HU223106B1 - Eljárás droszpirenon előállítására és az eljárás köztiterméke - Google Patents
Eljárás droszpirenon előállítására és az eljárás köztiterméke Download PDFInfo
- Publication number
- HU223106B1 HU223106B1 HU9903089A HUP9903089A HU223106B1 HU 223106 B1 HU223106 B1 HU 223106B1 HU 9903089 A HU9903089 A HU 9903089A HU P9903089 A HUP9903089 A HU P9903089A HU 223106 B1 HU223106 B1 HU 223106B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- drospirenone
- carbolactone
- androstane
- dimethylene
- hydroxy
- Prior art date
Links
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 101000605827 Homo sapiens Pinin Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102100038374 Pinin Human genes 0.000 claims abstract description 9
- METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3C3C4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 6,7-methylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003304 ruthenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
A találmány tárgya egy eljárás drospirenon (6?,7?;15?,16?-dimetilén-3-oxo-17?-pregn-4-én-21,17-karbolakton, DRSP) előállítására 17?-(3-hidroxi-1-propinil)-6?,7?;15?,16?-dimetilén-5?-androsztán-3?,5,17?-triolból kiindulva katalitikus hidrogénezéssel, ezt követőoxidációval, majd víz kihasításával, amely abban áll, hogy azoxidációt egy ruténiumsó jelenlétében végzik, és a kapott6?,7?;15?,16?-dimetilén-5?-hidroxi-3-oxo-17?-androsztán-21,17--karbolaktont izolálják. A találmány az eljárás köztitermékére, a6?,7?;15?,16?-dimetilén-5?-hidroxi-3-oxo-17?-androsztán-21,17--karbolaktonra is vonatkozik. ŕ
Description
A találmány tárgya egy eljárás drospirenon (6β,7β; 15 β, 16β-ύίΓηεύ1έη-3-οχο-17a-pregn-4-én-21,17karbolakton, DRSP) előállítására, valamint az eljárás köztiterméke, a 6β,7β;15β,16β-0ήηεΙί1έη-5β-1ιϊ0Γθχϊ-3-οχο17a-androsztán-21,17-karbolakton (ZK 90 965).
A drospirenon (6β,7β;15β,16β^ίιηείί1έη-3-οχο17a-pregn-4-én-21,17-karbolakton, DRSP, INN), mint szteroidális hatóanyag már régóta ismert (lásd DE 26 52 761 C2 és DE 30 22 337 Al), és előállítása során az utolsó 4 lépés végrehajtása egyedényes eljárással történik, ahol a dimetilén-propinol (ZK 34 506) hidrogénezése után a közbenső lépések termékeit, a dimetilén-propanolt (ZK 92 836) és az 5-fi-OH-DRSPA nem izolálják (lásd 1. reakció vázlat).
Egy analóg szintézis, melyben az oxidációhoz piridinium-dikromátot alkalmaznak, a technika állásából ismert [Angew. Chemie 21 (9), 696-697 (1982)]. Szteroidális 17,21-karbolaktonok előállításához hasonló szintéziseket ismertetnek az EP 0 075 189 és EP 0 051 143 számú közrebocsátási iratokban, azonban a mikrobiológiai reakciók során, ruténiumvegyületek felhasználását az oxidációkban eddig még nem írták le.
A dimetilén-propinolt (ZK 34 506) tetrahidrofuránban, szénhordozós palládiumkatalizátorral dimetilénpropanollá (ZK 92 836) hidrogénezik. Az így kapott hidrogénezőoldatot, amely főtermékként ZK 92 836 propanolt és változó mennyiségű laktolt tartalmaz, izolálás és közbenső feldolgozás nélkül drospirenonná (ZK 30 595, DRSP) alakítják át.
Ehhez először oldószercserét végeznek, ahol a tetrahidrofuránt dimetil-formamidra cserélik ki, majd a propanolt 40 °C-on 3,7 ekvivalens mennyiségű piridiniumdikromáttal (PDC) DRSP és 5-^-C)H-DRSP keverékévé oxidálják. Az oxidációs termékben az 5b-OH-csoport savakkal, Lewis-féle savakkal szemben és bázikus körülmények között, magasabb hőmérsékleten labilis, mivel minden esetben a dospirenonban a Á-4,5-telítetlen keton képződésével egy termodinamikusan stabilabb terméket kapnak. A β-ΟΗ-csoport eltávolítása az 5-$-OH-DRSPből termodinamikailag stabilabb drospirenont eredményez, és ezt nem tudták elkerülni.
Az elegy rendszerint a két komponens változó mennyiségét tartalmazza, ahol általában főkomponensként az 5-$-OH-DRSP van jelen 2-3:1 arányban. Az egyedényes eljárás utolsó lépésében a kétkomponensű keveréket félig koncentrált sósav hozzáadásával nyers DRSP-vé alakítják át.
Az alábbi táblázatban az utolsó négy kísérletet foglaljuk össze.
| Kísérlet | Kitermelés, nyerstermék (%) | Tisztaság (100%-módszer) |
| 537 201 | 57,2 | |
| 202 | 63,7 | 99,09 |
| 203 | 46,5 | 99,18 |
| 204 | 58,3 | 98,81 |
| Összesen | átlagkitermelés: 56,4 | átlagtisztaság: 98,9 |
Az összes kísérlet átlagaként dimetilén-propinolból kiindulva 56% elméleti nyers DRSP-kitermelést érünk el 98,9%-os HPLC-tisztasággal.
A találmány feladata olyan új eljárás kidolgozása dospirenon előállítására, amely szelektívebb és kivitelezésében egyszerűbb, mint a technika állása szerinti eljárások, és ezenkívül környezetbarát (a mérgező krómtrioxidos oxidáció elkerülhető).
Ezt a feladatot az igénypontokban jellemzett eljárással oldottuk meg.
A találmány tárgya tehát egy eljárás drospirenon (6 β,7β; 15 β, 16β-όίιηεΙί1έη-3-οχί-17a-preg-4-én-21,17karbolakton, DRSP) előállítására 17a-(3-hidroxi-lρΓορίηί1)-6β,7β;15β,16β-0ίιηεύ1έη-5β-3η0Γθ8ζΙέη3β,5,17β-0το1 (ZK 34 506) 17a-(3-hidroxi-l-propil)6β,7β;15β,16β-0ϊιηβύ1έη-5β-3η0Γ08ζΙέη-3β,5,17βtriollá (ZK 92 836) történő katalitikus hidrogénezésével, majd a kapott vegyület 6β,7β;15β,16β-ύίιηείί1έη-5β-1π0roxi-3 -oxo-17a-androsztán-21,17-karbolaktonná (ZK 90 965) történő oxidációjával és ezt követő vízkihasítással, melyre az jellemző, hogy az oxidációt egy ruténiumsó jelenlétében hajtjuk végre, és a 6β,7β;15β,16βdimetilén-5 fl-hidroxi-3 -oxo-17a-androsztán-21,17karbolaktont (ZK 90 965) izoláljuk.
A találmány szerinti eljárásban az oxidációs lépést kereskedelemben beszerezhető ruténiumsókkal, mint RuC13, RuO2, KRuO4, K2RuO4, előnyösen azonban katalitikus mennyiségű RuCl3-dal (1 mol%) és szokásos, egyszerű oxidálószereknek, mint terc-butil-hidroperoxid, N-metil-morfolin-N-oxid, M2S2O8 képletű vegyület (mely képletben M jelentése nátrium- vagy káliumatom), MXOy képletű vegyület (mely képletben M jelentése lítium- vagy nátriumatom; X jelentése bór-„ klór-, bróm- vagy jódatom; y=1 —4), előnyösen azonban 1-3 ekvivalens mennyiségű NaBrO3 jelenlétében, oldószerekben, mint acetonitril, kloroform, metilén-klorid, szén-tetraklorid, víz, tetrahidrofurán, terc-butanol, etil-acetát vagy ezek kombinációja, előnyösen azonban 1:1 arányú acetonitril-víz elegyben hajtjuk végre.
A találmány kulcsreakciója a dimetilén-propanol (ZK 92 836) ruténiummal katalizált oxidációja 5-βOH-DRSP-vé (ZK 90 965) és az ezt követő vízeltávolítás drospirenon (ZK 30 595) képződése közben egy kétlépéses eljárásban. Ilyen típusú oxidációkat például a WO 90/14344 számú nemzetközi közrebocsátási iratban írtak le, azonban alifás, telített α,ω-diolok megfelelő laktonokká történő oxidációjához.
A technika állásából ismert eljárással analóg módon a találmány szerinti eljárásban a dimetilén-propinolt (ZK 34 506) tetrahidrofuránban, szénhordozós katalizátorral hidrogénezzük. A hidrogénezőoldatban ezután a tetrahidrofurán oldószert acetonitrilre cseréljük ki. Az acetonitriles oldatot katalitikus mennyiségű (1 mol%) ruténium-trikloriddal és 3 ekvivalens nátrium-bromáttal 40-60 °C-on célirányosan 5-$-OH-DRSP-vé oxidáljuk. Az 5-^>-0H-DRSP savakkal, Lewis-féle savakkal, mint például az összes üzemi eljárásnál alkalmazott krómvegyületekkel, erős bázisokkal vagy magas hőmérséklettel szembeni nagyfokú labilitása ellenére, ami minden esetben a termodinamikailag stabilabb Δ-4,52
HU 223 106 Bl telítetlen ketonná történő átalakulási hajlamra vezethető vissza, az így megválasztott reakciókörülmények között sikerült az 5-$-OH-DRSP szelektív szintézise anélkül, hogy drospirenonképződés lenne megfigyelhető. Az 5-$-OH-DRSP a reakcióoldatból egy üzemileg egyszerűen kivitelezhető vizes kicsapással izolálható.
A két lépés, a hidrogénezés és az oxidáció után elért kitermelés 68-75%.
Saját kísérleteinkből ismert, hogy a drospirenon sav hatására kétféle reakcióúton bontható el. Az egyik az, hogy a drospirenon savas körülmények között könnyen átalakul az epimer ZK 35 096 izolaktonná.
A második melléktermék akkor képződik, amikor a 6,7-metiléncsoportot HC1 támadja meg, ami a ZK 95 673 felhasadt gyűrűs termékhez vezet.
Az új eljárás reakciókörülményei között mindkét melléktermék képződése annyira visszaszorul, hogy csupán 0,2%-nál kisebb nagyságrendben figyelhető meg.
A víz eltávolításánál az elméletihez képest 96%-os kitermelést érünk el. Az új, találmány szerinti eljárás összkitermelése ily módon az elméleti 65-72%-a.
A találmány szerinti eljárásnak egy további, igen lényeges előnye a technika állásához képest a környezetvédelemmel kapcsolatos. Az eddig használt mérgező krómvegyületeket, amelyeket eddig piridinium-dikromát-sók alakjában használták fel az oxidációhoz, és ezután oldataik formájában kellett kezelni, egy fém katalitikus mennyiségével sikerült helyettesíteni. Ezenkívül lehetőség van arra, hogy az acetonitril-víz elegyet azeotrop desztilláció segítségével újra felhasználjuk, úgyhogy ez sem jelent veszélyt a környezetre.
A találmány továbbá az eljárás köztitermékére, a 6p,7p;15p,16p-dimetilén-5p-hidroxi-3-oxo-17aandrosztán-21,17-karbolaktonra (ZK 90 965) is vonatkozik.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal ismertetjük.
Példák
6β, 7β;15β, 16β-ΰΰηείίΙέη-5β-ΙιΐάΓθχί-3-oxo17a-androsztán-21,17-karbolakton (ZK 90 965) g 17α-(3-Η0Γθχί-1-ρΓορίηί1)-6β,7β;15β,16βdimetilén-5p-androsztán-3p,5,17p-triolt 1000 ml tetrahidrofúránban 10 g 10%-os, aktív szenes katalizátor és 3 ml piridin jelenlétében 2 ekvivalens mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Ezután a katalizátort leszűrjük, és az oldatot szárazra bepároljuk, így 52,7 g 7a-(3-hidroxi-l-propil)-6p,73;153,16p-dimetilén-5pandrosztán-3p,5,17p-triolt kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
50,2 g 7a-(3-hidroxi-l-propil)-6p,7p;15p,16p-dimetilén-5p-androsztán-3p,5,17p-triolt 250 ml acetonitrilben szuszpendálunk és 45 °C-ra melegítünk. Ehhez hozzácsepegtetünk 0,52 g 10 ml vízben oldott ruténium-trikloridot és 62,46 g 20 ml vízben oldott nátrium-bromátot. Az elegyet 2 órán át 50 °C-on keveijük, és az oldatot ezután 1000 ml víz hozzáadásával lehűtjük. Hozzáadunk 200 ml etil-acetátot, a fázisokat elválasztjuk, majd ezután a vizes fázist 600 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, és ezután szárazra pároljuk. így nyerstermékként 43,44 g 6β,7β;15β,16β^ίιηεύ1έη-5βhidroxi-3 -oxo-17a-androsztán-21,17-karbolaktont kapunk. Aceton-izopropil-éter elegyből végzett átkristályosítással 35,7 g 6β,7β;15β,16β-0ίιηεΠΐέη-5β-1ιί<ΐΓθχί3-oxi-17a-androsztán-21,17-karbolaktonhoz jutunk, melynek olvadáspontja: 216-218 °C. Forgatási értéke: 65,5°.
(Nátriumvonal, c=l,02 CHCl3-ban).
άβ, 7β;15β,16β-ΟίιηβΜέη-3-οχί-17a-preg-4-én-21,17karbolakton (drospirenon, DRSP) g 6β,7β;15β,16β-ΰίιηεΙΐ1έη-5β-1πΰΓθχί-3-οχΐ17a-androsztán-21,17-karbolaktont 280 ml tetrahidrofúránban szuszpendálunk, és ezután 10 mol%, 1,5 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. 30 perc múlva 15 ml telített NaCl-oldatot és 8,2 ml 1 normál NaOH-oldatot adunk az elegyhez. A fázisokat elválaszjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra bepároljuk, ekkor 25,67 g 6β,7β;15β,16β-όίιηεΗ1έη-3-οχί-17αpreg-4-én-21,17-karbolaktont kapunk nyerstermékként, melynek tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiával mérve 93%.
A további tisztítás kromatográfíával végezhető.
A kromatografált anyag olvadáspontja:
197,5-200 °C.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás drospirenon (6β,7β;15β,16β-ίΙϊιηεή1έη-3oxi-17a-preg-4-én-21,17-karbolakton, DRSP) előállítására 17a-(3-hidroxi-1 -ρΓορϊηί1)-6β,7β; 15 β, 16β-όίιηεύ1έη5β-3η(ΐΓθ8ζΐέη-3β,5,17β-ίΓίο1 (ZK 34 506) 17a-(3-hidΓ0χί-1-ρΓ0ρί1)-6β,7β;15β,16β-0ΜεΙί1έη-5β-3η0Γ08ζίέη3β,5,17β-ΐτίο11ό (ZK 92836) történő katalitikus hidrogénezésével, majd a kapott vegyület 6β,7β;15β,16βdimetilén-5 β-hidroxi-3-oxo-17 a-androsztán-21,17karbolaktonná (ZK 90 965) történő oxidációjával és ezt követő vízkihasítással, azzal jellemezve, hogy az oxidációt egy ruténiumsó jelenlétében hajtjuk végre, és a 6β,7β; 15β, 16β-ΰίιηείί1έη-5β-1ιίΰΓοχί-3-οχο-17a-androsztán-21,17-karbolaktont (ZK 90 965) izoláljuk.
- 2. 6β,7β;15β,16β-ΟίιηβΙΐ1έη-5β-1ιΐ0Γθχΐ-3-οχο17a-androsztán-21,17-karbolakton (ZK 90 965).
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás drospirenon előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott termékben a (II) képletű izolaktonból és a 6,7-metiléncsoportra gyakorolt savas behatás által képződött 6,7-gyűrűfelnyílási termékből álló szennyezés kevesebb, mint 0,2%.
- 4. Drospirenon, mely az 1. igénypont szerinti eljárással nyerhető, és amelyben a (II) képletű izolaktonból és a 6,7-metiléncsoportra gyakorolt savas behatás által képződött 6,7-gyűrűfelnyílási termékből álló szennyezés kevesebb, mint 0,2%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19633685A DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1996-08-12 | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| PCT/EP1997/004342 WO1998006738A1 (de) | 1996-08-12 | 1997-08-11 | Verfahren zur herstellung von drospirenon und zwischenprodukten davon |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903089A3 HUP9903089A3 (en) | 2001-07-30 |
| HU223106B1 true HU223106B1 (hu) | 2004-03-29 |
Family
ID=7803224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903089A HU223106B1 (hu) | 1996-08-12 | 1997-08-11 | Eljárás droszpirenon előállítására és az eljárás köztiterméke |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6121465A (hu) |
| EP (4) | EP1149840B2 (hu) |
| JP (1) | JP3333524B2 (hu) |
| KR (1) | KR100473297B1 (hu) |
| CN (1) | CN1158300C (hu) |
| AT (3) | ATE446966T1 (hu) |
| AU (1) | AU729149B2 (hu) |
| BG (1) | BG62776B1 (hu) |
| BR (1) | BR9711060A (hu) |
| CA (1) | CA2261137C (hu) |
| CZ (1) | CZ297255B6 (hu) |
| DE (4) | DE19633685C1 (hu) |
| DK (4) | DK0918791T3 (hu) |
| EA (1) | EA001947B1 (hu) |
| ES (4) | ES2320626T5 (hu) |
| HK (1) | HK1021190A1 (hu) |
| HU (1) | HU223106B1 (hu) |
| IL (1) | IL127963A (hu) |
| IS (1) | IS2100B (hu) |
| NZ (1) | NZ333697A (hu) |
| PL (1) | PL187474B1 (hu) |
| PT (4) | PT1149841E (hu) |
| SI (3) | SI1149841T1 (hu) |
| SK (1) | SK283546B6 (hu) |
| TR (1) | TR199900262T2 (hu) |
| UA (1) | UA55423C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998006738A1 (hu) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| EP2305267A3 (en) | 1999-08-31 | 2011-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| JP4354667B2 (ja) | 1999-08-31 | 2009-10-28 | バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト | 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| DK1611892T3 (da) * | 2000-01-18 | 2009-11-02 | Bayer Schering Pharma Ag | Farmaceutiske sammensætninger indeholdende drospirenon |
| WO2003006027A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt |
| BR0309780A (pt) | 2002-04-26 | 2005-03-22 | Schering Aktiengellschaft | Tratamento da hipertensão em mulheres recebendo terapia de reposição hormonal |
| US7786101B2 (en) * | 2002-11-05 | 2010-08-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins |
| CL2004000574A1 (es) * | 2003-03-21 | 2005-02-11 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Proceso para preparar un compuesto 17-espirolactona o la sal de lactona abierta por carbonilacion del correspondiente 17-alquenil o alquinil derivado, los intermediarios que se usan y su proceso de obtencion. |
| ITMI20040367A1 (it) * | 2004-03-01 | 2004-06-01 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| HUP0402466A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process |
| HUP0402465A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main intermediates of the process |
| DE102004058300B4 (de) * | 2004-12-02 | 2016-09-15 | Austriamicrosystems Ag | Schaltungsanordnung zur Erzeugung eines komplexen Signals und Verwendung in einem Hochfrequenz-Sender oder -Empfänger |
| ITMI20042338A1 (it) * | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| US7319154B2 (en) | 2005-07-21 | 2008-01-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes |
| NZ565247A (en) * | 2005-07-21 | 2011-02-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production drospirenone utilising the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes with TEMPO |
| SI1746101T2 (sl) * | 2005-07-21 | 2014-09-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Postopek za pripravo 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktonov z oksidacijo 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostanov brez uporabe kovine |
| WO2007127266A2 (en) | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Covidien Ag | Electrode pad packaging systems and methods |
| EP1902711A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-26 | KAIROSmed GmbH | Oral modified release formulations containing Drospirenon and 8-Prenylnaringenin for use in Hormone Replacement Therapy (HRT) |
| WO2008137050A2 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Sicor Inc. | A process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
| DE102007030596B3 (de) * | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| US7960368B2 (en) * | 2008-03-05 | 2011-06-14 | Everstra, Inc. | Bismethylene-17A carbolactones and related uses |
| US8222237B2 (en) * | 2008-11-25 | 2012-07-17 | Evestra, Inc. | Progestational 3-(6,6-ethylene-17B-hydroxy-3-oxo-17A-pregna-4-ene-17A-yl)propionic acid G-lactones |
| WO2010094623A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration |
| WO2010094624A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer |
| US8334375B2 (en) * | 2009-04-10 | 2012-12-18 | Evestra, Inc. | Methods for the preparation of drospirenone |
| EP2266998B1 (en) * | 2009-06-16 | 2013-07-24 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining 17-spirolactones in steroids |
| DE102009031909B4 (de) | 2009-07-01 | 2017-02-09 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Prasteron |
| WO2011113196A1 (zh) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | 台州太法药业有限公司 | 屈螺酮制备方法 |
| CN101830959B (zh) * | 2010-05-27 | 2012-07-18 | 杭州龙山化工有限公司 | 一种曲螺酮的合成方法 |
| AR081670A1 (es) | 2010-06-29 | 2012-10-10 | Leon Farma Sa Lab | Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo |
| US11351122B1 (en) | 2010-07-28 | 2022-06-07 | Laboratorios Leon Farma Sa | Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US10849857B2 (en) | 2010-07-28 | 2020-12-01 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| ES2419663T3 (es) | 2010-08-03 | 2013-08-21 | Newchem S.P.A. | Métodos para la preparación de Drospirenona y productos intermedios de la misma |
| WO2012107513A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining drospirenone |
| ITMI20111383A1 (it) | 2011-07-25 | 2013-01-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| KR20140088197A (ko) * | 2011-11-04 | 2014-07-09 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 18-메틸-6,7-메틸렌-3-옥소-17-프레그느-4-엔-21,17β-카르보락톤, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 자궁내막증 치료에 있어서 이들의 용도 |
| EP2597101A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-29 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| EP2782924B1 (en) | 2011-11-22 | 2016-09-21 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| WO2014128525A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| ES2630331T3 (es) | 2013-04-12 | 2017-08-21 | Industriale Chimica S.R.L. | Proceso para la preparación de drospirenona |
| EP3108889A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Philippe Perrin | Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight |
| CN108025014B (zh) | 2015-06-23 | 2021-10-22 | 莱昂实验室制药股份有限公司 | 用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药 |
| CN113387993A (zh) * | 2021-07-06 | 2021-09-14 | 江西百思康瑞药业有限公司 | 一种屈螺酮的合成方法 |
| EP4134082A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-15 | Chemo Research, S.L. | Method for treating endometriosis and providing effective contraception |
| WO2023152658A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Lupin Limited | Slow release drospirenone tablet composition |
| WO2023165988A1 (en) | 2022-03-01 | 2023-09-07 | Chemo Research, S.L. | Chewable oral contraceptive |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| DE3042136A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
| EP0075189B1 (en) * | 1981-09-21 | 1985-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
| DE3414508A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen |
| DE3626838A1 (de) * | 1986-08-08 | 1988-02-11 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-pregnan-21,17-carbolactonen |
| US5106995A (en) * | 1989-05-05 | 1992-04-21 | Isp Investments Inc. | Production of lactones from diols |
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
-
1996
- 1996-08-12 DE DE19633685A patent/DE19633685C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-11 AT AT01250278T patent/ATE446966T1/de active
- 1997-08-11 ES ES01250277T patent/ES2320626T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 ES ES09100011.7T patent/ES2438941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 PT PT01250278T patent/PT1149841E/pt unknown
- 1997-08-11 BR BR9711060A patent/BR9711060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 TR TR1999/00262T patent/TR199900262T2/xx unknown
- 1997-08-11 IL IL12796397A patent/IL127963A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 WO PCT/EP1997/004342 patent/WO1998006738A1/de active IP Right Grant
- 1997-08-11 AU AU40144/97A patent/AU729149B2/en not_active Expired
- 1997-08-11 DK DK97937562T patent/DK0918791T3/da active
- 1997-08-11 JP JP50938998A patent/JP3333524B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 NZ NZ333697A patent/NZ333697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 HU HU9903089A patent/HU223106B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-08-11 PT PT01250277T patent/PT1149840E/pt unknown
- 1997-08-11 EP EP01250277.9A patent/EP1149840B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DE DE59713018T patent/DE59713018D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CN CNB971960356A patent/CN1158300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DK DK01250277.9T patent/DK1149840T5/da active
- 1997-08-11 PT PT97937562T patent/PT918791E/pt unknown
- 1997-08-11 EP EP09100011.7A patent/EP2168974B1/de not_active Revoked
- 1997-08-11 SK SK194-99A patent/SK283546B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 PL PL97331530A patent/PL187474B1/pl unknown
- 1997-08-11 SI SI9730790T patent/SI1149841T1/sl unknown
- 1997-08-11 SI SI9730786T patent/SI1149840T2/sl unknown
- 1997-08-11 KR KR10-1999-7001166A patent/KR100473297B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 DE DE59712991T patent/DE59712991D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CA CA002261137A patent/CA2261137C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DK DK09100011.7T patent/DK2168974T3/da active
- 1997-08-11 ES ES01250278T patent/ES2335860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 AT AT97937562T patent/ATE215557T1/de active
- 1997-08-11 DE DE59706887T patent/DE59706887D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 ES ES97937562T patent/ES2175451T7/es active Active
- 1997-08-11 EA EA199900153A patent/EA001947B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 US US09/242,334 patent/US6121465A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 EP EP97937562A patent/EP0918791B3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 SI SI9730350T patent/SI0918791T1/xx unknown
- 1997-08-11 PT PT91000117T patent/PT2168974E/pt unknown
- 1997-08-11 CZ CZ0047099A patent/CZ297255B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 AT AT01250277T patent/ATE420098T1/de active
- 1997-08-11 DK DK01250278.7T patent/DK1149841T3/da active
- 1997-08-11 EP EP01250278A patent/EP1149841B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-08 UA UA99031342A patent/UA55423C2/uk unknown
-
1998
- 1998-12-01 BG BG102976A patent/BG62776B1/bg unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4965A patent/IS2100B/is unknown
- 1999-12-09 HK HK99105743A patent/HK1021190A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-18 US US09/640,748 patent/US6933395B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU223106B1 (hu) | Eljárás droszpirenon előállítására és az eljárás köztiterméke | |
| EP0122232B1 (de) | 20-Spiroxane und Analoge mit geöffnetem Ring E, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate davon | |
| ES2311927T3 (es) | Proceso para la produccion de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidacion sin metales de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos. | |
| IE46076B1 (en) | New spirolactones and process for their preparation | |
| JP4971179B2 (ja) | １７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法およびこの方法のための重要中間体 | |
| EP2527356B1 (en) | Process for the Production of 3-Oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the Metal-Free Oxidation of 17-(3-Hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| DE2744255A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer steroidverbindungen mit 19-staendiger sauerstoffunktion | |
| MXPA99001373A (en) | PROCESS FOR PRODUCING DROSPIRENONE (6ß,7ß;15ß,16ß-DIMETHYLENE-3-OXO-17&agr;-PREGN-4-EN-21, 17-CARBOLACTONE, DRSP | |
| DE2544701C2 (de) | D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate mit hormonaler Wirkung | |
| BE859336A (fr) | Procede de preparation de nouveaux composes steroidiques ayant une fonction oxygene en position 19 | |
| NO136727B (hu) | ||
| HU181845B (en) | Process for producing delta-4,9 above-pregnane derivatives | |
| GB1568108A (en) | Steroid compounds having an oxygen function in the 19-position |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040130 |
|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: DROSPIRENONE, IT'S SALTS AND DERIVATIVES; REG. NO/DATE: OGYI-T-20122/01-02 20060514; FIRST REG.: NL RVG 31781 20040804 Spc suppl protection certif: S0600013 Filing date: 20061114 Expiry date: 20170811 Free format text: CERTIFIACTE NAME: DROSPIRENONE, IT'S SALTS AND DERIVATIVES; PRODUCT NAME: YASMINELLE; REGISTRATION NO/DATE: NL RVG 31781 20040804 Spc suppl protection certif: S0600013 Filing date: 20061114 Expiry date: 20170811 |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, DE |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, DE; BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE |