DE1443429A1 - Antientzuendungsmittel - Google Patents

Antientzuendungsmittel

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DE1443429A1 DE19621443429 DE1443429A DE1443429A1 DE 1443429 A1 DE1443429 A1 DE 1443429A1 DE 19621443429 DE19621443429 DE 19621443429 DE 1443429 A DE1443429 A DE 1443429A DE 1443429 A1 DE1443429 A1 DE 1443429A1
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butyl
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Boots Pure Drug Co Ltd
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Description

DR. EULE DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
8 MÜNCHEN B, HILBLESTRASSE 2O
Ur. Eule Dr. Berg DipL-lng. Stopf, 8 München 1, HilblestroBe 20 Unser Zeichen Datum
2/Gd 10 225 18, Juni
P 14 45 429y8 Neue Unterlagen
Anwaltaakt»n-Nr. 10 225
Boot» pure Drug Company limited Station Street, Mottinghaa / Sngland.
Die Erfindung betrifft Zubereitungen mit entzündungshemmender und/oder analgetischer und/oder antipyreti« ' 3cher Aktivität, enthaltend als aktiven Bestandteil gewiese Derivate der Phenylessigsäure oder der fif-Phenylpropionsäurej gewisse dieser aktiven Bestandteile sind neue Verbindungen. 809805/09-97 -2"
' j ·; BAD ORIGINAL.
* (0811} *5 Ii » 81 TeleeranuMi PATENHULf MOnchen lank: Bayerisch« Vereinsbenk MDndten «3100 lOstsdwck: München «3 43
Neu· UnterJaaen tArt 711 Ah. ο u.»e...,._ * .
G-euiäss eirieiii Merkmal der Erfindung werden therapeutische Zubereitungen mit entzündungshemmender und/oder analgetischer und/oder antipyretiacher Aktivität geschaffen^ die als aktive Bestandteile eine Verbindung der allgemeinen Formel I
•athaltiiif in welcher 1* Jitüylt fro^l» v*r*w«igt·* Butyl» Alkmyl mit 5 bi* 4 liohlinetoffatoaen, τθγ-awcigtes Pentyl, Alkoxy ait 2 Μ» 3 Kohl «net of fat ο»·η Allyloxy, ^henoity» theuylthiii o4*» CyoiosXicyi Äit 5
Alkyl alt 1 ini» 2
1st» R2 Waeaeretoif oder M«1iiyl titdeuxet und I die Gruppe COOH,, COOMp COOH*Bt oder CK^OH darstellt, worin H5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen', U Ammonium oder «in einfacheβ Äquivalent «ine« nicht· toxischen Metallkation» md B eine jiioht-toxische or« ganische Base ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel II
BAD ORIGINAL
809805/0997
R2
I 3 (τι)
cH-cooir KX J
Q -Z.
in welcher R Wasserstoff oder Methyl, ir Wasserstoff, Alkyl ait 1 Me 4 Kohlenstoffatomen, Ammonium oder ein einfaches Äquivalent einer nicht-toxischen, organischen Balzbildenden Gruppe oder eines salzbildendes Metalls ist und H
a) verzweigtes Alkyl mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen oder 1-Methylcyclo-
ρ alkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, wenn H
Wasserstoff darstellt oder
b) Alkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, verzweigtes Alkyl mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit i? bia 7 Kohlenstoff atomen £eöekenenfalls in 1-Stellung durch Methyl substituiert, Alkoxy mit 2 bis 3 Kohlenstoff atomen, Allyloxy, .Phenoxy oder Phenylthio ist,
BAD ORIGINAL
fiOQßnr
2 1
wenn R Methyl ist, vorausgesetzt, dass R nicht tert.-
2 Butyl, terto-Pentyl oder Cyclohexyl ist, wenn "beide E und R Wasserstoff sind, und dass R nicht Äthyl ist,
2 1
wenn R Wasserstoff und R sek.-Butyl, tert0-Butyl oder tert.-Pentyl ist, sind neue Verbindungen und bilden einen anderen Gegenstand der Erfindung,,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II können durch bekannte Methoden zur Herstellung von Phenylessigsäuren, <£» -Phenylpr opi onsäuren und deren Derivate her« gestellt werden, wie Z0B0 durch die folgenden (in wel«
1 2
chen R und R wie oben definiert sind und Ph Phenyl oder Phenylen bedeutet) :
E2
a) Hydrolyse eines geeigneten Nitrils R Ph0CH.CF;
b) Reaktion eines geeigneten Grignard- R
Reagenses R Ph.CH«MgeHal
(Hai = Halogen) mit Kohlendioxyd;
c) Anwendung der Willgerodt-Reaktion
an einem geeigneten Acetophenon R Ph.CO.CH,;
d) Decarboxylierung einer geeigneten R
Malonsäure R1Ph,C=(COOH)2;
ο e) Reduktion einer geeigneten Il
«^«Hydroxycarbonsäure R Ph.C-COOH;
OH
f) Hydrolyse eines Esters der gewünschten Säure;
g) Veresterung einer geeigneten Säure zum gewünschten Ester;
h) Oxydation eines geeigneten Al- R Ph.CHoCH0.OH
2 kohols oder Aldehyds 1 H.
Ä PIuCHoCHO
R2 i) Veresterung eines geeigneten .
1 '
Säurehaiogenids R Ph.CH·CO»Hal
1 I
j) Reaktion einer Säure R Ph»CH.COOH
mit einer anorganischen oder organischen Base zur Herstellung des gewünschten Salzes;
k) Hydrolyse eines geeigneten Amides R
R1Ph0CHaCOWH2;
1 »
1) Hydrierung einer Verbindung R Ph0C-COOH
oder eines Esters unter Bildung von
Säuren oder Estern der allgemeinen
ρ
Formel I, in welcher R Methyl darstellt;
SAD
„ 6 ~ 80 900 5/0 9 97
-»ο —
m) Hydrierung eines geeigneten Esters H Ph0CHeCOOoH;
■ Γ F
anter Bildung eines Alkohols A Ph0CH.CHp»OHj
Die folgenden Verbindungen sind typisch, für die wirksamen Verbindungen der'allgemeinen Formel I:
4-n-Propylphenylessigsäure ........ ■
4-Ätlioxyphenylessigsäure . _.
4-n-»Isopropylphenylessigsäure 4'-Propoxyphenylessigsäure 4-Isopropoxyx)henylessigsäure 4-s-Butylpheiiylessigsäure 4-Allyloxyphenylessigsäure 4-t-Butylphenylessigsäure 4**Cyclopenty !phenylessigsäure 4-Iso'butylphenylessigsäure 4-Cyclohepty!phenylessigsäure 4-Cyolohexy!phenylessigsäure 4-(1-Äthylpropyl)-phenyle s sigsäure 4-Phenoxypheny!essigsäure 4~(1,2-Hirnethylpropyl)-phenylessigsäure 4-Phenylthi ophenyIe s si gsäure <^-(4-Cyclohexy!phenyl)-propionsäure 2-(4-Isobutylphenyl)-äthanol 2«(4-Cyclohexy!phenyl)-äthanol 2-(4-Isopentylphenyl)-propanol Ammonium-4'-1 -buty lpheny Iac e t at 2-(4-Cyclohexylphenyl)-propanol 4- (2,2-Diüie thylpropyl) -phenylessigsäure 0ctyl«-4-t-butylphenylacetat 4-(1-Methylcyclohexyl)-phenylessigsäure
IAD ORIGINAL
8098Q5/G997
0ctyl~cL-(4-cyclohexylphenyl)-propionat 4-(1-Xthylcyclohexyl^phenylessigsäure Äthyl-4-t-butylphenylacetat 4«(2-Methy!butyl^phenylessigsäure Natrium-df^ «·( 4-cyclohexylphenyl )-propionat Hethyl-4-t-butylphenylacetat Natrium-4-t-butylphenylacetat n-Propyl-<^'-(4-isopentylphenyl)-proüionat Butyl-4-t-butylphenylacetat Isopropyl-4-t-butylphenylacetat n-Propyl-4-t-butylphenylacetat 2-(4-t-Butylphenyl)-äthanol 2-(4-Isobatylpheny1)-propanol ^&- (4-Isobutylphenyl)-propionsäure 4-t-Penty!phenylessigsäure 2,4f -*( 1 -Methylcyclohexyl )-phenyläthanol 2~(4-Isopentylpheny1)-äthanol Äthyl-4-isobutylphenylacetat Benzylamin-4-t-butylphenylacetat d*.(4-t-Butylphenyl)-propionsäure ^*4-(4-Isopentylphenyl)-propionsäure Äthyl-<k~(4-i s obutylpheny1)-propi onat n-Propyl-4-isopentylphenylacetat Λ<«( 4-s«Butylphenyl )~pr opi onsäure ώ«-4·-(1-Äthylpropyl)-phenylpropi onsäure 4f-(2-Methylbutyl)-phenylpropi onsäure »~4*-(2,2-Dimethylpropyl)-phenylpropi onsäure
• *-(1-XthyIcyclohexy1)-phenylpropi onsäure ά*- ( 4-Äthylphenyl) -pr opi onsäure
Bs wurde gefunden, dass die Verbindungen, welche wiri> saae Bestandteile der Zubereitungen der vorliegenden
- β
Erfindung sind, der Acetylsalicylsäure dadurch überlegen sind, dass sie einen oder mehrere der folgenden Vorteile zeigen:
(a) Sie sind weniger toxisch;
(b) sie· haben eine höhere therapeutische Wirkung;
(c) sie sind in ü-egenwart von Wasser oder Wasserdampf stabiler;
(d) sie sind in Wasser löslicher.
Die pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, welche mit der wirksamen Verbindung zur Bildung der Zubereitungen dieser Erfindung zusammengemischt werden, sind allgemein bekannt, und die vorliegenden Aufnahmestoffe, welche verwendet werden9 hängen inter alia von dem Anwendungsverfahren der Zubereitungen abo Die Zubereitungen dieser Erfindung können dem oralen, örtlichen oder parenteralen Gebrauch angepasst werden, jedoch ist das bevorzugte Anwendungsverfahren per os„In diesem Fallen können die oralen Zubereitungen die Form von Kapseln, Tabletten, Pastillen oder Brausepulver, Körnchen oder von flüssigen Darbietungen, wie Mixturen, Elixieren, Fruchtsäften oder Suspensionen haben, wobei alle eine oder mehrere Verbindungen der vorausbeschriebenen allgemeinen Formel haben;solche Darbietungen können nach
«. Q ~ 809805/0997
in der Herstellung wohlbekannten Verfahren hergestellt weruen* ' ■' ""··
Die Verdünnungsmittel, welche bei der Herstellung solcher Zubereitungen verwendet werden können, schlies« sen solche feste und flüssige Verdünnungsmittel ein, welche mit den "Wirkstoffen, zusammen mit Färb- und Geschmackstoffen, sofern gewünscht, verträglich sindo Es wurde gefunden, dass eine Tablette, welche den Wirkstoff in-Form eines Salzes, zusammen mit Maisstärke als Verdünnungsmittel, enthielt eine besonders wertvolle und übliche Zubereitung ist» Solche Tabletuen lösen sich schnell im Magen auf und ergeben im allge-■meinen keine gastrische Heizung,
Die Zubereitungen der Erfindung in der Form von auf« brausenden Körnchen können eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel, zusammen mit einer Kombination von allgemein bekannten aufbrausenden Mitteln enthalten» Solch eine aufbrausende Kombination kann beispielsweise Natriumbikarbonat, zusammen mit einer freien Säure oder einem sauren Salz, wie Weinsteinsäure oder Hatriumsaures Tartrat sein.
Die flüssigen Zubereitungen der Erfindung, welche für die
BAD ORIGINAL
« 10 -
80980R/Ü997
orale Anwendung bestimmt sind, können die Form der Lösungen oder Suspensionen haben« Solche Zubereitungen in -der Form von Lösungen können wässrige Lösungen einer löslichen Verbindung der obigen aligemeinen Formel, zusammen mit beispielsweise Saccharose, um einen Syrup zu schaffen seine Die Zubereitung in der. Form von Suspensionen können eine nicht-lösliche Verbindung der vorliegenden Erfindung, zusammen mit Wasser und mit einem Suspendierungsmittel, &eschmacksstoffen9 Färbemitteln usw. enthalten,.
Die Zubereitungen der Erfindung, welche zur örtlichen Anwendung dargeboten werden, schliessen Salben, Cremes und Lotionen ein, welche Verbindungen der obigen all« gemeinen Formel oder ihrer Derivate enthalten. Gebräuchliche Salben und Cremes köiinen der Eigenschaft nach Wasser-mischbare oder Y/asser~nicht-mischbare sein und schliessen Emulsionen ein, welche aus emulgierenden «■/achsen und Ölen und ebenso jenen, welche aus Wassermischbaren Polyäthylenglykolen hergestellt werden» Die Lotionen nach der Erfindung können eine Lösung der Wirkstoffe der obigen allgemeinen Formel in einem ge« eigneten Lösungs- und Verdünnungsmittel umfassen, das vorzugsweise ein niederer aliphatischer Alkohol ist, welcher einen kleinen Anteil Wasser enthalten kann«,
BAD ORIGINAL
Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung können auch in neue Zubereitungen mit anderen therapeutisch allgemein bekannten wirksamen Verbindungen einverleibt weraen,
Der üntersuchungstext, welcher zur Feststellung der Antientzündungseigenschaften benutzt wurde, war der von Adams und Cobb in Nature, 181, 773, 1958 beschriebene.
Analgetiöche und antipyretische Eigenschaften der Verbindungen wurden auch festgestellt, wie ihre Toxizität' an verschiedenen Tierarten, nämlich Mäusen, Hatten, Meerschweinchen, Katzen und Hundene Wie zu erwarten war, wechselten, die relative Wirksamkeit in weitem Bereich und zur Bestätigung der pharmakologisehen Wirksamkeit in einem klinischen Versuch, wurde eine Verbindung ausgewählt, welche eine gute allseitige Wirksamkeit mit niederer 'foxizitat hatte,, nämlich 4-Isobuty!phenylessigsäure. Die akute LDcq dieser Verbindung bei Mäusen war 1300 mg/kg oral und 600 mg/kg i.p.; bei Hatten war die orale Menge grosser als 1200 mg/kg. Keine toxische Wirkungen und keine pathologischen Veränderungen wurden festgestellt, wenn bei Hatten täglich 200 mg/kg 4-Isobutylphenylessigsäure 8 Wochen lang gefüttert wurden* In gleicher Weise wurden keine toxischen Wirkungen bei Hunden festgestellt, wenn 50 mg/kg täglich 6 Wochen lang gefüttert wurden, BAD
- 12 -
Der klinische Anfangsversuch wurde durchgeführt in. einer kontrollierten Form unter Verwendung der "doppelt Blind-Techniky wobei weder der Patient noch der medizinische Beobachter die Droge kennen, die während der Zeitdauer der Beobachtung gegeben wird«. Zwölf Patienten mit akuter rheumatischer Arthritis, einschliesslich multipler G-elenkbeschwerden und mit systematischer fiebriger Reaktion, wurden für eine Zeitdauer von verschiedenen Wochen beobachtet und eine vollkommene symptomatische Kontrolle wurde mit der oralen Anwendung von 30 Körnchen (grains) täglich in vier getrennten Dosen von 4-Isobutylphenylessigsäure erhalten«, Es wurden keine toxischen Wirkungen festgestellt« Die zuträgliche therapeutische Wirkung dieser Behandlung war nicht zu unter« -scheiden" von derjenigen, welche bei den gleichen Patienten mit Aspirin bei einer Dosis von 60 grains pro Tag, erhalten wurde0
Bs ist bewiesen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie Aspirin nützlich sind bei der Behandlung iron (a) sehmerzhafte Entzündung der Gelenke und periar·· ^ilcularer Gewebe wie beim Ablauf der rheumatischen Arthritis, Still1 sehe Krankheit und Knochen*· arthritis §
(b) verschiedenen Arten nicht«spezifiseher entzündlicher Vorgänge oder rheumatischer Bedingungen,
BAD ORiGlKSAL, - ■
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die die Muskelfasergewebe und Bind«G-ewebe angreifen (c) rheumatischem lieber unu seinen !Folgeerscheinungen,»
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne deren Bereich einzuschränken»
Beispiel 1
4~Isobutylacetophenon (49,4 g), Schwefel (13,6 g) und Morpholin (36 ml) wurden 1b Stunden lang unter Biickflass gehalten; konzentrierte Salzsäure (344 ml) und Eisessig« säure (206 ml) wurden zugegeben und das Q-emisch weitere 7 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Das (remisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und das öl, welches abgetrennt wurde 9 wurde mit Äther abgetrennte Die ätherische Lösung wurde in wässrigem Natriumkarbonat extra« hiert aus welcher die rohe Säure durch Zugabe von Salzsäure ausgefällt wurde. Die rohe Säure wurde wieder mit Äther abgetrennt, die Lösung mit Wasser gewaschen, zur Trockne verdampft und ergab einen kristallinen Rückstande Der Rückstand wurde aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 600C) umkristallisiert und ergab 4-Isobutylphenylessigsäure, Schmabpunkt 85,5 bis ö7,5°Ce Gefunden 75,1$ C,
H; die Bruttoformel G12H15C2 erfordert 75,0$ C, 8,3% H.
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen Ver«
BAD OBiGiNAL fahren hergestellt:
M 14 M
4-*Cyclohepty !phenylessigsäure, Schmelzpunkt 90,5 his 92,50Co (Gefunden; 77,3,-ί C, 3,7·ρ H; die Bruttoformel G15H2O°2 erforder"t 77,6/ö C, 8,6# H»)
4k-(1-iithylpropyl)~phenylessigsäure, Siedepunkt 153 "bis i54°C/2,5 mm (Gefunden: 75,4;έ C, β,6fr H; die Bruttoformel C15H18O2 erfordert 75,8-/0 C, 8,7% H.)
4«(1 f2~I)imethylpropyl ^phenylessigsäure, Siedepunkt "bis i57°C/2,5 mm (Gefunden: 75,5/έ C, 8,670 H; die Bruttoformel C15H18O2 erfordert 75,8Jo C, ö,7?o H0)
4~(2,2-j)imethylpropyl)-phenylessigsäure, Schmelzpunkt 110,5 bis 1110C (Gefunden: 75,6}O C, 8,5 H; die Bruttoformel C15H18O2 erfordert 75,87a C, 8,7/ό H0)
4<->(2>-lsIethylbutyl)<-phenylessigsäure, Schmelzpunkt 38 bis 400C (Gefunden: 75,5/o C, 8,7$ H; die Bruttoformel C15H18O2 erfordert 75,8:> C, 8,7/o H.)
4-(1«Methylcyolohexyl)«pheny!essigsäure, Schmelzpunkt 194 Ms i96°C/3 mm (Gefunden: 77,8,-0 C, 8,4/ä H; die Bruttoformel C15H20O2 erfordert 77,6/6 C, 8,6-/0 Ho)
4~(1-Xthylcyclohexyl)-phenylessigsäure, Siedepunkt
BAD ORIGINAL -, 15 -
309805/0997
188°C/O,7 iam( Gefunden: 77,5$ C, 8,2/ί H; die Bruttoformel C16H22O2 erfordert 78,0$ C, 8,9$ Η.)
4-Isopenty!phenylessigsäure, Schmelzpunkt 62,5 Ms 63,5°C (Gefunden: 76,1$ C, 8,6# H; die Bruttoformel C15H18O2 erfordert .75,8# C, 8,7Jb Ho)
4«(1-Methylbutyl)«phenylessigsäure, Siedepunkt 1140C/ 1,5 mm (Gefunden: 75,4$ C, 8,6$ H; die Bruttoformel C15H18O2 erfordert 75,8$ C, 8,7$ H.)
Beispiel 2
4-s-Butylacetophenon (40 g), Schwefel (11 g) und Morpholin (30 ml) wurden 16 Stunden unter Rückfluss gehalten, gekühlt, Essigsäure (170 ml) und konzentrierte Salzsäure (280 ml) wurden zugegeben und das Gemisch weitere 7 Stunden lang unter Hückfluss gehalten» Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, um die Essigsäure zu entfernen und dae Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt. Das Öl, welohe-s abgetrennt wurde, wurde mit Äther isoliert, die ätherlsohe Lösung mit wässrigem Natriumkarbonat extrahiert und dieser Extrakt mit Salzsäure angesäuert. Das Öl wurde mit Äther abgetrennt, zur Trockne verdampft und aer Ruckstand wurde verestert durch iJnter^iÜickfluss-halten mit Äthanol (100 ml) und konzentrierter Schwefelsäure
~ 1b ~ 809805/0997
(3 ml) für die Zeitdauer von 5 Stundeno Der Überschuss an Alkohol wurde abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und das Öl, welches abgetrennt wurde, wurde mit Äther isoliert« Die ätherische Lösung wurde mit Natrium« karbonat-Lösung gewaschen; dann mit Wasser una wurde ge« trocknet. Der Äther wurde verdampft und das Öl wurde destilliert und ergab Äthyl«4-s~butylphenylacetat, Siedepunkt 114 bis 116°C/1,5 mm (Gefunden: 76,4$ G, 9*0$ H; die Bruttoformel C1^H20O2 erfordert 76,4$ C, 9,1$ H.)
Äthyl~4-s-butylphenylacetat (7,8 g) wurde 1 Stunde lang mit Uatriumhydroxydlösung (5N", 10 ml) und Methanol (10 ml) unter Rückfluss gehalten, mit Salzsäure angesäuert und das Öl, welches abgetrennt wurde, wurde mit Äther isoliert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert und ergab 4~8~Buty!phenylessigsäure, Schmelzpunkt 154°C/O,5 mm (Gefunden: 74,9$ C, 8,5$ Hj die Bruttoformel G-JgHj6O2 erfordert 75,0$ C, 8,3$ H·)
In gleicher Weise wurde die folgende "Verbindung aus dem geeigneten Ester hergestellt,
4«t»Pentylphenylessigsäure, Schmelzpunkt l56°C/2,5 mm (Gefunden* 7596^ C, 8,6$ H} die Bruttoformel C13H18O2 erfordert 7518$ G, 8,7$ HO
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Beispiel 3 4~7~Butylphenylacetyl-ehlorid (10,5 g) worden tropfen-
ι ψ
weise zu n-Butanoi (1^ ml) zugegeben und das Gemisch auf dem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. Das Produkt wurde destilliert und ergab als farbloses Öl Buty1-4-t-Butylphenylacetat, Siedepunkt 126°C/1 mm (Gefunden: 77,7/6 C, 9,6?b H; die Bruttoforiael C1 ^Hg,O2 erfordert 77,4,3 C, 9,7* H.)
In gleicher Weise wurden hergestellt: Octyl-4-t-butylphenylacetat, Siedepunkt 1620G/ 1 mm. (Gefunden: 78,9;* C, 10,6$ H; die Bruttoformel C20H52O2 erfordert 78,9$ C, 10,5$ H.)
Methyl~4~t-butylphenylacetat, Siedepunkt 106 C/2,5 mm» (Gefunden: 76,1^ C, b,öi> H; die Bruttoformel G15H^0O2 erfordert 75,ö% C, 8,7^ He)
Isopropyl-4-t-butylphenylacetat, Siedepunkt 114°G/1,5 mm, (Gefunden: 76,6>& C, 9,2$ Hj die Bruttoformel C15H22O2 erfordert 77,0$ C, 9,4^ H.)
n~Propyl-4««t-1Juty lpheny lacetat, Siedepunkt 112°C/1 mm» (Gefunden: 76,95έ C, 9,5^H; die Bruttoformel C-J5H22O2 erfordert 77,0$ C, 9,4# H·)
*. 18 «
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~ 18 ~
Beispiel· 4
Natrium«ethoxyd aus Natrium (5»67 g) in reinem Alkohol (64 ml) wurde wäiirend einer Zeitdauer von 20 Minuten unter Bühren zu einem Gemisch von Äthyl«4-t-butylphenylacetat (28,14 g) und Äthyl-karbonat (102 ml) bei 1OO°C zugegebene Das Reaktionsgefäss wurde mit einer ]?enske~ iiolonne ausgestattet über welche der Alkohol und dann das Äthyl-karbonat destilliert wurde,, Nach 1 Stunde1, wenn der Destillierkopf 1240C erreicht hatte, wurde das Erhitzen fortgesetzte Eisessigsäure (12 ml) und Wasser (50 ml) wurden zu dem gerührten eisgekühlten Gemisch zugegeben und der Ester in iither abgetrennt, mit Nat riumka,rbonat~Lö sung gewaschen, ebenso mit Wasser und destilliert ergab Äthyl-4~t«butylphenylmalonat? Siedepunkt 144°C/1,5 mm. (Gefunden: 70,4$ C, 8,4-jb H; die Bruttoformel C17H24O, erfordert 69»9;! C, 8,2$ H9)
Äthyl«4-t**butylphenylmalonat (27 »55 g) in reinem Al« kohol (25 ml) wurde unter Bühren zu einer Lösung von Natrium«-ethoxyd aus Natrium (2,17 g) in reinem Alkohol (75 ml) zugegeben, ithyl-jodid (15 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 2 1/2 Stunden lang unter Rückfluss ge« halten8 der Alkohol desstilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, mit Natrium« bisulfit, Wasser gewaschen und zur Trockne verdampft«.
« 19 « 809805/0997
Das rückständige Öl wurde gerührt and mix Natriumhydroxyd (5N, 75 ml), Wasser (45 ml) und SVM (120 ml) ■unter Rückfluss gehalten. Innerhalb weniger Minuten wurde Natriums alz abgetrennt und nach 1 Stunde wurde der Peststoff gesammelt, mit Äthanol gewaschen, in heissem Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure sauer gemacht, ergab er die c-Methylmalonsäure, die gesammelt und im Vakuum getrocknet wurde» Schmelzpunkt 177 bis 1800C (Zerfall)«,
Die Malonsäure (9g) wurde auf 210 bis 22O0C erhitzt, und zwar in einem Ölbad für 20 Minuten bis die Dekar« boxylierung beendet war« Die Propionsäure wurde gekühlt und aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 80°C) aus« kristallisiert·
weitere Umkristallisierungen aus den gleichen Lösungsmitteln ergaben farblose Prismen von 2-4f-7« Butylphenylpropionsäure, Schmelzpunkt 101 bis 103»5 C· (Gefunden* 45,4$ C, 8,7$ H| die Bruttoformel C15H18O2 erfordert 75,8$ C und 8,7# H.)
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt}
m 20 -
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2-4 · -Cycloliexylphenylpropi onsäure j Schmelzpunkt 110,5 Ms 112,5°Ce (Gefunden: 77,8% 0, 8,1 Jb H; die Brutto· formel C15H20O2 erfordert 77,656 C, 8,6$ Η·)
2-4'-IsolDutylphenylpropionsäure; Schmelzpunkt 75 Ms 77,5°C* (Gefunden: 75,3# C, 8,6$ H; die Bruttoformel C15H18O2 erfordert 75,856 C, 8,7j& H.)
Beispiel 5
4~IsoT3utylcykloh.exan.on (34,28 g), A*E. Zinkspäne (1b,0 g)t Äthyl-bromacetat (26,5 ml) und trockenes Benzol (120 ml) wurden erhitzt bis eine kräftige Reaktion stattfand, "bei welcher eine äusserliche Kühlung erforderlich, war. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten unter Sückfluss gehalten, mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure zersetzt, die Benzollösimg abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft· Der Kiekst and-(49 g)> trockenes Pyridin (45 ml), trockener ither (93 ml) wurde mit Eiskühlung gerührt und Thionylchlorid (26 ml) während einer Zeitdauer von 30 Minuten tropfenweise zugegeben, währenddessen die Temperatur unter 12°C gehalten wurde« Hach 2 Stunden langem Büiiren "bei O0C wurde Wasser vorsichtig zu dem Eeaktions« gemisch zugegeben, die ätherische Schicht mit Wasser ge« waaohexi-.und getrocknet und Äthyl-4-isobutylcyklöhex-i·-
~ 21 -
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enylacetat wurde destilliert; Siedepunkt 1Ob bis 1O9°C/ 2 mm» (Gefunden: 75,0# C, 10,4/» H; die Bruttoformel C14H24O2 erfordert 75,0% C, iO,7yi H.)
Äthyl-4-isobutylcyklohex-i-enylacetat (8,0 g) und Schwefel (2,7 g) wurden 5 Stunden lang "bei 2100C erhitzt, dann 2 Stunden lang bei 24O0C0 Kupferpulver (IOO mg) wurde zugegeben und das Erhitzen 5 Minuten lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt» mit Äther verdünnt, filtriert und Äthyl-4-isobutylphenylacetat wurde destilliert; Siedepunkt 11O°C/1 mnu (Gefunden: 76,7?& C, 9,4/έ H; die Bruttoformel C-JaH20O2 erfordert 76,4$ C, 9,1$ H.)
Beispiel 6
4-Isobutylbenzyl-chlorid (50 g), Natrium-cyanid (16,1 g), Alkohol (100 ml) und Wasser (50 ml) wurden unter Rückfluss gehalten und 5 Stunden lang gerührt. Der Alkohol wurde destilliert, das Öl mit Äther abgetrennt, mit Wasser gewaschen und destillierte Siedepunkt 113 C/2 mm»
4-Isobutylpheny!acetonitril (30 g), Alkohol (100 ml) 5N Natriumhydroxyd (60 ml) wurden 6 Stunden lang unter Rückfluss gehalten und der Alkohol durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure
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sauer gemaclit und die Ausfällung in Äther gesammelt," mit verdünnter Natrium-karbonatlösung extrahiert und die Extrakte mit verdünnter Salzsäure sauer gemacht. Die kristalline Ausfällung von 4-Isobutylphenylessigsäure wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen in Vakuum getrocknet und aus Leichtpetroleum auskristallisiex'to
Beispiel 7
Zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von wasserfreiem Aluminium-chlorid (40,0 g) in Mitrobenzol (125 ml) wurde langsam Äthyl-oxalyl-chlor!d (27,4 g) zugegeben, dem die tropfenweise Zugabe von Isobutylbenzol (35 g) folgte» Wach 5 Stunden langem Kühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit zerkleinertem Eis zersetzt, Äther (200 ml) zugegeben und die organische Phase mit Natrium-Wasserstoff-Karbonatlösung, Wasser gewaschen und destilliert; Siedepunkt i55°C/3 mnu
Äthyl-4«isobutylphenylglyoxylat (11,0 g) wurde bei Zimmertemperatur und 2 atü Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-schwarz (1,0 g) und Eisessig (80 g) hydrierte Nachdem die Absorption von Y/asserstoff beendet war, wurde perchlorsäure (7O'/ö, 7 g) zugegeben und die Hydrierung fortgesetzt bis die Absorption vollständig war„ Das Filtrat von dem Katalysator wurde mit wässrigem
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Natriumhydroxyd "behandelt, um die Perchlorsäure zu neutralisieren, und Essigsäure wurde im Vakuum unter 50°C destilliertρ Der Bückstand wurde durch Unter« Eüokfluss-halten und Rühren 6 Stunden lang mit 2N Natriumhydrxyd (50 ml) hydrolysiert, gekühlt und mit verdünnter Salzsäure sauer gemacht, die Ausfällung der 4-Isobutylphenylessigsäure gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Leichtpetroleum, Siedepunkt 62 bis 68 C, auskristallisiertβ
Beispiel 8 Benzylamin~4-t~butylphenylacetat,
4-t-Buty!phenylessigsäure (1,35 g) und Benzylamin (Of75 g) wurden in Äther (30 ml) gemischt und das Salz gesammelt und aus reinem Alkohol zu farblosen Blättohen auskristallisiert; Schmelzpunkt 144 bis H7°C (Gefunden* 4,85ε N, die Bruttoformel C19H25NO2 erfordert 4,7Si N).
Beispiel 9 PiäthylaaULnoäthyl-4-t-butylphenylacetat»
Η,Ν-Diäthylaainoäthanol (10,0 g) in trockenem Äther (50 οολ) wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-t-Butylphenylaoetyl-chlorid (15,0 g) in trockenem
« 24 809805/0997
Äther (100 ecm) "bei 0 "bis 5°C zugegeben*, Nach. 1 Stunde Bühren "bei Zimmertemperatur wurde Wasser (20 ecm) zugegeben und der Äther zweimal mit 2ΪΤ Salzsäure extrahiert. !Die wässrigen Lösungen wurden vereinigt, mit 2N Natriumhydroxyd basisch gemacht und das ab« getrennte Öl in Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert; Siedepunkt 156 bis 16O°C/1,5 mm. 8,5 g» -34$p Wieder destilliert, ergab es eine praktisch farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 153 bis 154°0/1,5 mm, (Gefunden: 5,2$ N, die Bruttoformel C18H2qN0'2 erfordert 4,8% N)0
Beispiel 1Q 2-4'-Isobutylphenyläthanol»
Äthyl-4-isobutylphenylacetat (15 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Lithium-aluminium-hydria (3 g) in Äther (150 ml) zugegeben* Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss gehalten, mit verdünnter Schwefelsäure zersetzt} der Äther wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert und ergab 2-4*-Isobutyl·· phenyläthanol; Siedepunkt 1O4°C/O,8 mm» (Gefunden: 80,3$ C, 10,2$ H; die Bruttoformel C12H18O erforäert 80,9$ C, 10,1$ H,)
«· 25 -
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Beispiel 11 Äthyl~4~isobutylphenylacetat.
4-Isobutylphenyle essigsäure (75 g), reiner Alkohol (500 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (15 ml) wurden 4 Stunden lang unter Rückfluss gehalten» Der überschüssige Alkohol wurde im. Vakuum, destilliert, der Hackstand mit Wasser verdünnt und der Ester in jither abgetrennt, mit Natriumkarbonatlösung gewaschen, dann mit Wasser gewaschen, bevor er getrocknet und destilliert wurde; sein Siedepunkt war 10Ö bis 11O°C/O,6 mm» (Gefunden: 76,7$ C, 9,2% H; die Brut ιοί ormel 0-14H20O2 erfordert 76,4% C, 9,1% H.)
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Äthyl-4-cyklohexylphenylacetat; Siedepunkt 140 G/1 mm. (Gefunden: 78,5$ C, 9,2$ H; die Bruttoformel C16H22O2 erfordert 78,0$ C, 8,9% H.)
lthyl~2«4'-isobutylphenylpropionat; Siedepunkt 107 C/1 mm. (Gefunden: 76,8$ C, 9,6% H; die Bruttoformel C1CH22O2 erfordert 77,0% C, 9,4% Ho)
·* 26 ·*
BAD
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Beispiel .12
Bin inniges Gemisch, wurde aus gleichen Teilen 4-Tsobuty!phenylessigsäure und einem Ta/blettengrundstaffy welcher aus Stärke mit der Zugabe -von Vj0 Magnesiumstearat als Gleitmittel bestand, hergestellte Das.Gemisch wurde in tabletten gepresst, welche 2 1/2 grains 4-Isobutylphenylessigsäure enthielten»
Ahnliche Tabletten wurden auch, hergestellt unter Verwendung anderer Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff, wie 4-Isobutylphenylxjropionsäure oder 4-Cyklohexylphenylessigsäure.
Beispiel 13
Ein inniges Gemisch wurde aus 5 Teilen 4-Isobuty!phenylessigsäure und 3 Teile eines Tablettengrundstoffes hergestellt, wobei der Tablettengrundstoff Stärke mit der Zugabe von Vh Magnesiumstearat als Gleitmittel umfassteβ Das Gemisch wurde in Tabletten gepresst, welche 5 grains 4-Isobutylphenylessigsäure enthielten,
Ähnliche Tabletten wurden auch hergestellt unter Ver« wendung anderer Verbindungen der Erfindung als Wirkstoff, wie 4-Isobutylpheny!propionsäure oder 4-Cyklohexylphenylessigsäure. BAD ORIGINAL
« 27 -
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Beispiel 14
Bin Gemisch wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt j
üatrium-4~isobutylphenylacetat 13»7 g
konzentrierter. Orangenschalen-Extrakt 62,5 ml Chloroformwasser auf 1000 ml
Eine Dosis des obigen Gemisches ist in 15 ml enthaltene
Beispiel 15
Eine Suspension wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
4-Isobutylphenylessigsäure 13,7 g
Tragantpulverzubereitung 22,9 g
Chloroformwasser auf 1000 ml
Sine Dosis der obigen Suspension ist in 15 ml enthalten!
Beispiel 16
Bin Elixier wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt t
Natrium-4-cyklohexylphenyl-acetat 13,7 g Äthanol (90#ig) 400 ml
Glyzerin 333 ml
80980i5/0997 ~ 28 ~
Orangenextraktzubereitung 53
Tartrazinlösung~Zubereitung 10,4 ml
Wasser: . : auf 1000 ml
Die Dosis enthält ,15 mle · . . , ; , · ·. ,
■: .·-'-. ■: ; :-; -, λ s - 29 -'309805/0997 ' = ■ ■ -ν ^ a-,- .

Claims (9)

  1. Patentansprüche :
    1» !Therapeutische Zubereitung mit entzündungshemmender' und/oder analgetischer und/oder antipyretischer Aktivität enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel I '
    (D
    in welcher R Äthyl, Propyl, verzweigtes Butyl, Alkenyl mit 3 Ms 4 Kohlenstoffatomen, verzweigtes Pentyl, Alkoxy mit 2 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Phenoxy, Phenylthio oder Cycloalkyl mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der 1«Stellung durch Alkyl mit 1 Ms 2 Kohlenstoffatomen
    2
    substituiert, darstellt, R Wasserstoff oder
    Methyl ist, und X die Gruppen COOR5, COOM, COOH.B, •oder CHqOH darstellt, worin R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 8 .kohlenstoffatomen, M Ammonium oder ein einfaches Äquivalent eines nichttoxischen metallischen Kations und B eine nichttoxische organische Base darstellt*
    « 30 809805/09 97
    Haie Unterfaden (Art. 7 § l Abs. 2 Nr. 1 Sofc S des Änder^gsges. *· 4.
  2. 2. therapeutische Zubereitung mit entzündungshemmender und/oder analgetischer und/oder antipyretischer Aktivität enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    CH-COOR5 (II)
    ρ
    in welcher R Wasserstoff oder Methyl darstellt, IT Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ammonium oder ein einfaches Äquivalent einer nicht« toxischen» organischen salzbildenden G-ruppe oder eines salzbildenden Metalles ist, S.
    a) verzweigtes Alkyl mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen oder 1-Methylcycloalkyl mit 6 bis 1J Kohlenstoffatomen ist, falls
    R Wasserstoff darstellt, oder
    b) R Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, verzweigtes Alkyl mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenen-
    - 31 -
    80 9 80 5/09 9 7
    falls in der 1-Stellung durch Methyl substituiert, Alkoxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyloxy,
    ο Phenoxy oder Phenylthio bedeutet, wenn R Methyl
    ist, wobei R keine tert„-Butyl, tert.-Phenyl oder
    2 "5 Cyclohexylgruppe darstellt, wenn sowohl R und R^
    3
    Wasserstoff sind und R keine Äthylgruppe bedeutet,
    2 1 -
    wenn R Wasserstoff und R seko«Butyl, tert.-Butyl oder tertο-Pentyl ist. ■
  3. 3. Therapeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2~4t-Isobutylphenylpropionsäure.
  4. 4. Therapeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2~4'«Gyclohexylphenylpropionsäure.
  5. 5. Therapeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche , 1 und 2., , gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4rlsobutylphenylessigsäure.
  6. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel II
    H-COOR5 (II)
    - 32 -
    809805/0997
    ρ
    in welcher B. Wasserstoff oder Methyl darstellt,
    ■x
    Br Wasserstoff, Alkyl mit ein "bis vier Kohlen·« stoff atomen, Ammonium oder ein einfaches Äquivalent einer nichttoxischen, organischen salzbildenden Gruppe oder eines salzbildenden Metalles ist, R
    a) verzweigtes Alkyl mit 4 Ms 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 Ms 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen oder 1-Methylcyclo« alkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, falls
    R Wasserstoff darstellt, oder .
    b) R Alkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, verzweig*« tes Alkyl mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis
  7. 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der 1-Stellung durch Methyl substituiert, Alkoxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyloxy,
    2 Phenoxy oder Phenylthio bedeutet, wenn R Methyl ist, wobei R keine terte-Butyl, terte-Pentyl oder
    2 Cyclohexylgruppe darstellt, wenn sowohl R und
    3 3
    R^ Wasserstoff sind und R keine Athylgruppe be~
    2 1
    deutet, wenn R Wasserstoff und R sek«,-Butyl, tea?t.-Butyl oder tert.-pentyl ist„
    809805/0997
    « 53 -
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