UA57045C2 - Спосіб кристалізації лозартану - Google Patents
Спосіб кристалізації лозартану Download PDFInfo
- Publication number
- UA57045C2 UA57045C2 UA99052915A UA99052915A UA57045C2 UA 57045 C2 UA57045 C2 UA 57045C2 UA 99052915 A UA99052915 A UA 99052915A UA 99052915 A UA99052915 A UA 99052915A UA 57045 C2 UA57045 C2 UA 57045C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cyclohexane
- mixture
- isopropanol
- approximately
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 title abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title abstract description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 title abstract description 12
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 title description 11
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 abstract description 16
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 abstract description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- -1 2-(tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl Chemical group 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWFVUDBNNXTFZ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;potassium Chemical compound [K].C1=CNC=N1 RBWFVUDBNNXTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Калійлозартан є антагоністом ангіотензину II, придатним для лікування гіпертензії і застійної серцевої недостатності. Даний винахід стосується способу керованої кристалізації калійлозартану з використанням додавання антирозчинника в сполученні з масовим внесенням затравок із метою одержати бажану морфологію кристала й об'ємні фізичні властивості, необхідні для успішного приготування лікарських препаратів.
Description
Опис винаходу
Калій-лозартан, відомий також як калієва сіль 2 2-бутил-4-хлор-1-((2-(тетразол-5-іл)-біфеніл-4-іл)уметил|-5-гідроксиметил)імідазолу, апробований для лікування гіпертензії.
Відомо, що лозартан гальмує дію октапептидного гормону ангіотензин І! (АЇЇ) і внаслідок цього придатний для полегшення стану гіпертензії, викликаної ангіотензином. Фермент ренін впливає на о-2-глобулін плазми крові, ангіотензиноген, з утворенням ангіотензину !, який потім перетворюється в АЇїЇ під дією то ангіотензинперетворюючого ферменту. Ця речовина являє собою потужний судинозвужувальний агент, який є агентом підвищення тиску крові в різних видів ссавців, таких як пацюки, собаки і люди. Лозартан гальмує вплив
АЇЇ на його рецепторах на клітці-мішені і, таким чином, запобігає підвищенню тиску крові, викликане взаємодією гормон-рецептор. За допомогою введення лозартану видам ссавців, що мають атеросклероз і/або високе утримування холестерину і/або гіпертензію внаслідок впливу АЇ|, тиск крові у них знижується. Лозартан т придатний також для лікування високого утримування холестерину шляхом зниження загального утримування холестерину. Введення лозартану разом із діуретиком, таким як уросемид або гідрохлортіазид або у варіанті поетапної комбінованої терапії (спершу діуретию), або у виді фізичної суміші, поліпшує антигіпертензивну дію лозартану при одночасному лікуванні атеросклерозу і зниженні рівня утримування холестерину. Введення лозартану разом із нестероїдним протизапальним лікарським препаратом може запобігти нирковій 20 недостатності, яка іноді є результатом уведення цього препарату.
Фігура. Схема компонування устаткування для запропонованого способу кристалізації.
Даний винахід стосується способу керованої кристалізації калій-лозартану з використанням додавання антирозчинника в сполученні з масовим внесенням затравок із метою одержати бажану морфологію кристала й об'ємні фізичні властивості, необхідні для успішної технології приготування лікарських препаратів. с 29 Спосіб кристалізації калій-лозартану включає такі стадії: Ге) а) перегонка суміші ізопропанол-вода, що містить калій-лозартан, до вмісту води від приблизно 2,4 до приблизно 2,890; б) охолодження суміші до температури від приблизно 65 до приблизно 707С; в) додавання в ємність приблизно 0,5мас.9о тонко розмеленого калій-лозартану в суспензію циклогексану при о 30 температурі від приблизно 607"С до приблизно 65"С із швидкістю приблизно О,Зл/хв. доти, поки не буде «Ж досягнута точка помутніння при вмісті води від приблизно 1,8 до приблизно 2,395; г) витримування суміші приблизно десятьох хвилин; о д) додавання від приблизно З до приблизно 1Омас.9о тонко розмеленого калій-лозартану для внесення їч- затравки в суміш в інтервалі температур від приблизно 607С до приблизно 707С;
Зо е) витримування затравленної суміші в продовження від приблизно одного до приблизно 2 годин, в інтервалі юю температур від приблизно 607С до температури кипіння, при перемішуванні; ж) додавання при температурі приблизно 60 - 65"С розчину циклогексану в продовження періоду часу приблизно дві години при підтримці температури суміші приблизно 687; « з) перегонка суміші при постійному об'ємі до вмісту води приблизно 0,595 при збереженні постійного об'єму З7З 70 за рахунок додавання суміші циклогексану і ізопропанолу в співвідношенні по об'єму від приблизно 50:50 до с 80:20; "з ї) перегонка суміші до щільності суспензії приблизно 200г/л і вмісту води менше ніж приблизно 0,195, при додаванні, якщо це необхідно, циклогексану, так щоб підтримувати відношення циклогексан:ізопропанол від приблизно 50:50 до приблизно 60:40 по об'єму; кю) охолодження суміші до температури від приблизно 207С до приблизно 30"; о л) фільтрування суміші для виділення кристалічного калій-лозартану; -І м) промивання кристалічного матеріалу сумішшю циклогексан:ізопропанол у співвідношенні 75:25; н) промивання кристалічного матеріалу циклогексаном; і о о) сушіння кристалічного калій-лозартану під вакуумом при температурі від приблизно 457С до приблизно їз 70 Бо.
Пропонується варіант здійснення описаного вище способу, в якому добавляється від приблизно З до сл приблизно 8мас.9о затравки у вигляді тонко розмеленого калій-лозартану.
Пропонується варіант здійснення описаного вище способу, у якому стадія перегонки суміші ізопропанол-вода протікає доти, поки не досягається вміст води від приблизно 2,6 до приблизно 2,895. 99 Пропонується варіант здійснення описаного вище способу, в якому суспензія калій-
ГФ) лозартану в циклогексані добавляється до досягнення точки помутніння при утримуванні води від приблизно юю 1,8 до приблизно 2,095.
Пропонується варіант здійснення описаного вище способу, в якому температура на стадії внесення затравки складає від приблизно 657С до приблизно 70"С. 60 Пропонується варіант здійснення описаного вище способу, в якому перегонка при постійному об'ємі проводиться доти, поки вміст води не складе менше ніж приблизно 0,595.
У кращому варіанті здійснення описаного вище способу, добавляється приблизно 5мас.9о затравки у вигляді тонко розмеленого калій-лозартану.
Пропонується варіант здійснення описаного вище способу, в якому розмір частинок затравки у вигляді тонко бо подрібненого калій-лозартану складає від приблизно 8 до приблизно 1О0мкм.
Лозартан, добре відомий як калієва сіль 2-бутил-4-хлор-1-((2-(тетразол-5-іл)-біфеніл-4-іл)уметиліІ-5-(гідроксиметил)імідазолу (Формула 1!) є корисним для лікування гіпертензії в якості АТ /-вибірного антагоніста ангіотензину ІІ. 2 --сі т он " С
Мм-М м с калій-позартан
Калій-лозартан може бути одержаний із використанням реакцій і методик, описаних у патенті США Мо5138069 ії УМО 93/10106 або ж в одному з трьох його аналогів у США, а саме патенті США Мо5130439, виданому 14 липня 1992р., патенті США Мо5206374, виданому 27 квітня 1993р., і документі США Зег. Мо. 07/911813, зареєстрованому 10 липня 1992р.
Був розроблений спосіб приготування препаратів на основі калій-лозартану з використанням матеріалу, який був кристалізований за посередництвом зародкоутворення з використанням неконтрольованого процесу перегонки. Морфологія кристалів являла собою морфологію дрібних плоских стрижнів. У спробі зробити існуючу методику кристалізації в більшому ступені керованою, "перегінний" процес був почасти удосконалений, так щоб включити внесення затравки і підтримку постійного складу розчинника. Однак, морфологія, що утворилася в с ов результаті, являла собою морфологію великих З-мірних кристалів. Цей матеріал не може бути використаний для приготування лікарських препаратів із використанням існуючої технології приготування. Експерименти в і) порівнянні стосовних до технології приготування лікарських препаратів властивостей дрібних плоских стрижнів, одержаних за допомогою іншого експериментального способу кристалізації, із властивостями кластерів переконливо довели важливість розміру кристалів і їх морфології в технології приготування лікарських ю зо препаратів. Це приводить до строго заданих характеристик розміру частинок і насипної щільності об'ємного калій-лозартану. -
Використання регульованого за допомогою антирозчинника процесу затравки випливає з нашої попередньої (су роботи і необхідності внести удосконалення. В якості основної рушійної сили кристалізації був використаний циклогексан в якості антирозчинника, а не перегонка. Це дає можливість для більшого контролю за наближенням - з5 до насичення, ніж перегонка. (Циклогексан використовується в якості антирозчинника. Використовувалося ю внесення затравки в циклогексан, однак не з метою визначення точки помутніння). Однак використання антирозчинника самого по собі або з деякою кількістю затравки, що знаходиться в ньому, всі ще приводить до різних фізичних властивостей через наявну тенденцію К-солі до утворення пересиченого розчину і потім самовільного зародкоутворення. Удосконалення цього процесу включили більш жорсткий контроль над « температурою, більш жорсткий контроль над вмістом води і масове внесення затравки при насиченні. Саме це 7-3 с з'явилося суттю способу, у силу якої він здатний давати кристали, що мають бажаний розподіл розміру частинок . і морфологію, необхідні для успішного приготування лікарських препаратів. и?» В способі згідно з винаходом, застосовується більш традиційна концепція кристалізації, тобто для керування наближенням до насичення і для управління ростом кристалів використовується додавання антирозчинника. В цьому способі розчин калієвої солі лозартану в суміші ізопропанол:вода переганяють до с значення показника КЕ (вміст води за результатами титрування по Карлу Фішеру) приблизно 2,695. Циклогексан, що містить малу кількість затравки (0,590 затравки складає 5мас.9о у розчині від очікуваного продукту К-солі, ш- тобто складає 595 від кількості, очікуваної в результаті кристалізації), добавляється аж до моменту початку о кристалізації, називаного "точка помутніння". Затравка добавляється в циклогексан із метою запобігти 5ор пересиченню в завантаженій порції матеріалу. Таким чином, затравка буде розчинятися в процесі початкових о стадій додавання циклогексану, однак у міру того, як оброблювана порція матеріалу буде досягати стану с насичення, затравка перестане розчинятися, і порція матеріалу стане мутною. Під час деяких з експериментів визначення точки помутніння було утруднено. Деякі порції матеріалу ставали мутними при значенні показника КЕ приблизно 2,495. Коли в таку порцію матеріалу вносили затравку при значенні КЕ, що дорівнює 2,2595, затравка розчинялася. Таким чином, сама по собі точка помутніння не може використовуватися як єдина ознака точки насичення. В міру нагромадження експериментальних даних при проведенні процесу інтервали показника КЕ
Ф) були звужені, що тим самим мінімізувало необхідність визначати точку помутніння. Переважно внесення 590 ка затравки виконувалося на основі значення КЕ, після того, як була додана задана кількість суспензії в циклогексані. Таким чином, коли було додано досить суміші циклогексан/затравка, щоб знизити показник КЕ в 60 оброблюваній порції до розміру від приблизно 1,895 до приблизно 2,095, порцію матеріалу затравлювали тонко розмеленою затравкою у кількості 596. В попередніх способах використання тонко розмеленої затравки приводило до утворення кластерів. В способі згідно з винаходом, уведене "загартовуванного" витримування після додавання затравки, за допомогою чого відбувається звільнення від введених у кристал у результаті розмелювання осередків напруги за рахунок динамічної рівноваги процесу розчинення в системі. По закінченні 65 Витримування, залишок циклогексану повільно добавляють до оброблюваної порції, так щоб довести об'ємне співвідношення циклогексан:ізопропанол до значення приблизно 55:45. З цього моменту обробка продовжується так само, як у випадку процесу, заснованого цілком на перегонці. Перевага, однак, полягає в тому, що показник
КЕ має багато менше значення (від 1,2 до 1,395 проти від 1,5 до 1,695), так що більш значна частина оброблюваної порції виявляється такою, що викристалізувалася. Фактично, при цьому значенні КЕ викристалізувалося приблизно 5095 оброблюваної порції матеріалу. Отже час циклу перегонки стає менше критичним чинником у зародкосутворенні і рості кристалів. й об'єм) води приблизно 1,995) 00000000 дитя ємність суміш ЦП 75:25 ння сх: Інн посудимдвювс0000000000 1 пвоям рад Етрування рідної іга кромаорафії 111 не фільровани бан ромрмлязм 0000 11111111 опромитисолокосумшіцтнтвов 77771111 о опмуюююці 011001 11111111 ро вауумнусушеру, на розмелювання омішування.:././//::/О-/
Наступні приклади далі ілюструють одержання калій-лозартану і, як такі, не повинні розглядатися або іт) тлумачитися як такі, що обмежують винахід, викладений у формулі винаходу, що додається. «
ПРИКЛАД 1
Калієва сіль 2-н-бутил-4-хлор-1-(2'-(тетразол-5-іл)-1,1"-біфеніл-4-іл)уметил)-1Н-імідазол-5-метанолу о
Ізопропанол (23,4кг) завантажували в ємність об'ємом 189,3л, а потім добавляли 7,5кКг їм
З-н-бутил-4-хлор-1-((2'-(тетразол-5-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл)уметил|-1Н-імідазол-б-метанолу у вигляді вільної
Зо кислоти (чистота 98,695мас.). Всю оброблювану порцію матеріалу нагрівали до 35 - 457 і добавляли 1,864кг іт) 8,91н. КОН із наступним витримуванням у продовження однієї години.
Добавляли 8Омл 8,91н. КОН і після витримування в продовження 15 хвилин утримування вільної кислоти знижувалося до 2,0295. Нарешті, за допомогою Зб5мл КОН доводили залишковий рівень вмісту вільної кислоти до « 0,195 (ступінь перетворення в калієву сіль 99,9965). Оброблювану порцію матеріалу переміщали у поле-барабан із використанням азоту під тиском 48,3 - 103,4кПа. Вихідну ємність об'ємом 189,Зл промивали 18,9 літрами суміші т с циклогексан:ізопропанол, яку відкидали, і оброблювану порцію знову завантажували в ємність через фільтр із "» розміром пір 1Омкм, а потім через фільтр із розміром пор 0,бмкм із використанням залишкового вакууму. " Оброблювану порцію піддавали перегонці при постійному об'ємі із супутнім додаванням ізопропанолу, щоб знизити вміст води. Усього було перегнано 21,5л. |Ггемпература перегонки складала 82"С. Показник КЕ оброблюваної порції складав 2,569; добавляли ЗОмл води, щоб довести КЕ до 2,6495. КЕ позначає титрування о по Карлу Фішеру (Каг! РізНнег йШгайоп), за допомогою якого робиться аналіз на вміст води). -1 Під час перегонки ізопропанолу 12,4кг циклогексану і 40г тонко розмеленої К-солі завантажували в судину об'ємом 75,7л і нагрівали до 60 - 657С. Потім суспензію піддавали рециркуляції через ємність об'ємом 74,7л у о процесі підготовки до переміщення у кристалізатор об'ємом 189,Зл. Коли процес переміщення починався, було їх 250 замічено, що розчин К-солі був прозорим. Швидкість переміщення складала приблизно 0,Зл/хв. Температура в ємності об'ємом 75,7л складала 55 - 60"С, тоді як у ємності об'ємом 189,3л вона складала 65 - 747. Усього сл було потрібно 10,6бкг суспензії, щоб досягти точки помутніння (значення КЕ порції складало при цьому 1,9496).
Кількість доданої суспензії визначалася шляхом спорожнення ємності об'ємом 75,7л і зважування матеріалу, що залишився. За допомогою газової хроматографії було встановлено, що об'ємне відношення циклогексан/ізопропанол складає 25/75.
ГФ! Чотириста грамів тонко розмеленої К-солі добавляли до оброблюваної порції і витримували при 687С в продовження двох годин. о Циклогексан (20,5кг) завантажували в ємність об'ємом 75,/л і нагрівали до 60 - 65"С. Цю речовину завантажували в ємність об'ємом 189,3л із використанням тиску азоту в продовження періоду часу у дві години 60 при підтримуванні температури оброблюваної порції, що дорівнює 682С.
Оброблювану порцію піддавали перегонці при постійному об'ємі із супутнім додаванням суміші циклогексан:ізопропанол у співвідношенні 75:25. Всього було перегнано 57 літрів і додано 45кг суміші 75:25.
Оброблювану порцію упарювали до об'єму приблизно 38 літрів шляхом перегонки 47,3 літри і завантаження знову б,0кг циклогексану. 65 За допомогою газової хроматографії було встановлено, що об'ємне відношення циклогексан/ізопропанол складає 64,6:35 4.
Збирали додатково 22,7л дистиляту при одночасному додаванні 18кг суміші циклогексан:ізопропанол у співвідношенні 75:25, так щоб понизити кінцеве значення КЕ у порції до 0,0295. Концентрація К-солі складала 2,3г/л.
Потім оброблювану порцію охолоджували до 20 - З30"С, фільтрували на фільтрувальному бачку діаметром 48,Зсм, вистеленому тканиною/папером/тканиною, і промивали 20-ю кг суміші циклогексан:ізопропанол 75:25, а потім 20-ю кг циклогексану. Порцію сушили на лотках під вакуумом при видаленні азоту зі швидкістю 14,16 нормальних л/хв. при 45 - 50"С в продовження 8 годин. Було одержано всього 7,бкг продукту, що має чистоту 99,990мас. Згідно зданими ВЕЖХ. 70 ПРИКЛАД 2
Калієва сіль 2-н-бутил-4-хлор-1-(2'-(тетразол-5-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл)уметил|-1Н-імідазол-5-метанолу 25,4кг ізопропанолу і кг К-солі завантажували в ємність об'ємом 189,3л разом із 9ЗОмл деіонізованої води.
Показник КЕ приготовленого розчину складав 2,4895. У ємності об'ємом 75,7л нагрівали 12 4кг циклогексану і 40г тонко розмеленої К-солі до 60 - 65"7С і добавляли в ємність об'ємом 189,Зл у продовження періоду часу в 40 /5 Хвилин, доти, поки розчин не ставав мутним. У процесі цього додавання вміст ємності об'ємом 189,Зл підтримували в стані кипіння (температура кипіння знижувався з 747С до 68"С). Показник КЕ, при якому мала місце точка помутніння, складав 1,9095, а кількість суспензії циклогексану, використана для того, щоб досягти точки помутніння, складало 6,2кг. Потім оброблювану порцію прохолоджували до 60"С і вносили 400г затравки у вигляді тонко розмеленої К-солі і витримували в стані кипіння (70"С) у продовження однієї години. Протягом 1 години до порції добавляли циклогексан (24,9кг), який був нагрітий до 65"С. В процесі цього додавання порцію підтримували в стані кипіння. Після додавання показник КЕ оброблюваної порції складав 1,2195. Порцію піддавали перегонці при постійному об'ємі з одночасним додаванням З5кг суміші циклогексан:ізопропанол 75:25, так щоб досягти показника КЕ порції, що дорівнює 0,5495. Було зібрано 41,бл дистиляту, при додаванні бкг циклогексану до оброблюваної порції на стадії розпарювання. Показник КЕ наприкінці цього розпарювання сч об складав 0,1195. Після охолодження до 20 - 25"С завантаження фільтрували на установці з 48,3см фільтрувальним бачком, постаченим фільтрувальним шаром тканина/папір/тканина, і фільтрування проводили в і) атмосфері азоту. Фільтрувальний корж промивали 20-ю кг суміші циклогексан:ізопропанол 75:25, а потім 20-ю кг циклогексану. Завантаження сушили на лотках при 45 - 50"С під вакуумом.
ПРИКЛАД З ю зо Калієва сіль 2-н-бутил-4-хлор-1-(2'-(тетразол-5-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл)уметил|-1Н-імідазол-5-метанолу 25,5кг ізопропанолу, 94О0мл деїіонізованої води і кг К-солі завантажували в ємність об'ємом 189,3л. «
Показник КЕ приготовленого розчину складав 2,69905. В ємності об'ємом 7,57л нагрівали 12 4кг циклогексану і 40г о тонко розмеленої К-солі до 57"С. Порцію матеріалу, що обробляється, в ємності об'ємом 189,Зл нагрівали до кипіння (82"С) і добавляли до неї суспензію в циклогексані в продовження періоду часу в 1 годину 10 хвилин. В ї- процесі цього додавання оброблювана порція підтримувалася в стані кипіння (у ході цього додавання ю температура кипіння падала з 827С до 72"С). Показник КЕ у точці помутніння складав 2,195, і добавляли 400г затравки у вигляді тонко розмеленої К-солі і витримували в стані кипіння (697) у продовження 2 годин.
Кількість суспензії циклогексану, додана до досягнення точки помутніння, складала 10,4кг. Після витримування до оброблюваної порції добавляли додатково 20,7кг циклогексану в продовження 1 години при підтримці « температури порції, що дорівнювала 657С. Наприкінці додавання циклогексану показник КЕ складав 1,399. шщ с Оброблювану порцію піддавали перегонці при постійному об'ємі з додаванням 7Зкг суміші циклогексан:ізопропанол 75:25 до значення показника КЕ, що дорівнює 0,2395, із подальшим розпарюванням на ;» половину об'єму (зібрано 56б,8л дистиляту, при додаванні 7,5кг циклогексану). По закінченні процесу розпарювання води виявлено не було. Завантаження охолоджували до 20 - З0"С, фільтрували і промивали, як і раніше, 20-ю кг суміші циклогексаніізопропанол 75:25, а потім 20-ю кг циклогексану. Чистота продукту за «сл даними ВЕЖХ складала 99,59омас., чистота по площі в бо - 99,995. Показник КЕ складав 0,390.
ПРИКЛАД 4
Ш- Калієва сіль 2-н-бутил-4-хлор-1-((2'-(тетразол-5-іл)-1,1-біденіл-4-ілуметил|-1Н-імідазол-5-метанолу о 25,4кг ізопропанолу, 100Омл деіонізованої води і 8кг К-солі завантажували в ємність об'ємом 189,3л.
Оскільки показник КЕ складав 3,150, оброблювану порцію піддавали перегонці при постійному об'ємі із супутнім пи додаванням 4,1л ізопропанолу до досягнення значення показника КЕ, що дорівнював 2,7395. В ємність об'ємом сп 75,7л завантажували 12 4кг циклогексану і 40г затравки у вигляді тонко розмеленої К-солі і нагрівали до 5570.
Суспензію добавляли до оброблюваної порції в продовження періоду часу в 2 години при підтримці температури порції, що дорівнювала 70"7с.
Помутніння було відзначено в той момент додавання циклогексану, коли було досягнуто КЕ - 2,495. Однак, внесення затравки в оброблювану порцію проводили при показнику КЕ, що складає 2,25905. Кількість суспензії, (Ф) доданої до досягнення цього значення КЕ, складало 9,9кг. Порцію витримували в продовження двох годин при ка 68"С. По закінченні витримування виявилося, що затравка розчинилася.
П'ять літрів циклогексану, що містять 25г затравки у вигляді тонко розмеленої К-солі, добавляли при во кімнатній температурі в продовження періоду часу в одну хвилину в кристалізатор через підповерхневу лінію введення. В процесі цього додавання температура оброблюваної порції падала з 68"С до 647С. Показник КЕ порції складав 1,9395. Після 10-хвилинного витримування добавляли 400г затравки у вигляді тонко розмеленої
К-солі, порцію витримували в продовження двох годин при 69"7С і завантажували 21,2кг циклогексану (при 627) у продовження 1 години при підтримці температури порції, що дорівнювала 68"С. Показник КЕ склав 1,23905. 65 Порцію піддавали перегонці при постійному об'ємі з додаванням 42кг суміші циклогексан:ізопропанол 75:25 (зібрано 56,в8л дистиляту). Показник КЕ склав 0,495. Потім порцію упарювали на половину об'єму при додаванні бкг циклогексану (зібрано 56,в8л дистиляту). Показник КЕ склав 0,1495. Нарешті, із метою подальшого зниження показника КЕ, збирали додатково 56б,8л дистиляту при одночасному додаванні 45кг суміші циклогексан:іізопропанол 75:25 до кінцевого значення показника КЕ, що дорівнював 0,0295. Завантаження фільтрували на фільтрувальному бачку розміром 48,3см, промивали 20-ю кг суміші циклогексан:ізопропанол 75:25 і 20-ю кг циклогексану і сушили під вакуумом при 45 - 5070. Усього було отримано 7,59кг продукту, що має чистоту 99,390мас., 99,990 по площі і значення показника КЕ, що дорівнює 0,290.
ПРИКЛАД 5
Калієва сіль 2-н-бутил-4-хлор-1-(2'-(тетразол-5-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл)уметил|-1Н-імідазол-5-метанолу 70 25,4кг ізопропанолу, 1044мл води і 8,0кг К-солі завантажували в ємність об'ємом 189,Зл. Показник КЕ склав 2,61. У судину об'ємом 7,57л завантажували 12,4кг циклогексану разом із 40г затравки у вигляді тонко розмеленої К-солі і нагрівали до температури приблизно 73"С. У продовження 45 хвилин добавляли суспензію в циклогексані.
Температура оброблюваної порції на початку процесу складала 73"С і під час переносу падала до 70"с. 7/5 Температура циклогексану складала 5572. Після 10-хвилинного витримування добавляли 400г затравки у вигляді тонко розмеленої К-солі. Порцію витримували в продовження 2 годин при підтримці температури, що дорівнювала 60 - 657. До порції добавляли 18,7кг циклогексану, нагрітого до 65"С, у продовження 70 хвилин при підтримці температури порції, що дорівнювала 64"С. Показник КЕ по закінченні додавання склав 1,36905.
Оброблювану порцію піддавали перегонці при постійному об'ємі із супутнім додаванням б5кг суміші циклогексан:ізопропанол 75:25 (збирали 71,9л дистиляту). Показник КЕ склав 0,5195. Потім порцію упарювали на половину об'єму, як і у випадку попередніх порцій, і кінцеве значення показника КЕ склало 0,0295. Порцію фільтрували, промивали і сушили як описано вище, а потім розмелювали з низькою швидкістю і змішували. Було одержано 7 4кг К-солі, що має чистоту 99,990мас., чистоту 99,995 по площі і значення показника КЕ, що дорівнює 0,196. с щі о ю зо Знач. КЕ при помутнінні 18495 1,805 2,109 2,0096 по ПН ПОДЕО ПОН пос ах НИНІ ЩО о
Обхе пспявнесенняатажи 00000850000000001250000005000056150 т зв ю «
Часулареваня 10000000000001тодия 000яво 0000046 0000пджа 030 но) х :з» 0,595, щоб досягти другого значення КЕ, і було додано 595 затравки. 16 1 їм Фо рмула винаходу («в) ї» 20 1. Спосіб кристалізації калійлозартану, при якому проводять такі стадії: а) перегонка суміші ізопропанол-вода, що містить калійлозартан, до вмісту води від приблизно 2,4 до сл приблизно 2,890; б) охолодження суміші до температури від приблизно 657С до приблизно 707С; в) додавання в ємність приблизно 0,5 мас. 95 суспензії тонкорозмеленого калійлозартану в циклогексані при 59 температурі від приблизно б07С до приблизно 657"С із швидкістю приблизно 0,3 л/хв доти, поки не буде
Ф! досягнута точка помутніння при вмісті води від приблизно 1,8 до приблизно 2,395; г) витримування суміші приблизно десять хвилин; ді д) додавання від приблизно З до приблизно 10 мас. 95 тонкорозмеленого калійлозартану для внесення затравки в суміш в інтервалі температур від приблизно 607С до приблизно 707С; 60 е) витримування затравленої суміші протягом від приблизно 1 до приблизно 2 годин, в інтервалі температур від приблизно 60"С до температури кипіння, при перемішуванні; ж) додавання при температурі приблизно 60-657С розчину циклогексану протягом приблизно двох годин при підтримці температури суміші приблизно 687; з) перегонка суміші при постійному об'ємі до вмісту води приблизно 0,595 при збереженні постійного об'єму бо за рахунок додавання суміші циклогексану і ізопропанолу в співвідношенні по об'єму від приблизно 50:50 до
Claims (8)
- 80:20; ї) перегонка суміші до густини суспензії приблизно 200 г/л і вмісту води менше ніж приблизно 0,195, при додаванні, якщо це необхідно, циклогексану, так щоб підтримувати співвідношення циклогексан:ізопропанол від приблизно 50:50 до приблизно 60:40 по об'єму; кю) охолодження суміші до температури від приблизно 207С до приблизно 30"; л) фільтрування суміші для виділення кристалічного калійлозартану; м) промивання кристалічного матеріалу сумішшю циклогексан:ізопропанол у співвідношенні 75:25; н) промивання кристалічного матеріалу циклогексаном; і 70 о) сушіння кристалічного калійлозартану під вакуумом при температурі від приблизно 4573 до приблизноБОС.
- 2. Спосіб згідно з п.1, який відрізняється тим, що додають тонкорозмелений калійлозартан у кількості від приблизно З до приблизно 8 мас. 95.
- З. Спосіб згідно з п. 2, який відрізняється тим, що стадію перегонки суміші ізопропанол-вода проводять /5 Доти, поки не досягається вміст води від приблизно 2,6 до приблизно 2,890
- 4. Спосіб згідно з п. З, який відрізняється тим, що суспензію циклогексан-калійлозартан додають до досягнення точки помутніння при вмісті води від приблизно 1,8 до приблизно 2,095.
- 5. Спосіб згідно з п. 4, який відрізняється тим, що температуру на стадії внесення затравки підтримують від приблизно 65"7С до приблизно 707С.
- 6. Спосіб згідно з п. 5, який відрізняється тим, що перегонку при постійному об'ємі проводять доти, поки вміст води не складе менше ніж приблизно 0,595.
- 7. Спосіб згідно з п. б, який відрізняється тим, що додають приблизно 5 мас. 95 тонкорозмеленого калійлозартану.
- 8. Спосіб згідно з п. 7, який відрізняється тим, що розмір часток тонкорозмеленого калійлозартану складає сч від приблизно 8 до приблизно 10 мкм. о І в) «І (ав) ча Іо) -с . а 1 -І (ав) т» сл ко бо б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2932696P | 1996-10-29 | 1996-10-29 | |
| GBGB9625804.1A GB9625804D0 (en) | 1996-12-12 | 1996-12-12 | Process for the crystallization of losartan |
| PCT/US1997/019442 WO1998018787A1 (en) | 1996-10-29 | 1997-10-24 | Process for the crystallization of losartan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57045C2 true UA57045C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=10804318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99052915A UA57045C2 (uk) | 1996-10-29 | 1997-10-24 | Спосіб кристалізації лозартану |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB9625804D0 (uk) |
| UA (1) | UA57045C2 (uk) |
-
1996
- 1996-12-12 GB GBGB9625804.1A patent/GB9625804D0/en active Pending
-
1997
- 1997-10-24 UA UA99052915A patent/UA57045C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9625804D0 (en) | 1997-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0937068B1 (en) | Process for the crystallization of losartan | |
| SEKIKAWA et al. | Inhibitory effect of polyvinylpyrrolidone on the crystallization of drugs | |
| Heidelberger | A method for the preparation of crystalline oxyhemoglobin | |
| CZ292423B6 (cs) | Krystalický, bezvodý mykofenolát mofetilu a intravenózní prostředek, ve kterém je obsažen | |
| IE42955B1 (en) | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration | |
| UA57045C2 (uk) | Спосіб кристалізації лозартану | |
| JPH05501242A (ja) | 酵素結晶成長方法 | |
| JP2021501755A (ja) | 大きいサイズのイソキサゾリン粒子の調製方法 | |
| JP2002505282A (ja) | ホスホリパーゼ阻害剤の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−フェニルメチル）−１ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸ナトリウムを含む薬学的組成物 | |
| BRPI0307455B1 (pt) | rocesso para a preparação da forma tautomérica i de 2,4,6-trianilino-p-(carbo-2'-etil-hexil-1'-oxi)-1,3,5-triazina | |
| US4002748A (en) | Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration | |
| RU2150507C1 (ru) | Способ уваривания утфеля | |
| CN102367250A (zh) | 一种兰索拉唑化合物及其新制法 | |
| CN112778370A (zh) | 一种制备福奈妥匹坦的方法 | |
| US4222939A (en) | Process for preparing solid sodium amoxycillin | |
| JP2677906B2 (ja) | パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性α−変態の調製方法 | |
| GB1589317A (en) | Freeze drying cephalothin sodium | |
| RU2693625C2 (ru) | Получение твердой формы гадобената димеглюмина | |
| EP1237853B1 (en) | A process for removing trace solvent from a material | |
| CA2274355C (en) | Method of purifying carbazole ester precursors of 6-chloro-.alpha.-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| US20040007689A1 (en) | Process for controlling the hydrate mix of a compound | |
| JPH029019B2 (uk) | ||
| CN116196280A (zh) | 一种具有良好溶解性能的高载药量利托那韦固体分散体及其制备方法 | |
| WO2023139313A1 (en) | Novel sulfate salt forms of isochroman-imidazole structured alpha-2a adrenoceptor agonist | |
| WO2020064815A1 (en) | Crystalline form of treosulfan |