ES2581735T3 - Procedimiento de producción de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidación libre de metal de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de producción de 3-oxo-17α-pregnan-21,17-carbolactonas de fórmula IIa**Fórmula** en la que los sustituyentes R tienen el siguiente significado: R6a es hidrógeno o, junto con R7a, un grupo -CH2; R6b es hidrógeno, junto con R7b, un grupo -CH2; o un doble enlace; R7a es hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-C4 o tioacilo C1-C4; R7b es hidrógeno o, junto con R6b, un grupo -CH2, R9 es hidrógeno, junto con R11 un doble enlace o junto con R11 un grupo epoxi -O-; R10 es hidrógeno o metilo; R11 es hidrógeno, junto con R9 un doble enlace o junto con R9 un grupo epoxi -O-; R15 es hidrógeno, junto con R16 un grupo -CH2 o un doble enlace; R16 es hidrógeno, junto con R19 un grupo -CH2 o un doble enlace, que comprende: a) la reacción de los compuestos de fórmula Ia**Fórmula** en la que R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R15, R16 tienen el mismo significado que en la fórmula IIa, con al menos 3 equivalentes molares de hipoclorito alcalino, de hipoclorito orgánico o al menos 2 equivalentes molares de hipoclorito alcalinotérreo como agente oxidante en presencia de cantidades catalíticas de un derivado de N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina a un pH de al menos 8,0, en una mezcla bifásica disolvente-agua, por medio de lo cual el disolvente se selecciona de tal manera que tanto el derivado TEMPO como los compuestos de fórmula Ia puedan disolverse bien en el mismo, para formar el compuesto de fórmula IIa; y b) el aislamiento del compuesto de fórmula IIa.
Description
DESCRIPCION
Procedimiento de production de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidation libre de metal de 17-(3- hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos
La presente invention se refiere a procedimientos para la produccion de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas, en 5 particular a procedimientos para la produccion de 3-oxo-17a-pregnan-21,17-carbolactonas.
Los ejemplos de esteroide-21,17-carbolactonas farmacologicamente activas son eplerevona (9a,11a-epoxi-7a- metoxicarbonil-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona), drospirenona (6p,7p;15p,16p-dimetilen-3-oxo-17a-pregn- 4-en-21,17-carbolactona), espironolactona (7a-aciltio-3-oxo-17a-preg-4-en-21,17-carbolactona), canrenona (3-oxo- 17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactona) y prorrenona (6p,7p-metilen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17- 10 carbolactona).
La elaboration de la esteroide-21,17-espirolactona puede llevarse a cabo por oxidacion del 17-hidroxi-17-(3- hidroxipropil)esteroide correspondiente
o
Oxidacion
con agentes de oxidacion apropiados tales como acido cromico (Sam y col. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528), 15 clorocromato de piridinio (documento EP075189), dicromato de piridinio (Bittler y col; Angew. Chem. [Applied Chem.] 1982, 94, 718-719; Nickisch y col. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584) o bromato de potasio en presencia de un catalizador de rutenio (documento EP 918791). La formation claramente pronunciada de subproductos por un numero de reacciones secundarias es desventajosa en el procedimiento de oxidacion de la tecnica anterior con derivados de cromo (VI), por lo que se dificulta el aislamiento del producto puro y se reduce el rendimiento. El perfil 20 de subproductos se mejora concretamente por la oxidacion catalizada con rutenio (documento EP 918791) y de esta manera aumenta tambien el rendimiento. El uso de metales de transition en la produccion de principios activos farmaceuticos, sin embargo, se asocia generalmente al inconveniente de que la retirada de las trazas de metales pesados ya se une con un coste elevado. Ademas, se acumulan grandes cantidades de deshechos que contienen metales pesados en la produccion, y dichos deshechos solo pueden retirarse de manera intensiva y costosa.
25 El objeto de la presente invencion consiste en hacer disponible un procedimiento alternativo para la produccion de 3- oxo-pregnan-21,17-carbolactonas a partir de los correspondientes 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxi-androstanos que hace posible producir los compuestos diana con un rendimiento y una pureza mas altos.
El procedimiento de acuerdo con la revindication 1 es adecuado especialmente para la produccion de 3-oxo-17a- pregnan-21,17-carbolactonas de formula IIa
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en la cual los sustituyentes R tienen el siguiente significado:
R6a es hidrogeno o junto con R7a un grupo -CH2;
R6b es hidrogeno, junto con R7b un grupo -CH2 o un doble enlace;
R7a es hidrogeno, alcoxicarbonilo C1-C4 o tioacilo C1-C4;
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R9 es hidrogeno, junto con R11 un doble enlace o junto con R11 un grupo epoxi -O-; R10 es hidrogeno o metilo;
R11 es hidrogeno, junto con R9 un doble enlace o junto con R9 un grupo epoxi -O-; R15 es hidrogeno, junto con R16 un grupo -CH2 o un doble enlace;
40 R16 es hidrogeno, junto con R15 un grupo -CH2 o un doble enlace,
por lo cual como materiales de partida, se usan los 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos de formula general la
El procedimiento de acuerdo con la presente invencion para la produccion de compuestos de formulas lla en los 5 cuales
R6a, R7a, R9, R11 son hidrogeno;
R6b y R7b juntos son un grupo -CH2;
R10 es metilo;
R15 y R16 juntos son un grupo -CH2;
10 de esta manera los compuestos Ilb, por lo cual el compuesto de formula lb se usa como material de partida son
especialmente adecuados.
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Las oxidaciones libres de metales de los alcoholes en los aldetftdos, cetonas, acidos carboxflicos, lactoles y lactonas correspondientes se denominan colectivamente en el artfculo de revision de W. Adam y col., Chem. Rev. 2001, 101, 3499-3548. Las oxidaciones libres de metales en presencia de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oxido (TEMPO) se describen por van Bekkum y col. Synthesis 1996, 1153-1174.
Los alcoholes primarios pueden oxidarse en aldetudos con bromito de sodio (NaBrO2) o hipoclorito de calcio [Ca(OCl)2] en presencia de derivados de TEMPO [S. Torii y col. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466]. Tambien puede usarse hipoclorito de sodio (NaOCl) como un agente de oxidacion (Org. Synth. 69, 212).
La oxidacion de alcoholes secundarios a cetonas y en particular la oxidacion de alcoholes primarios a acidos carboxflicos (o con dioles adecuados a lactonas) requiere un co-catalizador (P.L. Anelli y col., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562). Como un co-catalizador, se usa un bromuro (generalmente KBr o NaBr). La adicion de iones bromuro puede ser util incluso en la oxidacion de alcoholes primarios a aldetudos (P.L. Anelli y col., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562).
El peligro de la formacion de subproductos que contienen bromo en condiciones oxidativas es desventajoso en el uso de bromuros como co-catalizadores. Este procedimiento de oxidacion es particularmente apropiado para la oxidacion de alcoholes primarios a los aldetudos correspondientes.
Sin adicion de bromuro, la oxidacion catalizada por TEMPO de alcoholes secundarios a las cetonas correspondientes requiere excesos mayores del hipoclorito [3-4 equivalentes molares de Ca(OCl)2, por lo tanto 6-8 equivalentes molares de OCl-; (S. Tori y col. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466)].
La lactonizacion oxidativa de los 1,4-dioles transcurre en muchas etapas a traves del aldetudo, que forma en primer lugar lactol en una fase intermedia; el grupo hidroxi casi-secundario de dicho lactol despues debe oxidarse adicionalmente. La lactonizacion oxidativa de los 1,4-dioles requiere condiciones todavfa mas duras (al menos cantidades equimolares del derivado de TEMPO (J.M. Bobbitt y col. J. Org. Chem. 1991, 56, 6110-6114) u otros agentes oxidantes en asociacion con cantidades aumentadas del catalizador TEMPO (J. Einhorn, J. Org. Chem. 1996, 61, 7452-7454; en presencia de una adicion de bromuro: S.D. Rychnovsky, J. Org. Chem. 1999, 64, 310-312, en presencia de iones bromuro producidos in situ a partir del agente oxidante bromito de sodio: F. Torii, J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466). En vista de la tecnica anterior, fue por lo tanto sorprendente que la lactonizacion oxidativa en el anillo D y la oxidacion del grupo 3-hidroxi secundario de los 17-(3-hidroxipropil)-3,17- dihidroxiandrostanos de formula general I (en total tres etapas de oxidacion) puede realizarse con exito simultaneamente en condiciones moderadas en presencia de cantidades catalfticas de derivados de TEMPO. Ademas, fue sorprendente que el procedimiento de acuerdo con la presente invencion pueda realizarse con solo 1,0 a 2,0 equivalentes de hipoclorito por etapa de oxidacion, por lo tanto en total de 3,0 a 6,0 equivalentes molares de hipoclorito bastan sin las adiciones de bromuro co-catalftico.
El procedimiento de acuerdo con la presente invencion se realiza con un total de al menos 3 equivalentes molares de hipoclorito alcalino, hipoclorito organico o al menos 2 equivalentes molares de hipoclorito alcalinoterreo como agente oxidante; preferentemente con 3-6 equivalentes molares de hipoclorito alcalino o 2-3 equivalentes molares de hipoclorito alcalinoterreo, en especial preferentemente 3-4 equivalentes molares de hipoclorito alcalino.
La concentracion de la solucion acuosa de hipoclorito durante la oxidacion se ajusta preferentemente de tal manera que sea de 0,8 a 1,1 moles de hipoclorito/kg.
Se usan preferentemente como agentes oxidantes hipoclorito de sodio, hipoclorito de potasio, hipoclorito de calcio o hipoclorito de terc-butilo.
Los derivados de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oxido (derivados TEMPO) se usan en cantidades catalfticas, por lo cual la cantidad es preferentemente un 1-5 % en moles, en especial preferentemente un 1-1,5 % en moles.
Los derivados adecuados de TEMPO son, entre otros, el 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oxido (TEMPO), el 4-metoxi- 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oxido (4-MeO-TEMPO) asf como el 4-benciloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oxido (4- BnO-TEMPO). Se usa TEMPO preferentemente de acuerdo con la presente invencion, en especial preferentemente en una cantidad de 1-5 % en moles, muy en especial preferentemente 1-1,5 % en moles.
La oxidacion se lleva a cabo en una mezcla bifasica disolvente-agua, por lo cual el disolvente se selecciona de tal modo que puedan disolverse bien en el mismo tanto el derivado de TEMPO como los compuestos de formula I.
La reaccion se realiza en un sistema bifasico. El procedimiento de acuerdo con la presente invencion se realiza preferentemente en una mezcla diclorometano-agua.
La oxidacion se realiza de acuerdo con la presente invencion a una temperatura de 0 a 20 °C, preferentemente a 1020 °C.
Durante la oxidacion, el pH de la solucion de reaccion debe ser al menos 8,0; preferentemente de 8,5 a 10,0; en especial preferentemente de 9,0 a 9,5.
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El pH puede ajustarse convenientemente con un acido de Bronsted adecuado, tales como acidos organicos (por ejemplo, acido acetico) o acidos inorganicos (HCl, H2SO4, H3PO4), o sales acidas de acidos multivalentes (bicarbonatos, hidrogenosulfatos, hidrogenofosfatos, etc.). Preferentemente se usan bicarbonatos alcalinos, en especial preferentemente bicarbonato de potasio.
La reaccion de oxidacion se interrumpe por adicion de un agente reductor para inactivar el exceso del reactivo hipoclorito. Para este fin, es adecuado cualquier agente reductor con un potencial redox correspondiente que se conozca por un experto en la materia. Se usa preferentemente una solucion acuosa de hidrogenosulfito alcalino de acuerdo con la presente invencion. En especial preferentemente se usa hidrogenosulfito de sodio o de potasio (NaHSO3 o KHSO3) o la solucion acuosa de disulfito de sodio o potasio (Na2S2O5 o K2SO2O5).
Si, en la mezcla de reaccion, se inactiva el exceso de reactivo hipoclorito a pH < 5 por lo tanto sin adicion de una base o de un tampon basico, o en presencia de una adicion acida adicional, las 3-oxo-pregnan-21,17-carbolactonas de formula II (si R5 = OH) de esta manera eliminan agua e igualmente se forman en la mezcla de reaccion las 3-oxo- pregn-4-en-21,17-carbolactonas de formula III. La finalizacion de la reaccion de oxidacion a un pH de menos de 5 hace posible la produccion de los compuestos de formula III en un procedimiento de un solo reactor.
Si, en la mezcla de reaccion, se inactiva el exceso de reactivo hipoclorito por adicion de una base o de un tampon basico a pH > 5, pueden aislarse las 3-oxo-pregnan-21,17-carbolactonas de formula II. La finalizacion de la reaccion de oxidacion a un pH de mas de 5 hace posible la produccion espedfica de compuestos de formula II.
Ya que en el caso de R5 = OH la solubilidad de los compuestos de formula II en comparacion con los compuestos de formula III en disolventes organicos es menor, el aislamiento espedfico de los compuestos de formula II como un intermedio en la ruta de los compuestos de formula III ofrece la ventaja especial de la posibilidad de una purificacion mas eficaz (por ejemplo, por cristalizacion). Los intermedios purificados pueden hacerse reaccionar de acuerdo con los procedimientos que se conocen en la bibliograffa con un acido adecuado (tal como, por ejemplo, acido sulfurico, acido clorhndrico, acido para-toluensulfonico, etc.) para formar compuestos de formula III (documento EP 0918791).
Para ajustar el pH, puede usarse cualquier base inorganica u organica adecuada o cualquier tampon adecuado o cualquier sistema tampon adecuado. La base o el tampon se anaden preferentemente mezclados o paralelamente a la mezcla de reaccion con el agente reductor.
De acuerdo con la presente invencion, se usa preferentemente fosfato de sodio (Na3PO4) como un tampon basico.
Los 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos de formula general I pueden obtenerse, por ejemplo, partiendo de los 3-hidroxi-17-cetoandrostanos correspondientemente sustituidos por la adicion de alcohol propargflico en C-17 y la posterior hidrogenacion del triple enlace (documento EP 918791, documento EP 51143, documento DE 3026783) o como se describe por N.W. Atwater en J. Org. Chem. 1961, 26, 3077 y en el documento US 4.069.219 o en los documentos citados en dichos lugares.
Los 3-hidroxi-17-cetoandrostanos correspondientes pueden producirse a su vez a partir de la 3-hidroxiandrost-5-en- 17-ona correspondientemente sustituida (documento EP 51143, documento DE 3.026.783). Otro aspecto adicional de la presente invencion es el hemisolvato IV de diclorometano diffcilmente soluble que se forma, por sorprendente que parezca, a partir del compuesto IIb cuando el procedimiento de acuerdo con la presente invencion se realiza en diclorometano y se elabora, basico, a pH > 5. Durante la oxidacion, este producto diffcilmente soluble precipita y de esta manera se evaden la influencia del agente oxidante y por lo tanto posibles reacciones adicionales, que pueden dar como resultado la formacion de productos secundarios.
El hemisolvato IV de diclorometano se distingue por un punto de fusion estricto y constante, que es 121 °C, mientras que el compuesto IIb funde a 188 °C. Las mediciones por DSC (calorimetna diferencial de barrido) han mostrado que el compuesto IV es estable hasta el punto de fusion.
Una vez se completa la reaccion, se completa la precipitacion del compuesto IV a partir de la solucion de reaccion anadiendo un disolvente apolar, preferentemente un eter, en especial preferentemente diisopropileter. Los productos de oxidacion y eliminacion apolares que se producen con la oxidacion se mantienen en gran medida disueltos en la mezcla eter-diclorometano, lo que hace posible un aislamiento extremadamente ligero del compuesto IV con una alta pureza.
De esta manera, se obtiene el compuesto IV con un rendimiento del 82 %. El producto obtenido de esta manera no contiene mas de 6 % en peso de contaminantes esteroideos y puede transformarse facilmente sin purificacion adicional de acuerdo con procedimientos conocidos con un acido adecuado para formar drospirenona IIIb (documento EP 918791). La variante de smtesis que atraviesa el compuesto IV aislado ofrece la ventaja adicional de un rendimiento total considerablemente mayor en IIIb por una purificacion mas sencilla y mas eficaz en la fase final. El rendimiento total en IIIb es del 77 %, alrededor de un 7% mayor que de acuerdo con el procedimiento de oxidacion catalizado por Ru y la posterior eliminacion de agua e incluso alrededor de un 21 % mayor que de acuerdo con el procedimiento de un solo reactor de acuerdo con el documento EP 075189 (Tab. 1).
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Tab. 1: Comparacion de los rendimientos del procedimiento de acuerdo con la presente invencion en comparacion
con el procedimiento de la tecnica anterior
- Procedimiento
- Rendimiento (% de la teona)
- Ib ^ IIb IIb ^ IIIb Total (Ia ^ IIIb)
- Procedimiento de acuerdo con la invencion
- 82 (en forma de IV) 94 77
- Oxidacion catalizada por Ru de acuerdo con el documento EP 918791
- 75 94 70
- Oxidacion con CrO3 de acuerdo con el documento EP 075189*
- No aislado No aislado 56
- * Vease la Tabla en la p. 7 del documento EP 918791
La presente invencion se explica con mas detalle a base de los ejemplos a continuacion, sin limitarse a los mismos. Procedimiento de produccion
Procedimiento 1 de tratamiento general (PTG1): Sintesis de Compuestos de Formula II
76,9 mmol de un compuesto de formula I se disuelven o se suspenden en 135 ml de diclorometano. En primer lugar, 0,15 g (1 mmol) de TEMPO se anaden a la mezcla a 15 °C. Se lleva a cabo a adicion de una solucion que consiste en 134 g de una solucion acuosa de hipoclorito de sodio al 15,25 % (230,7 mmol) y 8,20 g (82 mmol) de bicarbonato de potasio en 114 ml de agua, por lo que se ajusta un pH de 9,1. Una vez se completa la reaccion, se inactiva el exceso de agente oxidante a 15 °C anadiendo una solucion acuosa que consiste en 12,5 g (76,5 mmol) de fosfato de sodio y 10,6 g (55,8 mmol) de disulfito de sodio (Na2S2Os) y 121 ml de agua.
El producto de formula II se afsla de la fase organica precipitandose a partir de la solucion de reaccion anadiendo 240 ml de eter de diisopropilo, continuando agitandose durante 3 h a 25 °C, filtrandose y secandose. Como una alternativa, el producto que ya ha precipitado parcialmente durante la reaccion dependiendo de la solubilidad en diclorometano puede disolverse de nuevo anadiendo diclorometano y la fase organica se separa y se redestila en eter de diisopropilo. El producto que se precipita en este caso se filtra con 300 ml de agua, se lava y se seca.
Ejemplo 1 Hemisolvato de 6p,7p;15p,16p-dimetilen-3-oxo-17a-pregnan-5p-ol-21,17-carbolactona-diclorometano (IV):
De acuerdo con el PTG1, se hacen reaccionar 30 g (0,0769 mol) de 17a-(3-hidroxipropil)-6p,7p;15p,16p- dimetilen-androstan-3p,5p,17p-triol.
Durante la reaccion, el producto 6p,7p;15p,16p-dimetilen-3-oxo-17a-pregnan-5p-ol-25,17-carbolactona se acumula en forma de su hemisolvato de diclorometano. Despues de que el agente oxidante en exceso se destruya y despues del tratamiento de acuerdo con el PTG1, se afslan 27 g de hemisolvato de 6p,7p;15p,16p-dimetilen-3-oxo-17a- pregnan-5p-ol-21,17-carbolactona-diclorometano (0,0630 mol) = 82 % de la teona.
[a]D20 = -61° (c = 1,0; CHCh); punto de fusion = 121 °C;
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 = 0,52 (q J= 5,5 Hz, 1H, 21a-H [del puente metileno 15,16]), 0,68-0,78 (m, 2H, 20-H [del puente metileno 6,7]), 0,89-0,97 (m, 1 H, 6-H), 0,93 (s, 3H, 19-H), 0,99 (s, 3H, 18-H), 1,19-1,52 (m, 7H), 1,541,85 (m, 6H), 1,92 (dd J= 3,8 y 11,8 Hz, 1H, 14-H), 2,06-2,16 (m, 1H, 22-H), 2,17-2,27 (m, 1H, 2a-H), 2,32-2,69 (m, 5H), 2,96 (d J= 15,6 Hz, 1H, 4a-H), 5,30 (s, 1H, CH2Ch).
RMN 13C (400 MHz, CDCls): 6 = 9,97 (CH2, C-21), 11,63 (CH2, C-20), 16,74 (CH, C-15), 16,79 (CH, C-7), 17,29 (CH3, C-19), 19,83 (CH3, C-18), 21,75 (CH2, C-11), 24,31 (CH, C-16), 24,76 (CH, C-6), 29,35 (CH2, C-23), 30,70 (CH2, C-22), 33,96 (CH, C-8), 34,47 (CH2, C-1), 36,26 (CH2, C-2), 37,31 (CH2, C-12), 40,25 (C, C-10), 41,81 (C, C- 13), 47,59 (CH, C-9), 52,18 (CH, C-14), 53,44 (CH2Ch), 53,48 (CH2, C-4), 75,57 (C, C-5), 96,24 (C, C-17), 176,63 (C, C-24), 210,56 (C, C-3).
EM (EI, 70 eV) m/e = 384 (M+); m/e = 366 (M+-H2O); m/e = 314 (M+-C4H8O); m/e = 111 (C7C11O+); m/e = 91 (C6H11O+); m/e = 55 (C3H3O+); m/e = 43 (C2H3O+).
IR: O = 3483 cm'1 (OH); O = 1757 cm'1 (C=O, lactona); O = 1708 cm'1 (C=O); O = 1200 cm'1 (O-C=O); O = 1011 cm'1 (C-O).
Claims (17)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de produccion de 3-oxo-17a-pregnan-21,17-carbolactonas de formula IIa
imagen1 en la que los sustituyentes R tienen el siguiente significado:R6a es hidrogeno o, junto con R7a, un grupo -CH2;R6b es hidrogeno, junto con R7b, un grupo -CH2; o un doble enlace;R7a es hidrogeno, alcoxicarbonilo Ci-C4 o tioacilo Ci-C4;R7b es hidrogeno o, junto con R6b, un grupo -CH2,R9 es hidrogeno, junto con R11 un doble enlace o junto con R11 un grupo epoxi -O-; R10 es hidrogeno o metilo;R11 es hidrogeno, junto con R9 un doble enlace o junto con R9 un grupo epoxi -O-; R15 es hidrogeno, junto con R16 un grupo -CH2 o un doble enlace;R16 es hidrogeno, junto con R19 un grupo -CH2 o un doble enlace,que comprende:a) la reaccion de los compuestos de formula laimagen2 en la queR6a, R6b, R7a, R'b, R9, R10, R", R15, R16 tienen el mismo significado que en la formula IIa, con al menos 3 equivalentes molares de hipoclorito alcalino, de hipoclorito organico o al menos 2 equivalentes molares de hipoclorito alcalinoterreo como agente oxidante en presencia de cantidades catalrticas de un derivado de N-oxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina a un pH de al menos 8,0, en una mezcla bifasica disolvente-agua, por medio de lo cual el disolvente se selecciona de tal manera que tanto el derivado TEMPO como los compuestos de formula la puedan disolverse bien en el mismo, para formar el compuesto de formula IIa; y b) el aislamiento del compuesto de formula IIa. - 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 para la produccion del compuesto de formula IIb,en el que el compuesto de formula Ib
imagen3 51015202530imagen4 se usa como un material de partida. - 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2 para la production del compuesto de formula IV:
imagen5 en el que se usa diclorometano como disolvente y se trabaja a pH>5 basico, y en el que el compuesto de formula IV se aisla por precipitation. - 4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se usa un 1-5 % en moles del derivado de N-oxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
- 5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se usa un 1-1,5 % en moles de N-oxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
- 6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se usan 2-3 equivalentes molares de hipoclorito alcalinoterreo.
- 7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se usan 3-6 equivalentes molares de hipoclorito alcalino.
- 8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se usan 3-4 equivalentes molares de hipoclorito de sodio.
- 9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el pH de la solution de reaction esta entre 8,5 y 10,0.
- 10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el pH de la solucion de reaccion se ajusta con bicarbonato de potasio.
- 11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la temperatura de reaccion es de 0 a 15 °C.
- 12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de formula IIa o IIb se aisla por precipitacion por medio de adicion de isopropileter.
- 13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que despues de que la reaccion de oxidation se ha completado, se anade a la mezcla de reaccion un agente reductor para inactivar el reactivo hipoclorito en exceso.
- 14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que el agente reductor se anade con la adicion de una base o de un tampon basico a un pH de mas de 5.
- 15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 13 o 14, en el que se usa una solucion acuosa de hidrogenosulfito alcalino como un agente reductor.
- 16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que como agente un reductor, se usa hidrogenosulfito de sodio o hidrogenosulfito de potasio en forma de la solucion acuosa de disulfito de sodio o disulfito de potasio.
- 17. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que se usa fosfato de sodio (Na3PO4) como una base o un tampon basico.
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