BRPI0803102A2 - um processo para preparar drospirenona e intermediários da mesma - Google Patents
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Abstract
UM PROCESSO PARA PREPARAR DROSPIRENONA E INTERMEDIáRIOS DA MESMA Resumo A invenção presente abrange processos para preparar drospirenona e intermediários da mesma.
Description
UM PROCESSO PARA PREPARAR DROSPIRENONA E INTERMEDIÁRIOS DA MESMA
REFERÊNCIA CRUZADA PARA APLICAÇÕES RELACIONADAS
Esta aplicação reivindica o benefício das aplicações provisórias norte- americanas com Nos. de Série 60/927.242, depositada em 1 de maio de 2007; 60/990.861, depositada em 28 de novembro de 2007; e 61/070.207, depositada em 19 de março de 2008, aqui incorporadas por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção abrange processos para preparar drospirenona e intermediários do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Drospirenona , 6β,7β;15β,16β-dimetileno-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17- carbolactona ou ((6R,7R,8R,9S,10R,14S,15S,16S,17S)- 1,3',4',6,6a,7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a,16-hexadecahidrp-10,13-dimetilspiro- [17H-diciclopropá-6,7:15,16]ciclopenta[a]fenan,treno-17,2'(5H)-furano]-3,5'(2H)- diona) tendo a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 2</formula>
é um análogo de spironolactona e uma progestina com propriedade antimineralocorticóide que age para suprimir gonadotropinas. Este ingrediente farmacêutico está comercialmente disponível como YASMIN® que é administrado para contracepção oral como comprimidos que contêm 3 mg de drospirenona e 30 pg de etinilestradioí.
Acredita-se que a drospirenona foi. revelada pela primeira vez na Patente norte-americana No. 4.129.564, em que é sintetizada pelo caminho descrito no Esquema 1 e cada produto produzido depois de cada passo da reação é purificado por cromatografia de coluna.
Esquema 1.
Cada uma das patentes Nos. 4.435.327, 4.614.616 e 6.121.465 revelam uni processo semelhante para preparar a drospirenona. O processo é ilustrado pelo Esquema 2. Neste processo a drospirenona é preparada a partir do pivaloato da Fórmula IV transformando inicialmente o pivaloato da Fórmula IV no intermediário fundamental deste processo, ãndrostanona da Fórmula VIII, em seguida reagindo androstanona da Fórmula VIII com álcool propargil e metilato de potássio para proporcionar o triol da Fórmula X. Então, reduzindo o triol da Fórmula X ao intermediário da Fórmula XI pela reaÇão do triol da Fórmula X com paládio em carbono (10% de catalisador Pd/C) numa mistura solvente de tetrahidrofurano ("THF")/metanol e piridina, sob hidrogenação. Finalmente, oxidando o intermediário da Fórmula Xl para drospirenona. Além disso, depois de cada passo da reação os produtos são purificados, e.g. por cromatografia de coluna.
Esquema 2.
<formula>formula see original document page 4</formula>
Nas patentes'norte-americanas Nos. 4.435.327 e 4.614.616, aoxidação final é executada na presença de óxido de cromo (VI). Por exemplo, reagindo o intermediário da Fórmula Xl com óxido de cromo (VI) numa mistura de piridina e água, seguida da recuperação de drospirenona com rendimento de 62,5% depois de purificar e recristalizar o produto.
Na patente norte-americana No. 6.121.465, a oxidação é realizada na presença dé sais de rutênio. Por exemplo, reagindo o intermediário da Fórmula Xl com tricloridrato de rutênio e bromato de sódio numa mistura de acetonitrilo e água, assim oxidando o intermediário da Fórmula X para o intermediário 5- OH da Fórmula XII. Daí reagindo o intermediário da Fórmula Xll com ácido p- toluenosulfônico em THF para proporcionar drospirenona. Purificação adicionaJ é feita por cromatografia.
A patente norte-americana No. 4.904.462 descreve um processo semelhante de preparar a drospirenona em que a redução do intermèdiário da Fórmula X para o da Fórmula Xl é levado a cabo pela hidrogenação do intermediário da Fórmula X com paládio em carbonato de cálcio (Pd/CaC03) numa mistura solvente de THF e isopropanol. Seguida da oxidação do intermediário da Fórmula Xl com dicromato de piridínio para proporcionar drospirenona e isolando drospirenona por cromatografia com o uso do semipreparativo HPLC.
A patente norte-americana No. 4.507.238 descreve outra abordagem para preparar drospirenona. Por exemplo, a patente descreve a redução do intermediário da Fórmula Xl para o da Fórmula Xll pela hidrogenação do intermediário da Fórmula Xl com Níquel de Raney em THF1 seguida então da oxidação do intermediário da~ Fórmula Xll com trióxido de cromo e a concentração da mistura de reação em ácido sulfúrico para proporcionar drospirenona.
Por várias razões, estes processos não são geralmente adequados para a síntese em escala industrial. Por exemplo, quando reagentes altamente tóxicos ou carcinogênicos (e.g. -óxido de cromo ou piridina) são usados na preparação de drospirenona, são necessárias medidas de segurança mais estritas para seu juso e descarte. Outro aspecto desfavorável destes processos ocorre quando a reação é efetuada com o uso de catalisadores metálicos, como sais de rutênio e Níqüel de Raney porque estes catalisadores metálicos são freqüentemente caros e de difícil manuseio. Além disso, estes processos requerem purificações cromatográficas depois de quase cada passo da reação que podem consumir tempo e serem dispendiosas.
As WO 2006/061309 e WO 2007/009821 proporcionam um processo de oxidação que evita o uso de derivados de cromo. Por exemplo, o triol da Fórmula X é oxidado com bicarbonato de sódio em água e hipoclorito de cálcio na presença ; de TEMPO (radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-Oxil) (um reagente que é reconhecidamente dispendioso) para proporcionar o intermediário 5-OH da Fórmula XII e a drospirenona é então produzida pela adição de ácido p-toluenosulfônico ou pela diluição de ácido sulfúrico no intermediário 5-OH da Fórmula XII.
A presente invenção proporciona um processo alternativo para preparar a drospirenona. O processo presente focaliza na transformação passo-a-passo do composto da Fórmula VIII para drospirenona.
RESUMO DA INVENÇÃO
Numa concretização, a presente invenção engloba um processo para preparar 17a-(3-hidróxi-1-propinil)-6p,7P;153,16P-dimetileno-5P-androstano- 3β,5,17β-triol da Fórmula X:
<formula>formula see original document page 6</formula>
que inclui reagir 3β,5-dihidróxi-6β,7β;15β,16β-dimetileno-5β-androst-17-ona da Fórmula VIII("androstanona"):
<formula>formula see original document page 6</formula>
com cerca de 1,8 a cerca de 3 mols de álcool propargil por mol equivalente de androstanona e.cerca de 4 á cerca de 6 mois de uma base por mol equivalente de androstanona para proporcionar uma mistura de reação; e extinguindo a mistura de reação para obter 17a-(3-hidróxi-1-propinil)-6β,7β;15β,16β- dimetileno-5β-androstano-3β,5,17β-triol, em que a base β selecionada do grupo que consiste de: uma base derivada de um álcool terciário, um hidreto de metal alcalino, um amidp de metal alcalino, um lítio alquil C4-C8 e misturas dos mesmos. . Em outra concretização, a invenção presente engloba um processo para preparar drospirenona da fórmula seguinte:
<formula>formula see original document page 7</formula>
que inclui preparar 17α-(3-hidróxi-1-propinil)-6β,7β;15β,16β-dimetileno-5β- androstano-3β,5,17β-triol da Fórmula X pelo processo da invenção presente e convertendo-à para drospirenona.
Em outra concretização, a invenção.presente engloba um processo para preparar 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β;15β,16β-dimetileno-5β-androstan- 3β,5,17β-triol da Fórmula XI a:
<formula>formula see original document page 7</formula>
que inclui reagir 17α-(3-hidróxi-1-propinil)-6β,7β;15β,16β-dimetileno-5β- androstano-3β,5,17β-triol da Fórmula X com pelo menos uma fonte de hidrogênio e um catalisador de hidrogenação, em que se a fonte de hidrogênio é hidrogênio gasoso então o processo inclui ainda uma base que não é piridina.
Em outra concretização, a invenção presente engloba um processo para preparar drospirenona que inclui preparar 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β;15β,16β- dimetileno-5β-androstan-3β,5,17β-triol da Fórmula XI a pelo processo da invenção presente e convertê-lo para drospirenona.
Em outra concretização, a invenção presente engloba um processo para preparar drospirenona incluindo (a) reagir 17α-(3-hidroxipropίl)-6β,7β;15β,16β- dimetileno-5β-androstan-3β,5,17β-triol da Fórmula Xl a com um permanganato de metal alcalino para proporcionar uma mistura de réação que contém um intermediário da Fórmula XII:
<formula>formula see original document page 8</formula>
e (b) reagir o intermediário da Fórmula XII com um ácido para proporcionar drospirenona.
Em outra concretização, a invenção presente engloba um processo para preparar drospirenona que inclui:
a) reagir 3β,5-dihidróxi-6β,7β;15β,16β-dimetileno-5β-androst-17-ona (Fórmula VIII) com cerca de 1,8 a cerca de 3 mois de álcool propargil por mol equivalente de 3β,5-dihidróxi-6β,70;153,16β-dimetileno-5β- androst-17-ona e cerca de 4 a cerca de 6 mois de uma base por mol equivalente de 3p,5-dihidróxi-6p,7p;15p,16p-dimetilen0-5prandr0st- 17-ona para proporcionar uma mistura de reação, em que a base é selecionada do grupo que consiste de: uma base derivada de um álcool terciário, um hidreto de metal alcalino, um amido de metal alcalino, um litio alquil C4-C8 e misturas dos mes,mos;
b) extinguir a mistura de reação para proporcionar 17a-(3-hidróxi-1- propinil)-6β,7β;15β,16β-dimetíleno-5β-androstano-3β,5,17p-triol da Fórmula'X;
c) reagir 17a-(3-hidróxi-1-propinil)-6º,7º;15º,16º-dimetileno-5º- androstano-3p,5,17P-triol da Fórmula X com pelo menos uma fonte de hidrogênio selecionada do grupo que consiste de: hidrogênio gasoso, hipofosfito de sódio, formato de amônio; álcool benzil, álcool alil, ciclohexeno, N-benzilanilina, ácido fórmico, formato de trietilamônio e misturas dos mesmos, e um catalisador de hidrogenação, para proporcionar 17a-(3-hidroxipropil)- 6p,7p;15p,16p-dimetileno-5p-androstan-3ß,5,17ß-triol da Fórmula Xla1 em que se a fonte de hidrogênio é então hidrogênio gasoso o processo ainda inclui uma base que não é piridina;
d) reagir 17a-(3-hidroxipropil)-6P,7P;15p,16ß-dimetileno-5ß-androstan- 3β,5,17β4mοl da Fórmula Xla com um permanganato de metal alcalino para proporcionar uma mistura de reação que contém um intermediário da Fórmula XII; e
e) reagir o intermediário da Fórmula Xll com um ácido para proporcionar drospirenona.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é relativa a um processo para preparar drospirenona que usa reagentes baratos e não tóxicos e proporciona um produto de alta pureza sem a necessidade de usar métodos de purificação cromatográficos para purificar os produtos e seus intermediários. Em particular, nenhuma purificação é necessária depois de cada passo de intermediário.
Além do mais, as bases usadas neste processo são bases fortes em contraste com as bases fracas usadas nos processos do estado anterior da técnica. As bases fracas do estado anterior da técnica têm maior seletividade que as bases fortes usadas aqui, não obstante, foi possível desenvolver condições de reação que permitiram realização de rendimento e seletividade do produto desejado apesar de se usar estas bases não-selétivas. Além do mais, as bases fortes réquereram menor quantidade de reagentes quando comparadas à reação do estado anterior da técnica que usava bases fracas. Então, por estas, razões acreditamos que o processo pode ser satisfatório para síntese em escala industrial.
O processo'pode ser ilustrado pelo esquema seguinte: <formula>formula see original document page 10</formula>
O primeiro passo de reação envolve a formação do composto da Fórmula X a partir de androstanona da Fórmula Vlll que usa significativamente menor quantidade de álcool propargil e base quando comparada à quantidade usada na patente norte-americana No. 4.435.327. Por exemplo, a patente norte-americana No. 4.435.327 descreve o uso de cerca de 11 mois de álcool propargil por mol equivalente de androstanona e cerca de 14 mols.de metilato de potássio por mol equivalente de androstanona para preparar o composto da Fórmula X. O processo presente usa cerca de 1,8 a cerca de 3 mois de álcool propargil por mol equivalente de androstanona e cerca de 4 a cerca de 6 mois de uma base por mol equivalente de androstanona.
Numa concretização, a invenção presente ãbrange, um processo para preparar 17a-(3-hidróxi-1-propinil)-6p,7P;15p,16p-dimetileno-5P-androstan- 3β,5,17β4-triol da Fórmula X:
<formula>formula see original document page 11</formula>
que inclui reagir a androstanona da Fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 11</formula>
com cerca de 1,8 a cerca de 3 mois de álcool propargil. por mol equivalente de androstanona e cerca de 4 a çerca de 6 mois de uma base por mol equivalente de androstanona para proporcionar uma mistura de reação; e, extinguir a mistura de reação para obter 1717α-(3-hidroxi-1-propinil)-6β,7β;15β,16β- dimetileno^-androstano-3p,5,17p-triol, em que a base é selecionada do grupo que consiste de: uma base derivada de um álcool terciário, um hidreto de metal, alcalino, um amido de metal alcalino, um Iitio alquil C4-C8 e misturas dos mesmos.
A androstanona (3β, 5-dihidróxi-6p,7P;15p,16P'dimetileno-5p-androst- 17-one) pode ser preparada usando qualquer método conhecido na técnica. Por exemplo, conforme a WO 2006/061309:
Preferencialmente, antes de reagir com álcool propargil e a base, a androstanona (Fórmula VIII) é suspensa em um solvente aprótico orgânico e então resfriada. Preferencialmente, o solvente aprótico orgânico é um éter. Mais preferencialmente; o éter é um éter C4-5. Ainda mais preferencialmente, o éter C4.5 é dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, metiltetrahidrofurano ("MeTHF") ou mistura deles. Mais preferencialmente, o solvente aprótico orgânico é THF. Mais preferencialmente, a suspensão é resfriada a uma temperatura abaixo de 5°C. Mais preferencialmente, ela é resfriada a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 5°C. Mais preferencialmente, ela é resfriada a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 5°C.
Na maioria dos casos, cerca de 1,8 a cerca de 3 mois de álcool propargil por mol equivalente de androstanona são acrescentados à suspensão.
Preferencialmente, cerca de 1,9 a cerca de 2,2 mois de álcool propargil por mol equivalente de androstanona são acrescentados. Mais freqüentemente, cerca de 4 a cerca de 6 mois da base por mol equivalente de androstanona são então acrescentados à suspensão. Preferencialmente, cerca de .4 a cerca de 4,5 mois da base por mol equivalente de androstanona são acrescentados.
Como usado aqui, o termo "uma base derivada de um álcool terciário" refere-se a uma base conjugada de um álcool terciário. Preferencialmente, uma base derivada de um álcool terciário é um tert-alcóxido de metal alcalino. Mais preferencialmente, o tert-alcóxido de metal alcalino é tert-butóxido de sódio ou tert-butóxido de potássio. Preferencialmente, o hidreto de metal alcalino é hidreto de sódio ou hidreto de potássio. Preferencialmente, o amido de metal alcalino é amido diisopropil de lítio ("LDA" na sigla em inglês) ou amido de sódio. Preferencialmente, o lítio alquil C4-C8 é hexillitio ou butillítio. A base mais preferencial é tert-butóxido de potássio (também conhecido como tert-butilato de potássio).
Tipicamenté, a base usada é üm sólido ou é dissolvida numa solução. Preferencialmente, a base usada é dissolvida numa solução. Por exemplo, quando a base for tert-butóxido de potássio, pode ser dissolvido nos mesmos solventes apróticos usados na reação. Preferencialmente, a base é dissolvida em TRF.
Para melhores resultados, a reação entre androstanona, álcool propargil e a base é realizada a uma temperatura de cerca de -5°C a cerca de 0°C. Subseqüentemente, um sal de composto da Fórmula X1 como um sal de potássio, é formado.
A mistura de reação é subseqüentemente extinguida. A extinção, tipicamente, transforma o sal do composto da Fórmula X para o composto da Fórmula X pela reação do sal do composto da Fórmula Xn com uma fonte de próton. Preferencialmente, a fonte de próton é selecionada do grupo que consiste de: um ácido orgânico, um ácido inorgânico, água e misturas dos mesmos. Exemplos de ácidos orgânicos incluem, mas não são limitados a, ácido acético, ácido metanosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido fórmico, ácido tartárico, ou ácido cítrico. Exemplos de ácidos inorgânicos incluem, mas não são limitados a, ácido sulfúrico, ácido hidroclórico, ácido fosfórico ou ácido bromídrico.
O composto da Fórmula X pode ser recuperado da mistura de reação, por exemplo, adicionando ácido acético e água à mistura de reação depois de extinta para formar um sistema bifásico. Lavar ainda a mistura de reação com THF e separar as duas fases para proporcionar o composto da Fórmula X.
Ó composto da Fórmula X pode ser usado no próximo passo da reação sem qualquer purificação. Porém, se purificado, o composto da Fórmula X pode ser purificado por cristalização a partir de uma mistura com THF e tolueno. Preferencialmente, a razão de solvente entre THF e tolueno é 1 a 3 em volume.
O composto da Fórmula X pode ser convertido subseqüentemente para a drospirenona da seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 13</formula> de acordo com qualquer metodo conhecido de um artesao habilitado, por exemplo conforme a WO 2006/061309,aqui incorporada por referência, ou pelo processo seguinte. O composto da Fórmula X e convertido primeiro para um composto da Fórmula Xl pela redução da ligação tripla da metade propargil.
O composto da Fórmula XI pode ser formado como uma mistura de dois produtos, e.g. compostos da Fórmula Xla e Fórmula Xlb:
Tipicamente, ó composto da Fórmula XIa está presente na mistura com cerca de 70% em área como medido por HPLC e o composto da Fórmula Xlb está presente ha mistura com cerca de 30% em área como medido por HPLC.
Uma concretização engloba um processo para preparar um composto da Fórmula Xl que inclui reagir o composto da Fórmula X com um catalisador de hidrogenação e pelo menos uma fonte de hidrogênio, em que se a fonte de hidrogênio for hidrogênio gasoso, então o processo inclui ainda uma base que não é piridina.
Geralmente, a redução do composto da Fórmula X para um composto da Fórmula Xl pode ser realizada usando hidrogênio gasoso (hidrogênio elementar) como fonte de hidrogênio ou usando uma fonte de hidrogênio selecionada do grupo que consiste de: hipofosfito de sódio, formato de amônio, álcool benzil, álcool alil, ciclohexeno, N-benzilanilina, ácido fórmico, formato de trietilamônio e misturas dos mesmos junto com um catalisador de hidrogenação. Este processo pode ser especialmente atraente para fabricação em larga escala porque ao usar hidrogênio gasoso como a fonte de hidrogênio, uma base não tóxica é usada em vez de piridina, como, muito freqüentemente, piridina é usada como uma base sob condições de hidrogenação e como um solvente no estado anterior, da técnica. Além disso, a redução pode ser executada com fontes de hidrogênio diferente de hidrogênio gasoso. Preferencialmente, cerca de 1,5 a cerca de 20 mois da fonte de hidrogênio por mol equivalente do composto da Fórmula X são acrescentados à mistura de reação. Mais preferencialmente, cerca de 2,5 a cerca, de 10 mois da fonte de hidrogênio por mol equivalente do composto da Fórmula X são acrescentados à mistura de reação.
Tipicamente, o catalisador dè hidrogenação é selecionado 4do grupo que consiste de: paládio em carbonato de cálcio, paládio em carvão, negro de paládio, paládio em sulfato de bário, e misturas dos mesmos. Preferencialmente, o catalisador de hidrogenação é paládio em carbonato de cálcio ou paládio em carvão. Preferencialmente, o catalisador de hidrogenação é acrescentado numa quantidade de cerca de 5% a cerca de 10% em peso do composto da Fórmula X.
Quando a fonte de hidrogênio é hidrogênio gasoso, uma base também é acrescentada à mistura de reação contanto que a base não seja nenhum piridina. A base adicionada pode ser uma base orgânica ou uma base inorgânica. Um exemplo da base orgânica inclui, mas não é limitado a, uma amina alifática. Preferencialmente, a base orgânica é trietilamina, diazabicicloundeceno, diisopropilamina ou diisopropiletilamina. Exemplos da base inorgânica incluem, masy não são limitados a, hidróxido de sódio, carbonato de potássio; bicarbonato de potássio ou misturas dos mesmos. Preferencialmente, a base é trietilamina ou hidróxido de sódio. A quantidade de base usada é cerca de 0,4 a 1 equivalente de base por mol de composto da Fórmula X, e preferencialmente cerca de 0,5 equivalente de base.
O solvente é escolhido baseado no catalisador de hidrogenação e a fonte de hidrogênio adicionados. Quando o catalisador de hidrogenação é paládio em carbonato de cálcio e a fonte de hidrogênio é hidrogênio gasoso, o solvente é preferencialmente THF, acetato de etila, metanol ou mistura dos mesmos. Mais preferencialmente, o solvente usado é THF.
Na maioria das vezes, o hidrogênio gasoso pode ser borbulhado numa mistura de reação que contém o composto, da Fórmula X, ó solvente, o catalisador de hidrogenação e a base. Preferencialmente, o hidrogênio gasoso é mantido na pressão atmosférica.
Outras fontes de hidrogênio são o hipofosfito de sódio, formato de amônio, álcool benzil, álcool alil, ciclohexeno, N-benzilanilina, ácido fórmico, formato de trietilamônio e misturas dos mesmos junto com um catalisador de hidrogenação. Preferencialmente, a quantidade de formato de amônio adicionada é cerca de 2 a cerca de 20 mois de formato de amônio por mol equivalente do composto da Fórmula X. Mais preferencialmente, a quantidade de formato de amônio adicionada é Cerca de 2,5 a cerca de 10 mois de formato de amônio por mol equivalente do composto da Fórmula X.
Quando a fonte de hidrogênio não é hidrogênio gasoso, a reação pode ser executada sem adicionar uma base. Em tais casos, a reação inclui reagir o composto da Fórmula X com uma fonte de . hidrogênio e um catalisador de hidrogenação que proporciona o intermediário da Fórmula XI. Por exemplo, quando a fònte de hidrogênio é hipofosfito de sódio ou formato de amônio, eles são tipicamente acrescentados a uma solução de composto da Fórmula X dissolvido em solvente antes de adicionar o catalisador de hidrogenação.
Quando não se usa hidrogênio gasoso como a fonte de hidrogênio, o catalisador de hidrogenação mais freqüentemente usado é paládio em carvão. Preferencialmente, a quantidade do catalisador de hidrogenação adicionada é de cerca de 5% à cerca de" 20% em peso por grama do composto da Fórmula X Mais preferencialmente, a Quantidade do catalisador de · hidrogenação adicionada é de cerca de 5% a cerca de 8% em peso do composto da Fórmula X.
Tipicamente, quando não se usa hidrogênio gasoso como a fonte de hidrogênio, o" solvente é selecionado do grupo que consiste'de: álcool, éster, éter e misturas dos mesmos. Opcionalmente, pode ser acrescentada água à mistura/de reação. Preferencialmente, o álcool é um álcool C1-C5. Mais preferencialmente, o álcool C1-C5 é metanol. Preferencialmente, o éster é um éster G3-C5. Mais preferencialmente, o éster C3-C5 é acetato de etila. Preferencialmente, o éter é um éter C4-C5. Mais preferencialmente, o éter é THF. O solvente pode ser escolhido baseado no catalisador de hidrogenação e a fonte de hidrogênio adicionada. Quando o catalisador de hidrogenação é paládio em carvão e a fonte de hidrogênio é hipofosfito de sódio ou formato de amônio, o solvente é preferencialmente uma mistura de água e THF, acetato de etila, metanol ou mistura dos mesmos. Mais preferencialmente, o solvente usado é uma mistura de água e THF.
Opcionalmente, uma mistura de mais de uma fonte de hidrogênio pode ser acrescentada à mistura de reação. Em um exemplo, o composto, da Fórmula X é primeiro combinado com hipofosfito de sódio e depois de cerca de 2 a cerca de 3 horas, são adicionados um catalisador de hidrogenação e formato de amônio dissolvidos em um solvente.
Antes de reagir, com o catalisador de hidrogenação e a fonte de hidrogênio, o composto da Fórmula X é dissolvido em um solvente selecionado do grupo que consiste de: tetrahidrofurano, misturas de THF e água, acetato de, etila, metanol e misturas dos mesmos.
Tipicamente, a reação de redução é realizada na temperatura ambiente até cerca de 50°C. Preferencialmente; a reação é realizada na temperatura ambiente até uma temperatura de cerca de 40°C. Mais preferencialmente, a reação é realizada a uma temperatura de cerca de. 35°C a cerca de 40°C. Como usado aqui, o termo "temperatura ambiente" refere-se a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 25°C.
Depois de reduzir o composto dá Fórmula X, é obtida uma mistura que contém compostos das Fórmula Xla e Fórmula Xlb que pode ser ainda usada no passo de reação subiseqüente para, preparar drpspirenona. Alternativamente, a mistura pode ser convertida primeiro a um composto da Fórmula Xfa antes de preparar drospirenona.
Na maioria dos casos, a mistura que contém compostos das Fórmulas XIa, e XIb é convertida primeiro para um composto da Fórmula XIa. Preferencialmente, esta conversão é alcançada misturando a mistura, de reação obtida no passo de redução com um agente redutor, seguido de extinção. Agentes redutores satisfatórios incluem, mas não são limitados a, borohidrato de sódio, hidreto dè diisobutilalumínio ("DIBALH"), borohidrato de lítio, disiamilborano ou misturas dos mesmos. Preférencialmente, o agente redutor é borohidrato de sódio. Tipicamente, o agente redutor é acrescentado à mistura de reação numa quantidade de cerca de 0,3 a cerca de 1 mol por mol equivalente do composto da Fórmula Xlb. Preferencialmente, ele é acrescentado numa quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 0,7 rnols por mol equivalente do composto da Fórmula Xlb. Mais preferencialmente, é acrescentado numa quantidade de cerca de 0.6 mois por mòUequivalente do composto da Fórmula Xlb.
A extinção é realizada acrescentando um solyente como água e cetona à mistura de reação. Preferencialmente, a cetona é acetona .
O composto da Fórmula Xla ou sua mistura com o composto da Fórmula Xlb pode então ser recuperado, por exemplo, filtrando a mistura de reação e concentrando o filtrado.
O passo final envolve converter o composto da Fórmula Xla ou sua mistura com o composto da Fórmula Xlb para drospirenona usando qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, de acordo com a patente norte- americana No. 6.121.465, aqui incorporada por referência, ou pelo processo seguinte.
Em outra concretização, a invenção presente engloba um processo para preparar drospirenona que inclui reagir (a) 17a-(3-hidroxipropil)-6p,7p;15β,16β- dimetileno-5(3-androstan-3p,5,17p-triol da Fórmula XIa ou sua mistura com o composto da Fórmula Xlb com um permanganáto de metal alcalino para proporcionar uma mistura de reação que contém um intermediário da Fórmula XII:
<formula>formula see original document page 18</formula> e (b) reagir o intermediário da Fórmula Xll com um ácido para produzir drospirenona. Opcionalmente, a reação pode ser feita sem isolar o intermediário da Fórmula XII.
Comumente, a reação é realizada na presença de um solvente.
Tipicamente, o solvente é selecionado do grupo que consiste de: cetona, água e misturas dos mesmos. Preferencialmente, a cetona é uma cetona C3-C10· Mais preferencialmente, a cetona de C3-C10 é metil etil cetona ("MEK" na sigla em inglês), acetona, dietilcetona, diisopropilcetona, metilisobutilcetona ou misturas das mesmas. Mais preferencialmente, o solvente é acetona ou uma mistura de acetona e água.
Preferencialmente, o permanganato de metal alcalino é permanganato de potássio ou permanganato de sódio. Mais freqüentemente, o pejmanganato de metal alcalino é acrescentado numa quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 10 mois de permanganato de potássio ou permanganato de sódio por mol do composto da Fórmula XIa. Preferencialmente, ele é. acrescentado a uma quantidade de cerca de 3 a cerca de 5,5 mois de permanganato de potássio ou de sódio por mol do composto da Fórmula XIa. Mais preferencialmente, é acrescentado numa quantidade de cerca de 4,5 a cerca de 5,5 mois de permanganato de potássio ou de sódio por mol do composto da Formular XIa. Tipicamente, podem ser usados permanganato de potássio ou de sódio ,como um sólido ou numa solução aquosa.
A reação no passo (a) é realizada a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 50°C. Preferencialmente, a-reação é realizada a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 45°C. Mais preferencialmente, a reação é realizada a uma temperatura de cerca de 40°C.
O composto Fórmula XII pode ser recuperado da mistura de reação depois do passo (a) ou . pode reagir, in-situ, com um ácido para proporcionar drospirenona. O composto da Fórmula XII pode ser recuperado, por exemplo, acrescentando metabissulfito de sódio à mistura que proporciona um sistema bifásico do qual é recuperado o composto da Fórmula XII depois de separar as duas fases. O ácido usadò pode ser um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Exemplos de ácidos orgânicos incluem, mas não são limitados a, ácido fórmico, ácido p-toluenosulfônico, ácido metanosulfônico ou misturas dos mesmos. Exemplos de ácidos, inorgânicos incluem, mas não são limitados a, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido clorídrico ou misturas dos mesmos. Preferencialmente, o ácido usado é ácido p-toluenosulfônico.
Por exemplo, drospirenona pode ser recuperada extraindo e evaporando a mistura de reação.
A drospirenona pode ser purificada cristalizando-a de uma mistura de solventes orgânicos satisfatórios, e.g. acetato de etila, tolueno e n-heptano.
O processo presente seria atraente para fabricação em larga escala pois o processo evita o uso de reagentes altamente tóxicos ou carcinogênicos (por exemplo, óxido de çromo ou piridina) ao preparar drospirenona.
Tendo descrito a invenção com referência a certas concretizações preferenciais, outras concretizações ficarão aparentes a um especialista na técnica pela consideração da especificação. A invenção é ainda definida por. referência aos exemplos seguintes que descrevem o processo para preparar drospirenona e intermediários da mesma em detalhes. Será aparente para os especialistas na indústria que podem ser praticadas muitas modificáções, ambos em materiais e métodos, sem se desviar do escopo da invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1. Preparação do composto da Fórmula X
A androstanona da Fórmula Vlll (90 g, 0,27 mol) foi suspensa em 235 ml de tetrahidrofurano à temperatura ambiente, a solução foi rèsfriada para abaixo de 5°C e 30,6 g,(0,54 mol! 2 eq) de álcool propargil foram adicionados gota-a- gota. Então, uma solução de 128,4 g (1,14 moJ, 4,2 eq) de tert-butilato de potássio dissolvida, em 990 ml de THF foi adicionada e a reação foi mantida durante a noite em O0C. O produto obtido foi então isolado pela adição de 68,8 g de ácido acético e 90 ml·de água. A mistura de reação foi filtrada numa almofada de decalite e lavada com 3.x 225 ml de THF. A solução filtrada foi destilada em vácuo a 60°C para um volume residual de 270 ml. As duas fases resultantes foram então separadas. À fase orgânica, foram acrescentados 90 ml de água e as duas fases foram nova,mente separadas. As fases orgânicas combinadas foram aquecidas a refluxo e 720 ml de tolueno foram então adicionados aos poucos. Depois que os 450 ml iniciais de tolueno foram acrescentados, a mistura foi mexida por 30 minutos e então o. tolueno restante foi acrescentado. Depois de 1 hora a 80°C a mistura foi resfriada para 5°C em 3 horas. Depois de uma hora, o sólido branco obtido foi filtrado e lavado com 3 x 225 ml de tolueno. Como resultado, 82 g do intermediário da Fórmula X foi obtido (78% rendimento).
Exemplo 2: Exemplo: preparação do composto da Fórmula X usando metilato de potássio
Androstanona da Fórmula VIII-(24 g, 0,073 mol) foi dissolvida em 380 ml de tetrahidrofurano á temperatura ambiente, então a solução foi resfriada a 5°C e 6,67 g de metilato de potássio (0,095 eq de mol, 1,17) foram adicionados em cerca de 30 minutos. Ao término das adições, uma solução de 48,05 g (0,86 mol) de álcool propargil (1,3 eq) em 50 ml de THF foi adicionada gota-a-gota e a reação foi mantida durante a noite em 0°C. Só traços do produto foram observados por HPLC.
Exemplo 3. Hidrogenação do intermediário da Fórmula X para mistura dos intermediários das Fórmulas XIa e XIb
Ό intermediário da Fórmula X (5 g, 13 mmol) foi dissolvido sob nitrogênio à temperatura ambiente em 75 ml de tetrahidrofurano etrietilarhina (0,65 mg, 6,5 mmol) foi acrescentado e mexida. Então 0,5 g de paládio em carbonato de cálcio, suspenso em 25 ml de tetrahidrofurano foi acrescentado à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob atmosfera de hidrogênio na pressão atmosférica durante 16 horas. A mistura foi então filtrada, lavada com tetrahidrofurano e então evaporada até secar o que proporcionou uma mistura dos intermediários da Fórmula XIa e XIb com 85% de rendimento (numa razão cerca de 70/30 porcento em HPLC de área).
Exemplo 4. Hidrogenação de intermediário da Fórmula X para XIa O intermediário da Fórmula X (50 g, 130 mmol) foi dissolvido sob nitrogênio à temperatura artibiente em 750 ml de tetrahidrofurano e trietilamina (6,5 g, 65 mmol) foi acrescentada e mexida. Então 5 g de paládio em carbonato de cálcio, suspenso em 250 ml de tetrahidrofurano à temperatura ambiente foram adicionados. A mistura foi posta numa atmosfera de hidrogênio a pressão atmosférica durante 16 horas. Então borohidrato de sódio (2,9 g, 76 mmol) foi dissolvido em 18ml de água e acrescentado gota-a-gota à mistura de reação. Depois de 1 hora à temperatura ambiente a reação foi extinta pela adição de 22,4 ml de acetona. Depois de uma hora sendo mexida à temperatura ambiente a mistura de reação foi filtrada numa almofada de decalite e lavada com 3 χ 100 ml de THF. A solução filtrada foi concentrada sob vácuo a 60°C até atingir um volume residual de 250 ml. Então, 750 ml de água a 40°C, foram adicionados gota-a-gota por cerca de 2 horas e então a mistura de reação foi resfriada para cerca de 5°C em 3 horas. Depois de 1 hora um sólido branco foi fiitrado em gooch P3 e rendeu 39 g de. intermediário da
Fórmula XIa (77,2% rendimento).
Exemplo 5. Hidroqenação do intermediário da Fórmula X para mistura de intermediários das Fórmulas XIa e XIb
O intermediário da Fórmula X foi dissolvido em tetrahidrofurano/água (10 : 0,5 volumes) e 2,5 eq de hipofosfito de sódio foram acrescentados à temperatura ambiente com 0,2 volumes de hidróxido de4sódio1M. A mistura foi posta para reagir com 5% g/g de paládio em carvão, como catalisador de hidrogenação a uma temperatura variando entre 25°C a 40°C. O produto foi isolado da solução de tetrahidrofurano por lavagens com água e salmoura (95% rendimento).
Exemplo 6. Preparação de Drospirenona
O intermediário da Fórmula XIa (20 g) foi posto para oxidar em 1000 ml de acetona a 45°C. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e 36,4 g de permanganato de potássio (4,5 eq) foram então adicionados em cerca de 3,5 horas. A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 24 horas. Então 300 ml de acetato dé etila e 30,94 g de metabisulfito de sódio dissolvido em 255 ml de água foram acresçentados à mistura de reação e a mistura de reação foi mexida vigorosamente. Então outros 295 ml de acetato de etila foram acrescentados junto com 162 ml de ácido sulfúrico 1M, as duas fases resultantes foram então separadas e a fase aquosa foi extraída majs uma vez com 200 ml de acetato de etila e 50 ml de ácido sulfúrico tM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 3 χ 200 ml de salmoura. A fase orgânica foi então evaporada e borrifada com éter diethyl para proporcionar um sólido bege. O produto final foi purificado através de cristalização com uma mistura acetato de etila/n-heptano.
Exemplo 7. Cristalização de Drospirenona (mais detalhado)
Drospirenona (9,5 g) foi mexida em um frasco com 62 ml de acetato de etila. A mistura foi aquecida a refluxó.(cerca de 77°C) e 70 ml de n-heptano foi x então adicionado gota-a-gota por cerca de 30 minutos. A mistura de reação foi então resfriada para 10°C em 3 horas. Depois de manter a mistura de reação durante a noite em 10°C, um sólido foi filtrado e lavado com 3 χ 15 ml de de n- heptano. Como resultado, 7,5 g de drospirenona cristalizada foram obtidos (79% rendimento).
Claims (31)
1. Um processo para preparar 17α-(3-hidroxi-1-propinil)-6β,7β;15β,16β- dimetilenο-5β-ndrostanο-3β,5,17β-triol da Fórmula X: <formula>formula see original document page 24</formula> que inclui a reação de 3β,5-dihidroxi-6β,7β;15β,16β-dimetileno-5β-androst- -17-ona da Formula VIII: <formula>formula see original document page 24</formula> com cerca de 1,8 a cerca de 3 mois de álcool propargil por mol equivalente de of 3β,5-dihidroxi-6βl7β,Ί5β,16β-dimetileno-5β-androst-17-ona e cerca de 4 a cerca de 6 mois de base por mol equivalente de 3β,5-dihidroxi- -6β,7β;15β,16β-dimetileno-5β-androst-17-ona para proporcionar uma mistura de reação; e extinguindo a mistura de reação para obter 17a-(3- hidroxi-1-propinil)-6βJβ;15βl16β-dimetileno-5β-androstano-3β,5,17β-triol, em que a base é selecionada do grupo que consiste de: uma base derivada de um álcool terçiário, um hidreto de metal alcalino, um amido de metal alcalino,um C^-Cealquil litio e mistura dos mesmos.
2. O processo da reivindicação 1, em que a base é tert-butóxido de sódio, tert-butóxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, amido de diisopropil lítiò, amido de sódio, hexilítio, butillitio ou mistura dos mesmos.
3. O processo da reivindicação 2, em que a basé e tert-butóxido de potássio.
4. O processo de quaisquer das reivindicações 1-3, em que 3β,5-dihidroxi- -6β,7β;15β,16β-dimetileno-5β-androst-17-ona está suspenso em um solvente aprótico orgânico antes de reagir com o álcool propargil e a base.
5. O processo da reivindicação 4, em que o solvente aprótico orgânico é um éter C4-5 selecionado do grupo que consiste de dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, metiltetrahidrofurano e mistura dos mesmos.
6. O processo de quaisquer das reivindicações 1-5, em que a extinção é realizada reagindo a mistura de reação com uma fonte de próton.
7. O processo da reivindicação 6, em que a fonte de próton é selecionada do grupo que consiste de: um ácido orgânico, um ácido inorgânico, água e misturas dos mesmos.
8. Um processo pára preparar preparando 17a-(3-hidroxi-1-propinil) -6β)7β;15β,16β-dimetileno-5β-androstano-3β,5l17β-triol da Fórmula X de acordo com o processo da reivindicação 1 e co'nvertendo-o para drospirenona.
9. Um processo para preparar i7α-(3-hidroxipropil)-6βl7β;15β,16β-dimetilend -5β-androstano-3β,5,17β-triol da Fórmula XIa: <formula>formula see original document page 25</formula> que inclui (a) dissolução do 17α-(3-hidroxi-1-ρropinil)-6β,7β;15β,16β- dimetileno-5β-androstano-3β,5,17β-triol da Fórmula X em um solvente orgânico para proporcionar uma solução; e (b) reação da solução com pelo menos uma fonte de hidrogênio e um catalisador de hidrogenação, em que se a fonte de hidrogênio é hidrogênio, gasoso o processo inclui ainda uma base que não é piridina.
10. O processo da reivindicação 9, em que o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste de álcool, éster, éter e mistura dos mesmos.
11. O processo da reivindicação 10, em que o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em tetrahidrofurano, misturas de tetrahidrofurano e água, acetato de etila, metanol e misturas dos mesmos.
12. O processo de quaisquer das reivindicações 9-11, em que a fonte de hidrogênio é selecionada do grupo que consiste de hipofosfito de sódio, Tqrmato de amônio, benzil álcool, alil álcool, ciclohexeno, N-benzilanilina, ácido fórmico, formato de trietilamónió e misturas dos mesmos.
13. O processo da reivindicação 12, em que a fonte de hidrogênio está presente numa quantidade de cerca de 1,5 a cerca de 20 rnols por mol equivalente de of7a-(3-hidróxi-1-propinil)-63,7P;15P,16p-dimetileno-5P- androstano-33,5,17P-triol da Fórmula X.
14. O processo de quaisquer das reivindicações 9-13, em que o catalisador de hidrogenação é selecionado do grupo que consiste de: paládio em carbonato de cálcio, paládio em carvão, negro de paládio, paládio em sulfato de bário, e misturas dos mesmos.
15. O processo de quaisquer das reivindicações 9-14, em que o catalisador de hidrogenação está presente numa quantidade de cerca de 5% a cerca de -10% em peso por grama de 17d-(3-hidroxi-1-propinil)-6p,7p;15p,163- dimetileno-53-androstano-3p,5,17β-ίηοΙ da Fórmula X.
16. O processo de quaisquer das reivindicações 9-15, em que a base é trietilamina, diazabicicloundeceno, diisopropilamina, diisopropiletilamina, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio ou misturas.
17. O processo de quaisquer das reivindicações 9-16, em que a fonte de hidrogênio é hidrogênio gasoso.
18. O processo da, reivindicação 17, em que o catalisador de hidrogenação é paládio em carbonato de cálcio.
19. O processo da reivindicação 17, em que o solvente orgânico é THF, acetato de etila, metanol ou mistura dos mesmos.
20. O processo de quaisquer das reivindicações 9-16, em que a fonte de hidrogênio é hipofosfito de sódio, formato de amônio, benzil álcool', alil álcool, ciclohexeno, N-benzilanilina, ácido fórmico, formato de trietilamônio e misturas dos mesmos.
21. O processo da reivindicação 20, em que a quantidade de formato de amônio é de cerca de 2 a cerca de 20 mois de formato de amônio por mol equivalente do composto da Fórmula X.
22. O processo de quaisquer das reivindicações 20-21, em que o catalisador de hidrogenação é paládio em carvão.
23. O. processo de quaisquer das reivindicações 20-22, em que a quantidade do catalisador de hidrogenação adicionado é de cerca de 5% a cerca de 20% em peso por grama do composto da Fórmula X.
24. O processo de quaisquer das reivindicações 20-23, em que o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste de: álcool, éster, éter e misturas dos mesmos.
25. O processo da reivindicação 24, em que o álcool é um álcool CrC5, o éster é um éster C3-C5 e o éter é um éter C4-C5.
26. O processo da reivindicação 24, em que o solvente, orgânico é metanol, acetato de etila, THF ou mistura dos mesmos.
27. Um processo para preparar drospirenona que inclui (a), reagir 17α-(3- hidroxipropil)*6P,7P;153,16p-dímetilèno-5p-androstano-33,5,17p-triol da' Fórmula Xla com um permanganato de metal alcalino para proporcionar uma mistura de reação que contém um intermediário da Fórmula XII: e (b) reagir o intermediário da Fórmula Xll com um ácido para proporcionar drospirenona. ' '
28. O processo da reivindicação 27, em que o permanganato de metal alcalino é permanganato de potássio ou permanganato de sódio. <formula>formula see original document page 27</formula>
29. O processo da reivindicação 27, em que o permanganato de metal alcalino está presente numa quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 10 mois de potássio ou permanganato de sódio por mol de 17a-(3-hidroxi-1-propinil)- -6β,7β; 15β, 16 β-dimetileno-5p-androstano-3p,5,17β-ίπο1 da Fórmula XIa.
30. O processo de quaisquer das reivindicações 27-29, em que o ácido é ácido fórmico, ácido de p-toluenosulfônico, ácido de metanosulfônico, ácido sulfúrico, ácido ácido, fosfórico ácido, bromídrico clorídrico ou misturas dos -mesmos.
31. Um processo para preparar drospirenona que inclui: a) reagir 3β,5-dihidroxi-6β,7β;15β,16β-dimetΠeno-5β-androst-17-ona com cerca de 1,8 a cerca de 3 mois de álcool propargil por mol equivalente de 3p,5<lihidroxi-6β,7β;15β,16βdimetileno-5p-androst- -17-ona e cerca de 4 a cerca de 6 mois de üma base por mo.l equivalente de 3β,5-dihidroxi-6β,7β;15β,16β-dimetileno^-androst- -17-oria para proporcionar uma mistura de reação, em que a base é selecionada do grupo que consiste de: uma base derivada de um álcool terciário, um hidreto de metal alcalino, um amido de metal alcalino, um C4-Cs alquil lítio e misturas, de acordo com quaisquer dasTeivindicações 1-5; b) extinguir a mistura de reação para proporcionar 17a-(3-hidroxi-1-~ propinil)-6β,7β;15β,16β-dimetileno-5β-androstano-3β,5,17β-triol da Fórmula X, dè acordo com quaisquer das reivindicações 6-7; c) reagir 17α-(3-hidroxi-1:propinil)-6β,7β;15β,16β-dimètileno-5β- androstano-3β,5,17β-triol da Fórmula X com uma fonte, de hidrogênio selecionada do grupo que consiste. de: hidrogênio gasoso, hipofosfito de sódio, formato de amônio, benzil álcool, alil álcool, ciclohexeno, N-benzilanilina, ácido fórmico, formato de trietilamônio e misturas dos mesmos, e , um catalisador de hidrogenação que proporciona 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β;15β,16β- dimetileno-5β-androstano-3β,5,17β-triol da Fórmula XIa, em que se a fonte de hidrogênio é então mais adiante hidrogênio gasoso que o processo inclui uma base que não é nenhum piridina, de acordo com quaisquer das reivindicações 9-26; d) reagir 17a-(3-hidroxipropil)-6β,7β;15β,16β-dimetileno-5β-androstano- 3β,5,17β-triol da Fórmula Xla com um permanganato de metal alcalino para proporcionar uma mistura de reação que contém um intermediário da Fórmula XII, de acordo com quaisquer das reivindicações 27-30; e e) reagir o intermediárip da Fórmula Xll com um ácido para * proporcionar drospirenona.
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Families Citing this family (10)
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|---|---|---|---|---|
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| EP2367808A4 (en) * | 2008-11-25 | 2012-05-09 | Evestra Inc | g-LACTONES OF 3- (6,6-ETHYLENE-17β-HYDROXY-3-OXO-17α-PREGEN-4-EENE-17α-YL) PROGESTATIVE PROPIONIC ACID |
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| EP2266998B1 (en) * | 2009-06-16 | 2013-07-24 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining 17-spirolactones in steroids |
| WO2011113196A1 (zh) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | 台州太法药业有限公司 | 屈螺酮制备方法 |
| ES2419663T3 (es) | 2010-08-03 | 2013-08-21 | Newchem S.P.A. | Métodos para la preparación de Drospirenona y productos intermedios de la misma |
| MX356791B (es) * | 2013-04-12 | 2018-06-12 | Ind Chimica Srl | Procedimiento para la preparacion de drospirenona. |
| CN110407905B (zh) * | 2019-08-22 | 2021-09-28 | 武汉九珑人福药业有限责任公司 | 一种屈螺酮及其中间体的制备方法 |
| CN113387993A (zh) * | 2021-07-06 | 2021-09-14 | 江西百思康瑞药业有限公司 | 一种屈螺酮的合成方法 |
| CN113651675B (zh) * | 2021-08-30 | 2023-10-13 | 万华化学(四川)有限公司 | 一种制备异植物醇的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3042136A1 (de) | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
| DE3265852D1 (en) * | 1981-09-21 | 1985-10-03 | Schering Ag | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
| DE3306554A1 (de) | 1983-02-22 | 1984-08-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3-((delta)(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-3-ketosteroid-17(alpha)-yl)-propionsaeurelactonen |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3414508A1 (de) | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen |
| US4614646A (en) * | 1984-12-24 | 1986-09-30 | The Dow Chemical Company | Stabilization of peroxide systems in the presence of alkaline earth metal ions |
| JP2785023B2 (ja) * | 1987-12-30 | 1998-08-13 | ルセル―ユクラフ | １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 |
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