NO344680B1

NO344680B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktoner ved metallfri oksidering av 17-(3-hydroksypropyl)-3,17-dihydroksyandrostaner

Info

Publication number: NO344680B1
Application number: NO20080894A
Authority: NO
Inventors: Carsten Seilz; Hartmut Seba
Original assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2008-02-20
Publication date: 2020-03-02
Also published as: EP2527356B1; NO20080894L; HUE027858T2; EP1910403A1; KR20080033428A; RS54927B1; MX2008000936A; DK1910403T3; PT1910403T; EA200800326A1; CR9669A; SI1910403T1; AU2006271885A1; AU2006271885B2; IL188619A; AU2006271885A8; LT2527356T; DK2527356T3; HK1120520A1; AU2006271885B8

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av 3-okso-pregnan-21,17-korbolaktoner så vel som 3-okso-pregn-4-en-21,17- karbolaktoner, spesielt fremgangsmåter for fremstilling av 3-okso-17 α-pregnan-21,7-karbolaktoner så vel som 3-okso-17 α-pregn-4-en-21,17 karbolaktoner. I tillegg angår oppfinnelsen diklormetanhemisolvat av 6 β, 7 β; 15 β, 16 β-dimeylen-3-okso-17 α-pregnan-5 β-ol-21,17 karbolakton.

Eksempler på farmasøytisk aktiv steroid-21,17-karbolaktoner er eplerenon (9 α, 11 α-epoksy-7 α-metoksykarbonyl-3-okso-17 α-pregn-4-en-21,17-karbolakton), drospirenon (6 β, 7 β, 15 β, 16 β-dimeylen-3-okso-17 α-pregn-4-en-21,17-karbolakton)-spironolakton (7 α-acyltio-3-okso-17 α-pregn-4-en-21,17- karbolakton), canrenon (3-okso-17 α-pregna-4-dien-21,17-karbolakton) og prorenon (6 β,7 β-metylen-3-okso-17 α-pregna-4,6-dien-21,17-karbolakton).

Oppbygningen av steroid-21,17-spirolakton kan bli utført ved oksidering av det tilsvarende 17-hydroksy-17-(3-hydroksypropyl)-steroid

med egnede oksidasjonsmidler, slik som kromsyre (Sam et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528), pyridiniumklorkromat (EP 075189), pyridiniumdikromat (Bittler et al, Angew. Chem. 1982, 94, 718-719, Nickisch et al. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584,) eller kaliumbromat i nærvær av ruteniumkatalysator (EP 918791). Den tydelig uttalte dannelsen av biprodukter ved en rekke sekundære reaksjoner er ugunstig i oksidasjonsfremgangsmåten i teknikkens stand med krom (VI)-derivater, hvor isolasjonen av det rene produkt er hindret, og utbyttet er redusert. Biproduktprofilen blir forbedret, det vil si etter ruteniumkatalysert oksidasjon (EP 918791), og dermed øker også utbyttet utbyttet økes. Anvendelsen av overgangsmetaller i fremstillingen av farmasøytisk aktive ingredienser er imidlertid generelt assosiert med den ulempen at fjerningen av tungmetallspor allerede er forbundet med en forhøyet kostnad. Videre vil store mengder av tungmetallholdig avfall akkumulere sent i produksjonen, og nevnte avfall kan bare bli fjernet på en intensiv og kostbar måte.

Målet for denne oppfinnelsen består derfor av å gjøre tilgjengelig alternative fremgangsmåter for fremstilling av 3-okso-pregnan-21,17-karbolaktoner fra de tilsvarende 17-(3-hydroksypropyl)-3,17-dihyroksy-androstaner som gjør det mulig å produsere målforbindelsene med et høyere utbytte og renhet.

Dette målet ble oppnådd i henhold til oppfinnelsen ved en fremgangsmåte for fremstilling av 3-oksopregn-4-en-21,17-karbolaktoner med formel III

hvor

R<6a>er hydrogen eller sammen med R<7a>en -CH2-gruppe;

R<6b>er hydrogen, sammen med R<7b>en -CH2-gruppe eller en dobbeltbinding; R<7a>er hydrogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-tioacyl eller sammen med R<6a>en -CH2-gruppe;

R<7b>er hydrogen eller sammen med R<6b>en -CH2-gruppe;

R<9>er hydrogen, sammen med R<11>en dobbeltbinding eller sammen med R<11>en epoksygruppe -O-;

R<10>er hydrogen, metyl eller etyl;

R<11>er hydrogen, sammen med R<9>en dobbeltbinding eller sammen med R<9>en epoksygruppe -O-;

R<13>er hydrogen, metyl eller etyl;

R<15>er hydrogen, C1-C4-alkyl, sammen med R<16>en -CH2-gruppe eller en dobbeltbinding;

R<16>er hydrogen, sammen med R<15>en -CH2-gruppe eller en dobbeltbinding; som kjennetegnes ved at den omfatter følgende trinn:

a) omsetning av forbindelser med generell formel I

hvor

R<5>er hydroksy;

radikalene R<6a>, R<6b>, R<7a>, R<7b>, R<10>, R<11>, R<13>, R<15>, R<16>har samme betydning som i formel III,

med minst 3 mol-ekvivalenter av en organisk eller uorganisk hypokloritt som et oksidasjonsmiddel i nærvær av katalytiske mengder av et 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oksid-derivat ved en pH på minst 8,0 i en tofase-diklormetanvann-blanding,

for å danne forbindelsene med formel II

b) isolering av forbindelser med formel II,

c) etterfølgende eliminering av vann ved pH < 5, eventuelt i nærvær av en syre.

Metallfri oksidasjon av alkoholer til de tilsvarende aldehyder, ketoner, karboksylsyrer, laktoler og laktoner er samlet referert til i en oversiktsartikkel av W. Adam et al., Chem. Rev. 2001, 101, 3499-3548. Metallfri oksidering i nærvær av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oksid (TEMPO) er beskrevet av van Bekkum et al. i Synthesis 1996, 1153-1174.

Primære alkoholer kan bli oksidert til aldehyder med natriumbromid (NaBrO2) eller kalsiumhypokloritt [Ca(OCl2)] i nærvær av TEMPO-derivater [S. Torii et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466]. Natriumhypokloritt (NaOCl) kan også bli anvendt som et oksidasjonsmiddel (Org. Synth. 69, 212).

Oksidasjon av sekundære alkoholer til ketoner og spesielt oksidasjon av primære alkoholer til karboksylsyrer (eller med egnede dioler til laktoner) krever en ko-katalysator (P. L. Anelli et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562). Som en ko-katalysator, kan et bromid (vanligvis KBr eller NaBr) bli anvendt. Tilsetningen av bromidioner kan være nyttig selv ved oksidasjon av primære alkoholer til aldehyder (P. L. Anelli et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562).

Faren for dannelsen av bromholdige biprodukter under oksidative betingelser er ugunstig ved anvendelsen av bromider som ko-katalysatorer. Denne oksidasjonsmetoden er spesielt egnet for oksidasjon av primære alkoholer til tilsvarende aldehyder.

Uten tilsetning av bromid krever TEMPO-katalysert oksidasjon av sekundære alkoholer til de tilsvarende ketonene større overskudd av hypokloritt [3-4 mol ekvivalenter Ca(OCl)2, det vil si 6-8 mol-ekvivalenter av OCl<-.>, (S. Tori et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466)].

Den oksidative laktoniseringen av 1,4-dioler foregår i mange trinn via aldehydet, som først danner laktol i et intermediært trinn, den kvasisekundære hydroksygruppe i nevnte laktol må deretter oksideres ytterligere. Den oksidative laktoniseringen av 1,4-dioler krever derfor enda kraftigere betingelser (minst ekvimolare mengder av TEMPO-derivatene (J.M. Bobbitt et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 6110-6114) eller andre oksidative midler i forbindelse med økende mengder av TEMPO-katalysatoren (J. Einhorn, J. Org. Chem. 1996, 61, 7452-7454; i nærvær av en bromidtilsetning: S.D. Rychnovsky, J. Org. Chem. 1999, 64, 310-312; i nærvær av bromidioner produsert in situ fra oksidasjonsmidlet natriumbromitt: S. Torii, J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466). I lys av teknikkens stand var det derfor overraskende at oksidativ laktonisering på D-ringen og oksidasjon av den sekundære 3-hydroksygruppe i 17-(3-hydroksypropyl)-3,17-dihydroksyandrostaner med generell formel I (alt i alt tre oksidasjonstrinn) kan bli utført med suksess samtidig under milde betingelser i nærvær av katalytiske mengder av TEMPO-derivater. I tillegg er det overraskende at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan bli utført med bare 1,0 til 2,0 ekvivalenter av hypokloritt per oksidasjonstrinn, således totalt 3,0 til 6,0 molekvivalenter av hypokloritt, helt uten ko-katalytiske bromid-tilsetning.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er utført med en total mengde av minst 3 mol-ekvivalenter av alkalisk hypokloritt, organisk hypokloritt eller minst 1,5 molekvivalenter av jordalkalisk hypokloritt som oksidasjonsmiddel, fortrinnsvis med 3-6 molekvivalenter av alkalisk hypokloritt eller 1,5-3 mol-ekvivalenter av jordalkalisk hypokloritt, spesielt foretrukket 3-4 mol-ekvivalenter av alkalisk hypokloritt eller 1,5-2 mol-ekvivalenter av jordalkalisk hypokloritt.

Konsentrasjonen av vandig hypoklorittløsning under oksidasjonen er justert, fortrinnsvis slik at den er 0,8 til 1,1 mol av hypokloritt/kg.

Natriumhypokloritt, kaliumhypokloritt, kalsiumhypokloritt eller tert-butylhypokloritt blir fortrinnsvis anvendt som oksidasjonsmidler.

2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oksid-derivater (TEMPO-derivater) blir anvendt i katalytiske mengder, hvor mengdene fortrinnsvis er 1-5 mol%, spesielt foretrukket 1-1,5 mol%.

Egnede TEMPO-derivater er bl.a. 2,2,6,-tetrametylpiperidin-N-oksid (TEMPO), 4-metoksy-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oksid (4-MeO-TEMPO) så vel som 4-benzyloksy-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oksid (4-BnO-TEMPO). TEMPO er fortrinnsvis anvendt ifølge denne oppfinnelsen, spesielt foretrukket en mengde på 1-5 mol, ganske spesielt foretrukket 1-1,5 mol%.

Oksidasjonen blir utført i et organisk løsemiddel eller i en to-fase-løsemiddelvann-blanding, hvor løsemiddelet er valgt slik at både TEMPO-derivatet og forbindelsene med formel I kan bli godt løst i dette.

Reaksjonen er fortrinnsvis utført i et to-fase-system. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er ganske foretrukket utført i en diklormetan-vann-blanding.

Oksidasjonen er utført ifølge oppfinnelsen ved en temperatur på 0 til 20<o>C, fortrinnsvis ved 10-20<o>C.

I løpet av oksidasjonen er pH i reaksjonsløsningen på minst 8,0, fortrinnsvis 8,5 til 10,0, spesielt foretrukket 9,0 til 9,5.

pH kan hensiktsmessig bli justert med en egnet Brönsted-syre, slik som organiske syrer (f.eks. eddiksyre) eller uorganiske syrer (HCl, H2SO4, H3PO4) eller syresalter av multivalente syrer (bikarbonater, hydrogensulfater, hydrogenfosfater, osv.). Alkaliske bikarbonater, spesielt foretrukket kaliumbikarbonat, er fortrinnsvis anvendt.

Oksidasjonsreaksjonen blir stoppet ved å tilsette et reduksjonsmiddel for å slukke overskudd av hypoklorittreagens. Til dette formål er et hvilket som helst reduksjonsmiddel med tilsvarende redokspotensial som er kjent for en fagperson på området, egnet. En vandig alkalisk hydrogensulfittløsning er fortrinnsvis anvendt ifølge denne oppfinnelsen. Natrium- eller kaliumhydrogensulfitt (NaHSO3 eller KHSO3), den vandige løsning av natrium- eller kaliumdisulfitt (Na2SO2O5 eller K2S2O5) er spesielt foretrukket anvendt.

Hvis overskuddet av hypoklorittreagens ved pH <5 i reaksjonsblandingen er slukket uten tilsetning av en base eller en basisk buffer, eller i nærvær av en ytterligere syre-tilsetning, eliminerer således 3-okso-pregnan-21,17-karbolaktoner med formel II (hvis R<5>= OH) vann, og likeledes blir 3-okso-pregn-4-en-21,17 -karbolaktonene med formel III dannet i reaksjonsblandingen. Fullføringen av oksidasjonsreaksjonen ved pH på under 5 muliggjør fremstilling av forbindelser med formel III i en én-kolbefremgangsmåte.

Hvis overskuddet av hypoklorittreagens i reaksjonsblandingen blir stoppet ved tilsetningen av en base eller en basisk buffer ved pH >5, kan 3-okso-pregnan-21,17-karbolaktonene med formel II bli isolert. Fullføringen av oksidasjonsreaksjonen ved pH på mer enn 5 muliggjør den spesifikke fremstillingen av forbindelser med formel II.

Ettersom, i det tilfellet R<5>= OH, løseligheten av forbindelsene med formel II sammenlignet med forbindelsene med formel III i organiske løsemidler er lavere, så gir den spesifikke isoleringen av forbindelsene med formel II, som en intermediat på veien til forbindelsene med formel III, den spesielle fordelen av muligheten for en mer effektiv rensing (f.eks. ved krystallisering). De rensede intermediatene kan omsettes i henhold til fremgangsmåtene som er kjent i litteraturen med en egnet syre (slik som for eksempel svovelsyre, saltsyre, paratoluensulfonsyre, osv.) til å danne forbindelser med formel III (EP 0918791).

For å justere pH, kan en hvilken som helst egnet uorganisk eller organisk base eller en hvilken som helst egnet buffer eller et hvilket som helst egnet buffersystem bli anvendt. Basen eller bufferen er fortrinnsvis tilsatt blandet eller parallelt til reaksjonsblandingen med reduksjonsmiddelet.

Ifølge denne oppfinnelsen er natriumfosfat (Na3PO4) fortrinnsvis anvendt som en basisk buffer.

17-(3-hydroksypropyl)-3,17-dihydroksyandrostaner med generell formel I kan bli tilveiebrakt, f.eks. ved å starte fra de tilsvarende substituerte 3-hydroksy-17-ketoandrostaner ved tilsetning av propargylalkohol ved C-17 og påfølgende hydrogenering av trippelbindingen (EP 918791, EP 51143, DE 3026783) eller som beskrevet av N.W.

Atwater i J. Org. Chem. 1961, 26, 3077 og i US 4 069 219 eller i dokumentene sitert der. De tilsvarende 3-hydroksy-17-ketoandrostaner kan i sin tur bli fremstilt fra det tilsvarende substituerte 3-hydroksyandrost-5-en-17-on (EP 51143, DE 3026783).

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er egnet spesielt for fremstillingen av -okso-17 α-pregnan-4-en-21,17-karbolaktoner med formel IIa

så vel som 3-okso-17 α-pregn-4-en-21,17-karbolaktoner med formel IIIa,

hvor R-substituentene har den følgende betydning:

R<6a>er hydrogen eller sammen med R<7a>en -CH2-gruppe;

R<6b>er hydrogen, sammen med R<7b>en -CH2-gruppe eller en dobbeltbinding;

R<7a>er hydrogen C1-C4-alkoksykarbonyl eller C1-C4-tioacyl;

R<7b>er hydrogen eller sammen med R<6b>en -CH2-gruppe;

R<10>er hydrogen eller metyl;

R<15>er hydrogen, sammen med R<16>en -CH2-gruppe eller en dobbeltbinding;

R<16>er hydrogen, sammen med R<15>en -CH2-gruppe eller en dobbeltbinding;

hvorved det som utgangsmaterialer anvendes 17-(3-hydroksypropyl)-3,17-dihydroksyandrostaner med generell formel Ia

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med formel IIa og IIIa,

hvor

R<6a>, R<7a>, R<9>, R<11>er hydrogen;

R<6b>og R<7b>sammen er en -CH2-gruppe;

R<10>er metyl;

R<15>og R<16>sammen er en -CH2-gruppe;

således er forbindelser IIb så vel som IIIb, hvor forbindelsen med formel Ib er benyttet som utgangsmateriale, ganske spesielt egnet.

Et annet aspekt ved denne oppfinnelse er det lite løselige diklormetanhemisolvat-IV som blir dannet, overraskende nok, fra forbindelse IIb, når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres i diklormetan og opparbeides, basisk, ved pH >5. Under oksidasjonen utfelles dette lite løselige produktet, og dermed blir påvirkningen av dette oksidasjonsmidlet og dermed mulige ytterligere reaksjoner, som kan resultere i dannelsen av biprodukter, unngått.

Diklormetan-hemisolvat-IV skiller seg ut med et bestemt og konstant smeltepunkt, som 121<o>C, mens forbindelse IIb smelter ved 188<o>C. DSC (differensialskanningskalorimetri)-målinger har vist at forbindelse IV er stabil opp til smeltepunktet.

Etter at reaksjonen er fullført, blir fellingen av forbindelse IV fra reaksjonsløsningen ved tilsetning av et ikke-polart løsemiddel, fortrinnsvis en eter, spesielt foretrukket diisopropyleter, fullført. De ikke-polare oksidasjons- og eliminasjons produktene som blir produsert ved oksidasjonen, forblir stort sett løst i eter-diklormetanen, og muliggjør en ekstremt liten isolering av forbindelse IV ved en høy renhet.

På denne måten blir forbindelse IV med et utbytte på 82 % tilveiebrakt. Det således oppnådde produkt inneholder ikke mer enn 6 % steroid-forurensninger og kan lett omsettes uten ytterligere rensing ifølge kjente fremgangsmåter, med en egnet syre for å danne drospirenon IIIb (EP 918791). Syntesevarianten som går gjennom den isolert forbindelsen IV, gir ekstra fordelen med et betydelig høyere totalutbytte ved IIIb ved en enklere og mer effektiv rensing i slutt-trinnet. Totalutbyttet ved IIIb er 77 %, rundt 7 % høyere enn i henhold til Ru-katalysert oksidasjonsfremgangsmåte og påfølgende eliminering av vann, og til og med rundt 21 % høyere enn i henhold til én-kolbe fremgangsmåten ifølge EP 075189 (tab. 1).

Som et alternativ kan Ib bli oksidert til IIb og omdannet direkte til IIIb i samme kolbe ved at reaksjonsblandingen opparbeides under sure betingelser ved pH < 5.

Tabell 1: Sammenligning av utbyttene av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen sammenlignet med fremgangsmåten i teknikkens stand

*Se tabell side 7 i EP 918791

Foreliggende oppfinnelse er forklart i mer detalj basert på eksemplene nedenfor.

Fremstillingsfremgangsmåte

Generell operasjonsprosedyre 1 (GOP1): Syntese av forbindelser med formel II 76,9 mmol av forbindelsen med formel I er løst eller suspendert i 135 ml av diklormetan. Først er 0,15 g (1 mmol) av TEMPO tilsatt til blandingen ved 15<o>C.

Tilsetningen av en løsning som består av 134 g av en 15,25 % vandig natriumhypoklorittløsning (230,7 mmol) og 8,20 g (82 mmol) av kaliumbikarbonat i 114 ml vann er utført, hvorved en pH-verdi på 9,1 blir satt. Etter at reaksjonen er fullstendig, blir overskudd av oksidasjonsmiddel slukket ved 15<o>C ved å tilsette en vandig løsning som består av 12,5 g (76,5 mmol) av natriumfosfat og 10,6 g (55,8 mmol) av natriumdisulfitt (Na2S2O5) og 121 ml vann.

Produktet av formel II blir isolert fra den organiske fasen ved å bli felt ut fra reaksjonsløsningen ved å tilsette 240 ml av diisopropyleter, fortsette med å bli rørt i 3 timer ved 25<o>C, bli filtrert bort og tørket. Som et alternativ kan produktet som allerede er delvis utfelt i løpet av reaksjonen, avhengig av løseligheten i diklormetan, bli løst igjen ved å tilsette diklormetan, og den organiske fasen blir separert og omdestillert i diisopropyleter. Produktet som blir utfelt i dette tilfellet, blir filtrert fra med 300 ml vann, vasket og tørket.

Generell operasjonsprosedyre 2 (GOP2): Syntese av forbindelser med formel III i en én-kolbe-fremgangsmåte

76,9 mmol av en forbindelse med formel I blir løst eller suspendert i 135 ml av diklormetan. Først blir 0,15 g (1 mmol) av TEMPO tilsatt ved 15<o>C til blandingen.

Tilsetning av en løsning som består av 134 g av en 15,25 % vandig natriumhypoklorittløsning (230,7 mmol) og 8,20 g (82 mmol) av kaliumbikarbonat i 114 ml vann blir utført, hvorved en pH-verdi på 9,1 er satt. Etter at reaksjonen er fullstendig, vil overskuddet av oksidasjonsmidlet bli slukket ved 15<o>C ved å tilsette en vandig løsning av 10,6 g (55,8 mmol) av natriumdisulfitt (Na2S2O5) i 121 ml vann.

pH i reaksjonsløsningen er satt til pH < 5 ved å tilsette fortynnet, vandig svovelsyre, og røring blir fortsatt ved romtemperatur inntil reaksjonen er fullstendig.

Isoleringen av produktet med formel III blir utført på samme måte som isoleringen av forbindelser med formel II i henhold til GOP1, hvorved den nøytrale, vaskede organiske fasen blir omdestillert i diisopropyleter. Produktet som er utfelt i dette tilfellet, blir filtrert av, vasket med 300ml vann og tørket.

Generell operasjonsprosedyre 3 (GO3): Syntese av forbindelser med formel II ved å starte fra forbindelser med formel II, hvor R<5>= OH:

0,1 mol av en forbindelse med formel II, hvor R<5>= OH, tilveiebrakt ifølge GOP1, blir suspendert i 65 ml tetrahydrofuran eller dioksan og surgjort til en pH på 1 ved å tilsette 5 ml av 20 % svovelsyre. Ved romtemperatur fortsettes omrøringen av reaksjonsblandingen til dehydrering er fullstendig.

Isolering av produktet med formel III blir utført ved felling ved hjelp av tilsetningen av 90 ml vann. Fellingsproduktet blir filtrert av med vann, vasket nøytralt og tørket.

Eksempel 1 6 β, 7 β; 15 β, 16 β-dimetylen-3-okso-17 α-pregnan-5 β-ol-21,17-karbolaktondiklormetan-hemisolvat (IV):

I henhold til GOP1 omsettes 30 g (0,0769 mol) av 17 α-(3-hydroksypropyl)-6 β, 7 β; 15 β, 16 β-dimetylen-androstan-3 β, 5 β, 17 β-triol.

Under reaksjonen akkumuleres produktet 6 β, 7 β; 15 β, 16 β-dimetylen-3-okso-17 α-pregnan-5 β-ol-21,17-karbolakton i form av dets diklormetan-hemisolvat. Etter at overskuddet av oksidasjonsmiddel er ødelagt, og etter opparbeiding i henhold til GPO1, blir 27 g av 6 β, 7 β; 15 β, 16 β-dimetylen-3-okso-17 α-pregnan-5 β-ol-21,17-karbolaktondiklormetan-hemisolvat (0,0630 mol) = 82 % av teori isolert.

[ α]D<20>= -61<o>(c = 1,0; CHCl3); smeltepunkt = 121<o>C;

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,52 (q J = 5,5 Hz, 1H, 21 α-H [i 15,16-metylenbruen]), 0,68-0,78 (m, 2H, 20-H [i 6,7-metylenbruen]), 0,89-0,97 (m, 1H, 6-H), 0,93 (s, 3H, 19-H), 0,99 (s, 3H, 18-H), 1,19-1,52 (m, 7H), 1,54-1,85 (m, 6H), 1,92 (dd J = 3,8 og 11,8 Hz, 1H, 14-H), 2,06-2,16 (m, 1H, 22-H), 2,17-2,27 (m, 1H, 2 α-H), 2,32-2,69 (m, 5H), 2,96 (d J = 15,6 Hz, 1H, 4 α-H), 5,30 (s, 1H, CH2Cl2).

13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9,97 (CH2, C-21), 11,63 (CH2, C-20), 16,74 (CH, C-15), 16,79 (CH, C-7), 17,29 (CH3, C-19), 19,83 (CH3, C-18), 21,75 (CH2, C-11), 24,31 (CH, C-16), 24,76 (CH, C-6), 29,35 (CH2, C-23), 30,70 (CH2, C-22), 33,96 (CH, C-8), 34,47 (CH2, C-1), 36,26 (CH2, C-2), 37,31 (CH2, C-12), 40,25 (C, C-10), 41,81 (C, C-13), 47,59 (CH, C-9), 52,18 (CH, C-14), 53,44 (CH2Cl2), 53,48 (CH2, C-4), 75,57 (C, C-5) 96,24 (C, C-17), 176,63 (C, C-24), 210,56 (C, C-3).

MS (El, 70eV) m/e = 384 (M<+>); m/e = 366 (M<+>-H2O); m/e = 314 (M<+>-C4H6O); m/e = 111 (C7C11O<+>); m/e = 91 (C6H11O<+>); m/e = 55 (C3H3O<+>), m/e = 43 (C2H3O<+>).

IR: θ = 3483 cm<-1>(OH); θ = 1757 cm<-1>(C=O, lakton); θ = 1708 cm<-1>(C=O); θ = 1200 cm<-1>(O-C=O); θ = 1011 cm<-1>(C-O)

Eksempel 2 6 β, 7 β; 15 β, 16 β-dimetylen-3-okso-17 α-preg-4-en-21,17- karbolakton (IIIb):

I henhold til GOP2 omsettes 30 g (0,0769 mol) av 17 α-(3-hydroksypropyl)-6 β, 7 β; 15 β, 16 β-dimetylen-androstan-3 β,5 β,17 β-tiol. Etter at overskuddet av oksidasjonsmiddel er ødelagt i henhold til GOP2, blir reaksjonsblandingen surgjort med 10 % svovelsyreløsning til en pH på 1 og rørt i 30 minutter ved 25<o>C. Etter opparbeidelse i henhold til GOP2, blir 21,5 g av 6 β, 7 β; 15 β, 16 β-dimetylen-3-okso-17 α-preg-4-en-21,17-karbolakton (0,059 mol) = 76,7 % av teori isolert.

[ α]D<22>≈ -182<o>(c = 0,5 CHCl3); smeltepunkt = 201,3<o>C; UV (MeOH): ε265 = 19 000; mest viktig<1>H-NMR-data (CDCl3): δ = 0,40-0,67 (m, 1H, syklopropyl H), 1,01 (s, 3H, 18-H), 1,11 (s, 3H, 19-H), 6,04 (s, 1H, 4-H) (D. Bittler, H. Hofmeister, H. Laurent, K. Nickisch, T. Nickolson, K. Petzoldt, R. Wiechert, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 696-697];

MS (El, 70eV) m/e = 366 (M<+>); m/e = 338 (M<+>-CO); m/e = 351 (M<+>-CH3); signifikante fragmenter: m/e = 111; m/e = 136; m/e = 199, m/e = 217, m/e = 242; m/e = 255; m/e = 268; m/e = 293 [fortolkning: se W. Krause, G. Kuehne; Steroids 1982, 40, 81-90].

Eksempel 3 6 β, 7 β; 15 β, 16 β-dimetylen-3-okso-17 α-preg-4-en-21,17- karbolakton (IIIb):

I henhold til GOP3 omsettes 30 g (70,25 mmol) av 6 β, 7 β; 15 β, 16 β-dimetylen-3-okso-17 α-pregnan-5 β-ol-21,17-karbolaktondiklormetan-hemisolvat (fra eksempel 1) for å gi 24,30 g av drospirenon (utbytte: 94,5 %).

Claims

Patentkrav 1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-oksopregn-4-en-21,17-karbolaktoner med formel III

hvor R<6a>er hydrogen eller sammen med R<7a>en -CH2-gruppe; R<6b>er hydrogen, sammen med R<7b>en -CH2-gruppe eller en dobbeltbinding; R<7a>er hydrogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-tioacyl eller sammen med R<6a>en -CH2-gruppe; R<7b>er hydrogen eller sammen med R<6b>en -CH2-gruppe; R<9>er hydrogen, sammen med R<11>en dobbeltbinding eller sammen med R<11>en epoksygruppe -O-; R<10>er hydrogen, metyl eller etyl; R<11>er hydrogen, sammen med R<9>en dobbeltbinding eller sammen med R<9>en epoksygruppe -O-; R<13>er hydrogen, metyl eller etyl; R<15>er hydrogen, C1-C4-alkyl, sammen med R<16>en -CH2-gruppe eller en dobbeltbinding; R<16>er hydrogen, sammen med R<15>en -CH2-gruppe eller en dobbeltbinding; omfattende følgende trinn: b) omsetning av forbindelser med generell formel I

hvor R<5>er hydroksy; radikalene R<6a>, R<6b>, R<7a>, R<7b>, R<10>, R<11>, R<13>, R<15>, R<16>har samme betydning som i formel III, med minst 3 mol-ekvivalenter av en organisk eller uorganisk hypokloritt som et oksidasjonsmiddel i nærvær av katalytiske mengder av et 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oksid-derivat ved en pH på minst 8,0 i en tofase-diklormetanvann-blanding, for å danne forbindelsene med formel II

b) isolering av forbindelser med formel II, c) etterfølgende eliminering av vann ved pH < 5, eventuelt i nærvær av en 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-okso-17 α-pregn-4-en-21,17-karbolaktoner med formel IIIa

hvor R<6a>er hydrogen eller sammen med R<7a>en -CH2-gruppe; R<6b>er hydrogen, sammen med R<7b>en -CH2-gruppe eller en dobbeltbinding; R<7a>er hydrogen, C1-C4-alkoksykarbonyl eller C1-C4-tioacyl; R<7b>er hydrogen eller sammen med R<6b>en -CH2-gruppe; R<9>er hydrogen, sammen med R<11>en dobbeltbinding eller sammen med R<11>en epoksygruppe -O-; R<10>er hydrogen, metyl; R<11>er hydrogen, sammen med R<9>en dobbeltbinding eller sammen med R<9>en epoksygruppe -O-; R<15>er hydrogen, sammen med R<16>en -CH2-gruppe eller en dobbeltbinding; R<16>er hydrogen, sammen med R<15>en -CH2-gruppe eller en dobbeltbinding hvor forbindelser med formel Ia

omsettes. 3. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav for fremstilling av forbindelsen med formel IIIb

hvor forbindelsen med formel Ib

anvendes som utgangsmateriale. 4. Fremgangsmåte for fremstilling av diklormetan-hemisolvate IV:

omfattende følgende trinn: a) omsetning av forbindelser med generell formel 1b

med minst 3 mol-ekvivalenter av en organisk eller uorganisk hypokloritt som et oksidasjonsmiddel i nærvær av katalytiske mengder av et 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oksid-derivat ved en pH på minst 8,0 i en tofasediklormetan-vann-blanding; c) isolering av forbindelser med formel IV. 5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav 1 til 4, hvor 1-5 mol% av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oksid-derivat anvendes. 6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor 1-1,5 mol % av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oksid anvendes. 7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor 3-6 molekvivalenter av alkalisk hypokloritt anvendes. 8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor 3-4 molekvivalenter av natriumhypokloritt anvendes. 9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor pH-en i reaksjonsløsningen er mellom 8,5 og 10,0. 10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor pH-en i reaksjonsløsningen innstilles med kaliumbikarbonat. 11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor reaksjonstemperaturen er 0 til 15<o>C. 12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor etter at oksidasjonsreaksjonen er fullstendig tilføres et reduksjonsmiddel til å slukke overskuddhypokloritt-reagens til reaksjonsblandingen. 13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor reduksjonsmidlet tilsettes med tillegg av en base eller en basisk buffer ved en pH på mer enn 5. 14. Fremgangsmåte ifølge krav 12 eller 13, hvor en vandig, alkalisk hydrogensulfittløsning anvendes som et reduksjonsmiddel. 15. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 12 til 14, hvor det anvendte reduksjonsmidlet er natriumhydrogensulfitt eller kaliumhydrogensulfitt i form av en vandig løsning av natriumdisulfitt eller kaliumdisulfitt. 16. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 13 til 15, hvor natriumfosfat (Na3PO4) anvendes som en base eller en basisk buffer. 17. 6 β, 7 β; 15 β, 16 β-dimetylen-3-okso-17 α-pregnan-5 β-ol-21,17-karbolakton-diklormetan-hemisolvat. 18. Fremgangsmåte for fremstilling av drospirenon, hvor 6 β, 7 β; 15 β, 16 β-dimetylen-3-okso-17 α-pregnan-5 β-ol-21,17-karbolakton-diklormetan-hemisolvat (IV) omsettes med en syre. 19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvor syren er svovelsyre, saltsyre eller paratoluensulfonsyre.