BRPI0613679A2 - processo para a produção de 3-oxo-pregn-4-eno-21,17-carbolactonas pela oxidação livre de metais de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-diidroxiandrostanos, bem como referido composto - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PRODUçãO DE 3-OXO-PREGN-4-ENO-21,17-CARBOLACTONAS PELA OXIDAçãO LIVRE DE METAISDE 17-(3-HIDROXIPROPIL)-3,17-DIIDROXIANDROTANOS, BEM COMO REFERIDO COMPOSTO. A presente invenção refere-se aos processos para a produção de 3-oxo-pregnano-21 ,17-carbolactonas de acordo com a Fórmula (II) bem como 3-oxo-pregn-4-eno-21 ,17-carbolactonas de acordo com a Fórmu- la (III) através de uma oxidação livre de metais dos 1 7-(3-hidroxipropil)-3, 17- diidroxiandrostanos de acordo com a Fórmula (1) Além disso, a presente invenção se relaciona ao hemissolvato do diclorometano da 613,713; 1513,1 613-dimetileno-3-oxo-í 7ct-pregnan-5[3-oI-21,17 - carbolactona (IV) tal como um processo para a produção da drospirenona.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PRODUÇÃO DE 3-OXO-PREGN-4-ENO-21,17-CARBOLACTONASPELA OXIDAÇÃO LIVRE DE METAIS DE 17-(3-HIDROXIPROPIL)-3,17-DIIDROXIANDROSTANOS, BEM COMO REFERIDO COMPOSTO".
A presente invenção refere-se a processos para a produção de3-oxo-pregnano-21,17-carbolactonas bem como de 3-oxo-pregn-4-eno-21,17-carbolactonas, particularmente refere-se a processos para a produção de 3-oxo-17a-pregnano-21,17-carbolactonas bem como para a produção de 3-oxo-17oc-pregn-4-eno-21,17-carbolactonas. Além disso, a presente invençãorefere-se ao hemissolvato de dicloro metano da 6β,7β;15β, 16p-dimetileno-3-oxo-17oc-pregnanol-5P-21,17-carbolactona.
Exemplos de esteróides-21,17-carbolactonas farmacologicamenteativos são a eplerenona-(9a,11a-epóxi-7a-metoxicarbonil-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21,17-carbolactona), drospirenona-(6p,7P;15P,16p-dimetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21,17-carbolactona), espironolactona-(7a-aciltio-3-oxo-17oc-pregn-4-eno-21,17-carbolactona), canrenona-(3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21,17-car-bolactona) e prorenona (6p,7p-metileno-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21,17-carbolactona).
O acúmulo da esteróide-21,17-espirolactona pode ser realizadopela oxidação da esteroide 17-hidróxi-17-(3-hidroxipropila) correspondente:
<formula>formula see original document page 2</formula>
com os agentes de oxidação adequados tais como o ácido crômico (Sam et al.,J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528), colocromoato de piridínio (EP 075189),dicromato de piridínico (Bittler et al; Angew. Chem. [Applied Chem.] 1982, 94,718-719; Nickisch et al., Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584), ou bromato depotássio na presença de um catalisador de rutênio (EP 918791). A formaçãoclaramente pronunciada de subprodutos por diversas reações secundárias édesvantajosa no processo de oxidação da técnica anterior com os derivadosdo cromo (VI), pelos quais o isolamento do produto puro é obstruído e o ren-dimento é reduzido. O perfil de subprodutos é melhorado a saber pela oxida-ção catalisada por rutênio (EP 918791), e assim também aumenta o rendi-mento. O uso de metais da transição na produção de ingredientes farmacêu-ticos ativos, entretanto, está associado geralmente ao inconveniente de quea remoção de traços do metal pesado está ligada a despesas elevadas. A-lém disso, as grandes quantidades de rejeitos contendo metais pesados seacumulam na produção, e os ditos rejeitos podem ser removidos somente deum modo intensivo e caro.
O objetivo da presente invenção consiste conseqüentemente emtornar disponível um processo alternativo para a produção das 3-oxo-pregnano-21,17-carbolactonas bem como das 3-oxo-pregn-4-eno-21,17-car-bolactonas a partir dos 17-(3-hidroxipropil)-3,17-diidroxi-androstanos corres-pondentes o que torna possível produzir o composto de interesse com umrendimento e uma pureza mais elevados.
Este objetivo foi conseguido de acordo com a presente invençãoatravés dos 17-(3-hidroxipropil)-3,17-diidroxiandrostanos de acordo com aFórmula Geral I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
R5 é hidrogênio, hidróxi;
R6a é hidrogênio, é juntamente com R5 uma dupla ligação, ou éjuntamente com R7a um grupo -CH2;
R6b é hidrogênio, é juntamente com R7b um grupo -CH2 ou umadupla ligação;
R7a é o hidrogênio, alquila(CrC4), alcoxicarbonila(CrC4), tioacila(C1-C4) ou é juntamente com R6a um grupo -CH2;
R7b é hidrogênio, ou é juntamente com R6b um grupo -CH2;3R9 é hidrogênio, é juntamente com R11 uma dupla ligação, ou éjuntamente com R11 um grupo epóxi -O-;
R10 é hidrogênio, metila, ou etila;
R11 é hidrogênio, é juntamente com R9 uma dupla ligação ou éjuntamente com R9 um grupo epóxi -O-;
R13 é hidrogênio, metila ou etila;
R15 é o hidrogênio, alquila(CrC4), é juntamente com R16 um gru-po -CH2 ou uma dupla ligação,
R16 é hidrogênio, juntamente com R15 um grupo -CH2 ou umadupla ligação, é reagido com um hipoclorito orgânico ou inorgânico como umagente de oxidação na presença de quantidades cataiíticas de um derivadodo N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina para formar as 3-oxo-pregnano-21,17-carbolactona de acordo com a Fórmula II:
Se R5 for um grupo hidróxi, os compostos de acordo com a Fór-mula Il podem ser convertidos na presença de um ácido em pH<5, com a
Oxidações isentas de metais dos álcoois aos correspondentesaldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, lactóis, e Iactonas são coletivamentereferidos no artigo de exame de W. Adam et al., Chem. Rev. 2001, 101,3499-3548. As oxidações isentas de metais na presença de N-óxido de2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TEMPO) são descritas por van Bekkum et al., naSynthesis 1996, 1153-1174.
Os álcoois primários podem ser oxidados aos aldeídos combromito de sódio (NaBrO2) ou hipoclorito de cálcio [Ca(OCI2)] na presençade derivados do TEMPO [S. Torii et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466]. Ohipoclorito de sódio (NaOCI) também pode ser usado como um agente deoxidação (Org. Synth. 69, 212).
A oxidação de álcoois secundários às cetonas e em particular aoxidação de álcoois primários em ácidos carboxílicos (ou com os dióis ade-quados em lactonas) requer um co-catalisador (P. L. Anelli et al., J. Org.Chem. 1987, 52, 2559-2562). Como um co-catalisador, é usado um brometo(geralmente KBr ou NaBr). A adição de íons do brometo pode ser útil mesmona oxidação de álcoois primários em aldeídos (P. L. Anelli et al., J. Org.Chem. 1987, 52, 2559-2562).
O perigo da formação de subprodutos contendo bromo sob con-dições oxidativas é desvantajoso no uso dos brometos como co-catalisa-dores. Este método de oxidação é especialmente adequado para a oxidaçãode álcoois primários aos aldeídos correspondentes.
Sem a adição do brometo, a oxidação catalisada por TEMPO deálcoois secundários às cetonas correspondentes necessita de excessosmais elevados de hipoclorito [3 a 4 equivalentes molares de Ca(OCI)2, assimcomo 6 a 8 equivalentes molares de OCI"; (S. Tori et al., J. Org. Chem. 1990,55, 462-466)].
A lactonização oxidativa de 1,4-dióis procede em muitos está-gios via o aldeído, que primeiro dá forma ao Iactol em um estágio intermediá-rio; o grupo hidróxi quase secundário do dito Iactol deve então ser tambémoxidado. A lactonização oxidativa de 1,4-dióis requer conseqüentemente a-inda condições mais duras (pelo menos quantidades equimolares do deriva-do TEMPO (J. M. Bobbitt et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 6110-6114) ou ou-tros agentes de oxidação em relação às quantidades aumentadas do catali-sador do TEMPO (J. Einhorn, J. Org. Chem. 1996, 61, 7452-7454; na presençade uma adição de brometo: S. D. Rychnovsky, J. Org. Chem. 1999, 64, 310-312;na presença de íons de brometo produzidos in sítu a partir do agente de oxida-ção bromito de sódio: S. Torii1 J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466). Em vistada técnica anterior, foi conseqüentemente surpreendente que a lactonizaçãooxidativa no anel-D e na oxidação do grupo 3-hidróxi secundário dos 17-(3-hidroxipropil)-3,17-diidroxiandrostanos de acordo com a Fórmula Geral I (nototal de três estágios da oxidação) pode ser realizada com sucesso ao mes-mo tempo sob condições suaves na presença de quantidades catalíticas dederivados do TEMPO. Adicionalmente, foi surpreendente que o processo deacordo com a presente invenção pode ser executado com somente 1,0 a 2,0equivalentes de hipoclorito por cada estágio de oxidação, assim completa-mente de 3,0 a 6,0 equivalentes molares de hipoclorito completamente exa-tamente sem adições do co-catalisador do brometo.
O processo de acordo com a presente invenção é realizado comum total de pelo menos 3 equivalentes molares do hipoclorito alcalino, dohipoclorito orgânico ou pelo menos de 1,5 equivalente molar do hipocloritode metal alcalino-terroso como o agente de oxidação; preferivelmente com 3a 6 equivalentes molares do hipoclorito alcalino, ou de 1,5 a 3 equivalentesmolares do hipoclorito alcalino-terroso, especialmente preferivelmente de 3 a4 equivalentes molares do hipoclorito alcalino ou de 1,5 a 2 equivalentes mo-lares do hipoclorito alcalino-terroso.
A concentração da solução aquosa do hipoclorito durante a oxi-dação é ajustada preferivelmente de tal modo que ela seja de 0,8 a 1,1 molde hipoclorito/kg.
O hipoclorito de sódio, o hipoclorito de potássio, o hipoclorito decálcio ou o hipoclorito de terc-butila são usados preferivelmente como agen-tes de oxidação.
Os derivados do N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (deriva-dos do TEMPO) são usados em quantidades catalíticas, através das quais aquantidade é preferivelmente de 1 a 5 % em mol, especialmente preferivel-mente de 1 a 1,5 % em mol.
Os derivados adequados do TEMPO são, entre outros, o N-óxidode 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TEMPO), o N-óxido de 4-metóxi-2,2,6,6-tetra-metilpiperidina (4-MeO-TEMPO) como também o N-óxido de 4-benzilóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4-BnO-TEMPO). O TEMPO é usado preferivelmentede acordo com a presente invenção, especialmente preferivelmente em umaquantidade de 1 a 5 % em mol, completamente especialmente preferivel-mente de 1 a 1,5 % em mol.
A oxidação é realizada em um solvente orgânico ou em umamistura bifásica de solvente-água, por meio da qual o solvente é selecionadode tal modo que o derivado do TEMPO e os compostos de acordo com aFórmula I possam ser bem dissolvidos no mesmo.
A reação é executada preferivelmente em um sistema bifásico.O processo de acordo com a presente invenção é realizado completa e pre-ferivelmente em uma mistura de diclorometano-água.
A oxidação é executada de acordo com a presente invenção emuma temperatura de O0C a 20°C, preferivelmente em uma temperatura de10°C a 20°C.
Durante a oxidação, o pH da solução reacional deve ser de pelomenos 8,0; preferivelmente de 8,5 a 10,0; especialmente preferivelmente de9,0 a 9,5.
O pH pode apropriadamente ser ajustado com um ácido deBronsted adequado, tal como ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético)ou ácidos inorgânicos (HCL, H2SO4, H3PO4) ou sais ácidos dos ácidos multi-valentes (bicarbonatos, hidrogenossulfatos, hidrogenofosfatos, etc.). Os bi-carbonatos alcalinos, especial e preferivelmente o bicarbonato de potássio,são preferivelmente usados.
A reação da oxidação é levada até um ponto de parada adicio-nando um agente de redução para extinguir o reagente do hipoclorito emexcesso. Para esta finalidade, é adequado qualquer agente de redução comum potencial redox correspondente que seja conhecido por alguém versadona técnica. Uma solução aquosa do hidrogenossulfato alcalino é usada pre-ferivelmente de acordo com a presente invenção. O hidrogeno de sódio oude potássio (NaHSO3 ou KHSO3), a solução aquosa de dissulfito de sódio oude potássio (Na2SO2O5 ou K2S2O5) são especial e preferivelmente usadas.Se, na mistura reacional, o reagente adicional do hipoclorito empH < 5 for extinto assim sem a adição de uma base ou de um tampão bási-co, ou na presença de uma adição de ácido adicional, a 3-oxo-pregnano-21,17-carbolactona de acordo com a Fórmula Il (se R5 = OH) elimina assim aágua, e igualmente as 3-oxo-pregn-4-eno-21,17-carbolactonas de acordocom a Fórmula Ill são formadas na mistura reacional. A finalização da rea-ção da oxidação em um pH menor que 5 torna possível a produção doscompostos de acordo com a Fórmula Ill em um processo "one-pot".
Se, na mistura reacional, o reagente de hipoclorito adicional forextinto com a adição de uma base ou de um tampão básico em pH>5, as 3-oxopregnano 21,17 carbolactonas de acordo com a Fórmula II podem ser iso-ladas. A finalização da reação da oxidação em um pH maior do que 5 tornapossível a produção específica dos compostos de acordo com a Fórmula II.
Como no caso em que R5 = OH, a solubilidade dos compostosde acordo com a Fórmula II em comparação aos compostos de acordo coma Fórmula III em solventes orgânicos é mais baixa, o isolamento específicodos compostos de acordo com a Fórmula II como um intermediário na via dasíntese dos compostos de acordo com a Formula III oferece uma vantagemespecial da possibilidade de uma purificação mais eficaz (por exemplo, porcristalização). Os intermediários purificados podem ser reagidos de acordocom os métodos que são conhecidos na literatura com um ácido adequado(como, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico,etc.) para formar os compostos de acordo com a Fórmula Ill (EP 0918791).
Para ajustar o pH, qualquer base orgânica ou inorgânica ade-quada, ou qualquer tampão, ou qualquer sistema tamponador, podem serusados. A base ou o tampão são preferivelmente misturados adicionados ouem paralelo com a mistura reacional misturada com o agente de redução.
De acordo com a presente invenção, o fosfato de sódio (Na3PO4)é usado preferivelmente como um tampão básico.
Os 17-(3-hidroxipropil)-3,17-diidroxiandrostanos de acordo coma Fórmula Geral I podem ser obtidos, por exemplo, partir dos 3-hidróxi-17-cetoandrostanos correspondentemente substituídos pela adição do álcoolpropargílico em C-17 e pela hidrogenação subseqüente da tripla ligação (EP918791, EP 51143 e DE 3026783) ou tal como descrito por N. W. Atwaterem J. Org. Chem. 1961, 26, 3077 e na US 4.069.219 ou nos documentoscitados nas mesmas. Os 3-hidróxi-17-cetoandrostanos correspondentes po-dem ser produzidos por sua vez da 3-hidroxiandrost-5-en-17-ona, corres-pondentemente substituída (EP 51143 e DE 3026783).
<formula>formula see original document page 9</formula>
Oxidação
O processo de acordo com a presente invenção é especialmenteadequado para a produção das 3-oxo-17oc-pregnano-21,17-carbolactonas deacordo com a Fórmula lia:<formula>formula see original document page 10</formula>
Bem como das 3-oxo-17a-pregn-4-eno-21,17-carbolactonas deem que os substituintes R têm o seguinte significado:
R6a é hidrogênio ou juntamente com R7a um grupo -CH2;
R6b é hidrogênio, juntamente com R7b um grupo -CH2, ou umadupla ligação;
R7a é hidrogênio, alcoxicarbonila(CrC4), ou tioacila(CrC4);
R7b é hidrogênio, ou juntamente com R6b um grupo -CH2;
R9 é o hidrogênio, juntamente com R11 uma dupla ligação ou jun-tamente com R11 um grupo epóxi-O-;
R10 é hidrogênio, ou metila;
R11 é hidrogênio, juntamente com R9 uma dupla ligação ou jun-tamente com R9 um grupo epóxi-O-;
R15 é hidrogênio, juntamente com R16 um grupo -CH2 ou umadupla ligação;
R16 é hidrogênio, juntamente com R15 um grupo -CH2 ou umadupla ligação;
através dos quais, como materiais de partida, os 17-(3-hidroxi-propíl)-3,17-diidroxiandrostanos de acordo com a Fórmula Geral Ia:<formula>formula see original document page 11</formula>
são utilizados.
O processo de acordo com a presente invenção para a produçãodos compostos das fórmulas Ila e dos 11Ia, em que:R6a1 R7a1 R9, R11 são hidrogênio;
R6b e R7b são juntos um grupo -CH2;
R10 é metila;
R15 e R16 são juntos um grupo -CH2;
assim os compostos Ilb bem como Illb1 através dos quais ocomposto de acordo com a Fórmula IB é utilizado como um material de par-tida, são bem especialmente adequados.
<formula>formula see original document page 11</formula>Um outro aspecto da presente invenção é o hemissolvato IV dediclorometano fracamente solúvel que é formado, surpreendentemente osuficiente, a partir do composto Ilb quando o processo de acordo com a pre-sente invenção é realizado em diclorometano e é manipulado em meio bási-co, em pH>5. Durante a oxidação, esse produto pouco solúvel precipita e,desse modo, são evitadas a influência do agente de oxidação e também apossibilidade de reações adicionais, que podem resultar na formação desubprodutos.
O hemissolvato IV de diclorometano é distinguido por um estritoe constante ponto de fusão, ou seja 121 °C, enquanto o composto IIB se fun-de a 188°C. As medições de CVD (calorimetria de varredura diferencial)mostraram que o composto IV é estável até o ponto de fusão.
Depois que a reação é terminada, a precipitação completa docomposto IV da solução reacional é feita pela adição de um solvente nãopolar, preferivelmente um éter, especial e preferivelmente o éter diisopropíli-co. Os produtos não polares da oxidação e da eliminação que são produzi-dos com a oxidação permanecem amplamente dissolvidos na mistura deéter-diclorometano, o que torna possível um isolamento extremamente fracodo composto IV com uma pureza elevada. Desse modo, é obtido o compostoIV com um rendimento de 82 %. O produto assim obtido não contém mais doque 6 % de contaminantes esteroidais e pode facilmente ser reagido semqualquer purificação adicional de acordo com métodos conhecidos com umácido adequado para formar a drospirenona Illb (EP 918791). A variante dasíntese que corre através do composto IV isolado oferece a vantagem adi-cional de um rendimento total consideravelmente mais elevado em Illb poruma purificação mais simples e mais eficaz na etapa final. O rendimento to-tal na Illb é de 77%, aproximadamente 7% mais elevado do que de acordocom o processo de oxidação catalisado por Ru e a subseqüente eliminaçãoda água, e ainda em torno de 21% mais elevado do que o processo "one-pot" de acordo com a EP 075189 (Tabela 1).
Como uma alternativa, Ib pode ser oxidado ao Ilb e ser converti-do diretamente ao IIIB na mesma reação "one-pot" pela mistura reacionalque está sendo trabalhada sob condições ácidas em pH<5.Tabela 1: Comparação dos Rendimentos do Processo de Acordo com a Pre-sente Invenção Comparado ao Processo da Técnica Anterior.
<table>table see original document page 13</column></row><table>
* Veja a Tabela na página 7 da EP 918791.
A presente invenção será explicada agora em maiores detalhescom base nos seguintes exemplos abaixo, sem a intenção de ser limitadapelos mesmos.
Processo de Produção.
Procedimento de Operação Geral 1 (GOP1): Síntese dos Compostos de A-cordo com a Fórmula II.
76,9 mmols de um composto de acordo com a Fórmula I é dis-solvido ou suspenso em 135 ml de diclorometano. Primeiramente, 0,15 g (1mmol) de TEMPO é adicionado à mistura a 15°C. É feita a adição de umasolução que cocnsiste em 134 g de uma solução aquosa de hipoclorito desódio 15,25 % (230,7 mmols) e 8,20 g (82 mmols) de bicarbonato de potás-sio em 114 ml em água enquanto o pH foi ajustado a um valor de 9,1. De-pois que a reação é terminada, o excesso do agente de oxidação é extinto a15°C pela adição de uma solução aquosa que cocnsiste em 12,5 g (76,5mmols) de fosfato de sódio e 10,6 g (55,8 mmols) de dissulfito de sódio(Na2S2O5) e 121 ml da água.
O produto de acordo com a Fórmula Il é isolado da fase orgânicapor meio de precipitação da solução reacional pela adição de 240 ml de éterdiisopropílico, com continuação da agitação por 3 horas a 25°C, que depoisé retirado por filtração e seco. Como uma alternativa, o produto que já estáparcialmente precipitado, durante a reação dependendo da sua solubilidadeno diclorometano pode ser novamente dissolvido pela adição de diclorome-tano, e a fase orgânica é separada e redestilada em éter diisopropílico. Oproduto que é precipitado nesse caso é separado por filtração com 300 mlda água, lavado e seco.
Procedimento de Operação Geral 2 (POG2):
Síntese dos Compostos de Acordo com a Fórmula Ill em um Processo "one-Pot".
76,9 mmols de um composto de acordo com a Fórmula I é dis-solvido, ou suspenso, em 135 ml de diclorometano. Primeiramente, 0,15 g (1mmol) de TEMPO é adicionado à mistura a 15°C. É feita a adição de umasolução que cocnsiste em 134 g de uma solução aquosa de hipoclorito desódio a 15,25 % (230,7 mmols) e 8,20 g (82 mmols) de bicarbonato de po-tássio em 114 ml em água enquanto o pH foi ajustado a um valor de 9,1.Depois que a reação é terminada, o excesso do agente de oxidação é extin-to a 15°C pela adição de uma solução aquosa de 10,6 g (55,8 mmols) dedissulfito de sódio (NaaS2O5) e 121 ml da água.
O pH da solução reacional é ajustado a pH<5 pela adição deácido sulfúrico diluído e agitação continuada na temperatura ambiente atéque a reação esteja completa.
O isolamento do produto de acordo com a Fórmula Ill é realizadoanalogamente ao isolamento dos compostos de acordo com a Fórmula Il deacordo com a GOP1, enquanto que a fase orgânica neutra lavada é redesti-lada com éter diisopropílico. O produto que é precipitado neste caso é sepa-rado por filtração, lavado com 300 ml da água e seco.Procedimento de Operação Geral 2 (GOP2):
Síntese dos Compostos de Acordo com a Fórmula III, partindo de Compos-tos de Acordo com a Fórmula II. em que R5 = OH.
0,1 mol de um composto de acordo com a Fórmula II, em que R5= OH, obtido de acordo com GOP1, é suspenso em 65 ml de tetraidrofuranoou dioxano e acidificado a um pH = 1 adicionando 5 ml do ácido sulfúrico a20 %. Na temperatura ambiente, a agitação da mistura reacional é continua-da até que a desidratação esteja terminada.
O isolamento do produto de acordo com a Fórmula Ill é realizadopela precipitação por meio da adição de 90 ml da água. O produto precipita-do é separado por filtração com água, neutro lavado e seco.
Exemplo 1.
6β.7β; 15β. 16B-dimetileno-3-oxo-17cx-preqna-5p-nol-21,17-carbolactona - he-missolvato (IV) de diclorometano:
De acordo com o GOP1, são reagidos 30 g (0,0769 mol) de 17a- (3 - hidroxipropil) - 6β,7β;15β,16β - dimetileno - androstano - 3β,5β,17β - triol.
Durante a reação, o produto 6β,7β;15β,16β^ϊιτιβίϊΙβηο-3-οχο-17oc-pregnan^-ol-21,17-carbolactona é acumulado na forma de seu hemis-solvato de diclorometano. Depois o agente de oxidação em excesso é des-truído e após a manipulação de acordo com o GOP1, são isolados 27 g de6β,7β; 15β, 16β<ϋιηβίϊΙβηο-3-οχο-17a-pregnan^-ol-21,17-carbolactonahemissolvato de diclorometano (0,0630 mol) = 82% da teoria.
[a]D20 = -61° (c = 1,0; CHCI3); ponto de fusão = 121 °C;
1H-RMN (400 megahertz, CDCI3): δ = 0,52 (q J = 5,5 hertz, 1H,21 oc-H[da ponte 15,16-metileno]), 0,68 a 0,78 (m, 2H, 20-H [da ponte 6,7-metileno]), 0,89 a 0,97 (m, 1 Η, 6-H), 0,93 (S, 3H, 19-H), 0,99 (s, 3H, 18-H),1,19 a 1,52 (m, 7H), 1,54 a 1,85 (m, 6H), 1,92 (dd J = 3,8 e 11,8 hertz, 1 H,14-H), 2,06 a 2,16 (m, 1 Η, 22-H), 2,17 a 2,27 (m, 1 Η, 2a-H), 2,32 a 2,69 (m,5H), 2,96 (d J = 15,6 hertz, 1 Η, 4a-H), 5,30 (s, 1 H, CH2CI2).
13C-RMN (400 megahertz, CDCI3): δ = 9,97 (CH2, C-21), 11,63(CH2, C-20), 16,74 (CH, C-15), 16,79 (CH, C-7), 17,29 (CH3, C-19), 19,83(CH3, C-18), 21,75 (CH2, C-11), 24,31 (CH, C-16), 24,76 (CH, C-6), 29,35(CH2, C-23), 30,70 (CH2, C-22), 33,96 (CH, C-8), 34,47 (CH2, C-1), 36,26(CH2, C-2), 37,31 (CH2, C-12), 40,25 (C, C-10), 41,81 (C, C-13) 47,59 (CH,C-9), 52,18 (CH, C-14), 53,44 (CH2CI2), 53,48 (CH2, C-4), 75,57 (C, C-5),96,24 (C, C-17), 176,63 (C, C-24), 210,56 (C, C-3).
MS (El, 70 eV) m/e = 384 (M+); m/e = 366 (M+-H20); m/e = 314(M+-C4H6O); m/e = 111 (C7C11O+); m/e = 91 (C6H11O+); m/e = 55 (C3H3O+);m/e = 43 (C2H3O+).
IR: θ = 3483 cm"1 (0H); θ = 1757 cm"1 (C=O, lactona); θ = 1708cm"1 (C=O); θ = 1200 cm"1 (O-C=O); θ = 1011 cm"1 (C-0).
Exemplo 2:
6B,7B;15B,16B-dimetileno-3-oxo-17a-prean-4-eno-21.17-carbolactona (lllb):
De acordo com a P0G2, 30 g (0,0769 mol) de 17a - (3-hidroxi-propil) - 6a,7a; 15a, 16a - dimetileno - androstano -3β,5β,17β - triol são rea-gidos. Após um excesso do agente de oxidação ser destruído de acordo como POG2, a mistura reacional é acidificada com uma solução de ácido sulfúri-co a 10% a um pH = 1 e agitada por 30 minutos a 25°C. Após manipulaçãode acordo com o POG2, são isolados 21,5 g de 6β,7β;15β,16β^ίηιβίίΙβηο-3-oxo-17a-pregn- 4-eno-21,17-carbolactona (0,059 mol) = 76,7% da teoria.
[a]D20 - -182° (c = 0,5; CHCI3); ponto fusão = 201,3°C; UV (Me-OH): ε265 = 19.000; mais importante.
Dados de 1H-RMN (CDCI3): δ = 0,40 a 0,67 (m, 1 H, cyclopropilH), 1,01 (s, 3H, 18- H), 1,11 (s, 3H, 19-H), 6,04 (s, 1 Η, 4-H) (D. Bittler, H.Hofmeister, H. Laurent, K. Nickisch, R. Nickolson, K. Petzoldt, R. Wiechert;Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 696-697];
MS (El, 70 eV) m/e = 366 (M+); m/e = 338 (M+-CO); m/e = 351(M+-CH3); fragmentos significativos: m/e = 111; m/e = 136; m/e = 199, m/e =217; m/e = 242; m/e = 255; m/e = 268; m/e = 293 [interpretação: Ver W.Krause, G. Kuehne; Steroids 1982, 40, 81 -90].
Exemplo 3:
6p.7p:15B.16p-dimetileno-3-oxo-17a-prean-4-eno-21.17-carbolactona (lllb):
De acordo com a POG3, 30 g (70,25 mmols) de 6β,7β;15β,16β-dimetileno-3-oxo-17a-pregnan^-ol-21,17-carbolactona - hemissolvato dediclorometano (do Exemplo 1) são reagidos para produzir 24,30 g de drospi-renona (rendimento: 94,5 %).
Claims (23)
1. Processo para a produção de 3-oxo-pregnano-21,17-carbo-lactonas de Fórmula II<formula>formula see original document page 17</formula>na qual:R5 é hidrogênio, hidróxi;R6a é hidrogênio, juntamente com R5 uma dupla ligação, ou jun-tamente com R7a um grupo -CH2;R6b é hidrogênio, juntamente com R7b um grupo -CH2 ou umadupla ligação;R7a é o hidrogênio, alquila(C1-C4), alcoxicarbonila(C1-C4), tioacila(C1-C4) ou é juntamente com R6a um grupo -CH2;R7b é hidrogênio, ou é juntamente com R6b um grupo -CH2;R9 é hidrogênio, juntamente com R11 uma dupla ligação, ou jun-tamente com R11 um grupo epóxi -O-;R10 é hidrogênio, metila, ou etila;R11 é hidrogênio, juntamente com R9 uma dupla ligação ou jun-tamente com R9 um grupo epóxi -O-;R13 é hidrogênio, metila ou etila;R15 é o hidrogênio, alquila(Ci-C4), juntamente com R16 um grupo-CH2 ou uma dupla ligação,R16 é o hidrogênio, juntamente com R15 um grupo -CH2 ou umadupla ligação;caracterizado pelo fato de que compreende a reação dos com-postos de Fórmula I:<formula>formula see original document page 18</formula> nico ou inorgânico como o agente de oxidação na presença de quantidadescatalíticas de um derivado N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina em um pHde pelo menos 8,0.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a produção dena qual:R6a é hidrogênio ou juntamente com R7a um grupo -CH2;R6b é hidrogênio, juntamente com R7b um grupo -CH2, ou umadupla ligação;R7a é hidrogênio, alcoxicarbonila(C-i-C4), ou tioacila(CrC4);R7b é hidrogênio, ou juntamente com R6b um grupo -CH2;R9 é o hidrogênio, juntamente com R11 uma dupla ligação oujuntamente com R11 um grupo epóxi-O-;R10 é hidrogênio, ou metila;R11 é hidrogênio, juntamente com R9 uma dupla ligação ou jun-tamente com R9 um grupo epóxi-O-;R15 é hidrogênio, juntamente com R16 um grupo -CH2 ou umadupla ligação;R16 é hidrogênio, juntamente com R15 um grupo -CH2 ou umadupla ligação;caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula Ia:<formula>formula see original document page 19</formula>R são reagidos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para a produ-ção do composto de Fórmula IIb,<formula>formula see original document page 19</formula>caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula IB:<formula>formula see original document page 19</formula>é usado como um material de partida.
4. Processo para a produção de 3-oxo-pregn-4-eno-21,17-carbo-lactonas de Fórmula III:<formula>formula see original document page 19</formula>na qual:R6a é hidrogênio, juntamente com R5 uma dupla ligação, ou jun-tamente com R7a um grupo -CH2;R6b é hidrogênio, juntamente com R7b um grupo -CH2 ou umadupla ligação;R7a é o hidrogênio, alquila(Ci-C4), alcoxicarbonila(CrC4), tioacila(CrC4) ou juntamente com R6a um grupo -CH2;R7b é hidrogênio, ou juntamente com R6b um grupo -CH2;R9 é hidrogênio, juntamente com R11 uma dupla ligação, ou jun-tamente com R11 um grupo epóxi -O-;R10 é hidrogênio, metila, ou etila;R11 é hidrogênio, juntamente com R9 uma dupla ligação ou jun-tamente com R9 um grupo epóxi-O-;R13 é hidrogênio, metila ou etila;R15 é o hidrogênio, alquila(CrC4), juntamente com R16 um grupo-CH2 ou uma dupla ligação,R16 é o hidrogênio, juntamente com R15 um grupo -CH2 ou umadupla ligação;caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:a) a reação dos compostos de Fórmula Geral I: <formula>formula see original document page 20</formula> na qualR5 é hidróxi;R6a, R6b, R7a, R7b, R10, R111 R13, R15, R16 possuem o mesmo signi-ficado que a fórmula III, com pelo menos 3 equivalentes molares de um hi-poclorito orgânico ou inorgânico como um agente de oxidação na presençade 1 a 5 % em mol de um derivado do oxido de N - 2,2,6,6 - tetrametil-piperidina em um pH de pelo menos 8,0 e em uma temperatura entre O0C e15°C, no diclorometano ou em uma mistura bifásica da diclorometano e á-gua, para formar os compostos de Fórmula II:b) posterior eliminação da água em pH<5, opcionalmente napresença de um ácido.
5. Processo para a produção de 3-oxo-pregn-4-eno-1,17-carbo-na qual:R6a é hidrogênio, juntamente com R5 uma dupla ligação, ou jun-tamente com R7a um grupo -CH2;R6b é hidrogênio, juntamente com R7b um grupo -CH2 ou umadupla ligação;R7a é o hidrogênio, alquila(CrC4), alcoxicarbonila(CrC4), tioacila(CrC4) ou juntamente com R6a um grupo -CH2;R7b é hidrogênio, ou juntamente com R6b um grupo -CH2;R9 é hidrogênio, juntamente com R11 uma dupla ligação, ou jun-tamente com R11 um grupo epóxi -O-;R10 é hidrogênio, metila, ou etila;R11 é hidrogênio, juntamente com R9 uma dupla ligação ou jun-tamente com R9 um grupo epóxi -O-;R13 é hidrogênio, metila ou etila;R15 é o hidrogênio, alquil(CrC4), juntamente com R16 um grupo -CH2 ou uma dupla ligação,R16 é o hidrogênio, juntamente com R15 um grupo -CH2 ou umadupla ligação;caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:a) a reação dos compostos de Fórmula Geral I:<formula>formula see original document page 22</formula>na qualR5 é hidróxi;R6a, R6b, R7a, R7b, R10, R11, R13, R15, R16 possuem o mesmo sig-nificado que a fórmula III, com pelo menos 3 equivalentes molares de umhipoclorito orgânico ou inorgânico como um agente de oxidação na presençade quantidades catalíticas de um derivado do N-óxido de 2,2,6,6 - tetrametil-piperidina em um pH de pelo menos 8,0 em diclorometano ou em uma mistu-ra bifásica de diclorometano e água, para formar os compostos de Fórmula II:<formula>formula see original document page 22</formula>b) isolamento do composto de Fórmula II,c) posterior eliminação da água em pH<5, opcionalmente napresença de um ácido.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, para a produ-ção das 3-oxo-l7a-pregn-4-eno-21,17-carbolactonas de Fórmula III: <formula>formula see original document page 23</formula> na qual:R6a é hidrogênio ou juntamente com R/a um grupo -CH2;R6b é hidrogênio, juntamente com R7b um grupo -CH2, ou umadupla ligação;R7a é hidrogênio, alcoxicarbonila(CrC4), ou tioacila(CrC4);R7b é hidrogênio, ou juntamente com R6b um grupo -CH2;R9 é o hidrogênio, juntamente com R11 uma dupla ligação ou jun-tamente com R11 um grupo epóxi-O-;R10 é hidrogênio, ou metila;R11 é hidrogênio, juntamente com R9 uma dupla ligação ou é jun-tamente com R9 um grupo epóxi-O-;R15 é hidrogênio, juntamente com R16 um grupo -CH2 ou umadupla ligação;R16 é hidrogênio, juntamente com R15 um grupo -CH2 ou umadupla ligação;caracterizado pelo fato de que são reagidos os compostos deFórmula Ia: <formula>formula see original document page 23</formula>
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 acaracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula IB:<formula>formula see original document page 24</formula>é usado como um material de partida.
8. Processo para a produção do hemissolvato IV do diclorometano:<formula>formula see original document page 24</formula>caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:a) a reação dos compostos de Fórmula Geral Ib:<formula>formula see original document page 24</formula>com pelo menos 3 equivalentes molares de um hipoclorito orgânico ou inor-gânico como um agente de oxidação na presença de quantidades catalíticasde um derivado do N-óxido de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina em um pH de pe-lo menos 8,0, em diclorometano ou em uma mistura bifásica de diclorometa-no-água;b) o isolamento dos compostos de acordo com a Fórmula II.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado pelo fato de que é usado de 1 a 5 % em mol do derivado doN-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5a 10, caracterizado pelo fato de que é usado de 1 a 1,5 % em mol de N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
11. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10,caracterizado pelo fato de que são usados de 3 a 6 equivalentes molares dohipoclorito alcalino.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que são usados de 3 a 4 equivalentes molaresdo hipoclorito de sódio.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, caracterizado pelo fato de que o pH da solução reacional está entre 8,5e 10,0.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o pH da solução reacional é ajustado combicarbonato de potássio.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que a temperatura da reação é de 0°C a 15°C.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de que depois que a reação da oxidação é ter-minada, um agente redutor é adicionado à mistura reacional para extinguir oreagente adicional do hipoclorito.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que o agente redutor é adicionado com a adição de uma baseou de um tampão básico em um pH de mais que 5.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 17, caracterizado pelo fato de que uma solução aquosa de hidrogenos-sulfito alcalino é usada como um agente redutor.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizado pelo fato de que como um agente de redução, o hi-drogenossulfito de sódio ou o hidrogenossulfito de potássio são usados naforma de uma solução aquosa do dissulfito de sódio ou do dissulfito de po-tássio.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que o fosfato de sódio (Na3PO4) é usadocomo uma base ou um tampão básico.
21. Composto caracterizado pelo fato de que é 6β,7β; 15β, 16β-οΙϊ-metileno-3-oxo-17a-pregnan-5p-ol-21,17-carbolactona - hemissolvato do diclo-rometano.
22. Processo para a produção da drospirenona, caracterizadopelo fato de que compreende a reação da 6p,7P;15p,16p-dimetileno-3-oxo-17a-pregnan-5p-ol-21,17-carbolactona - hemissolvato do diclorometano comum ácido.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que o ácido é o ácido sulfúrico, o ácido clorídrico ou o ácido p-toluenossulfônico.
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