JPS61502331A - 新規な４−ビニル安息香酸誘導体類、それらの製法及びそれらの治療剤及びリガントとしての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な４−ビニル安息香Ｍ誘導体類、それらの製法及びそれらの治療剤及びリガ ントとしての用途 の化合物に関する。

ある形の癌及び特に眼科領域での治癒剤として用いることができる。

図なし この発明は、発育活性、生理組織の分化活性を有し、かつアクネ、乾言、ケラチ ン化障害の治療剤、ある形の癌及び特に眼科領域での治癒剤として用いることが できる新規な安息香酸誘導体類に関する。

ビタミンＡは、視力、生育、繁殖のようなある種のｌｌ能に必須である。それは 、発育のコントロール及び上皮組織分化のコントロールに重要な役割をする。ビ タミンＡ欠乏では、皮膚角質増殖症と粘膜のケラチン化化生の原因となる。

レチノイド（ｒｅｔ４ｎｏｉｄｓ　）　（ビタミンＡの類似体）の作用機序は未 だあまり理解されていないが、 このものは発育と、前癌及び癌細胞の発達を遅らすこと、このものは抗炎症効果 を有し、組織再生過程に不可欠な蛋白合成レベルでの作用により治療のメカニズ ムに関与できること、 が知られている。

レチノイドは、急性アクネや乾言の治療剤として用いられる。

しかし、非常に有効であるものの、これらの製品は、無視できない副作用、すな わちビタミン過剰症、青竹、刺激を示す大きな欠点を有する。

フランス特許用＠＄　２４２２６２０号には、スチルベンの誘導体が、構造上の ある種の類似性とレチノイドとの活性を示すと記述されている。

この発明の目的は、組織レベルでレチン酸のレセプター（Ｃ。

Ｒ，Ａ、Ｂ、Ｐ）と結合し、レチノイドに類似のしかしその副作用を示さず特に 眼科領域での治療効果を示す新規化合物を提供することにある。

かくして、この発明は式（Ｉ） （式中 Ｒ１はメチル基、 Ａ「は、フェニル基、又はＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたフェニル基、窒素 、酸素及び硫黄から選択された１つもしくは２つの異原子を含有する５〜１１員 単環へテロ芳香族基あるいは０１〜Ｃ４アルキル基で置換されたこのようなヘテ ロ芳香族ぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基あるいはアミノ（Ｃ１ 〜６アルキル）基：またはＲｓとＲ４はそれが結合する窒素原子と共に、飽和も しくは不飽和で、窒素、酸素及び硫黄から選択された他の異原子を含みうる５〜 ８員ヘテロ環基）の７ミノ基；Ｃ１〜Ｃ番アルコキシ基；式−０−Ａｒ　（Ｓｒ は前記と同じ意味）： （式中Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、０１〜Ｃ４アルキル基、及びｎ　−１〜 ４）のアミノアルコキシ基を表わす）の化合物及びこれらの医薬的に受容な塩類 に関する。

この発明は、また、有効成分として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に受容 な塩類の一つを含有する治療剤に圓する。

用語“医薬的に受容な塩類”とは、塩基性基を有する式（Ｉ）の化合物と医薬的 に受容な酸類とで形成される付加塩類、並びに酸性基を有する式（１）の化合物 と医薬的に受容な塩基類とで形成される塩を意味する。

“医薬的に受容な酸類との付加塩類″とは、好ましからざる作用を有することな く、遊離塩基の性質を与える塩類を意味づ−る。この塩類には、特に、塩化水素 酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸のような無機酸類、オルトリン酸シノートリウム、 硫酸モノカリウム塩のような酸金属塩類、及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリ コール酸、オキザル酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、酒石酸やバモ酸のような有 機酸類とで形成されたものがある。

同様に、゛医薬的に受容な塩基類との塩類″とは、遊離的の生物学的性質を変え ない塩類を意味する。これらの塩類には特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムのような無機塩基 類、またはグルカミン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン 、エタノールアミン、ジェタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン およびトリス（ヒドロキシ−メチル）−メチルアミンのような有機塩基類で形成 されたものがある。

式（Ｉ）の好ましい群の化合物は、二重結合に関して分子のＥｌ’ｉｉ！置を有 する化合物で形成されたものであり、かつ特に式（Ｉ＞のＲ１が水素原子または メチル基である化合物である。

式（１）の化合物は、一般に、式＜ＩＦ）の化合物と式（Ｉ［［） （Ａｒ、Ｒｘ及びＲ２は上記と同じ意味）のベンズアルデヒドとのウィティヒ反 応によって作ることができる。

この反応は、一般にＥ１％ｉ！置の異性体を生ずる。

２異性体は、特に、Ｅ異性体のＵ、Ｖ照射で得ることができる。式（ＩＩ’）の ホスホニウム塩は、対応する式のアルデヒド及びケトンから公知の方法で得られ る。

式（Ｉ＞の化合物を作るには、前記の方法により、式（Ｉ）の化合物（Ｒ２がエ トキシ基）を得、次いで加水分解して、対応するＭ（Ｒ２＝ＯＨ）を合成するの が好ましい方法で、対応は、酸から酸クロリド（Ｒ２−Ｃ（１）の手段により当 業者に公知の方法で得られる。

式（Ｉ）の化合物の塩類は、塩基又は酸と普通の溶媒中反応させる常法により作 ることができる。

Ｆ記の人工中にＥ配置の式（Ｉ）の化合物の例を示す。

次の実施例は、これらの化合物の製法を例証するものである。

友亙鯉−１ （Ｅ）エチル４−　（２−（４−イソプロピルフェニル）プロペニル〕ベンゾエ ートの製造 ａ）１−（４−イソプロピルフェニル）エチルトリフェニルホスホニ１ムブロミ ゛の　゛ ５００ｙｆのメタノール中に溶解した０、３２モルのｐ−アセデルクメンに０． １７モルのＮａ　ＢＨ４を０℃で加える。

添加後これを１時間撹拌し、反応混合物を水冷ＩＮ　−ＨＣＮ中に注加する。ジ エチルエーテルで抽出し、有機相をＮａＨＣ○３飽和液で洗い、乾燥し、溶剤を 蒸発させる。

粗油分を、一度、５滴のピリジン含有エーテル・ヘキサン（１０：　１００ｖ／ ｖ　）中０℃で処理する。次いで１５１！のＰＢｒ　３を溶液に加える。２時間 撹拌を続け、反応混合物を氷水中に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相 をＮａＨＣＯ３の飽和液で洗い、次いで芒硝で乾燥する。溶剤を除去し、２００ １ｆのキシレンに溶解した残漬油分に、０．３１　Ｅルのトリフェニルホスフィ ンを加え、４８時間１００℃に保つ。１−（４−イソプロピルフェニル）エチル トリフェニルホスホニウムプロミドを冷却後吸引濾過する〈収率ニア６％）。

ｂ）（Ｅ）エチル４−　（２−（４−イソプロピルフェニル）ベンゾエートの製 造 ０．１１８モルの１−（４−イソプロピルフェニル）エチルプロミド、０．１２ ９モルのｐ−エトキシカルボニルベンズアルデヒド及び５００Ｍの１．２−エト キシブタンの混合物を１２時間還流する。

生成した沈殿物を冷却後吸引濾過する。濾液から、溶剤を減圧下に蒸発させる。

残漬の油をジエチルエーテルー石油エーテル（２００：６００　ｖ／ｖ　）中で トリチュレートする。不溶区分を濾別する。濾液は蒸発Ｍｉ５ｈｌの冷メタノー ル中で結晶化さす。

収率：４１％　白色結晶、融点６５〜６７℃ＮＭＲ（ＣＤＣｇｇ　＞ −１，２６−６８（小：　１．３６−３１−１　（Ｅ　）　：　２．２６　ｕ３ ）−１＋ａ＋　；　２，９３　ｗｎ　１１−１＋ｍ）；　４．４０　ｐ２Ｈ（ｑ ）　；６．９０　ｒｕｎ　ＩＨ（ｓ　、　ｗｉｄｅｎｅｄ　）　：　７．２０ａ ｔ　８．２０　ｐ１８Ｈ＋（２） ０．０４モルの（Ｅ）エチル４−　（２−（４−インプロピルフェニル；プロピ ニル〕ベンゾエート０．１モルのカリウム、２００１！のエタノールと　６０１ ！の蒸溜水の混合物を３時間速流する。

冷後、反応混合物を塩酸で酸性化する。粗製の酸を濾別し、メタノール中で再結 晶する。

収率：９０％、白色結晶、融点２３５〜２４０℃ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３＋ｅＤＭＳ Ｏ） ＝　１，２５胛６Ｈ＋ｄ＋；　２．３０卿３Ｈ（Ｅ）（ｓ、ｗｉｄｅｎｅｄ　） 　；　２．８６−１出ｍｒ：　６．９０　ｐＩＨ（ｓ、ｗｉｄｅｎｅｄ　）　； 　７，１６ａｔ　８．１６　ｒｎ　８ｆ−１＋ｎ＋＋実施例　３ ル　−Ｎ−ベン−イルモルホリンの製゛ａ）（Ｅ）−４−（２−（４−イソプロ ピルフェニル）プロペニル）ベンゾイルクロリドのｌ１ｍ ０．０１モルの対応する酸と０．０２モルのチオニルクロリドの存在、及び１０ ０ｙｆのジエチルエーテル、１１！のピリジンと３１のジメチルホルムアミドを 室温で２０時間撹拌する。濾過後、エーテル溶液を蒸発し、残漬をベンゼン中で トリチコレートする。

ベンゼンを減圧蒸発除去後、酸クロリドをｔｌｌｌＬ、さらに精製することなく 次の工程に用いる。収率：８４％。

ｂ）（Ｅ）−４−（２−（４−イソプロピルフェニル）プロペニル）−Ｎ−ベン ゾイルモルホリンの製造０．０１モルのホルホリンの２０１！ベンゼン溶液を還 流下に保らつつ、これに０．０５モルの（Ｅ）−４−（２−（４−イソプロピル フェニル）プロペニル〕ベンゾイルクロリドの１０猷ベンゼン溶液を滴下する。

４時間還流した後、不溶区分を濾別し、ベンゼン溶液を減圧留去し、残渣をジエ チルエーテル−石油エーテル混液から再結晶する。

収率：５７％、白色結晶、融点ｉｏｏ〜１０２℃ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ａ　） ＝　１．２８　ｗｎ　６Ｈ（小：　２．２８　岬　３Ｈ（ｄ＞　：　２，９５　 ｗｍ　ＩＨｕｙｏ　；　３，７２　Ｐ　８Ｈ（ｓ、ｗｉｄｅｎｅｄ　）　；　６ ．８５　Ｐ　１）−１（ｍ＞（ｓ　、　ｗｉｄｅｎｅｄ　）　：　７．２０ａｔ 　７．６０　ｐ８Ｈ＜ｔｔ。

−４−２−４−’　ロ　し　エニ　ロ“ニル　酸・塩　塩のＮＮ−ジエチルエー テル　ル　ニス？／ｌ／Δ１１ ２０１ノのベンゼン中０．００３モルの（Ｅ）−４−（２−（４−イソプロピル フェニル）プロペニル）ベンゾイルクロリドを、０．００６モルのＮ、Ｎ−ジエ チルアミノエタノールの３０１！ベンゼン溶液に滴下する。３時間還流させた後 に、ベンゼン溶液を濾過し、水洗し、次いで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣 の粗製エステルをジエチルエーテルに溶解させ、これにガス状１２！酸を吹き込 んで塩酸塩にする。次いでこのエステルの塩酸塩をメタノール−ジエチルエーテ ル混液で再結晶する。

収率７０％。白色結晶、融点１７０〜１１２℃。　″（以下余白、次頁へ続く。

） 式１の化合物の性質を例証する薬理研究の結果を次に示す。

ラット　へのレチン酸のザイトソルレセブタ　Ｃ，Ｒ，Ａ。

Ｂ、Ｐ）の親和性 Ｃ，Ｒ’、Ａ、Ｂ、Ｐレセプタに対する式■の化合物の親和性は、トリチコレー トしたレチンＭ　（ＡＲ）の特殊結合が各種の化合物によって阻止されることを 、オングとチテル（ＯＮＧａｎｄ　ＣＨＹＴ　（Ｌ）　（Ｊ、　Ｂｉｏｌ　、　 Ｃｈｅｍ、　、１９７５．　２５０６１１１３＞の変法によって測定することに 決められる。

すなわち、４℃に溶かしたラット精巣を、ＦＭ７．４のトリス−ＨＣＱ　５０１ Ｍ、ＤＥ丁２ｍＭ　！ＩＩ　Ｉｉ液に入れ、次いで、ボッター・テフロン／ガラ スグラインダー中（８００ｒｐｍで３回）すりつぶす。

このつぶした製品を４０００ｘｏで１０分間、４℃で遠心分離する。

上澄液を４℃で、１０５０００Ｘ（ｌで６０分間遠心分離して、サイトツルを得 る。サイトツルの最終蛋白濃度を２９０／１１にＸｌｌ製する。

２００ＪＡ１２のサイトツルを４℃で１６時間、テストすべきリーガントが４ｍ Ｍｆ１度存在下、２０ｎＭのトリチュレートしたレチン酸（比放射能：３０Ｃ： ／ＩＯＭ）を存在させて培養する。培養液を４℃で３０分間活性炭−デキストラ ンと処理する。結合した放射能を液体シンチレーションでカウントして測定する 。

次の表■は、−ＣＯＯ基（Ｒ２−ＯＨ）を有する式１の化合物のトリチュレート したレチン酸のカップリング阻止パーセント、１００％閉止に対応するマークし ないレチン酸での結合の阻止を表わず。この表は、これらの化合物のＣ，Ｒ，Ａ 、Ｂ、Ｐレセプタに対する親和性を立証するものである。

Ｍ　ａｉｌ　ＦＩ！！　基＆有サナイ式１１７）化合物は、Ｃ，Ｒ，Ａ、Ｂ、Ｐ Ｌ／セプタと結合しないかほとんど結合しないので、このテストでは活性がない か掻く弱い活性であるが、類似の薬理活性を有する。これはｌｌ！２Ｌｉを持つ 化合物の明らかに前駆物質を構成するからである。

表■ この発明による治療用組成物は、ヒトまたは動物に、局所的、経口的また非経口 的に投与できる。

この組成物は、固形、半固形または液体製剤の型でもよい。

例としては、錠剤、カプセル剤、座剤、注射用溶液または懸濁液、軟膏剤、油性 または水性点眼剤、＾もしくは耳用浦液、含そう剤、並びに遅延作用型および論 放性ｊ！ｌ！没型を挙げられる。

これらの組成物において、有効成分は一般に当業者によく知られた１〜数種の通 常の医薬的に受容な賦形剤と混合される。

局所的に投与できる治療用組成物には、特に有効成分を０．００１〜５％含める ことができる。

有効成分の投与債は、処置される患者や投与ルート、病気の程度に明らかに従属 するものである。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＬＩ；　ＩＮＴＥＲＮＡＴｆＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥ ＰＯＲＴ　し、ｎ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中 Ｒ１はメチル基、 Ａｒは、フェニル基、又はＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたフェニル基、窒素 、酸素及び硫黄から選択された１つもしくは２つの異原子を含有する５〜１１員 単環ヘテロ芳香族基あるいはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたこのようなヘテ ロ芳香族基、Ｒ２は、 ヒドロキシ基；式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ３とＲ４はそれぞ れ独立して、水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基あるいはアミノ（Ｃ１〜６アルキ ル）基；またはＲ３とＲ４はそれが結合する窒素原子と共に、飽和もしくは不飽 和で、窒素、酸素及び硫黄から選択された他の異原子を含みうる５〜８員ヘテロ 環基）のアミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基：式−Ｏ−Ａｒ（Ａｒは前記と同じ 意味）； 式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、及びｎ＝１〜４ ）のアミノアルコキシ基を表わす〕の化合物及びこれらの医薬的に受容な塩類。
2. ２．Ｅ配置を有する請求の範囲１項による化合物。
3. ３．Ｒ２がＯＨ基である請求の範囲２項による化合物。
4. ４．Ａｒがイソプロピル基で置換されたフェニルもしくはチエニル基である請求 の範囲２または３項による化合物。
5. ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（Ａｒ、Ｒ１とＲ２は前記と同じ 意味）のアルデヒドと反応させる請求の範囲１項による化合物の製造法。
6. ６．Ｒ２がエトキシ基である式Ｉの化合物が上記方法で作られ、次いで加水分解 を行い、式Ｉの化合物でＲ２がヒドロキシ基の化合物を得、かつ任意にその酸を 対応するエステル類及びアミド類に導く請求の範囲５項による方法。
7. ７．有効成分として請求の範囲１〜４項の何れか１つによる化合物からなる治療 用組成物。
8. ８．局所投与型である請求の範囲７項による組成物。
9. ９．Ｒ２がヒドロキシ基またはその塩類の１つである請求の範囲１項に定義した 式Ｉの化合物をＣ、Ｒ、Ａ、Ｂ、Ｐレセプタのリーガントとしての使用。
10. １０．Ｒ２がヒドロキシ基またはその塩類の１つである請求の範囲１項で定義し たような式Ｉの化合物に結合されたＣ、Ｒ、Ａ、Ｂ、Ｐレセプタからなる生化学 試薬。