TW411338B - Process for the crystallization of losartan - Google Patents

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A7 411338 五、發明説明（1 ) 發明背景 洛沙東却亦已知爲2-丁基-4-氣-1-[(2·-四峰-5-基）-二苯-4- -基]甲基]-5-(羥基甲基）咪唑鉀鹽，已證實用於治療高血 壓。 洛沙東已知可抑制八肽荷爾蒙血管加壓素〗〗（AII)之作 用及因此可用來減輕血管加壓素引起之高血壓。酵素腎素 作用於血聚血球，血管加壓素原，以產.生血管加壓素 I，其接著被血管加壓素轉換酶換成ΑΙΙ ^後者物質爲強力 血管加崽神經劑，其已被視爲在各種哺乳動物，如鼠，狗 及人，產生高血壓之引發劑。洛沙東抑制ΑΗ受體對標的 細胞之作用及因而防止因此等荷爾蒙-受體交互作用產生 之血壓增高。藉投與洛沙東給具因ΑΠ引起之動脈硬化及/ 或高膽固醇及/或高血壓之哺乳動物，其血恩降低。洛沙 東亦可藉降低總膽固醇量而用於治療高膽固醇β投與洛沙 東與利尿劑如佛細麥（furosemide )或氫氣噻铼（hydr〇chl〇r〇_ thiazide )，逐步的結合治療（先用利尿劑）或以物理混合物 方式，加強洛沙東的抗高血壓功效，且亦治療動脈硬化及 降低膽固醇量。投與洛沙東與非類固醇抗發炎藥（Ns aid ) 可預防有時因投與NSAID造成之腎衰竭。 圖式之簡述 圖1. 結晶方法之裝備配置圖。 發明之詳述描述 本發明係關於洛沙東钟經控制的結晶化方法，使用抗溶 -4- 本紙乐尺度適用中國國家標準{〇1^)八4規格（210'/297公澄） (請先冽讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局te：工消费合作杜印製 A7 B7 411336 五、發明説明（2 劑加入配合大量播種以得到所要的結晶形態及成功調配物 所需之鬆密度物理性質。 各沙東却之結晶化方法包含下列步驟： a)蒸餾含洛沙東鉀之異丙醇-水混合物至約2.4至約 2.8%水含量； b )冷卻混合物至約65。至約70°C間； c) 在約60 °及約65X間以約0.3 Ι/min之速率將約0.5% 重量計在環己烷泥中之細磨的洛河東鉀加至容器 中，直到冷卻點達到約1·8至約23%之水含量； d) 老化ΐ昆合物約1 〇分鐘； e )加入約3至約1〇%重量計細磨之洛沙東钾以在约 至約70°C之溫度範圍播種混合物； f) 老化經播種之混合物約i至約2小時於約6〇1之溫度 範園至泥漿並攪拌； g) 加入约60-65 C之環己燒溶液超過約2小時階段而保 持混合物約68°C之溫度； h) 於定量蒸餾混合物至約〇.5%之水含量’並藉加入約 50:5〇及80:20間之環己烷及異丙醇之體積對體積比 以保持定量； i )蒸餾混合物至約2 0 0 g /1之淤泥密度及約小於〇〗％之 水^量，並加入環己烷以保持約5〇:5〇至約6〇 4〇間 之環己烷：異丙醇之體積對體積比，若需要； j )冷卻；展合物至約2CTC及約3CTC間； k)過濾混合物以分離結晶的洛沙東鉀； -5 私紙張尺度it财關家轉(CNS ) A4規格（210X 297:^"" — ！4丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填弈本頁) -訂 經濟部中央標华局貞工消费合作社印製 A7 B7

41133S 五、發明説明（3 ) l) 以75:25環己燒：異丙醇洗結晶物質； m) 以環己烷洗結晶物質；及 η)在眞空下於約45。至約贼之溫度乾燥結晶的洛巧 東if。 如上述詳述之-方法的態樣其中加入約3至约8%重量詞 之細磨洛沙東钾種子。 如上詳述之一方法的態樣其中進行異丙醇_水蒸镏步場 直到達到約2.6至約2.8%水含量。 如上詳述之一方法的態樣其中環己烷_洛沙東鉀泥直受 霧點在約1.8至約2 %水含量時達到β 如上詳述之一方法的態樣其中-在接種步驟時之溫度係髮 65° 至約 70°C。 如上詳述心一方法的態樣其中進行定量蒸餾直到水含漫 少於0.5%。 如上詳述之一方法的較佳態樣其中加入約5 %重量計知 磨之洛沙東却種子。 如上詳述之一方法的態樣其中細磨之洛沙東鉀種子之相 子大小爲約8至約10# m。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 洛沙東已知爲2_ 丁基氣-1-[(2，-四唑_5_基）_二苯基: 甲基]-5-(羥基-甲基）咪唑鉀鹽（式D，已顯示可用於治癌 高血壓，作爲AT!選擇性血管加壓素11拮抗劑。 -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4ilSS8 — 五、發明説明（4 )

洛沙東抑 洛沙東卸可使用描述於U s專利第5,318,〇69號及wo 93/10106或其三個u s相關案，u s專利第號7 月Η曰’ 1992)發表，U.S，專利第5,206,374號4月27曰 1993發表，及U‘S.序號07/911,813號7月10日1992發表之 反應及技術而i製備。上述洛沙東鉀參考資料在此併入作參 考。丨

I 洛沙東鉀調配方法係發展使用經利用未經控制之蒸餾方 法核化而結晶i之物質。結晶形態爲小的，屈捍狀。在嘗試 放入更多對照I组入現存之結晶步驟時，「蒸餾J步驟被些 微改良以包含I種苗及保持定量溶劑組成。然而，所造成之 形‘％爲大3 -D丨球》此物質無法使用現存調配方法調配。比 較由不同實驗性結晶方法製造之小，屈桿狀與球狀者之調 配性質之實驗證明在調配物中結晶大小及形態之重要性。 此造成對疏鬆洛沙東鉀·嚴格粒子大小及鬆密度之説明。 使用抗溶劑經控制的播種方法發展自吾等之先前工作及 本纸張尺度適用中咖家標料CNS ) M規格（2敝297讀） A7 411336 ______B7 五、發明説明（5 ) " 改良所需。環己烷作爲抗溶劑而非蒸餾係用來作爲結晶之 主要動力。此容許在接近飽和時比蒸餾有更多對照組。 (環己紀係作爲抗溶劑。使用環己燒中之種子，但非供決 定霧點之目的）。然而，單獨使用抗溶劑或與某些在其中 之種子造成不同的物理性質，因此κ_鹽懸浮及接著自動核 化之傾向。對此方法之改良包含較嚴格之溫度控制，對水 含量之較嚴格控制，及在飽和時之大量種子劑量。此爲令 方法能產生具有所要的粒子大小分布之結晶及供成功調配 所需之形態之要點。 現行方法利用結晶之較傳統觀念，亦即，使用抗溶劑之 加入以控制對飽和之接近及控制結晶生長。在此方法，洛 沙東卸鹽’異两醇：水溶液被蒸餾至約2 6%之kf。加入 含少量種子之環已烷（〇. 5%種子爲5 %重量計在預期之κ_ 鹽產物溶液中之量，其爲結晶預期量之5 % )直到結晶開 始’稱爲「霧點J 。將種子加到環己龍中以助預防批次的 感浮。因此，種子將在環己燒加入之起始階段溶解，但當 批次接近飽和時，種子將不溶解，而批次將顯得霧狀。在 某些運作中，霧點之解釋係困難的β某些批次在約2 4〇/〇 之KF顯得霧狀。當此批次在2 25%之kf播種，種子溶 解。因此’單獨以霧點不能用作飽和點之惟一説明β當以 此方法得到更多經驗時’ K]F範園被縮緊，因而減少説明 霧點之需。反而’ 5 %種子價數係基於加入一定量環己烷 泥後之KF而作。因此，當足夠的環己烷/種子被加入以降 低批次KF至約1.8至約2.0%，批次以5 %細磨種子播種。 -8 - 本紙張尺度ϋ用巾賴家標準（CNS) (2iGX297公楚） A7 B7 411338 五、發明説明（6 在先前方法中，使用細磨種子造成球狀之形成。在此方法 中’ 「退火」老化在種子加入後被引入，因此，在結晶令 因研磨結果引起之壓力點，被系統之動力溶解平衡緩解a 在老化結束時，右入剩餘的環已烷，慢慢加入批次中以使 環己燒：異丙醇體積對體積比例爲約55:45。在此點，與 所有蒸餾步驟一樣本方法繼續。然而，其益處爲仄^·更低 (I.2至I.3%對1.5至ι.6%)因而更多批次結晶化。事實上， 粗略約50%之批次在kkf結晶化。結果，蒸餾時間環變 成核化及結晶生長時較不重要之因素。 5 '聞

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S N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411338 at B7 五、發明説明（7 ) 結晶方法之流程圖 I) 環己烷泥之製備 II) 乾燥&結晶 容器A 容器B 1) 置入12.4 kg環己烷（CH) 5) 置入25·4 kg異丙醇(IPA) 2) 置入40 g洛沙東鉀(K-鹽） 6) 置入900 ml水 3) 加熱至60°C 7) 置入8,0 kg K-鹽 4) 再循環淤泥 8) 蒸餾至約2.6%水含量 (保持定量） 9a) 轉送淤泥至霧點 (約1.9%水含量） 9b) 老化10分鐘 12) 置入19 kg CH及加熱至 60Ό 10) 以400 g細磨K-鹽播種 13) 轉送CH超過1小時 11) 在68°C老化2小時 14) 蒸餾至約0.5%水含量，加 回75:25 CH:IPA 15) 濃縮至200 g/1 16) 冷卻至〜25°C 17) 取樣KF，LC，GC 18) 滷至19"過濾罐 19) 以20 kg之75:25 CH:IPA洗 20) 以20 kg之CH洗 21) 入眞空乾燥器，研磨&摻和 下列實例進一步描述洛沙東鉀之製備及，如此，不被認 (請先閱讀背ώ-之注意事項#填寫本頁) -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公逄） 411336 A7 _ B7 五、犖明説明（s ) 爲用作限制詳述於所附申請專利範園之發明。 實例1 2-正丁某-4-氳四唑-5-基）-M1-二茉-4-某 V甲基 V1H- 咪唑-5-甲醢鈿鹽 異丙醇（23.4 kg)被置入50加侖容器，接著7.5 kg之2-正-丁基-4-氯-1-[(2_-(四唑-5-基）-1，Γ-二苯-4-基）-曱基]-1H-咪 唑-5-甲醇游離酸（98.6重量％純度）。批次被加熱至35-45 °C，及在1小時老化後被加入1.864 kg的8.91 Ν ΚΟΗ。 加入80 ml之8.91 N KOH，及在1 5分老化後，游離酸含 量降至2.02%。最後，35 ml之KOH使殘餘游離酸量變成 〇 1 % ( 99.9%轉化成鉀鹽）。利用7-15 psi氮壓將批次轉送 入多筒中。原來之50加佘容器以5加侖被丟棄之環己燒： 異丙醇潤濕，及將批次經10 " m接著經〇· 6 " m過濾器使用 殘餘抽氣而重新置入容器。 將批次以定量蒸餾及伴隨加入異两醇以降低水含量。總 量21_51被蒸顧。[蒸顧溫度爲82°C。批次K F爲2.56% ;加 入30 ml水以使KF上升至2.64%。KF指Karl Fischer滴定， 其分析水含量。] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先-M讀背面，之注意事項再填寫本页) >_ 在異丙醇蒸餾期間，12.4 kg之環己娱> 及40 g之細磨κ-鹽 被置入2 0加侖容器中及加熱到60-65 X：。淤泥接著在製備 時在2 0加侖容器中被再循環以轉送至5 〇加侖結晶器中。 當轉送開始，注意到K-鹽爲清徹。轉送速率爲約〇 3 L/min。在20加侖容器中之溫度爲55_60。〇而5 〇加命容器 中者爲65-7"4 C。故要總量kg之於泥以達到霧點（批次 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規；^(""2：!0:<297公势) '~~ -------- 411336 a7 _________B7 五、發明説明（9 ) 之KF爲1.94%)。所加入淤泥之量經放空20加侖容器及稱 重剩餘物質而決定。藉氣相色層分析，環己烷/異丙醇體 積/體積比例爲25/75。 將400克細磨之K-鹽置入批次及於68°C老化2小時。 將環己擒（20.5 kg)置入20加佘容器中及加熱至60-65 °C。此物質係利用氮壓在2小時之期間置入5 0加侖容器中 而保持批次溫度於68°C。 批次以定量蒸餾及持續加入75:25環己烷：異丙醇。總 量5 7升蚨蒸餾，及加入45 kg之75:25。 批次藉蒸餾47.3升及置回6.0 kg環己烷而被濃縮至約3 8 升容積。經氣相色層分析，環己燒/異丙醇體積/體積比例 爲 64.6:35.4。 收集額外22.7升之蒸餾物而同時加入is kg之75:25環己 娱* :異丙醇以降低最後批次KF至0.02% K-鹽濃度爲2.3 g/Ι ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 批次接著被冷卻至20-30Ό及於排列以布/紙/布之19"過 濾罐上過濾，及以20 kg 75··25環己烷：異丙醇接著以20 kg環己貌洗滕。批次在眞空下於盤上以0.5 SCFM氮氣在 45-50°C消除8小時而乾燥。產生總量7.6kg具有HPLC重量 % 純度 99.9%。 實例2 2-正-丁基-4-氣(四吐-5-基）-1,3/-二苯-4-基 V 甲基 I-1H-咪唑-5-甲醇鉀鹽 將25·4 kg之異丙醇及8,0 kg之K·鹽與930 ml之DI水一起 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）44規格（2丨0乂 297公&) 411338 at __B7 五、發明説明（10 ) — 置入50加侖容器中。溶解之溶液的KF爲2.48%。在20加 侖容器中，12‘4kg之環已烷及4〇g之K-鹽研磨種子被加熱 到60-65°C及在4 0分鐘期間加到5 〇加侖容器中直到溶液變 成霧狀。在加入期間，50加命容器之内容物被保持在迴 流（迴流溫度自74度降到68eC )。霧點發生時之KF爲 1.90%而用來達到霧點之環己烷泥的量爲6 2 kg。批次接 著被冷卻到60°C及以400 g細磨K-鹽播種及在迴流下（70β〇) 老化1小時。已被加熱到65eC之環己烷（24.9 leg)在1小時 間加入批次中。在加入期間，批次保持在迴流。在加入 後，批次KF爲1.21%。批次在定量下蒸餾同時加入35 kg 之75:25環己燒：異丙醇以達到彳比次kf 〇,54%。收集1 1加 侖蒸餾物及在濃縮步驟中加入6 kg之環己燒至批次中。濃 縮物最終之KF爲0.11%。冷卻至2〇_25*C後，批次在設置 以布-紙-布之19"過濾罐上於氮壓下過濾。塊狀物以2〇 kg 之75:25環己燒：異丙醇接著2〇 kg之CH洗滌。批次在眞 空下於盤上在45-50°C時乾燥。 實例3 纟# _ 丁基_4-氯丨(2’_(四吃-5-基）-H·二苯_4-基甲基μ 1Η-咪唑-5-甲醇知鹽 將25.5 kg之異丙醇，940 ml之去離子水及8.〇 kg之Κ-鹽 置入5〇加侖容器中。溶液之KF爲2 69 %。在2〇加侖容器 中，12.4 kg之環己烷及40 g之良薑研磨κ —鹽種子被加熱到 57 C。在5 0加侖容器中之批次被加熱到迴流（82。〇 )而環 己燒泥在1小時1 〇分鐘之期間加入其中。在加入時，批次 ________ - 13- 本紙張尺度適用中國國家椟牟（CNS ) ,、4規格（2!〇>< 297公釐） 411338 at — ____— B7 五、發明説明（11 ) ‘ 保持於迴流（迴流溫度在加入期間自82。0降到72°C )。在霧 點之KF爲2.1% ’而400 g之細磨κ—鹽種子被加入及在迴流 老化2小時（69 C )。加入以達到霧點之環色烷泥的量爲 10.4 kg。在老化後’將額外20.7 kg之環己烷在1小時間加 入批次中以保持批次溫度於65°C。在環己燒加入之終點的 KF爲1.39%。批次於定量下以73 kg之75:25環己烷：異丙 醇蒸館至KF 0.23%接著濃縮至一半量（收集15加命蒸掏物 及加入7.5 kg之環己烷）。在濃縮之後未測得水。批次被 冷卻至20-30°C，過濾及洗滌，如前以2〇 kg之75:25環己 烷：異丙醇接著以2〇 kg之C Η » HPLC重量％爲99.5%，區 域 ％ = 99.9%。KF 爲 0.3%。 — 實例4 2-正-丁基-4-氣-1-丨(2_-(四唑-5-基Vi.r-二苯-4-基甲基）-1Η-咪唑-5-甲醇鉀鹽 將25.4 kg之異丙醇，1〇〇〇 之去離子水，及8. 〇〇 kg之 K-鹽置入50加侖容器中。因爲KF爲3,15%，批次於定量 下蒸餾同時加入4.1 L之異丙醇以達到KF 2.73%。12.4 kg 之環己烷及40 g之:細磨K-鹽種子被置入20加侖容器中及加 熱至55°C在2小時之期間將淤泥加入批次而保持批次溫度 於 70°C。 混濁最早在環己燒泥加入當KF=2.4%時被注意到。然 而’批次在KF 2.25%被播種。所加入之泥以達此KF之量 爲9.9 kg。批次在68°C老化2小時。在老化最後，種子顯 現已溶解。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 411338 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) - 將5升之含有25 g細磨K-鹽種子之環己烷在室溫下於1分 鐘期間藉次表面線加入結晶器中。批次之溫度在加入期間 自6 8降到64°C。批次KF爲1.93%。在1 0分鐘老化，加入 400 g細磨K-鹽種子，批次於69°C老化2小時，及21.2 kg之 環己烷（於62°C )在1小時間被置入而保持批次溫度於68 °C。KF 1.23%。批次係於定量蒸餾及加入42 kg之75:25環 己燒：異丙醇（收集1 5加侖蒸餾物）。K F爲0.4%。最後， 進一步降低KF，額外1 5加侖之蒸餾物被收集及同時加入 45 kg之75:25環己烷：異丙醇至最終kf 0.02%。批次於 19”過濾罐上過濾，以20 kg之75:25環己烷：異丙醇及20 kg之環己烷洗，及在眞空下於43-50X：乾燥。製造總量7.5 9 kg之物質具有純度99.3重量％，99.9區域％及！〇? 0.2%。 實例5 H - 丁基-4-氣-1-丨(2_-Γ四唑-5-基）-1」Γ-二苯-4-基）-甲基1-1H-咪唑-5-甲醇鉀鹽 在5〇加侖容器中置入25.4 kg之異丙醇，1044 ml之水及 8.0 kg之K-鹽。KF爲2.61%。將12.4 kg之環己烷及40 g細 磨K-鹽種子置入2 0加侖容器中及加熱至約73。(：。環己烷 泥在4 5分鐘間加入。 批次溫度始於73Ό及在轉送時降到70°C。環己烷溫度爲 5 5。。。 在1 0分鐘老化後，加入400 g之細磨K-鹽。批次老化3小 時而保持溫度在60-65 °C。18.7 kg之環己烷，加熱至65 C ’在70分鐘内被置入而保持批次在64 °C。在加入最後 -15- 本紙伖尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0X 297公浼） (請先--"讀背面"注意事項再填寫本買) 訂 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 41133δ Α7 Β7 五、發明説明（13 ) " 之KF爲1.36%。批次在定量蒸餾及同時加入65 kg之75:25 環己烷：異丙醇（收集19加侖之蒸餾物）°KF爲0.51%。 批次接著如先前批次般被濃縮至半量而最後K F爲0.0 2 0/〇。 批次被過濾，洗滌，及如前所述乾燥，及接著以低速研磨 及摻和。產生7.4 kg之K-鹽具有99.9重量％純度，99.9區 域％純度，及KF 0.1%。 表1 實例1-5方法春數之比較 方法 參數 實例 1 實例 2 實例 3 實例 4 實例 5 起始KF 2.64% 2.48% 2.69% 2.73% 2.61% 霧點之KF 1.94% 1.90% 2.10% 2.25%, 1.93%* 2.00% 播種時之溫度 68V 60°C 70V 65-70〇C 65-70V 播種後之rpm 90 125 90 90 90 老化時間 2小時 1小時 2小時 2小時 2小時 溫度 68。。 迴流 65〇C 69aC 60-65eC CH加入後之KF 1.20% 1.21% 1.39% 1.28% 1.36% CVD時間 1.25小時 1小時 1小時 1.5小時 2小時 最終KF 0.24% 0.54% 0.23% 0.4% 0.51% 濃縮時間 1小時 45分 45分 1小時 NA KF 0.02% 0.11% 0.0% 0.02% 0.02% * 5 %種子在第一 KF時溶解。額外的0_5%經播種之環己 烷在室溫時被加入以達到第2個K F及5 %種子被加入。 CVD =定量蒸餾 KF =水含量之Karl Fischer測定 -16- 本紙張Μ適用中囷國家榡準（CNS > A4規格（2]OX 297公敖） (請先彻讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 厂 Λ'- 411338 |8611jp8|號專利令請案 > fe：令备4利範圍修正本(89年7月) ABCD

   申請專利範圍

   1.—種洛沙東（losartan)钾結晶化·之方法，包含下列步 驟： a) 蒸餾含洛沙東鉀之異丙醇-水混合物至2.4至2.8% 水含量； _ b ) 冷卻混合物至65°至70°C間； c) 在60°及65°C間以0.3 Ι/min之速率將0.5%重量計在 環己烷泥中之細磨的洛河朿鉀加至容器中，直到 冷卻點達到1,8至2.3%之水含量； d ) 老化混合物1 0分鐘； e ) 加入3至10%重量計細磨之洛沙東鉀以在60°C至70 °C.之溫度範圍播種混合物； f) 老化經播種之混合物I至2小時於60°C之溫度範圍 至泥漿並攪拌； g) 加入60-65 °C之環己烷溶液超過2小時階段而保持 混合物68°C之溫度； h) 於定量蒸餾混合物至0.5%之水含量，並藉加入 50:5 0及80:20間之環己烷及異丙醇之體積對體積 比以保持定量； 經濟.哪中央標準局員工消費合作社印製 ' t請先閱讀背面之注意事項再填寫本Ϊ ) i) 蒸餾混合物至200 g/1之淤泥密度及小於0.1%之水 含量，並加入環己烷以保持50:50至60:40間之環 己烷：異丙醇之體積對體積比，若需要； j) 冷卻混合物至20°C及30°C間； k) 過遽混合物以分離結晶的洛沙東钾； l) 以75:25環己烷：異丙醇洗結晶物質； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 厂 Λ'- 411338 |8611jp8|號專利令請案 > fe：令备4利範圍修正本(89年7月) ABCD

   申請專利範圍

   1.—種洛沙東（losartan)钾結晶化·之方法，包含下列步 驟： a) 蒸餾含洛沙東鉀之異丙醇-水混合物至2.4至2.8% 水含量； _ b ) 冷卻混合物至65°至70°C間； c) 在60°及65°C間以0.3 Ι/min之速率將0.5%重量計在 環己烷泥中之細磨的洛河朿鉀加至容器中，直到 冷卻點達到1,8至2.3%之水含量； d ) 老化混合物1 0分鐘； e ) 加入3至10%重量計細磨之洛沙東鉀以在60°C至70 °C.之溫度範圍播種混合物； f) 老化經播種之混合物I至2小時於60°C之溫度範圍 至泥漿並攪拌； g) 加入60-65 °C之環己烷溶液超過2小時階段而保持 混合物68°C之溫度； h) 於定量蒸餾混合物至0.5%之水含量，並藉加入 50:5 0及80:20間之環己烷及異丙醇之體積對體積 比以保持定量； 經濟.哪中央標準局員工消費合作社印製 ' t請先閱讀背面之注意事項再填寫本Ϊ ) i) 蒸餾混合物至200 g/1之淤泥密度及小於0.1%之水 含量，並加入環己烷以保持50:50至60:40間之環 己烷：異丙醇之體積對體積比，若需要； j) 冷卻混合物至20°C及30°C間； k) 過遽混合物以分離結晶的洛沙東钾； l) 以75:25環己烷：異丙醇洗結晶物質； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 41133S as B8 C8 - D8 六、申請專利範圍 m)以環己烷洗結晶物質；及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) η)在真空下於45°至50°C之溫度乾燥結晶的洛沙東 在甲。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中加入3至8 %重量 計之細磨洛沙東卸。 3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中異丙醇-水蒸餾步 驟運作直到達到2.6至2.8 %水含量。 4. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中環己烷-洛沙東鉀 泥直到霧點在1.8至2.0%水含量時達到。 5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其中在播種步驟時之 溫度為65e至70°(：。 6. 根據申請專利範園第5項之方法，其中進行定量蒸餾直 到水含量為0.5%。 7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中加入5 %重量計細 磨之洛沙東卸。 8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中細磨洛沙東钾之 粒子大小為8至10从m α 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 -2- 本紙張尺度適用中國围家標準（CNS ) A4C格（210X297公釐）