
A un matraz que contenía
2-(2-butil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-N-{1-(4-clorobencil)-2-oxo-2-[4-((2-[1,2,4]triazol-1-il)metilfenil)-piperazin-1-il]-etil}-acetamida
(Ejemplo 166) (0,07 g, 0,11 mmol) se le añadió HCl 1,0 N (5 ml).
Después de aproximadamente una hora, la solución se solidificó a
-78ºC y el sólido se liofilizó, dando aproximadamente 0,06 g del
compuesto final en forma de sólidos verdes. EM EN 640,3 (M+H)
Ejemplos
163-166
Los Ejemplos 163 a 166 se prepararon como se
indica a continuación. La mezcla de sales 4AB-2TFA o
sales 4AB-HCl (Preparación 4AB) (1,0 equiv.),
D-Tic-OH sustituido con N-Boc o
DL-Tic-OH sustituido con
N-Boc (1,0 equiv.), HATU (1,0 equiv.) y DIEA
(5,0-10,0 equiv.) en DCM se agitó a t.a. durante una
noche. La mezcla se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). La solución orgánica
combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío. La mezcla se purificó por columna sobre gel de sílice
usando MeOH al 10% en EtOAc, dando el producto N-Boc.
El producto N-Boc se mezcló con 5 ml de
HCl saturado en EtOAc y se agitó a t.a. durante una noche. Se añadió
éter dietílico y el sólido blanco resultante se filtró y se lavó con
éter (3x), dando el compuesto final en forma de la sal HCl.
Ejemplo
163
Ejemplo
164
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
165
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
167
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se prepara al partir de 98A
(Preparación 98A) del dominio A y del dominio BC de la Preparación
11BC siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al
Procedimiento de acoplamiento 2, EMBR (IEN+): 648,3 (M+H)
El compuesto anterior se preparó siguiendo un
procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 167,
EM M+1 636,3 (90%).
Ejemplo
169
El compuesto protegido con Boc del Ejemplo 90
(0,19 g, 0,29 mmol) se disolvió en MeOH y se agitó en atmósfera de
N_{2} a temperatura ambiente. NaOAc (0,12 g, 1,5 mmol) se añadió a
la mezcla seguido de HCHO acuoso (0,11 ml, 1,5 mmol). La mezcla se
agitó a t.a. durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió gota a
gota NaBH_{3}CN (0,06 g, 88 mmol) en MeOH (2 ml) a 0ºC. La mezcla
se agitó a t.a. durante aproximadamente una hora. La mezcla se
concentró, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} diluido y
salmuera. La mezcla se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente
se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, el 6% de NH_{3} 2
M/MeOH/CH_{2}Cl_{2}), dando aproximadamente 0,3 g del compuesto
amina protegido con Boc (2) en forma de sólidos blancos. Masa:
MH^{+} 660
Al compuesto obtenido anteriormente (0,18 g) se
le añadió HCl 4 M/dioxano (15 ml) y la mezcla se agitó a t.a.
durante aproximadamente 20 minutos. La mezcla se destiló a sequedad
y se trituró con Et_{2}O, proporcionando aproximadamente 0,24 g
del compuesto final en forma de sólidos blancos (92%).
CL-EM: MH^{+} 560; Masa exacta calculada:
560,3156; Encontrada: 560,3170.
La piperazina del dominio A de la Preparación 11A
se acopló a
Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe-OH
de una manera sustancialmente similar a la descrita en el
Procedimiento de acoplamiento 2. A una solución del producto
protegido (100 mg, 0,131 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le
añadieron 1 gota de H_{2}O y 1 ml de TFA. Después de agitar a t.a.
durante aproximadamente 3 horas, la solución se destiló
azeotrópicamente del heptano (3x). A una solución del residuo en THF
a 0ºC se le añadió 1 ml de HF-pyr. Después de agitar
durante una noche, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con bicarbonato sódico saturado (2x) y salmuera y después se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Después de la
purificación por cromatografía ultrarrápida (10 g de SiO_{2},
gradiente lineal de metanol al
0-10%/CH_{2}Cl_{2}, 30 ml/minuto durante 30
minutos), el producto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se precipitó
con HCl 1 M en Et_{2}O, proporcionando aproximadamente 63 mg (0,11
mmol, 82%) del compuesto final. EMAR (electronebulización) calculado
para C_{31}H_{36}ClN_{4}O_{3}: 547,2476. Encontrado:
547,2485 (M+H).
Ejemplo
171
La piperazina del dominio A de la Preparación 12A
se acopló a
Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe-OH
y se desprotegió de una manera sustancialmente similar a la descrita
en el Ejemplo 171 anterior. EMAR (electronebulización) calculado
para C_{31}H_{36}ClN_{4}O_{3}: 547,2476. Encontrado:
547,2480 (M+H).
Los siguientes Ejemplos 172-174
se preparan a partir de la piperazina del dominio A apropiadamente
sustituida siguiendo un procedimiento de acoplamiento
sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos de
Acoplamiento 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se prepara siguiendo el
Procedimiento de acoplamiento 1. EM (IEN) encontrado 580,2 (M+H)
Ejemplo
173
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se prepara siguiendo el
Procedimiento de acoplamiento 1. EM (IEN) encontrado 584,3 (M+H)
El compuesto anterior se preparó siguiendo el
Procedimiento de acoplamiento 1. EM (IEN) encontrado 648,0 (M+H)
Preparación
PP1
Síntesis del compuesto (2a) mediante acoplamiento
de Heck de 2-bromobenzaldehído (1a) con acrilato de
metilo (Pd(OAc)_{2}/PPh_{3} como catalizador): Una
mezcla de 2-bromobenzaldehído (1a) (24,5 g, 132
mmol), acrilato de metilo (17,9 ml, 199 mmol),
Pd(OAc)_{2} (590 mg, 2,65 mmol, 2l% en mol),
PPh_{3} (1,39 g, 5,30 mmol, 4% en mol) y Et_{3}N (46 ml, 331
mmol) se agitó a 80ºC durante 15 h. Se formó una gran cantidad de
sólido amarillo después de realizarse la reacción. La mezcla se
enfrió a ata, se concentró y se mezcló con H_{2}O (200 ml). El
sólido orgánico se recogió por filtración y después se aplicó a un
lecho corto de gel de sílice (25 g) (1:1 de EtOAc/hexano), dando un
sólido amarillo oscuro. El sólido se purificó por cristalización
(fase inferior de 100 ml de EtOAc, fase superior de 120 ml de
hexano), proporcionando 17,57 g (70%) (puro al 100% por RMN) del
primer cultivo y 5,23 g (21%) (95% por RMN) del segundo cultivo de
2a.
Preparación
PP2
Síntesis del compuesto (2a) mediante un
acoplamiento de Heck de 2-bromobenzaldehído (1a) con
acrilato de metilo (R = H)
(Pd(OAc)_{2}/P(O-Tolilo)_{3} como
catalizador): El compuesto 1a (9,998 g, 54,04 mmol) se disolvió en
tolueno (20 ml) a t.a. Se añadieron sucesivamente acrilato de metilo
(5,996 g, 69,65 mmol, 1,29 equiv.), NEt_{3} (15 ml),
Pd(OAc)_{2} y P(O-Tolilo)_{3} y la
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo. Después de 2 horas, la
mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. Después, el catalizador
amarillo precipitado se retiró por filtración. El catalizador se
aclaró con tolueno (2 X 10 ml) y los filtrados se concentraron a
sequedad a presión reducida. El aceite residual se secó al vacío
durante el fin de semana, dando un sólido bruto (11,449 g). El
sólido se recogió con isopropanol (25 ml) y se agitó durante una
noche a t.a. Después, el precipitado se filtró y se aclaró con
isopropanol (5 ml). La torta húmeda (8,240 g) se secó durante una
noche a TA, proporcionando el
2-carboxaldehído-metil-cinnamato
altamente puro con un rendimiento del 74% (7,627 g, 40,1 mmol).
Preparación
PP3
Acoplamiento de Heck de 1b y acrilato de metilo
para formar 2b (R = 5-OMe): Una mezcla de
2-bromo-5-metoxibenzaldehído
(1b) (4,5 g, 20,9 mmol, Aldrich), acrilato de metilo (2,7 g, 1,5
equiv., 2,83 ml), Et_{3}N (7,4 g, 3,5 equiv., 10,2 ml),
Pd(OAc)_{2} (93 mg, 0,02 equiv.) y
P(O-Tol)_{3}se agitó y se calentó a 80ºC durante
2-3 días. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y
se repartió entre EtOAc (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase acuosa
se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se
lavó con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró produciendo un aceite pardo amarillo (5,01 g, 109%).
Este aceite bruto se purificó en un disolvente caliente de Hex/EtOAc
(80 ml/15 ml), produciendo 2b en forma de un sólido amarillo pálido
(3,5 g, 76%).
Preparación
PP4
Acoplamiento de Heck de 1c y acrilato de metilo
para formar 2c (R = 4,5-OMe): A una solución de 1c
(906 mg, 3,70 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadieron
Pd(OAc)_{2} (17 mg, 0,074 mmol, 2% en mol),
P(O-Tolil)_{3} (45 mg, 0,148 mmol, 4% en mol),
acrilato de metilo (0,5 ml, 5,55 mmol) y Et_{3}N (1,5 ml, 11,1
mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 21 h, se enfrió ata y se
mezcló con H_{2}O (40 ml). Los compuestos orgánicos se extrajeron
con EtOAc (50 ml), se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida proporcionando 466 mg (47%) de 1c
recuperado seguido de 450 mg (49%)de 2c
(4,5-Ome).
Preparación
PP5
Acoplamiento de Heck de 1d y acrilato de metilo
para formar 2d (R = 5-NO_{2}): El procedimiento es
igual al de 2c, produciendo el 82% de 2d después de la
purificación.
Preparación
PP6
Aminación reductiva de (2a) con bencilamina para
formar la isoindolina (10a). A una solución de 2a (11,27 g, 59,2
mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se le añadió BnNH_{2}
(6,47 ml, 59,2 mmol), seguido de HOAc (5,1 ml, 89 mmol). La mezcla
se agitó ata durante 1 h. Después, se añadió NaCNBH_{3} (5,58 g,
88,8 mmol) y MeOH (30 ml) a la solución anterior. La mezcla
resultante se agitó ata durante 2 h más y se inactivó con una
solución sat. de NaHCO_{3}(150 ml). La mezcla se extrajo
con EtOAc (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera (150 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron proporcionando 15,3 g del producto bruto de 10a que se
realizó para la siguiente reacción de hidrogenolisis.
Preparación
PP7
Procedimiento de una etapa a partir de
2-carboxaldehído-metil-cinnamato
para obtener el producto isoindolina ciclado usando NaBH_{3}CN. Se
disolvió el
2-carboxaldehído-metil-cinnamato
2a (3,254 g, 17,1 mmol) en una mezcla 1:1 de MeOH:PhCH_{3} (20 ml)
a t.a. Se añadió R-(+)-fenetilamina (2,073 g,
17,1 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La
HPLC en el control del procedimiento indicó que la formación de
imina se había completado. Después, se añadieron sucesivamente AcOH
(2,055 g, 34,2 mmol) y NaBH_{3}CN (2,15 g, 34,2 mmol) a TA,
enfriándose la mezcla de reacción con un baño de agua. La mezcla de
reacción se agitó posteriormente durante una noche. Se añadieron
sucesivamente agua (10 ml), MeOH (20 ml) y HCl al 37% (2,8 ml) y la
fase orgánica se extrajo. La fase acuosa se lavó con
PhCH_{3}(10 ml). Después, la fase acuosa se hizo básica con
NaOH 5 N (20 ml) y MeOH se concentró para retirar parcialmente el
MeOH. La extracción se realizó con EtOAc (10 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
aclararon con EtOAc (10 ml). Los filtrados se concentraron a presión
reducida y el aceite residual se secó al vacío durante una noche a
TA, proporcionando el producto isoindolina ciclado diana 10 b con un
rendimiento del 92% (4,642 g, 15,7 mmol). El % de área de HPLC
indicó que los 2 diastereómeros se produjeron en una relación de
55:45. La ^{1}H RMN confirmó este resultado por la integración del
grupo metilo del sustituyente fenetilo. Nota: El acoplamiento de
Heck o de tipo Heck se realizó en tolueno con un ligero exceso de
acrilato de metilo que se retiró por destilación antes de la adición
del MeOH y la R-(+)-fenetilamina.
Preparación
PP8
Aminación reductiva de (2a) con carbamato de
t-butilo para formar (11a): A una solución del aldehído 2a
(238 mg, 1,25 mmol) en CH_{3}CN (8 ml) se le añadió carbamato de
t-butilo (439 mg, 3,75 mmol), seguido de trietilsilano (0,6
ml, 3,75 mmol) y TFA (0,19 ml, 2,5 mmol). La mezcla se agitó ata
durante una noche, se inactivó con una solución sat. de NaHCO_{3}
(20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (3:1 de hexano/EtOAc), proporcionando 317
mg (87%) de 11a.
Preparación
PP9
Aminación reductiva de 2b con carbamato de
t-butilo para formar 11b: Una mezcla del aldehído 2b (600 mg,
2,72 mmol), Et_{3}SiH (955 mg, 3 equiv., 1,31 ml), TFA (620 mg, 2
equiv., 420 \mul) y carbamato de t-butilo (980 mg, 3
equiv.) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 2 días. El disolvente se retiró en un rotavapor y el residuo
bruto se purificó sobre una columna ultrarrápida (100 g de
SiO_{2}, 7:1 \rightarrow 6:1 de Hex/EtOAc). Se recogieron 307 mg
del producto bueno deseado 11b (35%); 195 mg de producto contaminado
con aldehído EM (22%).
Preparación
PP10
Aminación reductiva de (2c) con carbamato de
t-butilo para formar (11c): A una solución del aldehído 2c
(411 mg, 1,64 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) se le añadió carbamato de
t-butilo (580 mg, 4,93 mmol), seguido de trietilsilano (0,8
ml, 4,93 mmol) y TFA (0,25 ml, 3,28 mmol). La mezcla se agitó ata
durante una noche, se inactivó con una solución sat. de NaHCO_{3}
(30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (3:1 de hexano/EtOAc, 1:1 de
hexano/EtOAc), proporcionando 535 mg (93%) de 11c.
Preparación
PP11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2d (1,02 g, 4,34 mg) en
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN (1:1, 24 ml) se le añadieron BocNH_{2}
(1,5 g, 13,02 mmol), Et_{3}SiH (2,1 ml, 13,02 mmol) y TFA (0,67
ml, 8,67 mmol). La mezcla se agitó ata durante 7 h. Se formó un
precipitado durante la reacción. La mezcla de reacción se inactivó
con una solución sat. de NaHCO_{3} (30 ml) y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (30
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (3:1 de hexano/EtOAc y
después 10:1 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc), proporcionando 2,08 g de un
sólido amarillo que seguía conteniendo BocNH_{2}. El producto no
es el Boc-carbamato deseado 14c. El resultado de
CL-EM demostró que el producto es el intermedio de
base de Schiff.
Al producto anterior (420 mg) en CH_{2}Cl_{2}
(10 ml) se le añadieron Et_{3}SiH (1 ml) y TFA (0,4 ml). La mezcla
se agitó ata durante 1 h y se tomó una pequeña cantidad de muestra
para la RMN. El análisis por RMN demostró que el material de partida
se había consumido y el producto era 14c. Después se añadió TFA (0,7
ml) a la mezcla anterior y la solución resultante se agitó ata
durante 5 h más y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (20
ml) y se lavó con H_{2}O (10 ml). La fase acuosa se basificó con
NaHCO_{3} sat. (30 ml) y los compuestos orgánicos se extrajeron
con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron, proporcionando 218 mg del compuesto ciclado 14c.
Preparación
PP12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Condensación de 2a con
alfa-metilbencilamina para formar la imina 9. Se
disolvió el
2-carboxaldehído-metil-cinnamato
2a (0,897 g, 4,72 mmol) en MeOH (10 ml) a t.a. Se añadió
R-(+)-fenetilamina (0,577 g, 4,76 mmol) y la
solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La HPLC en el control
del procedimiento indicó que la formación de imina estaba completa.
El disolvente se destiló en un rotavapor y el aceite resultante se
secó a TA al vacío durante una noche. La base de Schiff 9 se obtuvo
casi cuantitativamente(1,412 g, 4,81 mmol).
\newpage
Preparación
PP13
El compuesto de
alfa-metilbencilamina se aplicó como auxiliar. Como
se ha mostrado anteriormente, la reacción de una etapa del aldehído
2a y alfa-metilbencilamina dio el 90% de 10b con una
relación de 1,2:1.
La condensación del aldehído 2a con
alfa-metilbencilamina en acetonitrilo, metanol,
metanol/tolueno (1:1) o tolueno proporcionó la imina 9 con un
rendimiento excelente. La reducción de la imina se realizó
inicialmente a TA con NaCNBH_{3}/HOAc. Como resultado, se obtuvo
una pobre relación ee (1,2:1), similar a la descrita previamente en
el procedimiento de una etapa. Pero cuando la reacción con
NaBH_{4}/TFA se realizó a TA, la relación se elevó a 2:1.
Disminuyendo la temperatura de la reacción a -78ºC, la relación se
aumentó de 5 a 6:1.
Preparación
PP14
Ciclación del carbamato de t-butilo (11a):
El éster metílico de N-Boc isoindolina 12 se sintetizó
inicialmente a partir de 11aa mediante desprotección de Boc con TFA,
seguido de tratamiento básico y protección con un grupo Boc. Este
procedimiento se ha mejorado enormemente mediante un procedimiento
de una etapa.
Preparación
PP15
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 3 l
equipado con una entrada de nitrógeno, termopar y agitador mecánico,
se agitó una solución de 160 g (1,15 moles) de K_{2}CO_{3} en
180 ml de agua a \rho.\tau. Se añadieron en una porción 120 g de
BOC anhídrido sólido (0,55 moles) formando una
semi-solución. A la mezcla de reacción se le añadió
lentamente una solución del material de partida aminoéster bruto, 87
g (0,46 moles) en 120 ml de THF a una velocidad tal para mantener
temperatura interna por debajo de 35ºC. Se observó una efervescencia
moderada. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a
\rho.\tau. El análisis de la alícuota de la reacción mediante
RMN (DMSO_{6}) indica el producto deseado. La reacción se diluyó
con salmuera y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo
un aceite oscuro, 150,1 g, rendimiento >100%. El material bruto
se recogió para la siguiente etapa.
Preparación
PP16
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 3 l
equipado con un agitador mecánico, termopar y condensador a reflujo,
se agitó una solución de 150 g (aprox. 0,46 moles) de material de
partida éster de N-BOC bruto en 750 ml de metanol a
\rho.\tau. A la solución se le añadieron 750 ml de agua y la
mezcla turbia se agitó vigorosamente. Se añadieron en pequeñas
porciones 25 g (1,03 moles) de LiOH sólido a una velocidad tal para
mantener la temperatura interna por debajo de 45ºC. Después de
completarse la adición, la reacción se agitó durante una noche ata,
volviéndose de color verde oscuro. Después de 18 horas, la reacción
se concentró, produciendo un semisólido denso. El producto bruto se
disolvió en EtOAc y se lavó rápidamente con HCl 1 N, seguido de dos
lavados con salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró, produciendo 81 g de un sólido verde
oscuro. Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron de nuevo con
cloruro de metileno, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y se concentraron produciendo 6 g de un sólido verde oscuro. Ambos
sólidos se combinaron produciendo 87 g del producto deseado
confirmado mediante RMN (DMSO_{6}).
Preparación
PP17
Síntesis de 14b: El compuesto N-boc 11b
(200 mg, 0,62 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml). La
solución amarilla clara transparente se enfrió a 0ºC. Se añadió
lentamente TFA (\sim710 mg, 10 equiv., \sim500 microlitros)
mediante una jeringa. El baño de refrigeración se retiró y la
solución parda clara transparente se agitó a TA durante una noche.
La CCF (3:1 de Hex/EtOAc, UV) confirmó una reacción completa. El TFA
se retiró en el rotavapor. Se añadió EtOAc y se concentró de nuevo
(dos veces). El residuo bruto se repartió entre EtOAc
(10-15 ml) y NaHCO_{3} sat. (10-15
ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). El extracto
orgánico combinado se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró, produciendo un sólido húmedo pardo claro (212 mg, 138%).
La RMN (CD_{3}OD) confirmó la isoindolina deseada 14b. Esta
isoindolina bruta se usó en la siguiente etapa de protección sin
purificación.
Preparación
PP18
Síntesis de 12b: A una mezcla de la isoindolina
14b (190 mg, 0,859 mmol), K_{2}CO_{3} (189 mg, 1,5 equiv.) en un
disolvente 1:1 de THF/H_{2}O (1,0 ml) a TA se le añadió BOC_{2}O
(210 mg, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante
una noche. La CCF (3:1 de Hex/EtOAc, UV) confirmó una reacción
completa. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con
H_{2}O (1 x 20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 20
ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (1 x 20
ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo
un aceite pardo transparente (340 mg, 123%). Este aceite bruto se
purificó en una placa de CCF prep. (2 x 1.000 micrómetro, disolvente
2:1,5:0,5 de CHCl_{3}/Hex/EtOAc), produciendo 12b en forma de un
aceite amarillo transparente (190 mg, 69%). Se obtuvieron ^{1}H y
^{13}C RMN (CDCl_{3}).
Procedimiento
PP19
Síntesis de 12d (5-NO_{2})
mediante protección con Boc. El compuesto se preparó siguiendo el
mismo procedimiento descrito para 12b.
Preparación
PP20
La imina 9 (1,412 g, 4,81 mmol) se disolvió en
THF anhidro (10 ml) a TA y se le añadió TFA (5 ml). Después, la
solución negra se enfrió a -78ºC (baño de hielo seco) y se añadió en
2 porciones NaBH_{4} (0,893 g, 23,6 mmol, 5 equiv.) durante 5
minutos. Después, la mezcla de reacción se volvió a agitar a -78ºC
durante 3 horas y se dejó calentar suavemente a TA durante una
noche. Se añadieron sucesivamente agua (20 ml), ciclohexano (10 ml)
y EtOH (20 ml) y la fase orgánica se extrajo y se desechó. La fase
acuosa se hizo básica con NaOH 5 N (20 ml) y se extrajo dos veces
con una mezcla 2:1 de EtOAc/PhCH_{3} (30 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se aclararon
con EtOAc (10 ml). Los filtrados se concentraron a presión reducida
y el aceite residual se secó al vacío durante una noche a TA,
proporcionando el producto isoindolina ciclado diana 10b (1,273 g,
4,31 mmol) con un rendimiento del 91,4%. El % de área de HPLC indicó
que los 2 diastereómeros se produjeron en una relación de 84:16 (de
68%). La ^{1}H RMN confirmó este resultado mediante la integración
del grupo metilo del sustituyente fenetilo.
Preparación
PP20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el N-Boc metil éster 11a (36,3
g, 0,125 mol) en THF (250 ml). y la solución se enfrió a
aproximadamente 0ºC. Se añadió lentamente una solución de
bis(trimetilsilil)amida potásica (1,24 g, 0,05 equiv.
mol) mediante una jeringa en atmósfera de nitrógeno. La temperatura
se aumentó aproximadamente 8 grados durante la adición. El baño de
refrigeración se retiró y la solución se agitó a t.a. durante
30-45 min. La solución parda transparente se vertió
en un embudo de decantación que contenía aproximadamente 100 ml de
NH_{4}Cl saturado. Las fases se separaron. La fase acuosa se
extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). El extracto orgánico se lavó con
salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró en un rotavapor hasta un aceite amarillo transparente
(37,3 g). Este aceite bruto se purificó sobre una columna
ultrarrápida (600 g de SiO_{2}), con un gradiente de disolvente
6:1 de Hex/EtOAc (2,1 l), 5:1 de Hex/EtOAc (1,2 l), 4:1 de Hex/EtOAc
(1,5 l), produciendo 12a en forma de un aceite amarillo limpio (34,5
g, 95%).
Preparación
PP21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 11c (535 mg, 1,52 mmol) en THF
(10 ml) se le añadió KHMDS (0,5 M en tolueno, 0,1 ml, 0,05 mmol, 2%
en mol). La mezcla se agitó a t.a. durante 20 min, se inactivó con
una solución sat. de NH_{4}Cl (20 ml) y se diluyó con EtOAc (20
ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se filtró a
través de un lecho corto de gel de sílice (1:10 de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}), dando 530 mg (99%) de 12c en forma de un
sólido blanquecino.
Preparación
PP22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrogenolisis de 10a (R = Bn) para formar (14a):
A una solución de 10a bruto (15,3 g, 54,4 mmol) en MeOH (100 ml) se
le añadió Pd(OH)_{2}/C (catalizador de Pearlman,
1,02 g, 6% en mol) en un frasco de agitación para. La suspensión se
agitó a una presión de H_{2} a 206,842 kPa (30 psi) durante una
noche en el agitador parr y se filtró a través de un lecho corto de
celite. El filtrado se concentró proporcionando 10,1 g de 14a bruto
en forma de un aceite pardo. (El procedimiento es el mismo que para
el sustrato de metil bencilamina isoindolina 10b).
\newpage
Preparación
PP23
En una reacción típica, una mezcla del éster de
isoindolina 12a (92 mg, 0,316 mmol) en 1:1 de MeOH/H_{2}O (2 ml)
se trató con LiOH (15 mg, 2 equiv.) a TA durante una noche. La
mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y agua (5 ml). El pH de
la mezcla de reacción se ajustó a 1-3 con una
solución al 10% de NaHSO_{4}. Las fases se separaron. La fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 10 ml). El extracto
orgánico combinado se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró, produciendo 16a en forma de una espuma amarilla pálida
(76 mg, 87%). La RMN (CDCl_{3}) mostró un producto ácido deseado
limpio.
Obsérvese que el tiempo de reacción no debe ser
superior a 6 horas. La espuma bruta puede purificarse suspendiéndose
en hexano caliente y después filtrándose, produciendo un sólido
castaño. La hidrólisis usando KOH (2-5 equiv.) en
1:1 de MeOH/H_{2}O durante una noche daría el mismo resultado.
Preparación
PP24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Purificación de éster metílico del ácido
isoindolin-carboxílico parcialmente resuelto: Una
solución del material bruto (97,62 g) éster metílico del ácido
isoindolincarboxílico en CH_{2}Cl_{2} (350 ml) se extrajo con
HCl 1 M (400 ml, 200 ml). Las porciones acuosas combinadas se
lavaron con CH_{2}Cl_{2} (4 x 250 ml) y después se hicieron
básicas con una solución de K_{2}CO_{3} (85 g en 150 ml de
agua). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (6 x 100 ml) y los
extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron, dando el éster metílico del ácido
isoindolincarboxílico parcialmente resuelto en forma de un aceite
(33-2 g), 60% de ee por EC quiral.
Preparación
PP25
Resolución de éster metílico del ácido
isoindolin-carboxílico parcialmente resuelto: Una
solución de éster metílico del ácido
isoindolin-carboxílico parcialmente resuelto (33,24
g, 0,174 mol) en EtOH (130 ml) se trató lentamente con una solución
de ácido dibenzoil-L-tartárico (56,06 g, 0,156 mol) en EtOH
(200 ml). La solución se sembró con el producto y se agitó a TA
durante 4 horas. El producto puro se recogió por filtración, se lavó
con EtOH (30 ml) y se secó hasta cristales blanquecinos (60,49 g).
96,5% de ee por EC quiral.
Preparación
PP26
Resolución de ácido
N-BOC-isoindolincarboxílico: Una
solución/suspensión de ácido
N-BOC-isoindolincarboxílico racémico (114,5
g, 0,413 mol) en EtOAc (1000 ml) se trató lentamente con
trietilamina (28,8 ml, 0,206 mol), seguido de
(S)-(-)-alfa-metilbencilamina.
La solución se sembró con el producto y se agitó a TA durante una
noche. El producto se recogió por filtración, se lavó con EtOAc (200
ml) y se secó hasta un polvo blanco (62,98 g). 97,6% de ee por EC
quiral.
Parte
I
Esquema
P1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
PP27
El isómero Z 5 se sintetizó como se ha indicado
en el Esquema P1. Se demostró que el compuesto 5 era un único
isómero por HPLC y H-1 rmn. La estereoquímica del
doble enlace se obtuvo de los datos NOE comparativos usando el
isómero E deseado (Esquema P1). La mejor inducción quiral se
consiguió usando el compuesto 8/Ferrotano/MeOH-THF.
Con respecto a la conversión de 9 en 10, que constituiría una
síntesis asimétrica formal del isoindoleno 10, ésta se ha conseguido
usando Super hidruro-BF_{3}.OEt_{2}. Sin
embargo, el producto fue una mezcla de 10 y el compuesto
correspondiente des-BOC (desprotegido).
Preparación
PP28
Se agitaron conjuntamente anhídrido ftálico
(751,5 g, 5,014 mol), acetato potásico (498 g, 5,014 mol) y
anhídrido acético (1 l) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
calentó lentamente a 145-150ºC y se agitó durante 10
minutos, después a 140ºC durante 20 minutos. La mezcla se dejó
enfriar lentamente a 80ºC durante 1 hora. Se añadieron tres
volúmenes de agua se añadieron provocando la precipitación de un
sólido. Después de la filtración, el sólido filtrado se lavó con
agua caliente y se extrajo lo más seco posible durante 30 minutos.
Después, el sólido se lavó con etanol y acetona respectivamente. Si
se requiriese más purificación, ésta podría conseguirse suspendiendo
el sólido en acetona, a temperatura ambiente, durante 15 minutos, y
después por filtración. El secado al vacío a 50ºC durante 20 horas
dio el compuesto 2 en forma de un sólido blanquecino, 470 g (48%)
con una pureza de RMN de aprox. el 90%.
Preparación
PP29
El compuesto 2 (470 g, 2,47 mol) se añadió a
amoniaco acuoso agitado (470 ml de NH_{3} conc. en 4,7 l de agua).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
y después se filtró. El sólido filtrado se lavó con agua. El
filtrado acuoso combinado y los lavados se acidificaron
cuidadosamente con HCl ac. 6 M (2,35 l). El precipitado se retiró
por filtración y se secó al vacío a 50ºC, dando el compuesto 3 en
forma de un sólido amarillo, 259 g (52%).
\newpage
Preparación
PP30
El compuesto 3 (511 g, 2,7 mol) se suspendió en
tolueno (10 vol). Se añadió cloruro de tionilo (385 g, 3,24 mol)
durante 10 minutos a la mezcla, que después se calentó a reflujo
durante 1,5 horas. El análisis por H-1 RMN indicó
aprox. un 80% de conversión en cloruro de ácido). Se añadió DMF (3,7
ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas más. La mezcla
resultante se dejó enfriar a 35ºC y se añadió metanol (1,27 l) a una
velocidad tal que la temperatura de la reacción se mantuvo a
30-35ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a esta
temperatura durante 15 minutos más y después se concentró al vacío,
dando el compuesto 4 en forma de un sólido pardo, 536 g
(cuantitativo).
Preparación
PP31
El compuesto 4 (750 g, 3,65 mol) se disolvió en
acetonitrilo (15 l). La mezcla agitada se enfrió a
0-5ºC y se añadió en una porción DMAP (624 g, 5,11
mol). Después de 10 minutos, se añadió en una porción BOC anhídrido
(1115 g, 5,11 mol): hubo una ligera exotermia acompañada de
desprendimiento de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas y después se concentró al vacío. El residuo se
disolvió en EtOAc y se lavó respectivamente con ácido cítrico acuoso
al 10%, Na_{2}CO_{3} sat. ac. y agua. Después del secado, la
concentración de los extractos orgánicos dio un jarabe espeso. Este
material se realiza a través de un lecho corto de gel de sílice (1,5
kg) eluyendo con 1:1 de EtOAc-hexano. El compuesto 5
se aisló en forma de un sólido oscuro, 619 g (55%). La cromatografía
cuidadosa sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%-hexano dio 5
en forma de un sólido blanco blando.
Parte
II
Esquema
P2
Preparación
PP32
El isómero E del compuesto 8 (Esquema P2) se
preparó como se ha mostrado en el Esquema P2.
Preparación
PP33
El compuesto 7 se preparó de acuerdo con el
procedimiento de Einhorn y col., Synth. Commun. 2001, 31 (5),
741 -748.
Preparación
PP34
El Compuesto 7 (15,00 g, 60,7 mmol) y acetato de
metil(trifenilfosforanilideno) (41,40 g, 121,3 mmol) se
suspendieron en tolueno (150 ml). La mezcla se agitó a reflujo y se
controló con respecto a la reacción de 7 por CG. Después de 1,5
horas, la reacción parece completa por CG. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se filtró. El sólido sobre el filtro
se lavó con tolueno hasta que se decoloró. El filtrado/lavados
combinados se concentraron al vacío, dejando un sólido castaño. Este
material se recubrió sobre gel de sílice y se cromatografió sobre
gel de sílice (1 kg) eluyendo con EtOAc al 10%-hexano. El compuesto
8 se aisló en forma de un polvo blanco o amarillo pálido, 5,52 g
(30%).
\newpage
Esquema
P3
Hidrogenación
asimétrica
Preparación
PP35
La selección de las condiciones de hidrogenación
quiral indicó que la mejor inducción quiral se consiguió usando el
compuesto 8/Ferrotano/MeOH-THF. Con respecto a la
conversión de 9 en 10, que constituiría una síntesis asimétrica
formal del isoindoleno 10, ésta se ha conseguido usando Super
hidruro-BF_{3}.OEt_{2}. Sin embargo, el producto
fue una mezcla de 10 y el correspondiente compuesto
des-BOC (desprotegido).
Esquema
P4
Acoplamiento de isoindolina quiral con
d-4-cloro-fenil-alanina
usando sal tartrato:
Preparación
PP36
La sal tartrato 14 (58,00 g, 100,27 mmol) se
suspendió en agua (580 ml). Se añadió cuidadosamente NaHCO_{3}
sólido (25,27 g, 300,8 mmol). Se añadió en una porción BOC anhídrido
(22,98 g, 105,28 mmol) y el progreso de la reacción se controló por
HPLC de fase inversa. Después de 1 hora, se añadió más BOC anhídrido
(2,18 g, 10,00 mmol). La reacción se completó (por HPLC) después de
3 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua (250 ml) y se secaron
(MgSO_{4}). La filtración y la concentración al vacío dieron 15 en
forma de un aceite pardo claro transparente (31,33 g) contaminado
con una pequeña cantidad de t-BuOH y BOC anhídrido. Este
material se usó directamente en la siguiente reacción.
Preparación
PP37
El éster 15 (29,21 g, 100,26 mmol) se disolvió en
3:1 de THF-agua (100 ml). A la solución agitada se
le añadió en 1 porción LiOH (6,00 g, 250,65 mmol). Después de 17
horas, la mezcla se destiló a sequedad y el residuo se disolvió en
agua (500 ml). Se añadió EtOAc (250 ml) y se añadió NaHSO_{4}
sólido a la mezcla agitada hasta pH = 3. La fase orgánica se separó
y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (250 ml). Las fases de EtOAc
combinadas se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la concentración
al vacío dieron el ácido 16 en forma de un sólido castaño claro,
27,10 g (97%).
Esquema
P5
A partir de la sal alfa-metil
bencilamina:
La química usada se muestra en el Esquema P5. Se
usaron dos protocolos: el procedimiento A usó el 16 aislado y el
procedimiento B usó una solución de 16 derivada de la sal 19
resuelta.
Preparación
PP38
El ácido 16 (24,18 g, 87,2 mmol) y clorhidrato de
D-cloro-fenilalanina (21,81 g, 87,2 mmol) se
disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y DMF (25 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente. Se añadieron HOBT (13,55 g, 100,3
mmol) y base de Hunig (45,6 ml, 33,81 g, 261,6 mmol). Se añadió en 1
porción HATU (38,13 g, 100,3 mmol) (hubo una rápida exotermia a
50ºC). La mezcla se agitó durante 90 minutos y después se diluyó con
EtOAc (750 ml). La mezcla resultante se lavó con agua, KHSO_{4} al
5%, salmuera y NaHCO_{3} sat. respectivamente y después se secó.
La filtración y la concentración al vacío dieron el compuesto 17
bruto en forma de una espuma parda. El producto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (1 kg) eluyendo con 1:1 de
EtOAc-hexano. El éster 17 se aisló en forma de un
polvo castaño, 38,85 g (94%).
Preparación
PP39
La sal resuelta 19 (96,27 g, 232,5 mmol) se
repartió entre agua (500 ml) y CH_{2}Cl_{2} (250 ml). Se añadió
en porciones KHSO_{4} sólido hasta pH = 2,5. Separar la fase
orgánica y extraer la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y después se
filtraron. A esta solución se le añadieron
4-cloro-D-fenilalanina (58,16 g, 232,5 mmol),
HOBT (34,57 g, 255,8 mmol), base de Hunig (93,2 ml, 69,13 g, 534,9
mmol) y finalmente HATU (97,26 g, 255,8 mmol). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 18,5 horas y después se
vertió en un lecho corto de gel de sílice (1 kg). Esto se lavó con
1:1 de EtOAc-hexano hasta que no se eluyó más
producto. El éster 17 se aisló en forma de una espuma rosa, 101,79 g
(93%): contiene aproximadamente el compuesto 16 al 1% sin
reaccionar.
Preparación
PP40
El éster 17 (38,641, 81,7 mmol) se disolvió en
3:1 de THF- agua. Se añadió LiOH (2,15 g, 89,9 mmol) a la mezcla,
que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el
disolvente se retiró al vacío y el sólido residual se recogió en
agua (600 ml). Éste se extrajo con MTBE (250 ml). La fase acuosa se
separó y se agitó con EtOAc (250 ml) y se añadió en porciones
KHSO_{4} sólido hasta pH = 3. Las fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (250 ml). Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4}. La filtración y la concentración al
vacío dieron el ácido 18 en forma de una espuma rosa clara, 38,41 g
(35,71 g corregido para el disolvente residual, 95%).
Preparación
PP41
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 22
l equipado con un condensador de reflujo, termopar y entrada de
nitrógeno, una suspensión de 1000 g (5,4 moles) de m-tirosina
en 10 l de 2B-3 EtOH se enfrió a 5ºC. A la
suspensión se le añadieron gota a gota 350 ml (12,4 moles) de
cloruro de tionilo mediante un embudo de adición a una velocidad tal
para mantener la temperatura de reacción por debajo de 20ºC. Después
de completarse la adición, la reacción se calentó a la temperatura
de reflujo y se agitó durante 18 h. La reacción se concentró hasta
un tercio del volumen y se cargaron 8 l de MTBE. La suspensión densa
resultante se agitó durante 14 h en un rotavapor a \rho.\tau. El
sólido resultante se aisló en una capa de filtro y se secó a 40ºC
durante 48 h, produciendo 1288 g (95%). La RMN (DMSOd_{6}) indicó
el material deseado.
Preparación
PP42
Etapa
2
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 22
l equipado con un agitador mecánico, termopar y condensador de
reflujo puesto en la parte superior de un extractor Soxhlet cargado
con tamices 4 \ring{A}, una semi-solución 1288 g
(5,26 moles) de clorhidrato de m-tirosina etil éster en 13 l
de acetona se calentó a la temperatura de reflujo. El condensado se
filtró a través de los tamices para retirar el agua. La reacción se
agitó vigorosamente a reflujo durante 48 h. Una muestra de RMN en
DMSOd_{6} indicó la ausencia de material de partida. La reacción
se enfrió a ta y se concentró, produciendo un sólido blanquecino,
1411 g (94%).
Preparación
PP43
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 22
l equipado con un condensador de reflujo, agitador mecánico, entrada
de nitrógeno y un termopar, se enfriaron a 4ºC 1240 g (4,35 moles)
de la sal del material de partida en 12,4 l de cloruro de metileno.
A la mezcla se le añadieron 1452 ml (10,4 moles) de trietilamina y
se agitó en solución. Se añadieron gota a gota 1472 ml (5,22 moles)
de anhídrido tríflico a la reacción a una velocidad tal para
mantener la temperatura interna por debajo de 10ºC. El baño de hielo
se retiró y la reacción se calentó a \rho.\tau. y se agitó
durante 18 h. La reacción se concentró hasta un aceite que después
se disolvió en 4 l de EtOAc y se concentró de nuevo hasta un aceite
en un esfuerzo por retirar el exceso de anhídrido tríflico. El
residuo bruto se disolvió en 4 l de EtOAc y se lavó con agua y una
solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se aisló y
se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciendo
1720 g (>100%) de un aceite oscuro bruto que se usó sin
purificación adicional.
Preparación
PP44
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1720 g (4,35 moles) del material
de partida bruto en 14 l de acetona se cargó en un autoclave de
acero inoxidable de 45,5 l (10 galones). A la solución se le añadió
una suspensión de Pd al 5%/C en 1,2 l de tolueno. La mezcla de
reacción se evacuó y se purgó dos veces con gas H_{2} a 344,737
kPa (50 psi). La reacción se agitó durante una noche a 50ºC con
H_{2} a 344,737 kPa (50 psi). Una alícuota de la muestra indicó
que no se había producido la reacción. La mezcla se filtró y se
concentró hasta un aceite espeso y se sometió de nuevo a las
condiciones de reacción. Después de 18 h, la RMN de una alícuota de
la muestra indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se concentró, produciendo 1581 g de
un sólido blanquecino (95%).
Preparación
PP45
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 2 l
equipado con un agitador mecánico, termopar y entrada de nitrógeno,
se le cargó una mezcla de 700 g (1,83 moles) del material de partida
sal triflato. Se añadió una solución de 427 g (1,83 moles) de la
base libre del material de partida en 13,3 l de THF seguido de 700
ml de agua. La semi-solución se agitó vigorosamente
a t.a. Al matraz de reacción se le añadieron en pequeñas porciones
43,7 g (1,83 moles) de LiOH sólido a una velocidad tal para mantener
la temperatura interna por debajo de 35ºC. La reacción se agitó
durante 18 h a t.a. y se concentró, produciendo un aceite espeso. Se
añadió THF (4 l) y la semi-solución se concentró.
Esto se repitió con tolueno y el semi-sólido se puso
a vacío doméstico en el rotavapor con agitación durante 18 h,
produciendo 650 g de un sólido bruto. El sólido se suspendió de
nuevo en EtOAc, se filtró, se aisló y se secó, produciendo 525 g
(68%) de la sal de litio en forma de un sólido blanquecino.
\newpage
Preparación
PP46
Etapa
6
Se añadieron 446 g (1,78 moles) de
d-cloro-fenilalanina sólida a la
semi-solución seguido de 20 g (0,162 moles) de DMAP.
La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y después se
añadieron 390 g (2,03 moles) de EDCl sólido (clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida).
La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se agitó durante 18 horas.
La cromatografía de capa fina (1:1 de EtOAc:Hex) indicó muy poco
material de partida presente. La reacción se enfrió a ta y se
concentró, produciendo un aceite espeso. El aceite bruto se disolvió
en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La solución se secó con
sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciendo un aceite
espeso, 426 g. El aceite bruto se cromatografió en varios lotes
usando un aparato de cromatografía Waters Prep 500. El eluyente
consistió en un sistema de gradiente, 5%-80% de EtOAc en heptano a
un caudal de 240 ml/min durante 38 minutos. Los dos diastereómeros
se separaron y se aislaron, produciendo 119,04 g para la mancha
superior y 111,3 g para la mancha inferior. La conformación de ambos
diastereómeros deseados se realizó mediante RMN (DMSO_{6}).
Preparación
PP47
Preparación de la base libre: Una mezcla racémica
del ácido tetrahidroisoquinolincarboxílico (7,43 g) en EtOAc (60 ml)
se trató con una solución saturada de NaHCO_{3} (60 ml) y una
solución saturada de Na_{2}CO_{3} (10 ml). La mezcla se agitó y
las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró, dando la base libre correspondiente en forma de un
aceite (4,85 g)
Resolución: Una mezcla de la base libre anterior
(467 mg, 2,0 mmol) y ácido L-tartárico (300 mg, 2,0 mmol) en
acetona (4 ml) se agitó a TA durante una noche. La sal del ácido
L-tartárico del título se recogió por filtración, se lavó con
acetona (aproximadamente 2 ml) y se secó hasta un polvo blanco (367
mg). 100% de ee por EC quiral.
Preparación
PP48
Sal deshidroabietilamina del ácido
2-{2-[(terc-butil)oxicarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolil}acético:
Se disolvió ácido
2-{2-[(terc-butil)oxicarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolil}acético
racémico (30,15 g, 103,5 mmol) en i-PA (300 ml). Se añadió
deshidroabietilamina (22,11 g, 52,7 mmol de una mezcla al 68% en
peso) a la solución que después se agitó en un agitador
multi-paleta durante 63 h. La pasta densa resultante
se filtró y se aclaró con i-PA (50 ml, 25 ml). Se secó en una
estufa de vacío a 50ºC, obteniendo un sólido blanco (27,73 g, 52% de
ee por análisis de EC quiral). El producto se suspendió de nuevo en
i-PA (266 ml) y se agitó en un agitador
multi-paleta durante 23,5 h. La suspensión densa se
filtró y se aclaró con i-PA frío (50 ml, 30 ml). La torta se
secó en una estufa de vacío a 50ºC y se obtuvo el producto en forma
de un sólido blanco (23,63 g, rendimiento del 40%, 94% de ee por
análisis de EC quiral).
Esquema
P6
Hidrogenación asimétrica:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
PP49
La enamina 21 (Esquema P6) se preparó en forma de
un sustrato para los estudios de investigación de hidrogenación
asimétrica. Se forma como una mezcla de aprox. 10:1 con la imina 22.
La enamina (21) puede estar NH-protegida, es decir,
mediante un grupo Boc-protector. El compuesto
resultante 23 puede someterse a hidrogenación asimétrica,
proporcionando la isoquinolina sustituida con ácido acético o
acetato de metilo, que puede procesarse en un compuesto de fórmula I
como se ha demostrado anteriormente.
Preparación
PP50
Preparado como se publica en W Sobotka y col.,
J. Org. Chem., 1965, 30, 3667
Esquema
P7
Síntesis de Gem-dimetil TIC:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preparación
PP51
La síntesis quiral de gem-dimetil
TIC usando L-Dopa como material de partida en lugar de
tirosina se demostró satisfactoriamente hasta la reacción de
Pictet-Spengler con L-DOPA y acetona. El
producto es una mezcla del material de partida 24 y del producto 25
(componente principal). El producto se aisló usando procedimientos
de aislamiento comunes. Un procedimiento de aislamiento alternativo
es hacer reaccionar la mezcla (24 y 25) con BOC anhídrido donde el
N-H menos impedido en el compuesto 24 conduce a la protección
con BOC preferencial de 24, permitiendo una fácil separación de 25.
La química para el resto de la secuencia, es decir, la reacción de
desoxigenación, se ha demostrado en este documento.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula I:
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
L y L^{1} son independientemente: hidrógeno o
juntos oxo;
T es:
R es independientemente:
hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro, halo, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4},
(D)C(O)R^{9},
(D)C(O)OR^{9},
(D)C(O)SR^{9},
(D)C(O)heteroarilo,
(D)C(O)heterociclilo,
(D)C(O)N(R^{9})_{2},
(D)N(R^{9})_{2},
(D)NR^{9}COR^{9},
(D)NR^{9}CON
(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}C(O)OR^{9}, (D)NR^{9}C(R^{9})=N(R^{9}), (D)NR^{9}C(=NR^{9})N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}SO_{2}R^{9}, (D)NR^{9}SO_{2}N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heterociclilo, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)OR^{9}, OSO_{2}R^{9},(D)[O]_{q}(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}arilo, (D)
[O]_{q}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}heterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un único nitrógeno cuando q = 1, (D)SR^{9}, (D)SOR^{9}, (D)SO_{2}R^{9} o (D)SO_{2}N(R^{9})_{2};
(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}C(O)OR^{9}, (D)NR^{9}C(R^{9})=N(R^{9}), (D)NR^{9}C(=NR^{9})N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}SO_{2}R^{9}, (D)NR^{9}SO_{2}N(R^{9})_{2}, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heterociclilo, (D)NR^{9}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)OR^{9}, OSO_{2}R^{9},(D)[O]_{q}(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}arilo, (D)
[O]_{q}(CH_{2})_{n}heteroarilo, (D)[O]_{q}(CH_{2})_{n}heterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un único nitrógeno cuando q = 1, (D)SR^{9}, (D)SOR^{9}, (D)SO_{2}R^{9} o (D)SO_{2}N(R^{9})_{2};
donde alquilo C_{1}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo, heterociclilo y heteroarilo
están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{8};
R^{1} es independientemente:
hidrógeno, CONH(alquilo
C_{1}-C_{8}), alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)fenilo,
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} u oxo, con
la condición de que oxo no esté unido al mismo carbono que se une al
nitrógeno que forma un enlace amida;
R^{3} es independientemente: arilo o
tienilo;
donde el arilo y tienilo están opcionalmente
sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el
grupo compuesto por:
ciano, halo, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y haloalquiloxi
C_{1}-C_{4};
R^{4} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, C(O)R^{9},
C(O)OR^{9}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o
(CH_{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{8}), donde n es
2-8;
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno, halo, oxo,
N(R^{10})_{2}, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, heteroarilo, hidroxi,
heterociclilo, donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que
contiene un único nitrógeno, fenilo, (D)COR^{9},
(D)C(O)OR^{9}, (D)OR^{9},
(D)OCOR^{9}, (D)OCO_{2}R^{9},
(D)SR^{9}, (D)SOR^{9} o
(D)SO_{2}R^{9};
donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
N(R^{10})_{2}, OR^{10}, SR^{10} y
CO_{2}R^{10};
cada R^{9} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, (D)cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, (D)arilo, siendo el arilo
fenilo o naftilo, (D)heteroarilo o (D)heterociclilo;
donde el heterociclilo excluye un heterociclilo que contiene un
único nitrógeno; y
donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
N(R^{10})_{2}, OR^{10}, SR^{10} y
CO_{2}R^{10};
cada R^{10} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), C(O)alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
cada R^{11} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)arilo,
(D)heteroarilo
(CH_{2})_{n}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)alquilo
C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}NR^{8}SO_{2}
alquilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{8})_{2}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}alquilo C_{1}-C_{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}COR^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}SO_{2}
R^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}-heterociclilo o (CH_{2})_{n}[O]_{q}(alquil C_{1}-C_{8})-heterociclilo; y donde n es 2-8;
alquilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{8})_{2}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}alquilo C_{1}-C_{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}COR^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}SO_{2}
R^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}-heterociclilo o (CH_{2})_{n}[O]_{q}(alquil C_{1}-C_{8})-heterociclilo; y donde n es 2-8;
cada R^{12} es independientemente:
hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, (D)fenilo,
C(O)alquilo C_{1}-C_{8},
C(O)fenilo, SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8} o
SO_{2}-fenilo;
D es un enlace o -(CH_{2})_{n};
n es 0-8;
p es 0-5;
q es 0-1; y
r es 1-2.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{3} es fenilo opcionalmente para-sustituido con
cloro, bromo, fluoro, yodo, metoxi, benciloxi o metilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que
R^{3} es fenilo para-sustituido con cloro, fluoro
o metoxi.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{4} es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que
-(CH_{2})_{n}-T es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde * indica un átomo de carbono
quiral que tiene una configuración R o
S.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que L y L^{1} son conjuntamente
oxo y el carbono quiral tiene la configuración R.
\newpage
7. Un compuesto de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente del mismo, en la
que
R y p son como se han definido en la
reivindicaciones 1.
8. Un compuesto de fórmula III,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómers
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
R y p son como se han definido en la
reivindicación 1.
\newpage
9. Un compuesto de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
R, R^{10} y p son como se han definido en la
reivindicación 1.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{10} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{8}).
11. Un compuesto de fórmula V,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
R y p son como se han definido en la
reivindicación 1.
\newpage
12. Un compuesto seleccionado entre el grupo
compuesto por:
13. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéutico y al menos un compuesto o sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 13, que comprende además un segundo ingrediente
activo seleccionado entre el grupo compuesto por: un sintetizador de
insulina, mimético de insulina, sulfinilurea, inhibidor de
alfa-flucosidasa, inhibidor de
HMG-CoA reductasa, agente secuestrador que disminuye
el nivel de colesterol, agonista del receptor beta 3 adrenérgico,
antagonista del neuropéptido Y, inhibidor del fosfodiéster V y un
antagonista del receptor alfa 2 adrenérgico.
15. Uso de un compuesto, sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para
prevenir o tratar la obesidad en un mamífero, o para prevenir o
tratar la diabetes mellitus en un mamífero , o para prevenir o
tratar la disfunción sexual masculina o femenina en un mamífero.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en
el que la disfunción sexual masculina o femenina es disfunción
eréctil.
17. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I:
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
-CLL^{1}-(CH_{2})_{n}-T
es:
en la que R_{1} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8}, Boc, CBZ, fenilo, FMOC o
(alquil
C_{1}-C_{8})fenilo;
Q representa un resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{10}, p y r son
como se han definido en la reivindicación 1;
comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto que tiene una
fórmula estructural 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con
CH_{2}CH=C(O)OR^{a} donde R^{a} es hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{8} y X es halo, en presencia de
un catalizador y una base en un disolvente orgánico adecuado para
dar el compuesto de fórmula
2,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) aminar reductivamente el compuesto de fórmula
2 en presencia de amina en una condición ácida para dar un compuesto
de fórmula 3,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
c) ciclar el compuesto de fórmula 3 mediante la
adición de Michael para dar un compuesto de fórmula 4 o
estereoisómeros del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
d) acoplar el compuesto de fórmula 4 o
estereoisómeros del mismo, donde R^{a} del compuesto 4 es H, con
un compuesto de fórmula 5,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{a} del compuesto 5
es alquilo C_{1}-C_{8}, para dar un compuesto de
fórmula
6;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e) acoplar el compuesto de fórmula 6, en la que
R^{8} es H, con un compuesto que tiene una estructura,
\newpage
18. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I:
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
- -CLL^{1}-(CH_{2})_{n}-T es:
Q representa un resto:
R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, p y r son como se
han definido en la reivindicación 1; y
R^{11} es independientemente: hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{8});
comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) esterificar un compuesto de fórmula 1,
\vskip1.000000\baselineskip
con un alcohol R^{a}OH para
formar un compuesto de fórmula
2,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{a} es alquilo
C_{1}-C_{4} o
(D)fenilo;
\newpage
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con
R^{11}COR^{11} para formar un compuesto de fórmula 3,
en la que R^{11} es
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3 con
un grupo de activación para formar un compuesto de fórmula 4,
en la que A es un grupo de
activación;
d) desoxigenar el compuesto de fórmula 4 por
hidrogenación para proporcionar un compuesto de fórmula 5,
e) hacer reaccionar opcionalmente
el compuesto de fórmula 5 con una base inorgánica para formar un
compuesto de fórmula
6,
en la que HA es un ácido y M es un
catión
univalente;
f) resolver el compuesto de fórmula 5 o de
fórmula 6 para proporcionar un compuesto quiral de fórmula 7,
en la que M es hidrógeno y R^{a'}
es H o
R^{a};
g) acoplar el compuesto de fórmula 7 con un
compuesto de fórmula 8,
para proporcionar un compuesto de
fórmula
9,
h) acoplar el compuesto de fórmula
9 con un compuesto que tiene una fórmula, 365 para
proporcionar un compuesto de fórmula
I.
19. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I:
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
-CLL^{1}-(CH_{2})_{n}-T
es:
\newpage
Q representa un resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, p y r son como se
han definido en la reivindicación 1; y
R^{11} es independientemente: hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{8});
comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es halo, y R^{11} es
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, con CNCH_{2}CO_{2}R^{a} donde
R^{a} es alquilo C_{1}-C_{8} o bencilo para
proporcionar un compuesto de fórmula
2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) proteger el compuesto de fórmula
2 para formar el compuesto de fórmula
3:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
c) hidrogenar el compuesto de
fórmula 3 para proporcionar un compuesto de fórmula
4:
d) acoplar el compuesto de fórmula
4 en la que R^{a'} es hidrógeno o R^{a}, con un compuesto de
fórmula
5,
para proporcionar un compuesto de
fórmula
6,
e) acoplar el compuesto de fórmula
6 con un compuesto que tiene la fórmula 375 para
proporcionar un compuesto de fórmula
I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26347101P | 2001-01-23 | 2001-01-23 | |
| US263471P | 2001-01-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2246390T3 true ES2246390T3 (es) | 2006-02-16 |
Family
ID=23001925
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02701922T Expired - Lifetime ES2247298T3 (es) | 2001-01-23 | 2002-01-23 | Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina. |
| ES02714719T Expired - Lifetime ES2246390T3 (es) | 2001-01-23 | 2002-01-23 | Derivados de piperazina como agonistas del receptor de melanocortina. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02701922T Expired - Lifetime ES2247298T3 (es) | 2001-01-23 | 2002-01-23 | Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7186715B2 (es) |
| EP (2) | EP1368340B1 (es) |
| JP (2) | JP2004523529A (es) |
| AT (2) | ATE302773T1 (es) |
| CA (2) | CA2431996A1 (es) |
| DE (2) | DE60205465T2 (es) |
| ES (2) | ES2247298T3 (es) |
| WO (2) | WO2002059108A1 (es) |
Families Citing this family (122)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9904724D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| SE9904723D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
| ES2247298T3 (es) | 2001-01-23 | 2006-03-01 | Eli Lilly And Company | Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina. |
| US7169777B2 (en) | 2001-01-23 | 2007-01-30 | Eli Lilly And Company | Melanocortin receptor agonists |
| CA2433025A1 (en) | 2001-01-23 | 2002-08-01 | Chaoyu Xie | Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists |
| EP1363631A4 (en) | 2001-03-02 | 2005-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | "COMPOUNDS SUITED AS MODULATORS OF MELANOCORTIN RECEPTORS AND THESE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF" |
| US6911447B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-06-28 | The Procter & Gamble Company | Melanocortin receptor ligands |
| US6977264B2 (en) * | 2001-07-25 | 2005-12-20 | Amgen Inc. | Substituted piperidines and methods of use |
| US7115607B2 (en) | 2001-07-25 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Substituted piperazinyl amides and methods of use |
| AU2002331064B2 (en) | 2001-08-10 | 2007-08-23 | Palatin Technologies, Inc. | Peptidomimetics of biologically active metallopeptides |
| UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| DE60308996T2 (de) | 2002-01-23 | 2007-05-10 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Melanocortinrezeptoragonisten |
| US7026335B2 (en) | 2002-04-30 | 2006-04-11 | The Procter & Gamble Co. | Melanocortin receptor ligands |
| US20040053933A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-03-18 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto |
| US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| US7414057B2 (en) | 2002-09-11 | 2008-08-19 | Merck & Co., Inc. | Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists |
| TW200504033A (en) * | 2002-10-23 | 2005-02-01 | Procter & Gamble | Melanocortin receptor ligands |
| WO2004081643A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-09-23 | Kaiser Aerospace & Electronics Corp. | Lenslet array with polarization conversion |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AR043434A1 (es) | 2003-03-03 | 2005-07-27 | Merck & Co Inc | Derivados de piperizacina acilados como agonistas del receptor de melanocortina-4. composiciones farmaceuticas y usos |
| US20060178403A1 (en) * | 2003-03-07 | 2006-08-10 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto |
| US8013156B2 (en) | 2003-03-19 | 2011-09-06 | Exelixis, Inc. | Tie-2 modulators and methods of use |
| EP1460069A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-22 | MyoContract Ltd. | Substituted cyclohexyl and piperidinyl derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| EP1468999A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-20 | MyoContract Ltd. | Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| CN1764458A (zh) | 2003-03-26 | 2006-04-26 | 麦克公司 | 作为黑皮质素－4受体激动剂的双环哌啶衍生物 |
| JP2007523861A (ja) * | 2003-06-20 | 2007-08-23 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｎ−フェニル−ピペラジン誘導体および５ｈｔ２ｃレセプター関連疾患の予防方法または処置方法 |
| EP1669350B1 (en) | 2003-09-22 | 2012-02-29 | Msd K.K. | Piperidine derivatives |
| WO2005042516A2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto |
| US20050192286A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-09-01 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto |
| EP1538159A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-08 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH | Substituted N-benzyl-lactam derivatives as melanocortin-4 receptor agonists |
| MY140489A (en) * | 2003-12-26 | 2009-12-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds |
| US20060276465A1 (en) * | 2003-12-26 | 2006-12-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic) substituted benzene compounds |
| WO2005097127A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders |
| US7851629B2 (en) | 2004-06-08 | 2010-12-14 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission |
| MXPA06013944A (es) | 2004-06-08 | 2007-10-08 | Neurosearch Sweden Ab | Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas como moduladores de la neurotransmision de dopamina. |
| SE0401465D0 (sv) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Carlsson A Research Ab | New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission |
| DK1773772T3 (da) * | 2004-06-08 | 2010-09-13 | Nsab Af Neurosearch Sweden Ab | Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission |
| MX2007004215A (es) | 2004-10-13 | 2007-12-12 | Neurosearch Sweden Ab | Proceso para la sintesis de 4-(3-metansulfonilfenil)-1-n- propilpiperidina. |
| JPWO2006064780A1 (ja) * | 2004-12-14 | 2008-06-12 | 塩野義製薬株式会社 | 便秘治療剤 |
| AU2005320217B2 (en) | 2004-12-20 | 2011-11-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Crystal and salt of 1-cyclopropylmethyl-4-[2-(3,3,5,5)-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine |
| US7410971B2 (en) * | 2004-12-24 | 2008-08-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds |
| AU2006253312B2 (en) | 2005-05-30 | 2011-08-18 | Msd K.K. | Novel piperidine derivative |
| US20070021433A1 (en) | 2005-06-03 | 2007-01-25 | Jian-Qiang Fan | Pharmacological chaperones for treating obesity |
| MY144974A (en) * | 2005-06-14 | 2011-11-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-di(cyclic) substituted benzene derivatives |
| AU2006277253A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Msd K.K. | Pyridone compound |
| JPWO2007024004A1 (ja) | 2005-08-24 | 2009-03-05 | 萬有製薬株式会社 | フェニルピリドン誘導体 |
| EP1939194A4 (en) | 2005-09-07 | 2010-12-08 | Banyu Pharma Co Ltd | AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE |
| KR20080048502A (ko) | 2005-09-29 | 2008-06-02 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체 |
| SE529246C2 (sv) | 2005-10-13 | 2007-06-12 | Neurosearch Sweden Ab | Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission |
| AU2006304305B2 (en) | 2005-10-18 | 2010-04-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| EP2332526A3 (en) | 2005-10-21 | 2011-10-12 | Novartis AG | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
| WO2007049798A1 (ja) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ベンゾオキサチイン誘導体 |
| JP4371164B2 (ja) | 2005-11-10 | 2009-11-25 | 萬有製薬株式会社 | アザ置換スピロ誘導体 |
| US7601844B2 (en) | 2006-01-27 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2007096186A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag | Substituted phenylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| WO2008003141A1 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Therapeutic compounds |
| CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| WO2008038692A1 (fr) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | dÉrivÉ de diarylcÉtimine |
| WO2008120653A1 (ja) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | インドールジオン誘導体 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2019100A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-28 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| EP2020405A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-04 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Substituted aryl or heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| WO2009110510A1 (ja) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | 萬有製薬株式会社 | アルキルアミノピリジン誘導体 |
| US20110015198A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-01-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Inc. | Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| CA2727914A1 (en) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field |
| TWI433838B (zh) | 2008-06-25 | 2014-04-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物 |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2319841A1 (en) | 2008-07-30 | 2011-05-11 | Msd K.K. | (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative |
| MX2011004258A (es) | 2008-10-22 | 2011-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos. |
| EP2362731B1 (en) | 2008-10-31 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| UA99555C2 (en) | 2008-11-12 | 2012-08-27 | Элджи Лайф Саенсез Лтд. | Melanocortin receptor agonists |
| CA2743489A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes |
| WO2011011508A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| CN102574843B (zh) | 2009-10-22 | 2015-06-17 | 法博太科制药有限公司 | 抗纤维化剂的稠环类似物 |
| US9044606B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-06-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy |
| US8476227B2 (en) | 2010-01-22 | 2013-07-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects |
| WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| US8785634B2 (en) | 2010-04-26 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp | Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| EP2568812B1 (en) | 2010-05-11 | 2016-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| US9006268B2 (en) | 2010-06-11 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| US8642622B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CA2825098C (en) | 2011-01-27 | 2020-03-10 | Universite De Montreal | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| WO2012116145A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| EP2787997A4 (en) | 2011-12-08 | 2015-05-27 | Ivax Int Gmbh | HYDROBROMIDE SALT OF PRIDOPIDINE |
| US9266876B2 (en) | 2012-02-02 | 2016-02-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 4-(benzoimidazol-2-yl)-thiazole compounds and related aza derivatives |
| NZ630560A (en) | 2012-04-04 | 2016-11-25 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
| JP2015525782A (ja) | 2012-08-02 | 2015-09-07 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | 抗糖尿病性三環式化合物 |
| EP2746260A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds |
| EP2746259A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds |
| CN104994848A (zh) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 默沙东公司 | 抗糖尿病二环化合物 |
| US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| BR112015030326A2 (pt) | 2013-06-05 | 2017-08-29 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos |
| CN104231046B (zh) | 2013-06-05 | 2017-05-03 | 上海晟顺生物科技有限公司 | 具有溶栓、抗栓和自由基清除三重活性的化合物、其制备方法、组合物和应用 |
| PL3024832T3 (pl) | 2013-07-22 | 2018-10-31 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-2-([1,2,4]triazol-1-ilo)-etanonu |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| AR099789A1 (es) | 2014-03-24 | 2016-08-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina |
| KR102431436B1 (ko) | 2014-08-29 | 2022-08-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제 |
| US10092738B2 (en) | 2014-12-29 | 2018-10-09 | Ethicon Llc | Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue |
| US10080884B2 (en) | 2014-12-29 | 2018-09-25 | Ethicon Llc | Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy |
| MY187614A (en) | 2015-01-15 | 2021-10-04 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators |
| AR103399A1 (es) | 2015-01-15 | 2017-05-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3 |
| CN105294554B (zh) * | 2015-11-18 | 2017-11-07 | 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 | 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途 |
| CN105461635B (zh) * | 2015-11-18 | 2018-06-08 | 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 | 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途 |
| CN105348204B (zh) * | 2015-11-18 | 2018-09-14 | 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 | 1-杂环基-2-(杂芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用途 |
| BR112019007543A2 (pt) | 2016-10-14 | 2019-07-02 | Tes Pharma S R L | inibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdeido decarboxilase |
| US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| US10968232B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
| JP7185631B2 (ja) | 2017-02-03 | 2022-12-07 | サータ セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | 抗線維化化合物 |
| AU2019385644A1 (en) | 2018-11-20 | 2021-06-03 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of α-Amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| WO2021127337A1 (en) * | 2019-12-19 | 2021-06-24 | Casma Therapeutics, Inc. | Trpml modulators |
| WO2023217989A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Syngenta Crop Protection Ag | Alkoxy heteroaryl- carboxamide or thioamide compounds |
| WO2024033374A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | Syngenta Crop Protection Ag | Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds |
| WO2024089216A1 (en) | 2022-10-27 | 2024-05-02 | Syngenta Crop Protection Ag | Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds |
| WO2024126650A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-20 | Syngenta Crop Protection Ag | Novel bicyclic-carboxamide compounds useful as pesticides |
| WO2024146945A1 (en) | 2023-01-07 | 2024-07-11 | Syngenta Crop Protection Ag | Novel carboxamide and sulfonamide pesticidal compounds |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ258412A (en) | 1992-12-11 | 1997-01-29 | Merck & Co Inc | Spiro-fused piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6127381A (en) | 1998-04-28 | 2000-10-03 | Basu; Amaresh | Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same |
| JP2002517444A (ja) | 1998-06-11 | 2002-06-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | メラノコルチン受容体作動薬としてのスピロピペリジン誘導体 |
| US6294534B1 (en) | 1998-06-11 | 2001-09-25 | Merck & Co., Inc. | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists |
| AU766191B2 (en) | 1999-06-04 | 2003-10-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists |
| CA2403631A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Brenda L. Palucki | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists |
| AU2001249296B2 (en) | 2000-03-23 | 2005-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists |
| JP2004506687A (ja) | 2000-08-23 | 2004-03-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | メラノコルチン受容体作働薬としての置換ピペリジン類 |
| ES2247298T3 (es) * | 2001-01-23 | 2006-03-01 | Eli Lilly And Company | Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina. |
| CA2433025A1 (en) | 2001-01-23 | 2002-08-01 | Chaoyu Xie | Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists |
| US7169777B2 (en) | 2001-01-23 | 2007-01-30 | Eli Lilly And Company | Melanocortin receptor agonists |
| EP1363631A4 (en) | 2001-03-02 | 2005-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | "COMPOUNDS SUITED AS MODULATORS OF MELANOCORTIN RECEPTORS AND THESE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF" |
| US7115607B2 (en) * | 2001-07-25 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Substituted piperazinyl amides and methods of use |
-
2002
- 2002-01-23 ES ES02701922T patent/ES2247298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-23 DE DE60205465T patent/DE60205465T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-23 CA CA002431996A patent/CA2431996A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-23 ES ES02714719T patent/ES2246390T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-23 AT AT02701922T patent/ATE302773T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-23 EP EP02714719A patent/EP1368340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-23 US US10/466,248 patent/US7186715B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-23 WO PCT/US2002/000517 patent/WO2002059108A1/en active IP Right Grant
- 2002-01-23 CA CA002432985A patent/CA2432985A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-23 JP JP2002559410A patent/JP2004523529A/ja active Pending
- 2002-01-23 AT AT02714719T patent/ATE301652T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-23 WO PCT/US2002/000515 patent/WO2002059117A1/en active IP Right Grant
- 2002-01-23 EP EP02701922A patent/EP1370558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-23 DE DE60205727T patent/DE60205727T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-23 JP JP2002559419A patent/JP2004523530A/ja active Pending
- 2002-01-23 US US10/466,121 patent/US7291619B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2247298T3 (es) | 2006-03-01 |
| WO2002059108A1 (en) | 2002-08-01 |
| US7291619B2 (en) | 2007-11-06 |
| JP2004523529A (ja) | 2004-08-05 |
| ATE302773T1 (de) | 2005-09-15 |
| DE60205727D1 (de) | 2005-09-29 |
| CA2431996A1 (en) | 2002-08-01 |
| ATE301652T1 (de) | 2005-08-15 |
| EP1370558B1 (en) | 2005-08-24 |
| EP1368340B1 (en) | 2005-08-10 |
| DE60205465T2 (de) | 2006-04-20 |
| EP1368340A1 (en) | 2003-12-10 |
| WO2002059117A1 (en) | 2002-08-01 |
| US20040092507A1 (en) | 2004-05-13 |
| EP1370558A1 (en) | 2003-12-17 |
| DE60205465D1 (de) | 2005-09-15 |
| JP2004523530A (ja) | 2004-08-05 |
| WO2002059108A8 (en) | 2003-11-06 |
| CA2432985A1 (en) | 2002-08-01 |
| WO2002059117A8 (en) | 2003-11-06 |
| US20040082590A1 (en) | 2004-04-29 |
| US7186715B2 (en) | 2007-03-06 |
| DE60205727T2 (de) | 2006-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2246390T3 (es) | Derivados de piperazina como agonistas del receptor de melanocortina. | |
| US7157463B2 (en) | Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists | |
| US7169777B2 (en) | Melanocortin receptor agonists | |
| ES2272703T3 (es) | Derivados de piperidina acilados como agonistas de receptor de melanocortina-4. | |
| EP1469851B1 (en) | Melanocortin receptor agonists | |
| US6294555B1 (en) | 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| JP2004524297A5 (es) | ||
| US5523305A (en) | Tachykinin receptor antagonists, isoquinolones and their production | |
| AU2002246969A1 (en) | Melanocortin receptor agonists | |
| AU2002235322A1 (en) | Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists | |
| AU2002235323A1 (en) | Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists | |
| AU2003202852A1 (en) | Melanocortin receptor agonists | |
| AU2002235324A1 (en) | Melanocortin receptor agonists | |
| JPH06321906A (ja) | タキキニン受容体拮抗剤、複素環化合物およびその製造法 |