CN110776545A - 一种黄体酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄体酮制备方法，属于甾体激素药物的制备加工技术领域。该方法以21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮(1)为起始原料，经过氧化反应步骤得到20‑甲酰基孕甾‑4‑烯‑3‑酮(2)，再在催化剂作用下经过氧化脱碳反应步骤即可得到产物黄体酮(3)。与现有的技术相比，本发明所述的黄体酮制备方法反应路线更短，产率更高，所使用的原料价格低廉易获得，反应过程污染少，符合绿色化学的产业发展趋势，具有良好的社会效益和更加广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及甾体激素药物的制备加工技术领域，具体涉及一种黄体酮的制备方法。
背景技术
黄体酮又名孕酮，是由卵巢黄体，肾上腺皮质和胎盘分泌的具有生物活性的主要孕激素，对于维持妊娠起到非常重要的作用。黄体酮在雌激素的协同作用下，使子宫内膜完成有增殖期到分泌期的改变，以便受精卵安稳着床；促使妊娠子宫肌肉松弛和活动能力降低，降低妊娠子宫敏感性，有利受精卵在子宫内生长发育；还有免疫的作用，直接参与调节母胎体内的环境，促进母胎耐受。
黄体酮在临床医学具有十分广泛的用途，对其结构进行修饰，还可以合成很多甾体激素药物，因此，黄体酮合成工艺成为了这些领域研究应用的关键。目前普遍采用的工艺主要有中国专利CN102060901和《全国原料药工艺汇编》公开的，以薯蓣皂素的铬酐氧化降解产物孕甾-5,16-二烯-20-酮-3-醇乙酸酯(双烯醇酮醋酸酯)为原料经过催化氢化，碱水解和沃氏氧化三步反应得到黄体酮。该路线主要局限性在于最初原料薯蓣皂素资源日益短缺，铬酐氧化污染大；催化氢化容易过度还原或者还原不足，副产物难去除；沃氏氧化反应较难控制，纯化困难。因此该路线生产成本较高，缺乏竞争力。
另外，中国专利CN104109183(人福医药)和CN106589037(仙琚制药)公开的路线则以(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮及类似物为原料，通过氧化20位羟基得到醛，再通过氧化脱羰基两步法得到黄体酮。在氧化20位醇的时候，两者分别使用了二甲硫醚/NCS和PCC/PDC的方法，生产污染大，在空气催化氧化脱羰基时使用了有机碱试剂联吡啶和DBU，这两种试剂价格昂贵，残留去除困难，反应生成的氧化产物复杂，纯化繁琐，难以实现大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有的黄体酮制备方法反应路线长，总产率低，污染大的局限性，提供了一种反应路线短、污染少，产率高的新的黄体酮制备方法。
本发明的目的是通过如下方式实现的：
本发明提供了一种黄体酮的制备方法，该方法的合成路线如下：
具体包括如下步骤：
1)氧化反应步骤：在搅拌下向溶于有机溶剂的21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(1)中缓慢依次加入氧化催化剂和缓冲液后，再加入次氯酸钠水溶液，在-10～10℃下继续搅拌反应直至反应完全，加入硫代硫酸钠水溶液中止反应，静置分层，水洗有机层至中性，浓缩，过滤，烘干，得到20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)；
2)氧化脱碳反应步骤：将步骤1)得到的20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)溶于有机溶剂，加入铜催化剂，有机碱，通入含氧气的混合气体作为氧化剂在0～50℃下充分搅拌反应，反应完成后，加入酸水溶液，洗涤有机层，再水洗至中性，浓缩反应液，所得残留固体用丙酮结晶，过滤，烘干，得到产物黄体酮(3)；
进一步，步骤1中所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯苯和氯仿中的至少一种，其体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(1)重量的1～10倍；所述氧化催化剂为4-羟基-TEMPO或TEMPO，其重量用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(1)重量的0.01～0.1倍；所述的缓冲液由重量用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.05～0.3倍量溴化钾、0.05～0.3倍量碳酸氢钠和0.5～5倍量水配成，所述次氯酸钠水溶液的体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的2～3倍，有效氯质量含量为5-15％；所述的硫代硫酸钠水溶液的体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的1～3倍，质量浓度为5～15％。
进一步，步骤2中所述有机溶剂为DMF、(二甲基甲酰胺)、乙腈、DMSO(二甲基亚砜)、DMAC(二甲基乙酰胺)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯苯和氯仿中的至少一种，其体积用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)重量的2～10倍；所述铜催化剂为甲酸铜、草酸铜、三乙醇胺合铜(Ⅱ)、丙酸铜、磷酸铜中的一种，其重量用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)重量的0.001～0.1倍；所述有机碱是指次乙亚胺、杂氮环丁烷、哌啶、吗啉、吡咯、吡咯烷、环己亚胺、环庚亚胺、八次甲基亚胺、环壬亚胺、环癸亚胺、1,5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯、奎宁烷-3-醇、1,10-菲罗啉中的至少一种，其体积用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)重量的0.1～3倍；所述含氧气的混合气体为氧气体积浓度为1～100％的混合气体，剩余气体为氮气、二氧化碳，氦气、氖气、氩气中的一种或者多种。
本发明与现有技术相比的特点和有益效果是：
1)本发明合成过程中仅涉及到两步反应过程，与现有的工艺相比反应路线极大缩短，在适当的催化剂的选择下，反应效率具有明显的提高；
2)本发明所述的黄体酮合成工艺路线中，原料21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮价格低廉，市场供应稳定，路线中所用试剂均为常用制药业原料；
3)本发明所用试剂如次氯酸钠水溶液环境污染小，特别是不使用含铬类高污染试剂和有异味的挥发性试剂，符合绿色化学产业发展趋势，具有良好的社会效益；
4)本发明方法所涉及各步反应容易控制，生产操作简单，产物易于纯化，最终产物总质量产率高于80％，纯度达99％以上；
4)本发明方法总体生产成本低，可操作性强，成功率高，有极高的商业竞争力，适合工业化大规模生产，具有良好的经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1氧化反应：20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)的制备1
反应瓶中加入25克21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(1)和150毫升甲苯，搅拌溶解后再加入0.7克TEMPO、2克溴化钾、1.5克碳酸氢钠和35毫升水，滴加75毫升质量浓度为5％次氯酸钠水溶液，10℃搅拌反应，反应完成后，加入25毫升质量浓度为15％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，静置分层，水洗有机层至中性，浓缩，水析，过滤，烘干，得到23.5克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)。
实施例2氧化反应：20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)的制备2
反应瓶中加入25克21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(1)和150毫升二氯甲烷，搅拌溶解后再加入0.5克4-羟基-TEMPO、1.8克溴化钾、1.5克碳酸氢钠和40毫升水，滴加70毫升质量浓度为10％次氯酸钠水溶液，-10℃搅拌反应，反应完成后，加入70毫升质量浓度为5％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，静置分层，水洗有机层至中性，浓缩，水析，过滤，烘干，得到23.0克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)。
实施例3氧化反应：20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)的制备3
反应瓶中加入25克21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(1)和150毫升二氯乙烷，搅拌溶解后再加入0.8克4-羟基-TEMPO、2.0克溴化钾、1.8克碳酸氢钠和45毫升水，滴加75毫升质量浓度为15％次氯酸钠水溶液，0℃搅拌反应，反应完成后，加入35毫升质量浓度为10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，静置分层，水洗有机层至中性，浓缩，水析，过滤，烘干，得到23.2克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)。
实施例4氧化脱碳反应：黄体酮(3)的制备1
反应瓶中加入20克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)、10毫升吗啉、2克1,10-菲罗啉、20毫升二甲基亚砜、40毫升二氯乙烷和0.1克甲酸铜，控制温度50℃，通入氧气体积浓度为21％，氮气体积浓度为78％，氖气体积浓度为1％的混合气体，搅拌反应至完全后，稀酸洗，水洗，浓缩反应液，所得残留固体用丙酮结晶，过滤，烘干，得到17.5克黄体酮(3)，所得黄体酮的熔点为130.0～131.2℃，HPLC含量为99.4％，总质量收率为83.2％。
实施例5氧化脱碳反应：黄体酮(3)的制备2
反应瓶中加入20克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)、3克1,10-菲罗啉、8毫升哌啶、20毫升二甲基甲酰胺、50毫升二氯甲烷和0.15克草酸铜，控制温度15℃，通入氧气体积浓度为50％，二氧化碳体积浓度为50％的混合气体，搅拌反应至完全后，稀酸洗，水洗，浓缩反应液，所得残留固体用丙酮结晶，过滤，烘干，得到17.0克黄体酮(3)，所得黄体酮的熔点为129.5～131.0℃，HPLC含量为99.2％，总质量收率为80.8％。
实施例6氧化脱碳反应：黄体酮(3)的制备3
反应瓶中加入20克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)、5克奎宁环-3-醇、0.2克1,10-菲罗啉、20毫升二甲基甲酰胺、60毫升二氯甲烷和0.2克丙酸铜，控制温度20℃，通入氧气体积浓度为1％，氮气体积浓度为90％和二氧化碳体积浓度为9％的的混合气体，搅拌反应至完全后，稀酸洗，水洗，浓缩反应液，所得残留固体用丙酮结晶，过滤，烘干，得到17.2克黄体酮(3)，所得黄体酮的熔点为130.1～131.3℃，HPLC含量为99.4％，总质量收率为81.7％。
实施例7氧化脱碳反应：黄体酮(3)的制备4
反应瓶中加入20克20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)、5毫升1,5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯、0.1克1,10-菲罗啉、20毫升二甲基乙酰胺、80毫升二氯甲烷和0.2克甲酸铜，控制温度0℃，通入氧气，搅拌反应至完全后，稀酸洗，水洗，浓缩反应液，所得残留固体用丙酮结晶，过滤，烘干，得到17.1克黄体酮，所得黄体酮的熔点为129.8～131.0℃，HPLC含量为99.3％，总质量收率为81.2％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种黄体酮制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：
具体包括如下步骤：
1)氧化反应步骤：在搅拌下向溶于有机溶剂的21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(1)中缓慢依次加入氧化催化剂和缓冲液后，再加入次氯酸钠水溶液，在-10～10℃下继续搅拌反应直至反应完全，加入硫代硫酸钠水溶液中止反应，静置分层，水洗有机层至中性，浓缩，过滤，烘干，得到20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)；
2)氧化脱碳反应步骤：将步骤1)得到的20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)溶于有机溶剂，加入铜催化剂，有机碱，通入含氧气的混合气体作为氧化剂在0～50℃下充分搅拌反应，反应完成后，加入酸水溶液，洗涤有机层，再水洗至中性，浓缩反应液，所得残留固体用丙酮结晶，过滤，烘干，得到产物黄体酮(3)。
2.根据权利要求1所述的黄体酮制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯苯和氯仿中的至少一种，其体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(1)重量的1～10倍；所述氧化催化剂为4-羟基-TEMPO或TEMPO，其重量用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(1)重量的0.01～0.1倍；所述的缓冲液由重量用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.05～0.3倍量溴化钾、0.05～0.3倍量碳酸氢钠和0.5～5倍量水配成，所述次氯酸钠水溶液的体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的2～3倍，有效氯质量含量为5-15％；所述的硫代硫酸钠水溶液的体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的1～3倍，质量浓度为5～15％。
3.根据权利要求1所述的黄体酮制备方法，其特征在于，步骤2中所述有机溶剂为DMF、(二甲基甲酰胺)、乙腈、DMSO(二甲基亚砜)、DMAC(二甲基乙酰胺)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯苯和氯仿中的至少一种，其体积用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)重量的2～10倍；所述铜催化剂为甲酸铜、草酸铜、三乙醇胺合铜(Ⅱ)、丙酸铜、磷酸铜中的一种，其重量用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)重量的0.001～0.1倍；所述有机碱是指次乙亚胺、杂氮环丁烷、哌啶、吗啉、吡咯、吡咯烷、环己亚胺、环庚亚胺、八次甲基亚胺、环壬亚胺、环癸亚胺、1,5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯、奎宁烷-3-醇、1,10-菲罗啉中的至少一种，其体积用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮(2)重量的0.1～3倍；所述含氧气的混合气体为氧气体积浓度为1～100％的混合气体，剩余气体为氮气、二氧化碳，氦气、氖气、氩气中的一种或者多种。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200211 |
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