CZ47099A3 - Způsob výroby drospirenonu (6ß,7ß,15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolakton, DRSP), jakož i 7alfa-(3-hydroxy-1-propyl)-6ß,7ß,15ß,16ß-dimethylen-5ß-androstan-3ß,5,17ß-triol(ZK 92836) a 6ß,7ß,15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa androstan-21,17-karbolakton (90965) jako meziprodukty tohoto způsobu - Google Patents
Způsob výroby drospirenonu (6ß,7ß,15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolakton, DRSP), jakož i 7alfa-(3-hydroxy-1-propyl)-6ß,7ß,15ß,16ß-dimethylen-5ß-androstan-3ß,5,17ß-triol(ZK 92836) a 6ß,7ß,15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa androstan-21,17-karbolakton (90965) jako meziprodukty tohoto způsobu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ47099A3 CZ47099A3 CZ99470A CZ47099A CZ47099A3 CZ 47099 A3 CZ47099 A3 CZ 47099A3 CZ 99470 A CZ99470 A CZ 99470A CZ 47099 A CZ47099 A CZ 47099A CZ 47099 A3 CZ47099 A3 CZ 47099A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dimethylene
- beta
- hydroxy
- carbolactone
- oxo
- Prior art date
Links
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 10
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims abstract description 13
- -1 3- hydroxy-1-propynyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 101000605827 Homo sapiens Pinin Proteins 0.000 claims description 10
- 102100038374 Pinin Human genes 0.000 claims description 10
- METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3C3C4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical class [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 abstract description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Způsob výroby drospirenonu (66,76,156,166-dimethylen-3-oxo-17alfapregn-4-en-21,17-karbolakton, DRSP), jakož i 7alfa-(3-hydroxy-l-propyl)66.76.156.166- dimethylen-56-androstan36,5,17 6-triol(ZK 92836) a
66.76.156.166- dimethylen-56-hydroxy-3oxo-17alfa androstan-21,17-karbolakton (90965) jako meziprodukty tohoto způsobu (57) Anotace:
Řešení se týká způsobu výroby drospirenonu /6b, 7b; 15b, 16b-dimethylen-3-oxo-17.alfa.pregn-4-en-21, 17-karbolakton, DRSP/ vzorce I, jakož i 7.alfa.-/3-hydroxy-l-propyl/-6b, 7b; 15b, 16b-dimethylen-5b-androstan-3b, 5, 17b-triolu /ZK 92836/ a 6b, 7b; 15b, 16b-dime thylen- 5b - hydroxy- 3 - oxo-17. alfa. - andr os tan-21, 17-karbolaktonu /90965/ jako meziproduktů pro tuto výrobu.
/1/ /9-0-/9
1í^0CPRa;--A2,';<
Způsob výroby drospirenonu (6β,7β;15β,16β-άίιηβ11^1βη-3-οχο-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton, DRSP), jakož i 7a-(3- hydroxy-1-propyl) -6β,7β;15β, 16β-ΰίιηβΐ1ν1βη-5β-ηηΰΓθ8ΐηη-3β , 5,17β-ΧΓΪο1 (ΖΚ 92836) a 6β , 7β ; 15β , ^-dimethylen^-hydroxy-3-oxo-17a-androstan-21,17-karbolakton (90965) jako meziprodukty tohoto způsobu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby drospirenonu (6β,7β;15β,16p-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton, DRSP), jakož i Ία-(3-hydroxy-l-propyl)-6β,7β;Ι5β, 16β-dimeΐhylen-5β-androsΐan-3β,5,17β-ΐΓΐο1η (ΖΚ 92836) a 6β,7β;15β,16β-dimeΐhylen-5β-hydroxy-3-oxo-17α-androstan-21,17-karbolaktonu (90965) jako meziproduktů pro tuto výrobu.
Dosavadní stav techniky
Drospirenon (6β,7β;15β,16β-dimethylen-3-οχο-17α-pregn-4-en-21,17-karbolakton, DRSP, INN) je jako steroidn látka již dlouhou dobu známý (DE 26 52 761 C2 a DE 30 22 337 Al) a jeho výroba v posledních čtyřech krocích probíhá jednonádobovým postupem, při kterém se po hydrogenaci dimethylenpropinolu ZK 34506 neisolují žádné průběžné mezistupně dimethylenpropanol a 5-p-OH-DRSP (viz následující reakční schéma).
β ·
DRSP ΖΚ 30595
Dimethylenpropinol ΖΚ 34506 se hydrogenuje v tetrahydrofuranu vodíkem na palladiu na uhlí na dimethylenpropanol ZK 92836. Takto získaný hydrogenační roztok, který obsahuje jako hlavní produkt dimethylenpropanol ZK 92836 a kolísavé podíly laktolu, se bez isolace a mezizpracování nechá reagovat na drospiroenon ZK 30595 (DRSP) .
Při tom se nejprve provede výměna rozpouštědla tetrahydrofuranu za dimethylformamid a potom se propanol při teplotě 40 °C oxiduje přebytkem 3,7 ekvivalentů pyridiniumchromátu (PDC) na směs DRSP a 5-p-OH-DRSP . 5-β-ΟΗ-funkce v oxidačním produktu je labilní vůči kyselinám, Lewisovým kyselinám a basickým sloučeninám při zvýšených teplotách, neboř ve všech případech se s vytvořením delta-4,5-nenasyceného ketonu v drospirenonu získá termodynamicky stabilní produkt. Eliminace β-OH-funkce v
·· ··
5-P-0H-DRSP probíhá k termodynamicky stabilnímu drospirenonu a nemohla by být potlašena.
Směs obsahuje zpravidla proměnlivé podíly obou komponent, přičemž 5-P-OH-DRSP se všeobecně vyskytuje jako hlavní komponenta v poměru 2 až 3 : 1 . V posledním stupni jednonádobového postupu se dvoukomponentní směs převede přídavkem polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na surový DRSP .
V následující tabulce jsou shrnuty výsledky posledních čtyř pracovních kroků.
Tabulka
| Vsázka | surový výtěžek (%) | čistota (100 % metody) |
| 537201 | 57,2 | 98,9 |
| 202 | 63,7 | 99,09 |
| 203 | 46,5 | 99,18 |
| 204 | 58,3 | 98,81 |
| Celkem | střední výtěžek : 56,4 | střední čistota : 98,9 |
V průměru všech pracovních kroků, když se vychází z dimethylenpropinolu, se dosáhne teoretického výtěžku 56 % při čistotě podle HPLC 98,9 % .
Úkolem předloženého vynálezu je vypracování nového způsobu výroby drospirenonu, který by byl selektivnější a jednodušší při provádění, než způsob podle stavu techniky a který by byl kromě toho ekologičtější (ušetření oxidace ·· ···· oxidem chromovým).
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby drospirenonu (6β,7β;ΐ5β,16β-dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-karbolakton, DRSP)
vyznačující se tím, že se provádí katalytická hydrogenace 7a-(3-hydroxy-l-propinyl)-6β,7β; 15β,16β-dimethylen-5β-androsΐan-3β,5,17β-ΐΓΪο1υ (ΖΚ 34506)
na 7α- (3-hydroxy-1-propyl) - 6β,7β;15β, Ιόβ^ίπιεΐΐ^ΐεη-όβ-ηηΰτο5ΐηη-3β,5,17β-ΐΓΐο1 (ΖΚ 92836)
dále oxidace za přítomnosti komerčně dostupných solí ruthenia, jako je RuClg , Ru02 , KRuO4 a K2RuO4 , výhodně však za přítomnosti katalytického množství chloridu ruthenitého (1 % mol) pomocí dosavadních jednoduchých oxidačních činidel, jako je terč.-butylhydroperoxid, N-methyl-morfolin-N-oxid, M2S20g (M = Na, K) a MXOy (M = Li, Na, K ; X = Β, Cl ; y = až 4) , výhodně však 1 až 3 ekvivalentů NaBrOj , v rozpouštědlech, jako je acetonitril, chloroform, methylenchlorid, tetrachlormethan, voda, tetrahydrofuran, terč.-butanol, ethylester kyseliny octové nebo jejich směsi, výhodně však ve směsi acetonitril-voda v poměru 1:1, na
6β,7β;15β,16β-dimethylen-5β-hydroxy-3-oxo-17α-androstan-21,17-karbokalton (ZK 90965)
OH »· ·· « · · · · • · · · • · · · ♦ • · · ·· ···» ·· a nakonec odštěpení vody.
Podle předloženého vynálezu se provádí jako klíčová reakce rutheniem katalysovaná oxidace dimethylenpropanolu ZK 92836 na 5-P-OH-DRSP ZK 90965 a následující eliminace vody na dospirenon ZK 30595 dvoustupňovým postupem.
Analogicky jako u způsobů, známých ze stavu techniky, se při způsobu podle předloženého vynálezu hydrogenuje dimethylenpropinol ZK 34506 v tetrahydrofuranu vodíkem na palladiu na uhlí. Hydrogenační roztok se potom podrobí změně rozpouštědla z tetrahydrofuranu na acetonitril. Acetonitrilový roztok se za použití katalytického množství chloridu ruthenitého (1 % mol) a 3 ekvivalentů bromátu sodného cíleně oxiduje při teplotě 40 °C až 60 °C na
5-p-OH-DRSP. Přes velkou labilitu 5-p-OH-DRSP vůči kyselinám, Lewisovým kyselinám, jako jsou například sloučeniny chrómu ve starých provozních způsobech, silným basím nebo vysokým teplotám, která je ve všech případech odvozována z vysoké hnací síly pro vazbu termodynamicky stabilnějšího delta-4,5-nenasyceného ketonu, se podaří za zvolených reakčních podmínek selektivní syntesa 5-p-OH-DRSP bez toho, že by se pozorovala tvorba drospiroenonu.
5^-OH-DRSP se může isolovat z reakční směsi jednoduše (i provozně) proveditelným srážením vodou.
Výtěžky jsou v rozmezí 68 % až 75 % přes oba stupně, tedy hydrogenací a následující oxidaci.
Z vlastních pokusů je známé, že drospiroenon se při působení kyseliny může rozkládat dvěma reakčními cestami.
Za prvé se drospiroenon převádí za kyselých podmínek lehce na epimerní isolakton ZK 35096 • *
9
9
Druhý vedlejší produkt vzniká působením kyseliny chlorovodíkové na 6,7-methylenovou skupinu, což vede k produktu s otevřeným kruhem ZK 95673
Oba vedlejší produkty jsou za reakčních podmínek nového způsobu tak dalece potlačeny, že jsou pozorovány pouze v množství < 0,2 % .
Při eliminaci se dosáhne výtěžku 96 % teorie. Celkový výtěžek nového způsobu je tedy v rozmezí 65 % až 72 % teorie.
Další velmi podstatná výhoda způsobu podle předloženého vynálezu ve srovnání se stavem techniky leží v oblasti ekologie. Podařilo se dosud používané toxické sloučeniny
9 chrómu, které byly dosud používané pro oxidaci ve formě pyridiniumdichromátových solí a potom se musely zneškodňovat ve formě svých roztoků, nahradit katalytickým množstvím kovu. K tomu je možné směs acetonitril-voda recyklovat azeotropickou destilací, takže také zde není možno očekávat nebezpečí pro životní prostředí.
Dále jsou předmětem předloženého vynálezu také meziprodukty 7a-(3-hydroxy-l-propyl)-6β,7β;15β,Ιόβ-dimethy1εη-5β^ηΰΓθ3ΐ3η-3β , 5,17β-ΐΓΪο1 (ΖΚ 92836) a
6β,7β;15β,16β-diměthylen-5β-hydroxy-3-οχο-17α-androstaň-21,17-karbolakton (90965).
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
6β,7β;15β,16β-dimethylen-5β-hydroxy-3-oxo-17α-androstan-21,17-karbolakton g 17α-(3-hydroxy-l-propinyl)-6β,7β;15β,16β-dimeΐhylen-5β-androstan-3β,5,17β-ΐΓΐο1η se ν 1000 ml tetrahydrofuranu hydrogenuje za přítomnosti 10 g palladia na uhlí (10%) a 3 ml pyridinu až se spotřebují 2 ekvivalenty vodíku. Potom se katalysátor odfiltruje a roztok se zahustí do sucha, přičemž se získá 52,7 g 7a-(3-hydroxy-l-propyl)-6β,7β;15β,16β-dimeΐhylen-5β-androsΐan-3β,5,17β-triolu, který se bez dalšího čištění nechá dále reagovat.
50,2 g 7α-(3-hydroxy-l-propyl)-6β,7β;15β,16β-dimeΐhylen-5β-androsΐan-3β,5,17β-ΐΓΐο1υ se suspenduje ve 250 ml acetonitrilu a zahřeje se na teplotu 45 °C . K tomu se
• · · · • · » · · · · · · · • · ·· ·· přikape 0,52 g chloridu ruthenitého, rozpuštěných v 10 ml vody a 62,46 g bromátu sodného, rozpuštěných ve 250 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a roztok se potom sekvencuje přídavkem 1000 ml vody. Dále se přidá 200 ml ethylesteru kyseliny octové, fáze se oddělí a potom se vodná fáze extrahuje 600 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha. Při tom se získá 43,44 g 6p,7p;15p,16p-dimethylen-5p-hydroxy-3-oxo-17a-androstan-21,17-karbolaktonu jako surového produktu. Krystalisací z aceton-isoetheru se získá 6β,7β;15β,16β-άίmethylen-5β-hydroxy-3-οχο-17α-androstan-21,17-karbolakton s teplotou tání 216 až 218 °C . Hodnota otáčení činí
65,6 ° .
(Natriumlinie, c = 1,02 v CHCl^).
Příklad 2
6β,7β;15β,16β-dimeΐhylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-karbolakton g 6β,7β;15β,16β-dimethylen-5β-hydroxy-3-oxo-17a-androstan-21,17-karbolaktonu se suspenduje ve 280 ml tetrahydrofuranu a potom se smísí s 10 % molovými kyseliny p-toluensulfonové. Po 30 minutách se přidá 125 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 8,2 ml 1 n roztoku hydroxidu sodného. Po oddělení fází se organiská fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha, přičemž se získá 6β , 7β ; 15β , 16β-ΰϊπΐ6ΐ1η/1εη-3-οχο-17α-pregn-4-en-21,17-karbolakton jako surový produkt, jehož čistota podle HPLC činí 93 % .
Další zpracování se může provádět pomocí • ·
chromatografie .
Teplota tání chromatografováné látky je v rozmezí
197,5 °C až 200 °C .
Claims (5)
1. Způsob výroby drospirenonu (6p,7p;15p,16p-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton, DRSP) vyznačující se tím, že se provádí katalytická hydrogenace 7a-(3-hydroxy-l-propinyl)-6β,7β; 15β , 16β-ΰίπΐ6ΐ1^1εη-5β-ΗηΰΓθ8ΐΗη-3β , 5,17β-ΐΓΪο1υ (ΖΚ 34506) na 7α- (3-hydroxy-1-propyl) - 6β,7β;15β, 16β^ίπιεΐ1^1εη-5β-αηΰΓοεΐηη-3β,5,17β-ΐΓίο1 (ΖΚ 92836) • · · · · · · «· · · · ······ • · · · · • · ···· · · ·· dále oxidace za přítomnosti soli ruthenia na
6β,7β;15β,16β-dimeΐhylen-5β-hydroxy-3-oxo-17α-androsΐan-21,17-karbokalton (ΖΚ 90965)
2. 7α- (3-hydroxy- 1-propyl) - 6β,7β;15β, 16β-ΰίπιεΐ1^1εη-5β-androstan-3β,5,17β-ΐΓΐο1 (ΖΚ 92836)
3 . 6β,7β;15β,16p-dimethylen-5p-hydroxy-3-oxo-17a-androstan-21,17-karbolakton (90965)
4. Způsob výroby drospirenonu podle nároku 1 , vyznačující se tím, že v získaném produktu je obsaženo méně,než 0,2 % nečistot z isolaktonu vzorce a produktu s 6,7-otevřeným kruhem, vzniklého kyselým napadením 6,7-methylenové skupiny.
5. Drospirenon, získatelný způsobem podle nároku 1 , vyznačující se tím, že obsahuje,méně než 0,2 % nečistot z isolaktonu vzorce a produktu s 6,7-otevřeným kruhem, vzniklého kyselým napadením 6,7-methylenové skupiny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19633685A DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1996-08-12 | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ47099A3 true CZ47099A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ297255B6 CZ297255B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=7803224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0047099A CZ297255B6 (cs) | 1996-08-12 | 1997-08-11 | Zpusob výroby drospirenonu - 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, jakoz i 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukttohoto zpusobu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6121465A (cs) |
| EP (4) | EP1149840B2 (cs) |
| JP (1) | JP3333524B2 (cs) |
| KR (1) | KR100473297B1 (cs) |
| CN (1) | CN1158300C (cs) |
| AT (3) | ATE446966T1 (cs) |
| AU (1) | AU729149B2 (cs) |
| BG (1) | BG62776B1 (cs) |
| BR (1) | BR9711060A (cs) |
| CA (1) | CA2261137C (cs) |
| CZ (1) | CZ297255B6 (cs) |
| DE (4) | DE19633685C1 (cs) |
| DK (4) | DK0918791T3 (cs) |
| EA (1) | EA001947B1 (cs) |
| ES (4) | ES2320626T5 (cs) |
| HK (1) | HK1021190A1 (cs) |
| HU (1) | HU223106B1 (cs) |
| IL (1) | IL127963A (cs) |
| IS (1) | IS2100B (cs) |
| NZ (1) | NZ333697A (cs) |
| PL (1) | PL187474B1 (cs) |
| PT (4) | PT1149841E (cs) |
| SI (3) | SI1149841T1 (cs) |
| SK (1) | SK283546B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900262T2 (cs) |
| UA (1) | UA55423C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998006738A1 (cs) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| EP2305267A3 (en) | 1999-08-31 | 2011-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| JP4354667B2 (ja) | 1999-08-31 | 2009-10-28 | バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト | 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| DK1611892T3 (da) * | 2000-01-18 | 2009-11-02 | Bayer Schering Pharma Ag | Farmaceutiske sammensætninger indeholdende drospirenon |
| WO2003006027A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt |
| BR0309780A (pt) | 2002-04-26 | 2005-03-22 | Schering Aktiengellschaft | Tratamento da hipertensão em mulheres recebendo terapia de reposição hormonal |
| US7786101B2 (en) * | 2002-11-05 | 2010-08-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins |
| CL2004000574A1 (es) * | 2003-03-21 | 2005-02-11 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Proceso para preparar un compuesto 17-espirolactona o la sal de lactona abierta por carbonilacion del correspondiente 17-alquenil o alquinil derivado, los intermediarios que se usan y su proceso de obtencion. |
| ITMI20040367A1 (it) * | 2004-03-01 | 2004-06-01 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| HUP0402466A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process |
| HUP0402465A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main intermediates of the process |
| DE102004058300B4 (de) * | 2004-12-02 | 2016-09-15 | Austriamicrosystems Ag | Schaltungsanordnung zur Erzeugung eines komplexen Signals und Verwendung in einem Hochfrequenz-Sender oder -Empfänger |
| ITMI20042338A1 (it) * | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| US7319154B2 (en) | 2005-07-21 | 2008-01-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes |
| NZ565247A (en) * | 2005-07-21 | 2011-02-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production drospirenone utilising the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes with TEMPO |
| SI1746101T2 (sl) * | 2005-07-21 | 2014-09-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Postopek za pripravo 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktonov z oksidacijo 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostanov brez uporabe kovine |
| WO2007127266A2 (en) | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Covidien Ag | Electrode pad packaging systems and methods |
| EP1902711A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-26 | KAIROSmed GmbH | Oral modified release formulations containing Drospirenon and 8-Prenylnaringenin for use in Hormone Replacement Therapy (HRT) |
| WO2008137050A2 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Sicor Inc. | A process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
| DE102007030596B3 (de) * | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| US7960368B2 (en) * | 2008-03-05 | 2011-06-14 | Everstra, Inc. | Bismethylene-17A carbolactones and related uses |
| US8222237B2 (en) * | 2008-11-25 | 2012-07-17 | Evestra, Inc. | Progestational 3-(6,6-ethylene-17B-hydroxy-3-oxo-17A-pregna-4-ene-17A-yl)propionic acid G-lactones |
| WO2010094623A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration |
| WO2010094624A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer |
| US8334375B2 (en) * | 2009-04-10 | 2012-12-18 | Evestra, Inc. | Methods for the preparation of drospirenone |
| EP2266998B1 (en) * | 2009-06-16 | 2013-07-24 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining 17-spirolactones in steroids |
| DE102009031909B4 (de) | 2009-07-01 | 2017-02-09 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Prasteron |
| WO2011113196A1 (zh) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | 台州太法药业有限公司 | 屈螺酮制备方法 |
| CN101830959B (zh) * | 2010-05-27 | 2012-07-18 | 杭州龙山化工有限公司 | 一种曲螺酮的合成方法 |
| AR081670A1 (es) | 2010-06-29 | 2012-10-10 | Leon Farma Sa Lab | Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo |
| US11351122B1 (en) | 2010-07-28 | 2022-06-07 | Laboratorios Leon Farma Sa | Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US10849857B2 (en) | 2010-07-28 | 2020-12-01 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| ES2419663T3 (es) | 2010-08-03 | 2013-08-21 | Newchem S.P.A. | Métodos para la preparación de Drospirenona y productos intermedios de la misma |
| WO2012107513A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining drospirenone |
| ITMI20111383A1 (it) | 2011-07-25 | 2013-01-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| KR20140088197A (ko) * | 2011-11-04 | 2014-07-09 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 18-메틸-6,7-메틸렌-3-옥소-17-프레그느-4-엔-21,17β-카르보락톤, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 자궁내막증 치료에 있어서 이들의 용도 |
| EP2597101A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-29 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| EP2782924B1 (en) | 2011-11-22 | 2016-09-21 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| WO2014128525A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| ES2630331T3 (es) | 2013-04-12 | 2017-08-21 | Industriale Chimica S.R.L. | Proceso para la preparación de drospirenona |
| EP3108889A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Philippe Perrin | Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight |
| CN108025014B (zh) | 2015-06-23 | 2021-10-22 | 莱昂实验室制药股份有限公司 | 用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药 |
| CN113387993A (zh) * | 2021-07-06 | 2021-09-14 | 江西百思康瑞药业有限公司 | 一种屈螺酮的合成方法 |
| EP4134082A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-15 | Chemo Research, S.L. | Method for treating endometriosis and providing effective contraception |
| WO2023152658A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Lupin Limited | Slow release drospirenone tablet composition |
| WO2023165988A1 (en) | 2022-03-01 | 2023-09-07 | Chemo Research, S.L. | Chewable oral contraceptive |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| DE3042136A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
| EP0075189B1 (en) * | 1981-09-21 | 1985-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
| DE3414508A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen |
| DE3626838A1 (de) * | 1986-08-08 | 1988-02-11 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-pregnan-21,17-carbolactonen |
| US5106995A (en) * | 1989-05-05 | 1992-04-21 | Isp Investments Inc. | Production of lactones from diols |
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
-
1996
- 1996-08-12 DE DE19633685A patent/DE19633685C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-11 AT AT01250278T patent/ATE446966T1/de active
- 1997-08-11 ES ES01250277T patent/ES2320626T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 ES ES09100011.7T patent/ES2438941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 PT PT01250278T patent/PT1149841E/pt unknown
- 1997-08-11 BR BR9711060A patent/BR9711060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 TR TR1999/00262T patent/TR199900262T2/xx unknown
- 1997-08-11 IL IL12796397A patent/IL127963A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 WO PCT/EP1997/004342 patent/WO1998006738A1/de active IP Right Grant
- 1997-08-11 AU AU40144/97A patent/AU729149B2/en not_active Expired
- 1997-08-11 DK DK97937562T patent/DK0918791T3/da active
- 1997-08-11 JP JP50938998A patent/JP3333524B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 NZ NZ333697A patent/NZ333697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 HU HU9903089A patent/HU223106B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-08-11 PT PT01250277T patent/PT1149840E/pt unknown
- 1997-08-11 EP EP01250277.9A patent/EP1149840B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DE DE59713018T patent/DE59713018D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CN CNB971960356A patent/CN1158300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DK DK01250277.9T patent/DK1149840T5/da active
- 1997-08-11 PT PT97937562T patent/PT918791E/pt unknown
- 1997-08-11 EP EP09100011.7A patent/EP2168974B1/de not_active Revoked
- 1997-08-11 SK SK194-99A patent/SK283546B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 PL PL97331530A patent/PL187474B1/pl unknown
- 1997-08-11 SI SI9730790T patent/SI1149841T1/sl unknown
- 1997-08-11 SI SI9730786T patent/SI1149840T2/sl unknown
- 1997-08-11 KR KR10-1999-7001166A patent/KR100473297B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 DE DE59712991T patent/DE59712991D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CA CA002261137A patent/CA2261137C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DK DK09100011.7T patent/DK2168974T3/da active
- 1997-08-11 ES ES01250278T patent/ES2335860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 AT AT97937562T patent/ATE215557T1/de active
- 1997-08-11 DE DE59706887T patent/DE59706887D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 ES ES97937562T patent/ES2175451T7/es active Active
- 1997-08-11 EA EA199900153A patent/EA001947B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 US US09/242,334 patent/US6121465A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 EP EP97937562A patent/EP0918791B3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 SI SI9730350T patent/SI0918791T1/xx unknown
- 1997-08-11 PT PT91000117T patent/PT2168974E/pt unknown
- 1997-08-11 CZ CZ0047099A patent/CZ297255B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 AT AT01250277T patent/ATE420098T1/de active
- 1997-08-11 DK DK01250278.7T patent/DK1149841T3/da active
- 1997-08-11 EP EP01250278A patent/EP1149841B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-08 UA UA99031342A patent/UA55423C2/uk unknown
-
1998
- 1998-12-01 BG BG102976A patent/BG62776B1/bg unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4965A patent/IS2100B/is unknown
- 1999-12-09 HK HK99105743A patent/HK1021190A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-18 US US09/640,748 patent/US6933395B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ47099A3 (cs) | Způsob výroby drospirenonu (6ß,7ß,15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolakton, DRSP), jakož i 7alfa-(3-hydroxy-1-propyl)-6ß,7ß,15ß,16ß-dimethylen-5ß-androstan-3ß,5,17ß-triol(ZK 92836) a 6ß,7ß,15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa androstan-21,17-karbolakton (90965) jako meziprodukty tohoto způsobu | |
| JP5345843B2 (ja) | １７−（３−ヒドロキシプロピル）−３，１７−ジヒドロキシアンドロスタンの無金属酸化による３−オキソ−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトンの生成方法 | |
| US7319154B2 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes | |
| AU2006271885B2 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| MXPA99001373A (en) | PROCESS FOR PRODUCING DROSPIRENONE (6ß,7ß;15ß,16ß-DIMETHYLENE-3-OXO-17&agr;-PREGN-4-EN-21, 17-CARBOLACTONE, DRSP | |
| DE2544701C2 (de) | D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate mit hormonaler Wirkung | |
| AU2012202868A1 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170811 |