EA016411B1 - Способ получения 3-оксо-прегн-4-ен-21,17-карболактонов с помощью окисления 17-(3-гидроксипропил)-3,17-дигидроксиандростанов без использования металла - Google Patents
Способ получения 3-оксо-прегн-4-ен-21,17-карболактонов с помощью окисления 17-(3-гидроксипропил)-3,17-дигидроксиандростанов без использования металла Download PDFInfo
- Publication number
- EA016411B1 EA016411B1 EA200800326A EA200800326A EA016411B1 EA 016411 B1 EA016411 B1 EA 016411B1 EA 200800326 A EA200800326 A EA 200800326A EA 200800326 A EA200800326 A EA 200800326A EA 016411 B1 EA016411 B1 EA 016411B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- represents hydrogen
- group
- double bond
- formula
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение касается способов получения 3-оксо-прегнан-21,17-карболактонов формулы (II), так же как и 3-оксо-прегн-4-ен-21,17-карболактонов формулы (III), путем безметаллического окисления 17-(3-гидроксипропил)-3,17-дигидроксиандростанов формулы (I). Кроме того, изобретение касается дихлорметанового гемисольвата 6β,7β;15β,16β-диметилен-3-оксо-17α-прегнан-5β-ол-21,17-карболактона (IV), так же как и способа получения дроспиренона.
Description
Изобретение касается способов получения 3-оксо-прегнан-21,17-карболактонов, так же как и 3оксо-прегн-4-ен-21,17-карболактонов, в частности способов получения 3-оксо-17а-прегнан-21,17карболактонов, так же как и 3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактонов. Кроме того, изобретение касается гемисольвата дихлорметана 6в,7в;15в,16в-диметилен-3-оксо-17а-прегнан-5в-ол-21,17карболактона.
Примерами фармакологически активных стероид-21,17-карболактонов являются эплеренон (9а,11а-эпокси-7а-метоксикарбонил-3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактон), дроспиренон (6в,7в;15в,16в-диметилен-3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактон), спиронолактон (7а-ацилтио-3оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактон), канренон (3-оксо-17а-прегна-4,6-диен-21,17-карболактон) и проренон (6в,7в-метилен-3-оксо-17а-прегна-4,6-диен-21,17-карболактон).
Создать стероид-21,17-спиролактон можно путем окисления соответствующего 17-гидрокси-17-(3гидроксипропил)стероида
используя пригодные окислительные агенты, такие как хромовая кислота (8ат с1 а1. 1. Меб. Сйет. 1995, 38, 4518-4528), хлорхромат пиридиния (ЕР 075189), дихромат пиридиния (Вйбет е1 а1.; Апдете. Сйет. [Аррйеб Сйет] 1982, 94, 718-719; ΝίοΚίδοΙι е1 а1. ЫеЫдк Апп. Сйет. 1988, 579-584) или бромат калия в присутствии рутениевого катализатора (ЕР 918791). Очевидным является образование побочных продуктов в ряде второстепенных реакций, что негативным образом влияет на процесс окисления, известный из предшествующего уровня техники, в котором используются производные хрома(У1), что препятствует выделению чистого продукта и снижает выход. Профиль побочных продуктов улучшается при использовании окисления катализируемого рутением (ЕР 918791), а также повышается выход. Однако применение переходных металлов при производстве фармацевтически активных ингредиентов обычно имеет недостаток, состоящий в удалении следов тяжелых металлов, что, в свою очередь, приводит к увеличению стоимости производства. Однако при производстве накапливаются большие количества отходов, содержащих тяжелые металлы, и упомянутые отходы можно удалить только интенсивным и дорогим путем.
Поэтому цель этого изобретения состоит в разработке доступного альтернативного способа получения 3-оксо-прегнан-21,17-карболактонов, так же как и 3-оксо-прегн-4-ен-21,17-карболактонов из соответствующих 17-(3-гидроксипропил)-3,17-дигидрокси-андростанов, что сделает возможным получение целевых соединений с высоким выходом и чистотой.
Эта цель в соответствии с изобретением достигается путем взаимодействия 17-(3-гидроксипропил)3,17-дигидроксиандростанов общей формулы I
.63 в которой В5 представляет собой водород, гидрокси;
В6а представляет собой водород, вместе с В5 двойную связь или вместе с В7а -СН2 группу;
В66 представляет собой водород, вместе с В76 -СН2 группу или двойную связь;
В7а представляет собой водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксикарбонил, С1-С4-тиоацил или вместе с В6а -СН2 группу;
В76 представляет собой водород или вместе с В66 -СН2 группу;
В9 представляет собой водород, вместе с В11 двойную связь или вместе с В11 эпоксигруппу -О-;
В10 представляет собой водород, метил или этил;
В11 представляет собой водород, вместе с В9 двойную связь или вместе с В9 эпоксигруппу -О-;
В13 представляет собой водород, метил или этил;
В15 представляет собой водород, С1-С4-алкил, вместе с В16 -СН2 группу или двойную связь;
В16 представляет собой водород, вместе с В6 -СН2 группу или двойную связь, с органическим или неорганическим гипохлоритом, как окислительным агентом, в присутствии каталитических количеств производного 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Ν-оксида с образованием 3-оксопрегнан-21,17-карболактонов формулы II
- 1 016411
О
Если К5 представляет собой гидроксигруппу, соединения формулы II можно превратить в присутствии кислоты при рН<5 после отщепления воды в соединения формулы III
О
‘ба
Безметаллическое окисление спиртов в соответствующие альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, лактолы и лактоны в общем описано в обзорной статье Абат е! а1., СНет. Кеу. 2001, 101, 3499-3548. Безметаллическое окисление в присутствии 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Ы-оксида (ТЕМРО) описывается уал Веккит е! а1. в 8уп1йе515 1996, 1153-1174.
Первичные спирты можно окислить до альдегидов, используя бромит натрия (№ВгО2) или гипохлорит кальция [Са(ОС12)] в присутствии производных ТЕМРО [8. Тош е! а1., I. Отд. СНет. 1990, 55, 462466]. Гипохлорит натрия (№1ОС1) также может быть использован как окислительный агент (Огд. 8уп!Н. 69, 212).
Окисление вторичных спиртов в кетоны и, в частности, окисление первичных спиртов в карбоновые кислоты (или пригодные диолы в лактоны) требует сокатализатора (Р.Ь. ЛпеШ е! а1., I. Огд. СНет. 1987, 52, 2559-2562). Как сокатализатор используют бромид (в основном КВг или №1Вг). Прибавление ионов брома может быть полезно даже при окислении первичных спиртов в альдегиды (Р.Ь. ЛпеШ е! а1., I. Огд. СНет. 1987, 52, 2559-2562).
Неблагоприятным фактом при использовании бромидов, как сокатализаторов, является опасность образования, при условиях реакции, бромсодержащих побочных продуктов. Этот способ окисления особенно пригоден для окисления первичных спиртов в соответствующие альдегиды.
Без прибавления бромида ТЕМРО-катализируемое окисление вторичных спиртов в соответствующие кетоны требует большого избытка гипохлорита [3-4 молярных эквивалентов Са(ОС1)2, таким образом 6-8 молярных эквивалентов ОС1- (8. Тош е! а1., I. Огд. СНет. 1990, 55, 462-466)].
Окислительная лактонизация 1,4-диолов происходит во множество стадий через альдегид, который сначала образует лактол на промежуточной стадии; квазивторичная гидроксигруппа упомянутого лактола должна быть в дальнейшем окислена. Поэтому окислительная лактонизация 1,4-диолов требует еще более жестких условий (по крайней мере, эквимолярных количеств производного ТЕМРО (1.М. ВоЬЫй е! а1., I. Огд. СНет. 1991, 56, 6110-6114) или других окислительных агентов, в связи с увеличением количеств ТЕМРО катализатора (I. Ешйогп, I. Огд. СНет. 1996, 61, 7452-7454; в присутствии добавки бромида: 8.Ό. Куейпоукку, I. Огд. СНет. 1999, 64, 310-312; в присутствии ионов брома, получаемых на месте из окислительного агента - бромита натрия: 8. Тогн, I. Огд. СНет. 1990, 55, 462-466). Принимая во внимание уровень техники, неожиданным было то, что окислительная лактонизация на Ό-кольце и окисление вторичной 3-гидроксигруппы 17-(3-гидроксипропил)-3,17-дигидроксиандростанов общей формулы I (в общем три стадии окисления) можно проводить, по сути, в тоже самое время при мягких условиях в присутствии каталитических количеств производных ТЕМРО. Кроме того, неожиданным было то, что способ в соответствии с изобретением может быть осуществлен в присутствии только 1,0-2,0 эквивалентов гипохлорита на стадии окисления, таким образом в общем достаточно 3,0-6,0 молярных эквивалентов гипохлорита без прибавления сокатализатора, такого как бромид.
Способ в соответствии с изобретением проводят в общем в присутствии по крайней мере 3 молярных эквивалентов щелочного гипохлорита, органического гипохлорита или по крайней мере 1,5 молярных эквивалентов щелочно-земельного гипохлорита, как окислительного агента; предпочтительно используя 3-6 молярных эквивалентов щелочного гипохлорита или 1,5-3 молярных эквивалентов щелочноземельного гипохлорита, особенно предпочтительно 3-4 молярных эквивалентов щелочного гипохлорита или 1,5-2 молярных эквивалентов щелочно-земельного гипохлорита.
Концентрацию водного раствора гипохлорита во время окисления корректируют предпочтительно так, что она составляет от 0,8 до 1,1 моль гипохлорита/кг. Как окислительный агент предпочтительно
- 2 016411 используют гипохлорит натрия, гипохлорит калия, гипохлорит кальция или трет-бутилгипохлорит.
Производные 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Ы-оксида (производные ТЕМРО) используют в каталитическом количестве, где количество составляет предпочтительно 1-5 мол.%, особенно предпочтительно 1-1,5 мол.%.
Пригодными производными ТЕМРО являются 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Ы-оксид (ТЕМРО), 4метокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Ы-оксид (4-МеО-ТЕМРО), так же как и 4-бензилокси-2,2,6,6тетраметилпиперидин-Ы-оксид (4-ВпО-ТЕМРО). В соответствии с изобретением предпочтительно используется ТЕМРО, особенно предпочтительно в количестве 1-5 мол.%, еще особенно предпочтительно 1-1,5 мол.%. Окисление проводят в органическом растворителе или в двухфазной смеси растворительвода, где растворитель выбирают таким образом, что производное ТЕМРО и соединения формулы I могут хорошо растворяться в нем.
Реакцию предпочтительно проводят в двухфазной системе. Способ в соответствии с изобретением еще предпочтительней проводят в смеси дихлорметан-вода.
Окисление в соответствии с изобретением проводят при температуре от 0 до 20°С, предпочтительно при 10-20°С.
Во время окисления рН реакционного раствора составляет по крайней мере 8,0; предпочтительно от 8,5 до 10,0; особенно предпочтительно от 9,0 до 9,5.
рН можно пригодным образом корректировать, используя пригодную кислоту Бронстеда, такую как органические кислоты (например, уксусная кислота) или неорганические кислоты (НС1, Н28О4, Н3РО4) или кислые соли полиосновных кислот (бикарбонаты, гидросульфаты, гидрофосфаты и т.д.). Предпочтительно используют щелочные бикарбонаты, особенно предпочтительно бикарбонат калия. Реакцию окисления прекращали, прибавляя восстанавливающий агент для того, чтобы нейтрализовать избыток гипохлоритного реагента. Для этой цели пригоден любой восстанавливающий агент с соответствующим окислительно-восстановительным потенциалом, известный специалисту в данной области техники. В соответствии с этим изобретением предпочтительно используют водный раствор щелочного гидросульфита. Особенно предпочтительно используют гидросульфит натрия или калия (ЫаН8О3 или КН8О3), водный раствор дисульфита натрия или калия (Ыа28О2О5 или К282О5).
Если в реакционной смеси погасить избыток гипохлоритного реагента при рН<5 без прибавления основания или основного буфера, или в присутствии дополнительной кислоты, 3-оксо-прегнан-21,17карболактоны формулы II (если В5=ОН) взаимодействуют с водой и в реакционной смеси в эквивалентном количестве образуются 3-оксо-прегн-4-ен-21,17-карболактоны формулы III. Завершение реакции окисления при рН меньше чем 5 делает возможным получение соединений III в однореакторном процессе. Если в реакционной смеси погасить избыток гипохлоритного реагента с добавлением основания или основного буфера при рН>5, можно выделить 3-оксо-прегнан-21,17-карболактоны формулы II. Завершение реакции окисления при рН больше чем 5 делает возможным специфическое получение соединений формулы II. Так как в случае В5=ОН растворимость соединений формулы II по сравнению с соединениями формулы III в органических растворителях ниже, специфическое выделение соединений формулы II, как промежуточного соединения на пути к соединениям формулы III, обеспечивает особые преимущества состоящие в возможности более эффективной очистки (например, путем кристаллизации). Очищенные промежуточные соединения могут взаимодействовать в соответствии с методиками, известными из литературы, с пригодными кислотами (такими как, например, серная кислота, хлороводородная кислота, паратолуолсульфоновая кислота и т.д.) с образованием соединений формулы III (ЕР 0918791).
Для корректировки рН может быть использовано любое пригодное неорганическое или органическое основание или любой пригодный буфер или любая пригодная буферная система. Основание или буфер предпочтительно прибавляют к реакционной смеси вместе или параллельно с восстанавливающим агентом.
В соответствии с этим изобретением как основный буфер предпочтительно используют фосфат натрия (Ыа3РО4).
Можно получить 17-(3-гидроксипропил)-3,17-дигидроксиандростаны общей формулы I, например, исходя из соответствующим образом замещенных 3-гидрокси-17-кетоандростанов, путем присоединения пропаргилового спирта по С-17 и последующего восстановления тройной связи (ЕР 918791, ЕР 51143, ОЕ 3026783) или как описано Ν.ν. А1\та1сг в 1. Отд. Сйеш. 1961, 26, 3077 и в И8 4069219 или в документах приведенных здесь.
Соответствующие 3-гидрокси-17-кетоандростаны можно получить, в свою очередь, из соответствующим образом замещенного 3-гидроксиандрост-5-ен-17-она (ЕР 51143, ОЕ 3026783).
- 3 016411
Способ в соответствии с изобретением особенно пригоден для получения 3-оксо-17а-прегнан21,17-карболактонов формулы 11а
так же как и 3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактонов формулы 111а
в которой заместители К имеют следующие значения:
К6а представляет собой водород или вместе с К7а -СН2 группу;
К66 представляет собой водород, вместе с К75 -СН2 группу или двойную связь;
К7а представляет собой водород, С1-С4-алкоксикарбонил или С1-С4-тиоацил;
К7 представляет собой водород или вместе с К65 -СН2 группу,
- 4 016411
В9 представляет собой водород, вместе с В11 двойную связь или вместе с В11 эпоксигруппу -О-;
В10 представляет собой водород или метил;
В11 представляет собой водород, вместе с В9 двойную связь или вместе с В9 эпоксигруппу -О-;
В15 представляет собой водород, вместе с В16 -СН2 группу или двойную связь;
В16 представляет собой водород, вместе с В15 -СН2 группу или двойную связь;
где как исходные материалы используются 17-(3-гидроксипропил)-3,17-дигидроксиандростаны общей формулы 1а
Способ в соответствии с изобретением получения соединений формул 11а и 111а является еще более пригодным для соединений ПЬ, так же как и ШЬ, где соединение формулы 1Ь используется как исходный материал, в которых
В6а, В7а, В9, В11 представляют собой водороды;
В6Ь и В7 вместе представляют собой -СН2 группу;
В10 представляет собой метил;
В15 и В16 вместе представляют собой -СН2 группу.
Другим аспектом этого изобретения является плохая растворимость образующегося дихлорметанового гемисольвата IV, что было достаточно неожиданно, исходя из соединения ПЬ, когда способ в соответствии с изобретением проводится в дихлорметане и обрабатывается основанием, при рН>5. Во время окисления этот плохо растворимый продукт выпадает в осадок и таким образом можно избежать влияния окислительного агента, а также возможных дополнительных реакций, которые могут приводить к образованию побочных продуктов.
Дихлорметан-гемисольват IV отличается точной и постоянной температурой плавления, которая составляет 121°С, в то время как соединение ПЬ плавится при 188°С. Измерения ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) показали, что соединение IV стабильно до температуры плавления.
После завершения реакции осаждение соединения IV из реакционного раствора завершают путем прибавления неполярного растворителя, предпочтительно эфира, особенно предпочтительно диизопро
- 5 016411 пилового эфира. Неполярные продукты окисления и элиминирования, образующиеся в результате остаточного окисления, хорошо растворяются в смеси эфир-дихлорметан, что делает возможным чрезвычайно легкое выделение соединения IV с высокой чистотой. В этом случае, соединение IV получают с выходом 82%. Полученный таким образом продукт содержит не больше чем 6% стероидных примесей и может легко вступать в реакции без дополнительной очистки в соответствии с известными способами с пригодными кислотами с образованием дроспиренона ШЬ (ЕР 918791). Синтез вариантов протекающий через выделенное соединение IV дает дополнительные преимущество значительно больший общий выход по ШЬ благодаря простоте и большей эффективности очистки на конечной стадии. Общий выход по ШЬ составляет 77%, приблизительно на 7% выше, чем в соответствии со способом окисления катализируемого Ви и последующим отщеплением воды и даже приблизительно на 21% выше, чем в соответствии с однореакторным способом в соответствии с ЕР 075189 (таблица).
Как альтернатива, 1Ь может быть окислен до 11Ь и превращен непосредственно в ШЬ в той же самой реакционной смеси путем обработки в кислой среде при рН<5.
Сравнение выходов способа в соответствии с изобретением со способами предшествующего уровня техники
| Способ | Выход (% от теории) | ||
| 1Ь -> ПЬ | ПЬ ШЬ | Итог (1а -> ШЬ) | |
| Способ в соответствии с изобретением | 82 (в форме IV) | 94 | 77 |
| Окисление катализируемое Ки в соответствии с ЕР918791 | 75 | 94 | 70 |
| Окисление СгО3 в соответствии с ЕР075189* | невыделялн | невыделялн | 56 |
* См. табл. на с. 7 ЕР 918791.
Это изобретение объясняется более детально с использованием примеров, приведенных ниже, без желания ограничить его каким-либо образом.
Способ получения.
Общий технологический процесс 1 (ОТП1): Синтез соединений формулы II.
76,9 ммоль соединения формулы I растворяют или суспендируют в 135 мл дихлорметана. Сначала к смеси при 15°С прибавляют 0,15 г (1 ммоль) ТЕМРО. Прибавляют раствор, содержащий 134 г 15,25% водного раствора гипохлорита натрия (230,7 ммоль) и 8,20 г (82 ммоль) бикарбоната калия в 114 мл воды, вследствие чего значение рН составляет 9,1. После завершения реакции избыток окислительного агента нейтрализуют при 15°С, прибавляя водный раствор, содержащий 12,5 г (76,5 ммоль) фосфата натрия и 10,6 г (55,8 ммоль) дисульфита натрия (Να282Ο5) и 121 мл воды.
Продукт формулы II выделяют из органической фазы путем осаждения из реакционного раствора, прибавляя 240 мл диизопропилового эфира, последующего перемешивания на протяжении 3 ч при 25°С, фильтрования и высушивания. Как альтернатива, продукт, уже частично осажденный во время реакции, что зависит от растворимости в дихлорметане, можно растворить снова прибавив дихлорметан, отделить органическую фазу и отогнать диизопропиловый эфир. Продукт, выпавший в осадок, в этом случае отфильтровывают с 300 мл воды, промывают и сушат.
Общий технологический процесс 2 (ОТП1): Синтез соединений формулы III в однореакторном способе.
76,9 ммоль соединения формулы I растворяют или суспендируют в 135 мл дихлорметана. Сначала к смеси при 15°С прибавляют 0,15 г (1 ммоль) ТЕМРО. Прибавляют раствор, содержащий 134 г 15,25% водного раствора гипохлорита натрия (230,7 ммоль) и 8,20 г (82 ммоль) бикарбоната калия в 114 мл воды, вследствие чего значение рН составляет 9,1. После завершения реакции избыток окислительного агента нейтрализуют при 15°С, прибавляя водный раствор, содержащий 10,6 г (55,8 ммоль) дисульфита натрия (Να282Ο5) и 121 мл воды.
рН реакционного раствора доводят до рН<5 с помощью прибавления разведенной водной серной кислоты и перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре до завершения реакции.
Выделение продукта формулы III проводят аналогично выделению соединений формулы II в соответствии с ОТП1, где из нейтральной промытой органической фазы отгоняют диизопропиловый эфир. Продукт, выпавший в осадок в этом случае, отфильтровывают, промывают 300 мл воды и сушат.
Общий технологический процесс 3 (ОТП3): Синтез соединений формулы III, исходя из соединений формулы II, в которых В5=ОН:
0,1 моль соединения формулы II, в котором В5=ОН, полученного в соответствии с ОТП1, суспендируют в 65 мл тетрагидрофурана или диоксана и подкисливают до рН 1, прибавляя 5 мл 20% серной кислоты. При комнатной температуре перемешивают реакционную смесь до завершения обезвоживания.
Выделение продукта формулы III проводят путем осаждения с помощью прибавления 90 мл воды. Осажденный продукт отфильтровывают с водой, промывают до нейтральной реакции и сушат.
- 6 016411
Пример 1. Гемисольват 6в,7в;15в,16в-диметилен-3-оксо-17а-прегнан-5в-ол-21,17-карболактондихлорметан (IV).
В соответствии с ОТП1 реагируют 30 г (0,0769 моль) 17а-(3-гидроксипропил)-6в,7в;15в,16вдиметилен-андростан-3 β,5 β ,17 β-триола.
Во время реакции продукт 6в,7в;15в,16в-диметилен-3-оксо-17а-прегнан-5в-ол-21,17-карболактон накапливают в форме его дихлорметанового гемисольвата. После разрушения избытка окислительного агента и после обработки в соответствии с ОТП1 выделяют 27 г гемисольвата 6в,7в;15в,16в-диметилен3-оксо-17а-прегнан-5в-ол-21,17-карболактон-дихлорметан (0,0630 моль)=82% от теории.
[αβ20 =-61° (с=1,0; СНС13); температура плавления=121°С;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,52 (к, 1=5,5 Гц, 1Н, 21 α-Н [15,16-метиленовый мостик]), 0,68-0,78 (м, 2Н, 20-Н [6,7-метиленовый мостик]), 0,89-0,97 (м, 1Н, 6-Н), 0,93 (с, 3Н, 19-Н), 0,99 (с, 3Н, 18-Н), 1,191,52 (м, 7Н), 1,54-1,85 (м, 6Н), 1,92 (дд, 1=3,8 и 11,8 Гц, 1Н, 14-Н), 2,06-2,16 (м, 1Н, 22-Н), 2,17-2,27 (м, 1Н, 2а-Н), 2,32-2,69 (м, 5Н), 2,96,(д, 1=15,6 Гц, 1Н, 4а-Н), 5,30 (с, 1Н, СН2С12).
13С-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,97 (СН2, С-21), 11,63 (СН2, С-20), 16,74 (СН, С-15), 16,79 (СН, С-7), 17,29 (СН3, С-19), 19,83 (СН3, С-18), 21,75 (СН2, С-11), 24,31 (СН, С-16), 24,76 (СН, С-6), 29,35 (СН2, С23), 30,70 (СН2, С-22), 33,96 (СН, С-8), 34,47 (СН2, С-1), 36,26 (СН2, С-2), 37,31 (СН2, С-12), 40,25 (С, С10), 41,81 (С, С-13), 47,59 (СН, С-9), 52,18 (СН, С-14), 53,44 (СН2С12), 53,48 (СН2, С-4), 75,57 (С, С-5), 96,24 (С, С-17), 176,63 (С, С-24), 210,56 (С, С-3).
МС (ЕИ, 70 эВ) т/е=384 (М*); т/е=366 (М*-Н2О); т/е=314 (\1'-С411..О); т/е=111 (С7СПО+); т/е=91 (С6НПО+); т/е=55 (С3Н3О+); т/е=43 (С2Н3О+).
ИК: 3=3483 см-1 (ОН); 3=1757 см-1 (С=О, лактон); 3=1708 см-1 (С=О); 3=1200 см-1 (О-С=О); 3=1011 см-1 (С-О)
Пример 2. 6в,7в;15в,16в-Диметилен-3-оксо-17а-прег-4-ен-21,17-карболактон (ШЬ).
В соответствии с ОТП2 реагирует 30 г (0,0769 моль) 17а-(3-гидроксипропил)-6в,7в;15в,16вдиметилен-андростан-3в,5в,17 β-триола. После разрушения избытка окислительного агента в соответствии с ОТП2 реакционную смесь подкисляют 10% раствором серной кислоты до рН 1 и перемешивают на протяжении 30 мин при 25°С. После обработки в соответствии с ОТП2 выделяют 21,5 г 6β,7β;15β,16βдиметилен-3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактона (0,059 моль)=76,7% от теории.
|α|η 22~-Ι82° (с=0,5 СНС13); температура плавления=201,3°С; УФ (МеОН): θ265=19000; наиболее важные данные 1 Н-ЯМР (СБС13): δ=0,40-0,67 (м, 1Н, циклопропил Н), 1,01 (с, 3Н, 18-Н), 1,11 (с, 3Н, 19-Н), 6,04 (с, 1Н, 4-Н) (Ό. В1((1ег. Н. НоГшеМег Н. ЬаигеШ, К. ΝίοΚίδοΗ. К. Мскокои, К. Ре1хо1бР К. \У|есйеП; Аидете. Сйет. Ιηΐ. Еб. Еид1. 1982, 21, 696-6971);
МС (Е1, 70 эВ) т/е=366 (М*); т/е=338 (М'-СО); т/е=351 (М'-СН3); значительные фрагменты: т/е=111; т/е=136; т/е=199, т/е=217; т/е=242; т/е=255; т/е=268; т/е=293 [Отнесение: см. V. Кгаике,
6. Киейие; 81его1б5 1982, 40, 81-90].
Пример 3. 6β,7β:15β,16β-Диметилен-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон (ΙΙΙ5).
В соответствии с ОТП3 реагируют 30 г (70,25 ммоль) гемисольвата 6β,7β:15β,16β-диметилен-3оксо-17а-прегнан-5а-ол-21,17-карболактон-дихлорметан (из примера 1) с образованием 24,30 г дроспиренона (выход: 94,5%).
Claims (4)
1. Способ получения 3-оксо-прегнан-21,17-карболактонов формулы II
О
-6а в которой К5 представляет собой водород, гидрокси;
К6а представляет собой водород или вместе с К7а -СН2 группу;
К65 представляет собой водород, вместе с К7Ь -СН2 группу или двойную связь;
К7а представляет собой водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксикарбонил, С1-С4-тиоацил или вместе с К6а -СН2 группу,
К75 представляет собой водород или вместе с К65 -СН2 группу или двойную связь;
К9 представляет собой водород, вместе с К11 двойную связь или вместе с К11 эпоксигруппу -О-;
К10 представляет собой водород, метил или этил;
- 7 016411
Я11 представляет собой водород, вместе с Я9 двойную связь или вместе с Я9 эпоксигруппу -О-; Я13 представляет собой водород, метил или этил;
Я15 представляет собой водород, С1-С4-алкил, вместе с Я16-СН2 группу или двойную связь;
Я16 представляет собой водород, вместе с Я15-СН2 группу или двойную связь; который включает реакцию соединений формулы I в которой Я5, Я6а, Я6Ь, Я7а, Я7Ь, Я9, Я10, Я11, Я13, Я15, Я16 имеют те же самые значения, что и в формуле II, по крайней мере с 3 молярными эквивалентами органического или неорганического гипохлорита в качестве окислителя, в присутствии каталитических количеств производного 2,2,6,6-тетраметилпиперидинΝ-оксида при рН по крайней мере 8,0.
2. Способ по п.1 для получения
3-оксо-17а-прегнан-21,17-карболактонов формулы 11а в которой Я6а представляет собой водород или вместе с Я7а -СН2 группу;
Я6Ь представляет собой водород, вместе с Я7Ь -СН2 группу или двойную связь;
Я7а представляет собой водород, С1-С4-алкоксикарбонил или С^С4-тиоацил или вместе с Я6а -СН2 группу;
Я7Ь представляет собой водород или вместе с Я6Ь -СН2 группу или двойную связь;
Я9 представляет собой водород, вместе с Я11 двойную связь или вместе с Я11 эпоксигруппу -О-;
Я10 представляет собой водород или метил;
Я11 представляет собой водород, вместе с Я9 двойную связь или вместе с Я9 эпоксигруппу -О-;
Я15 представляет собой водород, вместе с Я16 -СН2 группу или двойную связь;
Я16 представляет собой водород, вместе с Я15 -СН2 группу или двойную связь;
в котором взаимодействуют соединения формулы 1а в которой Я6а, Я6Ь, Я7а, Я7Ь, Я9, Я10, Я11, Я15, Я16 имеют те же самые значения, что и в формуле 11а. 3. Способ по п.1 или 2 для получения соединений формулы 11Ь в котором соединение формулы 1Ь
- 8 016411 используют в качестве исходного материала.
4. Способ получения 3-оксо-прегн-4-ен-21,17-карболактонов формулы III в которой В6а представляет собой водород или вместе с В7а -СН2 группу;
В66 представляет собой водород, вместе с В76 -СН2 группу или двойную связь;
В7а представляет собой водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксикарбонил, С1-С4-тиоацил или вместе с В6а -СН2 группу;
В76 представляет собой водород или вместе с В66 -СН2 группу или двойную связь;
В9 представляет собой водород, вместе с В11 двойную связь или вместе с В11 эпоксигруппу -О-;
В10 представляет собой водород, метил или этил;
В11 представляет собой водород, вместе с В9 двойную связь или вместе с В9 эпоксигруппу -О-;
В13 представляет собой водород, метил или этил;
В15 представляет собой водород, С1-С4-алкил, вместе с В16 -СН2 группу или двойную связь;
В16 представляет собой водород, вместе с В15 -СН2 группу или двойную связь; включающий следующие стадии:
а) реакцию соединений общей формулы I в которой В5 представляет собой гидрокси;
В6а, В66, В7а, В76, В9, В10, В11, В13, В15, В16 имеют те же самые значения, что и в формуле III, по крайней мере с 3 молярными эквивалентами органического или неорганического гипохлорита в качестве окислителя, в присутствии каталитических количеств производного 2,2,6,6-тетраметилпиперидинΝ-оксида при рН по крайней мере 8,0, в дихлорметане или в двухфазной смеси дихлорметан-вода, с образованием соединений формулы II в которой В5, В6а, В66, В7а, В76, В9, В10, В11, В13, В15, В16 имеют те же самые значения, что и в формуле I, 6) выделение соединений формулы II;
с) последующее отщепление воды при рН<5, необязательно, в присутствии кислоты.
5. Способ по п.4 для получения 3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактонов формулы Ша
- 9 016411 в которой В6а представляет собой водород или вместе с В7а -СН2 группу;
В6Ь представляет собой водород, вместе с В7Ь -СН2 группу или двойную связь;
В7а представляет собой водород, С1-С4-алкоксикарбонил или С^С4-тиоацил или вместе с В6а
-СН2 группу;
В7Ь представляет собой водород или вместе с В6Ь -СН2 группу или двойную связь;
В9 представляет собой водород, вместе с В11 двойную связь или вместе с В11 эпоксигруппу -О-; В10 представляет собой водород или метил;
В11 представляет собой водород, вместе с В9 двойную связь или вместе с В9 эпоксигруппу -О-;
В15 представляет собой водород, вместе с В16 -СН2 группу или двойную связь;
В16 представляет собой водород, вместе с В15 -СН2 группу или двойную связь, в котором взаимодействуют соединения формулы !а в которой В6а, В6Ь, В7а, В7Ь, В9, В10, В11, В15, В16 имеют те же самые значения, что и в формуле Ша. 6. Способ по п.4 или 5 для получения соединения формулы ШЬ в котором соединение формулы !Ь используют в качестве исходного материала.
7. Способ получения дихлорметанового гемисольвата IV включающий следующие стадии:
а) реакцию соединений общей формулы !Ь
- 10 016411 по крайней мере с 3 молярными эквивалентами органического или неорганического гипохлорита в качестве окислителя, в присутствии каталитических количеств производного 2,2,6,6-тетраметилпиперидинΝ-оксида при рН по крайней мере 8,0, в дихлорметане или в двухфазной смеси дихлорметан-вода;
6) выделение соединений формулы IV.
8. Способ по любому из пп.4-7, в котором используют 1-5 мол.% производного 2,2,6,6тетраметилпиперидин-№оксида.
9. Способ по любому из пп.4-8, в котором используют 1-1,5 мол.% 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-№ оксида.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором используют 3-6 молярных эквивалентов щелочного гипохлорита.
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором используют 3-4 молярных эквивалентов гипохлорита натрия.
12. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором рН реакционного раствора находится в пределах от 8,5 до 10,0.
13. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором рН реакционного раствора устанавливают с помощью бикарбоната калия.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором температура реакции составляет от 0 до 15°С.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором после завершения реакции окисления к реакционной смеси прибавляют восстанавливающий агент для нейтрализации избытка гипохлоритного реагента.
16. Способ по п.15, в котором восстанавливающий агент прибавляют вместе с прибавлением основания или основного буфера при рН больше чем 5.
17. Способ по п.15 или 16, в котором в качестве восстанавливающего агента используют водный раствор щелочного гидросульфита.
18. Способ по любому из пп.15-17, в котором в качестве восстанавливающего агента используют гидросульфит натрия или гидросульфит калия в форме водного раствора дисульфита натрия или дисульфита калия.
19. Способ по любому из пп.16-18, в котором фосфат натрия (№3РО4) используют как основание или основный буфер.
20. Гемисольват 6в,7в;15в,16в-диметилен-3-оксо-17а-прегнан-5в-ол-21,17-карболактон- дихлорметан.
21. Способ получения дроспиренона, который включает реакцию гемисольвата 6β,7β;15β,16βдиметилен-3 -оксо-17 а-прегнан-5 (Гол-21,17-карболактон-дихлорметан с кислотой.
22. Способ по п.21, в котором в качестве кислоты используют серную кислоту, хлороводородную кислоту или паратолуолсульфоновую кислоту.
4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/185,984 US7319154B2 (en) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes |
| EP05090214.7A EP1746101B2 (de) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonen durch die metallfreie Oxidation von 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanen |
| PCT/EP2006/007287 WO2007009821A1 (en) | 2005-07-21 | 2006-07-20 | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200800326A1 EA200800326A1 (ru) | 2008-08-29 |
| EA016411B1 true EA016411B1 (ru) | 2012-04-30 |
Family
ID=37434272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200800326A EA016411B1 (ru) | 2005-07-21 | 2006-07-20 | Способ получения 3-оксо-прегн-4-ен-21,17-карболактонов с помощью окисления 17-(3-гидроксипропил)-3,17-дигидроксиандростанов без использования металла |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2527356B1 (ru) |
| KR (1) | KR101410583B1 (ru) |
| AU (1) | AU2006271885B8 (ru) |
| BR (1) | BRPI0613679A2 (ru) |
| CA (1) | CA2614804C (ru) |
| CR (1) | CR9669A (ru) |
| DK (2) | DK2527356T3 (ru) |
| EA (1) | EA016411B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP088124A (ru) |
| ES (2) | ES2581735T3 (ru) |
| HK (1) | HK1120520A1 (ru) |
| HR (2) | HRP20160853T1 (ru) |
| HU (2) | HUE027858T2 (ru) |
| IL (1) | IL188619A (ru) |
| LT (1) | LT2527356T (ru) |
| MX (1) | MX2008000936A (ru) |
| NO (1) | NO344680B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ565247A (ru) |
| PL (2) | PL2527356T3 (ru) |
| PT (2) | PT2527356T (ru) |
| RS (2) | RS54927B1 (ru) |
| SI (2) | SI2527356T1 (ru) |
| WO (1) | WO2007009821A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2057182A2 (en) | 2007-05-01 | 2009-05-13 | Sicor, Inc. | A process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
| DE102007030596B3 (de) | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| ES2432063T3 (es) * | 2009-06-16 | 2013-11-29 | Crystal Pharma, S.A.U. | Procedimiento para la obtención de 17-espirolactonas en esteroides |
| CN102040650B (zh) * | 2010-10-26 | 2014-03-26 | 西安科技大学 | 串联反应构建甾体-6β,7β-亚甲基结构的方法 |
| ITMI20111383A1 (it) | 2011-07-25 | 2013-01-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998006738A1 (de) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von drospirenon und zwischenprodukten davon |
| US20040220158A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-11-04 | White Michael J. | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation |
| EP1571153A2 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-07 | INDUSTRIALE CHIMICA S.r.l. | A process for the preparation of drospirenone |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069219A (en) | 1976-12-27 | 1978-01-17 | G. D. Searle & Co. | 7ξ-(Alkoxycarbonyl)-6ξ-alkyl/halo-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and corresponding 21-carboxylic acids, their salts, and esters |
| DE3026783C2 (de) | 1980-07-11 | 1982-07-29 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5β-Hydroxy-δ↑6↑-steroiden |
| DE3042136A1 (de) | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
| ATE15206T1 (de) | 1981-09-21 | 1985-09-15 | Schering Ag | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-1 - one, ihre 3,15-trimethylessigsaeure-ester und ihre herstellung. |
| ITMI20042338A1 (it) | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
-
2006
- 2006-07-20 DK DK12165450.3T patent/DK2527356T3/en active
- 2006-07-20 PT PT121654503T patent/PT2527356T/pt unknown
- 2006-07-20 RS RS20160541A patent/RS54927B1/sr unknown
- 2006-07-20 BR BRPI0613679-6A patent/BRPI0613679A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-07-20 WO PCT/EP2006/007287 patent/WO2007009821A1/en active Application Filing
- 2006-07-20 MX MX2008000936A patent/MX2008000936A/es active IP Right Grant
- 2006-07-20 NZ NZ565247A patent/NZ565247A/en unknown
- 2006-07-20 AU AU2006271885A patent/AU2006271885B8/en active Active
- 2006-07-20 ES ES06762786.9T patent/ES2581735T3/es active Active
- 2006-07-20 EP EP12165450.3A patent/EP2527356B1/en active Active
- 2006-07-20 EA EA200800326A patent/EA016411B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-20 PL PL12165450T patent/PL2527356T3/pl unknown
- 2006-07-20 HU HUE06762786A patent/HUE027858T2/en unknown
- 2006-07-20 SI SI200632250T patent/SI2527356T1/en unknown
- 2006-07-20 EP EP06762786.9A patent/EP1910403B1/en active Active
- 2006-07-20 RS RS20180312A patent/RS56982B1/sr unknown
- 2006-07-20 CA CA2614804A patent/CA2614804C/en active Active
- 2006-07-20 HU HUE12165450A patent/HUE038504T2/hu unknown
- 2006-07-20 PL PL06762786.9T patent/PL1910403T3/pl unknown
- 2006-07-20 KR KR1020087003999A patent/KR101410583B1/ko active IP Right Grant
- 2006-07-20 SI SI200632075A patent/SI1910403T1/sl unknown
- 2006-07-20 ES ES12165450.3T patent/ES2663399T3/es active Active
- 2006-07-20 LT LTEP12165450.3T patent/LT2527356T/lt unknown
- 2006-07-20 DK DK06762786.9T patent/DK1910403T3/en active
- 2006-07-20 PT PT67627869T patent/PT1910403T/pt unknown
-
2008
- 2008-01-07 IL IL188619A patent/IL188619A/en active IP Right Grant
- 2008-01-17 CR CR9669A patent/CR9669A/es unknown
- 2008-01-18 EC EC2008008124A patent/ECSP088124A/es unknown
- 2008-02-20 NO NO20080894A patent/NO344680B1/no unknown
- 2008-12-25 HK HK08113989.8A patent/HK1120520A1/xx unknown
-
2016
- 2016-07-12 HR HRP20160853TT patent/HRP20160853T1/hr unknown
-
2018
- 2018-03-16 HR HRP20180454TT patent/HRP20180454T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998006738A1 (de) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von drospirenon und zwischenprodukten davon |
| US20040220158A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-11-04 | White Michael J. | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation |
| EP1571153A2 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-07 | INDUSTRIALE CHIMICA S.r.l. | A process for the preparation of drospirenone |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ANELLI P.L. ET AL.: "OXIDATION OF DIOLS WITH ALKALI HYPOCHLORITES CATALYZED BY OXAMMONIUM SALTS UNDER TWO-PHASE CONDITIONS". JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, US, vol. 54, no. 12, 9 June 1989 (1989-06-09), pages 2970-2972, XP000025425, ISSN: 0022-3263, page 2972, column 1, paragraph 3, page 2971, column 1, paragraph 3 * |
| BITTLER D. ET AL.: "SYNTHESIS OF SPIRORENONE - A NOVEL HIGHLY ACTIVE ALDOSTERONE ANTAGONIST". ANGEWANDTE CHEMIE. INTERNATIONAL EDITION, WILEY VCH VERLAG, WEINHEIM, DE, vol. 21, no. 9, 1982, pages 696-697, XP002047531, ISSN: 1433-7851, Page 696, Scheme 1 * |
| NICKISCH K. ET AL.: "ALDOSTERONE ANTAGONISTS 2. NEW 7-ALPHA ACETYLTHIO-15 16-METHYLENESPIROLACTONES". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 30, no. 8, 1987, pages 1403-1409, XP002367543, ISSN: 0022-2623, Page 1404, Scheme I * |
| ZHANG ET AL.: "Asymmetric Dihydroxylation-Haloetherification Strategy for the Synthesis of Tetrahydrofuran-Containing Acetogenins". JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, US, vol. 63, no. 6, 1998, pages 2049-2052, XP002104971, ISSN: 0022-3263, page 2050, column 2; figure 4, page 2051, column 2, last paragraph - page 2052, column 1, paragraph 1 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5345843B2 (ja) | １７−（３−ヒドロキシプロピル）−３，１７−ジヒドロキシアンドロスタンの無金属酸化による３−オキソ−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトンの生成方法 | |
| USRE44734E1 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| CA2261137C (en) | Process for producing drospirenone (6.beta.,7.beta.; 15.beta.,16.beta.-dimethylene-3-oxo-17.alpha.-pregn-4-ene-21,17-carbolactone | |
| EA016411B1 (ru) | Способ получения 3-оксо-прегн-4-ен-21,17-карболактонов с помощью окисления 17-(3-гидроксипропил)-3,17-дигидроксиандростанов без использования металла | |
| JP2007210888A (ja) | ステロイド化合物の製造方法 | |
| EP2415778B1 (en) | Methods for the preparation of Drospirenone and intermediates thereof | |
| AU2003220251A1 (en) | C-17 spirolactonization and 6,7 oxidation of steroids | |
| AU2012202868A1 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| ITMI20121037A1 (it) | Processo per la preparazione di nitrili utili come intermedi per la sintesi di molecole ad attivita' farmacologica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |