KR101410583B1

KR101410583B1 - 17-(3-히드록시프로필)-3,17-디히드록시안드로스탄의금속-무함유 산화에 의한3-옥소-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤의 제조 방법

Info

Publication number: KR101410583B1
Application number: KR1020087003999A
Authority: KR
Inventors: 카르스텐 세일츠; 하르트무트 세바
Original assignee: 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-20
Publication date: 2014-06-23
Also published as: IL188619A0; AU2006271885B2; HRP20160853T1; HUE027858T2; DK1910403T3; RS54927B1; EP2527356A2; ES2663399T3; HK1120520A1; EA016411B1; SI2527356T1; NO20080894L; AU2006271885A1; ECSP088124A; MX2008000936A; CA2614804C; PL1910403T3; HRP20180454T1; EP1910403A1; PT2527356T

Abstract

본 발명은 화학식 I의 17-(3-히드록시프로필)-3,17-디히드록시안드로스탄의 금속-무함유 산화에 의한 화학식 II의 3-옥소-프레그난-21,17-카르보락톤 및 화학식 III의 3-옥소-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 6β,7β;15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17α-프레그난-5β-올-21,17-카르보락톤의 디클로로메탄 반용매화물 (IV) 뿐만 아니라 드로스피레논의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

금속-무함유 산화, 드로스피레논, 스테로이드-21,17-카르보락톤

Description

17-(3-히드록시프로필)-3,17-디히드록시안드로스탄의 금속-무함유 산화에 의한 3-옥소-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 3-OXO-PREGN-4-ENE-21,17-CARBOLACTONES BY THE METAL-FREE OXIDATION OF 17-(3-HYDROXYPROPYL)-3,17-DIHYDROXYANDROSTANES}

본 발명은 3-옥소-프레그난-21,17-카르보락톤 및 3-옥소-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤의 제조 방법, 구체적으로 3-옥소-17α-프레그난-21,17-카르보락톤 및 3-옥소-17α-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 6β,7β;15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17α-프레그난-5β-올-21,17-카르보락톤의 디클로로메탄 반용매화물(hemisolvate)에 관한 것이다.

약리학적으로 활성인 스테로이드-21,17-카르보락톤의 예는 에플레레논 (9α,11α-에폭시-7α-메톡시카르보닐-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤), 드로스피레논 (6β,7β;15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤), 스피로노락톤 (7α-아실티오-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤), 칸레논 (3-옥소-17α-프레그나-4,6-디엔-21,17-카르보락톤) 및 프로레논 (6β,7β-메틸렌-3-옥소-17α-프레그나-4,6-디엔-21,17-카르보락톤)이다.

스테로이드-21,17-스피로락톤의 제조는 상응하는 17-히드록시-17-(3-히드록시프로필) 스테로이드를 적합한 산화제, 예컨대 크롬산 (문헌 [Sam et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528]), 피리디늄 클로로크로메이트 (EP 075189), 피리디늄 디크로메이트 (문헌 [Bittler et al. Angew. Chem. [Applied Chem.] 1982, 94, 718-719; Nickisch et al. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584])로 산화시키거나, 또는 루테늄 촉매의 존재 하에 브롬산칼륨 (EP 918791)으로 산화시켜 수행할 수 있다:

다수의 2차 반응에 의한 부산물의 확실히 두드러진 형성은 크로뮴(VI) 유도체를 사용한 종래 기술의 산화 방법에 있어서 단점이며, 이로써 순수한 생성물의 단리가 방해되고 수율이 감소된다. 부산물 수준은 예컨대 루테늄-촉매된 산화 (EP 918791)에 의해 개선되고, 따라서 수율이 또한 증가한다. 그러나, 제약학적 활성 성분의 제조에서 전이 금속의 사용은 통상적으로, 미량의 중금속 제거가 비용의 상승과 직결된다는 단점과 관련이 있다. 더욱이, 다량의 중금속-함유 폐기물이 제조 중에 축적되고, 상기 폐기물은 철저하고 비용이 많이 드는 방식으로만 제거될 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 표적 화합물을 수율 및 순도가 높게 생성할 수 있게 하는, 상응하는 17-(3-히드록시프로필)-3,17-디히드록시안드로스탄으로부터 3-옥소-프레그난-21,17-카르보락톤 및 3-옥소-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤의 이용가능한 다른 제조 방법을 제공하는데 있다.

이러한 목적은 화학식 I의 17-(3-히드록시프로필)-3,17-디히드록시안드로스탄을 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드 유도체의 존재 하에 산화제로서의 유기 또는 무기 차아염소산염과 반응시켜 화학식 II의 3-옥소-프레그난-21,17-카르보락톤을 형성하는 본 발명에 따라 달성된다:

상기 식에서,

R⁵는 수소 또는 히드록시이고;

R^6a는 수소, R⁵와 함께 이중 결합, 또는 R^7a와 함께 -CH₂ 기이고;

R^6b는 수소, 또는 R^7b와 함께 -CH₂ 기 또는 이중 결합이고;

R^7a는 수소, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시카르보닐, C₁-C₄-티오아실, 또는 R^6a와 함께 -CH₂ 기이고;

R^7b는 수소, 또는 R^6b와 함께 -CH₂ 기이고;

R⁹는 수소, R¹¹과 함께 이중 결합, 또는 R¹¹과 함께 에폭시기 -O-이고;

R¹⁰은 수소, 메틸 또는 에틸이고;

R¹¹은 수소, R⁹와 함께 이중 결합, 또는 R⁹와 함께 에폭시기 -O-이고;

R¹³은 수소, 메틸 또는 에틸이고;

R¹⁵는 수소, C₁-C₄-알킬, 또는 R¹⁶과 함께 -CH₂ 기 또는 이중 결합이고;

R¹⁶은 수소, 또는 R¹⁵와 함께 -CH₂ 기 또는 이중 결합이다.

R⁵가 히드록시기인 경우, 화학식 II의 화합물은 pH < 5의 산의 존재 하에 물이 제거되면서 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다.

알코올의 상응하는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 락톨 및 락톤으로의 금속-무함유 산화는 문헌 [W. Adam et al., Chem. Rev. 2001, 101, 3499-3548]의 개론에서 통칭하여 언급된다. 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드 (TEMPO)의 존재 하에서의 금속-무함유 산화는 반 베컴(van Bekkum) 등에 의한 문헌 [Synthesis 1996, 1153-1174]에 기재되어 있다.

1급 알코올은 TEMPO 유도체의 존재 하에서 아브롬산나트륨 (NaBrO₂) 또는 차아염소산칼슘 [Ca(OCl₂)]을 사용하여 알데히드로 산화시킬 수 있다 (문헌 [S. Torii et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466]). 차아염소산나트륨 (NaOCl)이 산화제로서 또한 사용될 수 있다 (문헌 [Org. Synth. 69, 212]).

2급 알코올의 케톤으로의 산화, 및 특히 1급 알코올의 카르복실산으로의 산화 (또는 적합한 디올에 대해서는 락톤으로의 산화)는 공-촉매를 필요로 한다 (문헌 [P. L. Anelli et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562]). 공-촉매로서, 브로마이드 (일반적으로 KBr 또는 NaBr)가 사용된다. 브로마이드 이온의 첨가는 1급 알코올의 알데히드로의 산화에서도 유용할 수 있다 (문헌 [P. L. Anelli et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562]).

산화 조건 하에서 브롬-함유 부산물 형성의 위험성은 공-촉매로서 브로마이드를 사용하는 경우에 단점이다. 이러한 산화 방법은 특히, 1급 알코올을 상응하는 알데히드로 산화시키는데 적합하다.

브로마이드의 첨가 없이, 2급 알코올의 상응하는 케톤으로의 TEMPO-촉매된 산화는 더 과량의 차아염소산염 (3 내지 4 몰 당량의 Ca(OCl)₂, 따라서 6 내지 8 몰 당량의 OCl^-; 문헌 [S. Tori et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466])을 필요로 한다.

1,4-디올의 산화적 락톤화는 알데히드를 거쳐 많은 단계로 진행하는데, 먼저 중간 단계에서 락톨을 형성한 다음 상기 락톨의 반(quasi)-2급 히드록시기가 추가로 산화되어야 한다. 따라서, 1,4-디올의 산화적 락톤화는 여전히 보다 강력한 조건 (적어도 동등한 몰량의 TEMPO 유도체; 문헌 [J. M. Bobbitt et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 6110-6114]), 또는 증가된 양의 TEMPO 촉매와 함께 다른 산화제를 필요로 한다 (문헌 [J. Einhorn, J. Org. Chem. 1996, 61, 7452-7454]; 브로마이드 첨가물의 존재 하에: 문헌 [S. D. Rychnovsky, J. Org. Chem. 1999, 64, 310-312]; 산화제 아브롬산나트륨으로부터 동일계에서 생성되는 브로마이드 이온의 존재 하에: 문헌 [S. Torii, J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466]). 따라서, 종래 기술에 비추어, 화학식 I의 17-(3-히드록시프로필)-3,17-디히드록시안드로스탄의 D-고리 상에서의 산화적 락톤화 및 2급 3-히드록시기의 산화 (전체적으로 3개의 산화 단 계)가 촉매량의 TEMPO 유도체의 존재 하에 온화한 조건 하에서 동시에 성공적으로 수행될 수 있다는 것은 놀라운 일이다. 또한, 본 발명에 따른 방법이 공-촉매성 브로마이드의 첨가 없이, 산화 단계 당 단지 1.0 내지 2.0 당량의 차아염소산염, 따라서 전체적으로는 3.0 내지 6.0 몰 당량의 차아염소산염만으로도 잘 수행될 수 있다는 것은 놀라운 일이다.

본 발명에 따른 방법은 산화제로서, 총 3 몰 당량 이상의 알칼리 금속 차아염소산염, 유기 차아염소산염 또는 1.5 몰 당량 이상의 알칼리 토금속 차아염소산염, 바람직하게는 3 내지 6 몰 당량의 알칼리 금속 차아염소산염 또는 1.5 내지 3 몰 당량의 알칼리 토금속 차아염소산염, 특히 바람직하게는 3 내지 4 몰 당량의 알칼리 금속 차아염소산염 또는 1.5 내지 2 몰 당량의 알칼리 토금속 차아염소산염으로 수행된다.

산화 동안에 차아염소산염 수용액의 농도는 바람직하게는 kg 당 0.8 내지 1.1 몰의 차아염소산염이 되도록 조정된다.

바람직하게는, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼륨, 차아염소산칼슘 또는 tert-부틸 차아염소산염이 산화제로서 사용된다.

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드 유도체 (TEMPO 유도체)는 바람직하게는 1 내지 5 몰％, 특히 바람직하게는 1 내지 1.5 몰％인 촉매량으로 사용된다.

적합한 TEMPO 유도체는 예를 들어, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드 (TEMPO), 4-메톡시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드 (4-MeO-TEMPO) 및 4-벤질옥시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드 (4-BnO-TEMPO)이다. TEMPO는 바람직하 게는 본 발명에 따라, 특히 바람직하게는 1 내지 5 몰％, 매우 특히 바람직하게는 1 내지 1.5 몰％의 양으로 사용된다.

산화는 유기 용매 또는 2-상의 용매-물 혼합물 중에서 수행되며, 용매는 TEMPO 유도체 및 화학식 I의 화합물 둘 다가 잘 용해될 수 있는 것으로 선택된다.

반응은 바람직하게는 2-상 시스템에서 수행된다. 본 발명에 따른 방법은 매우 바람직하게는 디클로로메탄-물 혼합물 중에서 수행된다.

산화는 0 내지 20℃, 바람직하게는 10 내지 20℃의 온도에서 본 발명에 따라 수행된다.

산화 동안에, 반응 용액의 pH는 8.0 이상, 바람직하게는 8.5 내지 10.0, 특히 바람직하게는 9.0 내지 9.5가 되게 한다.

pH는 적합한 브뢴스테드(Broensted) 산, 예컨대 유기 산 (예를 들어, 아세트산) 또는 무기 산 (HCl, H₂SO₄, H₃PO₄), 또는 다가 산의 산 염 (중탄산염, 황산수소염, 인산수소염 등)으로 적합하게 조정될 수 있다. 알칼리 중탄산염, 특히 바람직하게는 중탄산칼륨이 사용된다.

산화 반응은 환원제를 첨가하여 과잉의 차아염소산염 시약을 켄칭(quench)함으로써 중지된다. 이러한 목적상, 당업자에게 공지된, 상응하는 산화환원 전위를 갖는 임의의 환원제가 적합하다. 바람직하게는, 알칼리 금속 아황산수소염 수용액이 본 발명에 따라 사용된다. 특히 바람직하게는, 아황산수소나트륨 또는 아황산수소칼륨 (NaHSO₃ 또는 KHSO₃), 중아황산나트륨 또는 중아황산칼륨 (Na₂SO₂O₅ 또는 K₂S₂O₅)의 수용액이 사용된다.

따라서, 반응 혼합물 중 과잉의 차아염소산염 시약이 pH < 5에서 염기 또는 염기성 완충액의 첨가 없이 또는 추가의 산 첨가물의 존재 하에 켄칭되는 경우, 화학식 II (R⁵가 OH인 경우)의 3-옥소-프레그난-21,17-카르보락톤은 물이 제거되고, 동시에 화학식 III의 3-옥소-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤이 반응 혼합물 중에 형성된다. pH < 5에서의 산화 반응의 완료는 화학식 III의 화합물을 원-폿(one-pot) 방법으로 생성할 수 있게 한다.

반응 혼합물 중 과잉의 차아염소산염 시약이 pH > 5에서 염기 또는 염기성 완충액을 첨가하여 켄칭되는 경우, 화학식 II의 3-옥소-프레그난-21,17-카르보락톤이 단리될 수 있다. pH > 5에서의 산화 반응의 완료는 화학식 II의 화합물만 특정적으로 생성할 수 있게 한다.

R⁵가 OH인 경우, 화학식 III의 화합물과 비교하여 유기 용매 중의 화학식 II의 화합물의 용해도가 더 낮기 때문에, 화학식 III의 화합물로의 경로에서 중간체로서의 화학식 II의 화합물의 특정한 단리는 보다 효과적인 정제 가능성 (예를 들어, 결정화에 의함)이라는 특수한 이점을 제공한다. 정제된 중간체는 문헌에 공지된 방법에 따라 적합한 산 (예를 들어, 황산, 염산, 파라-톨루엔술폰산 등)과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다 (EP 0918791).

pH를 조정하기 위해, 임의의 적합한 무기 또는 유기 염기, 또는 임의의 적합한 완충액, 또는 임의의 적합한 완충액 시스템이 사용될 수 있다. 염기 또는 완충 액은 바람직하게는, 환원제와 혼합하여 또는 이와 동시에 반응 혼합물에 첨가된다.

본 발명에 따라, 바람직하게는, 인산나트륨 (Na₃PO₄)이 염기성 완충액으로 사용된다.

화학식 I의 17-(3-히드록시프로필)-3,17-디히드록시안드로스탄은 예를 들어, 상응하게 치환된 3-히드록시-17-케토안드로스탄으로부터 출발하여 C-17에 프로파길 알코올을 첨가하고 후속적으로 삼중 결합을 수소화시키거나 (EP 918791, EP 51143, DE 3026783), 또는 엔. 더블유. 앳워터(N. W. Atwater)에 의한 문헌 [J. Org. Chem. 1961, 26, 3077] 및 US 4,069,219 또는 본원에 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다. 상응하는 3-히드록시-17-케토안드로스탄은 상응하게 치환된 3-히드록시안드로스트-5-엔-17-온으로부터 제조할 수 있다 (EP 51143, DE 3026783).

본 발명에 따른 방법은 특히, 화학식 IIa의 3-옥소-17α-프레그난-21,17-카르보락톤 및 화학식 IIIa의 3-옥소-17α-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤의 제조에 적합하며, 출발 물질로서 화학식 Ia의 17-(3-히드록시프로필)-3,17-디히드록시안드로스탄이 사용된다:

상기 식에서, 치환체 R에 대해:

R^6a는 수소, 또는 R^7a와 함께 -CH₂ 기이고;

R^6b는 수소, 또는 R^7b와 함께 -CH₂ 기 또는 이중 결합이고;

R^7a는 수소, C₁-C₄-알콕시카르보닐 또는 C₁-C₄-티오아실이고;

R^7b는 수소, 또는 R^6b와 함께 -CH₂ 기이고;

R¹⁰은 수소 또는 메틸이고;

R¹⁵는 수소, 또는 R¹⁶과 함께 -CH₂ 기 또는 이중 결합이고;

본 발명에 따른 방법은,

R^6a, R^7a, R⁹ 및 R¹¹이 수소이고; R^6b 및 R^7b가 함께 -CH₂ 기이고; R¹⁰이 메틸이고; R¹⁵ 및 R¹⁶이 함께 -CH₂ 기인 화학식 IIa 및 IIIa의 화합물, 즉, 화합물 (IIb) 및 (IIIb)의 제조에 매우 특히 적합하며, 화학식 Ib의 화합물이 출발 물질로서 사용된다.

본 발명의 다른 국면은, 본 발명에 따른 방법이 디클로로메탄 중에서 수행되고 pH > 5에서 염기성 후처리되는 경우, 화합물 (IIb)로부터 놀랄만큼 충분히 형성되는 용해도가 미미한 디클로로메탄-반용매화물 (IV)이다. 산화 동안에, 이러한 용해도가 미미한 생성물은 침전되고, 따라서 산화제의 영향으로 인해 부산물의 형성을 야기할 수 있는 가능한 추가 반응이 모면된다.

디클로로메탄-반용매화물 (IV)는 121℃의 정확하고 일정한 융점을 특징으로 하는 반면, 화합물 (IIb)는 188℃에서 용융된다. DSC (시차주사열량계) 측정은 화 합물 (IV)가 융점 이하의 온도에서 안정하다는 것을 입증하였다.

반응이 완료된 후, 무극성 용매, 바람직하게는 에테르, 특히 바람직하게는 디이소프로필 에테르를 첨가하여 반응 용액으로부터 화합물 (IV)의 침전을 완료하였다. 산화로 생성되는 무극성 산화 및 제거 생성물은 에테르-디클로로메탄 혼합물 중에 대부분 용해된 채 남아 있으며, 이는 고순도의 화합물 (IV)를 매우 약간 단리할 수 있게 한다. 이러한 방식으로, 화합물 (IV)를 82％의 수율로 수득하였다. 이와 같이 수득된 생성물은 스테로이드성 오염물을 6％ 이하 함유하며, 추가의 정제 없이 공지된 방법에 따라 적합한 산과 손쉽게 반응시켜 드로스피레논 (IIIb)를 형성할 수 있다 (EP 918791). 단리된 화합물 (IV)를 거치는 합성 변형법은 최종 단계에서 보다 간단하고 보다 효과적인 정제에 의해 화합물 (IIIb)의 상당히 높은 총 수율의 추가 이점을 제공한다. 화합물 (IIIb)의 총 수율은 77％이며, 이는 Ru-촉매된 산화 방법 및 후속적인 물의 제거에 따른 것보다 대략 7％ 더 높고 EP 075189에 따른 원-폿 방법에 따른 것보다는 심지어 대략 21％ 더 높다 (표 1).

별법으로, 화합물 (Ib)를 화합물 (IIb)로 산화시킨 다음, 반응 혼합물을 pH < 5의 산성 조건 하에서 후처리하여 동일한 폿에서 바로 화합물 (IIIb)로 전환시킬 수 있다.

종래 기술의 방법과 비교하여 본 발명에 따른 방법의 수율 비교
방법	수율 (이론치의 ％)
	Ib → IIb	IIb → IIIb	전체 ( Ib → IIIb )
본 발명에 따른 방법	82 (IV의 형태로)	94	77
EP 918791에 따른 Ru-촉매된 산화	75	94	70
EP 075189에 따른 CrO₃ 산화^*	단리되지 않음	단리되지 않음	56
^* EP 918791의 7쪽의 표 참조

본 발명은 하기 실시예를 기초로 보다 상세하게 설명되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

제조 방법

일반적 조작 절차 1 ( GOP1 ): 화학식 II 의 화합물의 합성

화학식 I의 화합물 76.9 mmol을 디클로로메탄 135 ml 중에 용해 또는 현탁시켰다. 먼저, TEMPO 0.15 g (1 mmol)을 상기 혼합물에 15℃에서 첨가하였다. 15.25％ 차아염소산나트륨 수용액 134 g (230.7 mmol) 및 물 114 ml 중 중탄산칼륨 8.20 g (82 mmol)으로 이루어진 용액을 첨가하였으며, 이 때 9.1의 pH 값이 설정되었다. 반응이 완료된 후, 인산나트륨 12.5 g (76.5 mmol) 및 중아황산나트륨 (Na₂S₂O₅) 10.6 g (55.8 mmol) 및 물 121 ml로 이루어진 수용액을 15℃에서 첨가하여 과잉의 산화제를 켄칭하였다.

디이소프로필 에테르 240 ml를 첨가하여 반응 용액으로부터 침전시키고, 25℃에서 3시간 동안 계속 교반하고, 여과제거하고 건조시켜, 유기 상으로부터 화학 식 II의 생성물을 단리하였다. 별법으로, 디클로로메탄 중의 용해도에 따라 반응 동안에 이미 부분적으로 침전된 생성물을 디클로로메탄을 첨가하여 다시 용해시킬 수 있었고, 유기 상을 분리하고, 디이소프로필 에테르 중에서 재증류하였다. 이러한 방식으로 침전된 생성물을 여과제거하고, 물 300 ml로 세척하고, 건조시켰다.

일반적 조작 절차 2 ( GOP2 ): 원-폿 방법으로 화학식 III 의 화합물의 합성

화학식 I의 화합물 76.9 mmol을 디클로로메탄 135 ml 중에 용해 또는 현탁시켰다. 먼저, TEMPO 0.15 g (1 mmol)을 상기 혼합물에 15℃에서 첨가하였다. 15.25％ 차아염소산나트륨 수용액 134 g (230.7 mmol) 및 물 114 ml 중 중탄산칼륨 8.20 g (82 mmol)으로 이루어진 용액을 첨가하였으며, 이 때 9.1의 pH 값이 설정되었다. 반응이 완료된 후, 물 121 ml 중 중아황산나트륨 (Na₂S₂O₅) 10.6 g (55.8 mmol)의 수용액을 15℃에서 첨가하여 과잉의 산화제를 켄칭하였다.

희석된 수성 황산을 첨가하여 반응 용액의 pH를 5 미만으로 설정하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 계속 교반하였다.

화학식 III의 생성물의 단리는 GOP1에 따른 화학식 II의 화합물의 단리와 유사하게 수행하였으며, 세척된 중성의 유기 상을 디이소프로필 에테르에서 재증류하였다. 이러한 방식으로 침전된 생성물을 여과제거하고, 물 300 ml로 세척하고, 건조시켰다.

일반적 조작 절차 3 ( GOP3 ): R ⁵ 가 OH 인 화학식 II 의 화합물로부터 출발하여 화학식 III 의 화합물의 합성

GOP1에 따라 수득된, R⁵가 OH인 화학식 II의 화합물 0.1 mol을 테트라히드로푸란 또는 디옥산 65 ml 중에 현탁시키고, 20％ 황산 5 ml를 첨가하여 pH가 1이 되도록 산성화시켰다. 탈수화가 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다.

화학식 III의 생성물의 단리는 90 ml의 물의 첨가에 의해 침전시켜 수행하였다. 침전된 생성물을 여과제거하고, 물로 중성으로 세척하고, 건조시켰다.

실시예 1: 6β,7β;15β,16β- 디메틸렌 -3-옥소-17α- 프레그난 -5β-올-21,17- 카르보락 톤-디클로로메탄 반용매화물 ( IV )

GOP1에 따라, 17α-(3-히드록시프로필)-6β,7β;15β,16β-디메틸렌-안드로스탄-3β,5β,17β-트리올 30 g (0.0769 mol)을 반응시켰다.

반응 동안에, 생성물 6β,7β;15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17α-프레그난-5β-올-21,17-카르보락톤은 그의 디클로로메탄 반용매화물 형태로 축적되었다. 과잉의 산화제를 제거하고, GOP1에 따라 후처리한 후, 6β,7β;15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17α-프레그난-5β-올-21,17-카르보락톤-디클로로메탄 반용매화물 27 g (0.0630 mol) (= 이론치의 82％)을 단리하였다.

실시예 2: 6β,7β;15β,16β- 디메틸렌 -3-옥소-17α- 프레그 -4-엔-21,17- 카르보락톤 ( IIIb )

GOP2에 따라, 17α-(3-히드록시프로필)-6β,7β;15β,16β-디메틸렌-안드로스탄-3β,5β,17β-트리올 30 g (0.0769 mol)을 반응시켰다. 과잉의 산화제를 GOP2에 따라 제거한 후, 반응 혼합물을 10％ 황산 용액으로 pH가 1이 되도록 산성화시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. GOP2에 따라 후처리한 후, 6β,7β;15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17α-프레그-4-엔-21,17-카르보락톤 21.5 g (0.059 mol) (= 이론치의 76.7％)을 단리하였다.

실시예 3: 6β,7β;15β,16β- 디메틸렌 -3-옥소-17α- 프레그 -4-엔-21,17- 카르보락톤 ( IIIb )

GOP3에 따라, 6β,7β;15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17α-프레그난-5β-올-21,17-카르보락톤 디클로로메탄 반용매화물 (실시예 1로부터의) 30 g (70.25 mmol)을 반응시켜 드로스피레논 24.30 g을 수득하였다 (수율: 94.5％).

Claims

8.0 이상의 pH에서 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드 유도체의 존재 하에, 화학식 Ib의 화합물을 산화제로서의 3 몰 당량 이상의 유기 또는 무기 차아염소산염과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 IIb의 3-옥소-프레그난-21,17-카르보락톤의 제조 방법:

<화학식 Ib>

<화학식 IIb>
제1항에 있어서, 2-상의 용매-물 혼합물 중에서 반응을 수행하며, TEMPO 유도체 및 화학식 Ib의 화합물 둘 다를 용해시켜 화학식 IIb의 화합물을 형성할 수 있도록 용매를 선택하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 디클로로메탄 또는 2-상의 디클로로메탄-물 혼합물 중에서 반응을 수행하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 2-상의 용매 물 혼합물을 분리시킴으로써 화학식 IIb의 화합물을 단리하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 2-상의 용매 물 혼합물을 분리시키고 용매로부터 화학식 IIb의 화합물을 침전시킴으로써 단리하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1 내지 5 몰％의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드 유도체를 사용하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1 내지 1.5 몰％의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드를 사용하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 3 내지 6 몰 당량의 알칼리 금속 차아염소산염을 사용하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 3 내지 4 몰 당량의 차아염소산나트륨을 사용하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 반응 용액의 pH가 8.5 내지 10.0인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 반응 용액의 pH를 중탄산칼륨으로 설정하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 반응 온도가 0 내지 15℃인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 산화 반응이 완료된 후, 과잉의 차아염소산염 시약을 켄칭(quenching)하기 위한 환원제를 반응 혼합물에 첨가하는 방법.
제13항에 있어서, pH > 5에서 염기 또는 염기성 완충액의 첨가와 함께 환원제를 첨가하는 방법.
제13항에 있어서, 알칼리 금속 아황산수소염 수용액을 환원제로 사용하는 방법.
제13항에 있어서, 환원제로서의 아황산수소나트륨 또는 아황산수소칼륨을 중아황산나트륨 또는 중아황산칼륨의 수용액 형태로 사용하는 방법.
제14항에 있어서, 인산나트륨 (Na₃PO₄)을 염기 또는 염기성 완충액으로 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 IV의 디클로로메탄 반용매화물(hemisolvate)의 형태의 화학식 IIb의 화합물의 제조 방법:

<화학식 IV>
화학식 IV의 6β,7β;15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17α-프레그난-5β-올-21,17-카르보락톤-디클로로메탄 반용매화물.
a) 8.0 이상의 pH에서 디클로로메탄 또는 2-상의 디클로로메탄-물 혼합물 중에서 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-N-옥시드 유도체의 존재 하에, 화학식 Ib의 화합물을 산화제로서의 3 몰 당량 이상의 유기 또는 무기 차아염소산염과 반응시켜 화학식 IIb의 화합물을 형성하는 단계,

b) 화학식 IIb의 화합물을 단리하는 단계

c) 임의로는 산의 존재 하에, pH < 5에서 후속적으로 물을 제거하는 단계

를 포함하는, 화학식 IIIb의 3-옥소-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤의 제조 방법:

<화학식 Ib>

<화학식 IIb>

<화학식 IIIb>
제20항에 있어서, 2-상의 용매-물 혼합물 중에서 반응을 수행하며, TEMPO 유도체 및 화학식 Ib의 화합물 둘 다를 용해시켜 화학식 IIb의 화합물을 형성할 수 있도록 용매를 선택하는 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 디클로로메탄 또는 2-상의 디클로로메탄-물 혼합물 중에서 반응을 수행하는 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 단계 b)에 따라 2-상의 용매 물 혼합물을 분리함으로써 화학식 IIb의 화합물을 단리하는 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 단계 b)에 따라 2-상의 용매 물 혼합물을 분리하고, 용매로부터 화학식 IIb의 화합물을을 침전시킴으로써 단리하는 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 1 내지 5 몰％의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드 유도체를 사용하는 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 1 내지 1.5 몰％의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드를 사용하는 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 3 내지 6 몰 당량의 알칼리 금속 차아염소산염을 사용하는 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 3 내지 4 몰 당량의 차아염소산나트륨을 사용하는 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 반응 용액의 pH가 8.5 내지 10.0인 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 반응 용액의 pH를 중탄산칼륨으로 설정하는 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 반응 온도가 0 내지 15℃인 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 산화 반응이 완료된 후, 과잉의 차아염소산염 시약을 켄칭하기 위해서 환원제를 반응 혼합물에 첨가하는 방법.
제32항에 있어서, pH > 5에서 염기 또는 염기성 완충액의 첨가와 함께 환원제를 첨가하는 방법.
제32항에 있어서, 알칼리 금속 아황산수소염 수용액을 환원제로 사용하는 방법.
제32항에 있어서, 환원제로서의 아황산수소나트륨 또는 아황산수소칼륨을 중아황산나트륨 또는 중아황산칼륨의 수용액 형태로 사용하는 방법.
제33항에 있어서, 인산나트륨 (Na₃PO₄)을 염기 또는 염기성 완충액으로 사용하는 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 산이 황산, 염산 또는 파라-톨루엔술폰산인 방법.
제20항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물을 반응시켜 화학식 IIb의 화합물을 형성하고, 이를 화학식 IV의 화합물의 형태로 침전시키고, 이를 산과 반응시키는 것에 의해, 화학식 IIIb의 화합물을 제조하는 방법:

<화학식 Ib>

<화학식 IIb>

<화학식 IIIb>

<화학식 IV>
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