ES2320626T3 - Drospirenona (6beta,7beta;15beta,16beta-dimetilen-3-oxo-17alfa-pregn-4-eno-21,17-carbolactona, drsp) como menos de 0,2% de impurezas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de drospirenona (6beta,7beta;15beta,16beta-dimetilen-3-oxo-17alfa-pregn-4-eno-21,17carbolactona, DRSP) mediante separación del agua a partir de la 6beta,7beta;15beta,16beta-dimetilen-5beta-hidroxi-3-oxo-17alfa androstano-21,17-carbolactona por adición de un ácido o un ácido de Lewis.
Description
Drospirenona
(6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona,
DRSP) con menos de 0,2% de impurezas.
El invento se refiere a una drospirenona
(6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona,
DRSP) con menos de 0,2% de impurezas.
La drospirenona,
(6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona,
DRSP, INN = nombre internacional sin propietario) es
conocida desde hace mucho tiempo como sustancia activa esteroidea
(documentos de patente alemana DE 26 52 761 C2 y de solicitud de
patente alemana DE 30 22 337 A1), y la preparación de las últimas 4
etapas se efectúa en un procedimiento conocido como "de un solo
recipiente", en el que después de la hidrogenación de
dimetilen-propinol no se aísla ninguno de los
compuestos intermedios dimetilen-propanol y
5\beta-OH-DRSP por los que se pasa
(véase el esquema siguiente).
Una síntesis análoga, pero mediando utilización
de una oxidación con dicromato de piridinio, es conocida por el
estado de la técnica [Angew. Chemie, 21, 9, (1982), páginas
696-697]. Síntesis similares para la preparación de
17,21-carbolactonas esteroideas se describen también
en el contexto de los documentos de solicitudes de patentes
europeas EP-A-0 075 189 y
EP-A-0 051 143, pero con
participación de reacciones microbiológicas. Sin embargo, no se
divulgan en ellos oxidaciones con participación de compuestos de
rutenio.
\vskip1.000000\baselineskip
El dimetilen-propinol se
hidrogena en el seno de THF con hidrógeno en presencia de paladio
sobre carbón para formar el dimetilen-propanol. La
solución de hidrogenación así obtenida, que contiene el propanol
como producto principal y proporciones variables de un lactol, se
hace reaccionar sin aislamiento ni tratamiento intermedio para
formar la drospirenona (DRSP).
Para ello, en primer lugar se efectúa un cambio
de disolventes, de THF por DMF, y a continuación el propanol se
oxida a 40ºC con un exceso de 3,7 equivalentes de dicromato de
piridinio (PDC) para formar una mezcla de DRSP y
5-\beta-OH-DRSP.
La función 5-\beta-OH en el
producto de oxidación es inestable frente a ácidos, ácidos de Lewis
y condiciones básicas a temperaturas elevadas, puesto que en todos
los casos con la formación de la cetona insaturada en
\Delta-4,5 en la drospirenona se obtiene un
producto termodinámicamente más estable. La eliminación de la
función \beta-OH en la
5-\beta-OH-DRSP
transcurre hasta formar la drospirenona, más estable
termodinámicamente, y no se podía reprimir.
La mezcla contiene por regla general
proporciones variables de ambos componentes, presentándose la
5\beta-OH-DRSP por lo general
como componente principal en la relación de 2-3:1.
En la última etapa de la secuencia en un solo recipiente, la mezcla
de dos componentes se transforma en la DRSP, bruta, mediante la
adición de ácido clorhídrico semiconcentrado.
En la siguiente tabla se recopilan las últimas
cuatro tandas de funcionamiento
En la media de todas las tandas de
funcionamiento, partiendo del dimetilen-propinol, se
consigue un rendimiento teórico de 56% de la DRSP, en bruto, con
una pureza según la HPLC (cromatografía de líquido de alto
rendimiento) de 98,9%.
Es misión del invento poner a disposición un
nuevo procedimiento de preparación de la drospirenona, que sea más
selectivo y sencillo en su realización que el del estado de la
técnica y además de ello sea más ecológico; (con ahorro de una
oxidación con trióxido de cromo).
El problema planteado por esta misión se
resuelve de acuerdo con la enseñanza de las reivindicaciones. El
invento descrito en la solicitud principal comprende un
procedimiento para la preparación de drospirenona
(6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17alfa-pregn-4-eno-21,17-carbolactona,
DRSP)
por hidrogenación catalítica de
17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-androstano-3\beta,5,17\beta-triol
para formar la
7\alpha-(3-hidroxi-1-propil-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-androstano-3\beta,5,17\beta-triol,
por oxidación en presencia de una
sal de rutenio para formar la
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-androstano-21,17-carbolactona,
y por subsiguiente separación del
agua.
El invento comprende la subsiguiente eliminación
del agua desde la 5\beta-OH-DRSP
para dar la drospirenona, por adición de un ácido o de un ácido de
Lewis.
De manera análoga al procedimiento conocido a
partir del estado de la técnica, en el procedimiento se hidrogena
el dimetil-dipropinol en el seno de THF con
hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón. La solución de
hidrogenación se somete a continuación a un cambio de disolventes,
de THF por acetonitrilo. La solución en acetonitrilo se oxida con
una cantidad catalítica de tricloruro de rutenio (1% en moles) y 3
equivalentes de bromato de sodio a 40-60ºC
deliberadamente para formar la
5\beta-OH-DRSP.
A pesar de la gran inestabilidad de la
5\beta-OH-DRSP frente a ácidos,
ácidos de Lewis tales como por ejemplo los compuestos de cromo en
el antiguo procedimiento de realización, bases fuertes o altas
temperaturas, que en todos los casos se ha atribuir al elevado
poder impulsor para la formación de la cetona insaturada en
\Delta-4,5 que es más estable termodinámicamente,
en las condiciones seleccionadas de reacción se consigue la síntesis
selectiva de la 5\beta-OH-DRSP,
sin que se pueda observar ninguna formación de drospirenona. La
5\beta-OH-DRSP se puede aislar a
partir de la solución de reacción mediante una precipitación con
agua que se puede llevar a cabo de una manera sencilla (desde el
aspecto técnico).
Los rendimientos se sitúan en el intervalo de
68% a 75% a lo largo de las dos etapas, de hidrogenación y
subsiguiente oxidación.
A partir de experimentos propios de la
solicitante es conocido que la drospirenona, al ser sometida a la
acción de un ácido, se puede descomponer según dos vías de
reacción. En uno de los casos, la drospierenona se transforma en
condiciones ácidas con facilidad en la isolactona epímera.
El segundo producto secundario se forma mediante
un ataque por HCl sobre el grupo 6,7-metileno, que
conduce al producto de apertura del anillo.
Ambos productos secundarios, la isolactona y el
producto de apertura del anillo que se ha formado mediante la
acción de un ácido, se reprimen en las condiciones de reacción de
nuevo procedimiento en tal grado, que solamente ellos se pueden
observar en un orden de magnitud de < 0,2%.
Al realizar la eliminación se consigue un
rendimiento de 96% del teórico. El rendimiento total de nuevo
procedimiento está situado por lo tanto en el intervalo de 65% a
72% del teórico.
Una ventaja adicional muy esencial del
procedimiento conforme al invento con respecto al estado de la
técnica se encuentra en el sector de la ecología. Se ha conseguido
reemplazar los tóxicos compuestos de cromo hasta ahora utilizados,
que se utilizaban hasta ahora para la oxidación en forma de las
sales de PDC y que posteriormente se tienen que evacuar en forma de
sus soluciones, por cantidades catalíticas de un metal. Además de
ello es posible reciclar la mezcla empleada de acetonitrilo y agua
por una destilación azeótropa, por lo que tampoco es de esperar
ningún peligro para el medio ambiente.
50 g del
17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-androstano-3\beta,5,17\beta-triol
se hidrogenan en el seno de 1.000 ml de THF en presencia de 10 g de
paladio (al 10%) sobre carbón y de 3 ml de piridina, hasta que se
recojan 2 equivalentes de hidrógeno. A continuación el catalizador
se separa por filtración y la solución se concentra hasta sequedad,
obteniéndose 52,7 g del
7\alpha-(3-hidroxi-1-propil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-androstano-3\beta,5,17\beta-triol,
que se hacen reaccionar ulteriormente sin purificación.
50,2 g del
7\alpha-(3-hidroxi-1-propil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-androstano-3\beta,5,17\beta-triol
se suspenden en 250 ml de acetonitrilo y se calientan a 45ºC. Para
ello, se añaden gota a gota 0,52 g de tricloruro de rutenio
disueltos en 10 ml de agua y 62,46 g de bromato de sodio disueltos
en 250 ml de agua. Se sigue agitando durante 2 horas a 50ºC y a
continuación la solución se sofoca por adición de 1.000 ml de agua.
Se añaden 200 ml de acetato de etilo, las fases se separan y a
continuación la fase acuosa se extrae con 600 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio
y a continuación se concentran hasta sequedad. De este modo se
obtienen 43,44 g de la
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-androstano-21,17-carbolactona
como un producto bruto. Por recristalización en una mezcla de
acetona e isoéter se obtienen 35,7 g de
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-androstano-21,17-carbolactona
con un punto de fusión de 216-218ºC. El poder
rotatorio se sitúa en -65,6º (línea de sodio, c = 1,02 en
CHCl_{3}).
28 g de
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-androstano-21,17-carbolactona
se suspenden en 280 ml de THF y a continuación se mezclan con 1,5 g
de ácido p-toluenosulfónico, 10% en moles. Después
de 30 minutos se añaden 125 ml de una solución saturada de NaCl y
8,2 ml de una solución 1 N de NaOH. Después de haber separado las
fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se
concentra hasta sequedad, obteniéndose 25,67 g de
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona
como un producto bruto, cuya pureza según la determinación por HPLC
está situada en 93%.
Para la purificación ulterior se recomienda o
bien una recristalización realizada tres veces a partir de una
mezcla de metanol e isoéter, que proporciona un producto con una
pureza > 99,5% de acuerdo con la HPLC. Alternativamente se puede
llevar a cabo también una purificación por HPLC con una mezcla de
hexano y acetato de etilo = 1:1 como eluyente en presencia de 10
\mum de Kromasil, que asimismo proporciona la
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona
con una pureza > 99,5%.
El punto de fusión de la sustancia
cromatografiada está situado en 197,5º - 200ºC.
Claims (3)
1. Procedimiento para la preparación de
drospirenona
(6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona,
DRSP) mediante separación del agua a partir de la
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-androstano-21,17-carbolactona
por adición de un ácido o un ácido de Lewis.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque
la subsiguiente separación del agua tiene lugar
por adición de ácido p-toluenosulfónico.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque
la subsiguiente separación del agua tiene lugar
por adición de ácido clorhídrido semiconcentrado.
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