BE859336A - Procede de preparation de nouveaux composes steroidiques ayant une fonction oxygene en position 19 - Google Patents

Description

  "Procédé de préparation de nouveaux composés stéroldiques ayant une fonction oxygène en position 19"

  
Priorité de deux demandes de brevet déposées au Grand-Duché de Luxembourg, les 5 octobre 1976, sous le N[deg.] 75936 et

  
17 mars 1977, sous le N[deg.] 76966. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
spiroxane , de formule

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
radical méthylène orienté en alpha ou en bêta, R<3> représente un radical de formule partielle

  

 <EMI ID=6.1> 


  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1>  <EMI ID=10.1>  alcoyle inférieur, un radical hydroxyle libre ou un radical alcoxy inférieur et R représente deux atomes d'hydrogène ou

  
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déhydro-dérivés de tous ces composés, ainsi que tous les composés eux-mêmes y compris leurs sels et leurs 1,2-déhydro-dérivés. La présente invention concerne également les préparations pharmaceutiques qui contiennent les nouveaux composés à titre de substances actives et des procédés de fabrication de ces préparations, de même que l'application thérapeutique de ces composés et de

  
ces préparations..

  
A moins d'une indication contraire, le terme "inférieur" utilisé en relation avec la définition d'un composé ou d'un subs-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
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bone. 

  
Un groupe hydroxyle estérifié provient des acides carboxyliques habituellement rencontrés dans la chimie des stéroides, par exemple des acides monocarboxyliques ayant 1 à 18

  
 <EMI ID=14.1> 

  
rieurs à chaîne droite ou ramifiée, tels que les acides formique, .propionique, butyrique, isobutyrique, valérique, isovalérique, triméthyl-acétique, hexanoique, le 2,2-diméthyl-  butyrique, heptanoique,ét surtout l'acide acétique. Mais on peut aussi utiliser des acides qui ne sont pas saturés et/ou qui sont substitués de la façon habituelle, par exemple les acides phényl- et cyclohexyl-acétique, phénoxy-acétique, bêtà-cyclopentyl-propionique, des acides halogéno-acétiques tels que les acides chloro-acétique et trifluoro-acétique, les acides aminoacétique, a- ou p-oxy-propionique, benzoïque et undécylénique, de même aussi que des acides dicarboxyliques aliphatiques inférieurs tels que les acides succinique et glutarique, dont le  second radical carboxyle peut se trouver sous la forme d'un sel avec un métal alcalin, par exemple le potassium ou le sodium.

  
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ceux ayant ; une chaîne hydrocarbonée droite, par exemple-éthyle, propyle, butyle et en particulier méthyle. Les radicaux alpoxy inférieurs préférés correspondent aux radicaux alcoyle inférieur préférés cités, en particulier on préfère le radical méthoxy. 

  
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précédemment évoqués qui sont caractérisés par la formule

  

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 <EMI ID=18.1> 

  
dessus et dans laquelle peut se trouver une double liaison 1,2 supplémentaire, et les lactones correspondantes de formule I,

  
 <EMI ID=19.1> 

  
sens que les premiers représentent_simplement la forme hydratée des seconds. 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
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pondants peuvent ainsi qu'il a déjà été signalé, se trouver également sous la forme de leurs sels. On envisage en particulier des sels de métaux et d'ammonium, tels que des sels de métaux alcalins et de métaux alcaline-terreux, par exemple de sodium, de calcium, de magnésium et de préférence de potassium, ou des sels d'ammonium, qui proviennent de l'ammoniac ou d'une base organique appropriée contenant de l'azote, de préférence physiologiquement acceptable. On envisage en tant que bases aussi bien -des. aminés telles que des par

  
 <EMI ID=23.1>  

  
ainsi également que des composés hétérocycliques contenant de l'azote, par exemple ceux qui présentent un caractère aromatique tels que la pyridine ou la quinoléine ou bien ceux qui ont un noyau hétérccyclique au moins partiellement saturé, tels que la N-éthylpipéridine, la morpholina, la pipérazine ou la N,N'diméthylpipérazine.

  
On peut signaler parmi les composés de formules I ou IA ceux dans lesquelles R<3> représente un radical hydroxyméthyle éventuellement estérifié ou éthérifié par un radical alcoyle inférieur. 

  
On préfère parmi les composés de formules I ou IA, ceux

  
 <EMI ID=24.1> 

  
thylène, pour lequel celui-ci est en orientation bêta.

  
Les sels de métaux alcalins appartiennent aussi aux composés préférés, en particulier les sels de potassium des

  
 <EMI ID=25.1> 

  
forment une liaison C-C ou en particulier représentent un radical méthylène.

  
Les composés selon la présente invention se signalent par des propriétés biologiques favorables et représentent donc de précieuses substances actives pharmaceutiques. En particulier ils présentent une puissante action antagoniste de l'aldostérone en ce sens qu'ils abaissent l'excrétion excessive du potassium et la retenti on du sodium provoquées par l'aldostérone. Ils trouvent par conséquent une importante application dans la thé rapie en tant que diurétiques économisant le potassium.

  
On connaît des dérivés du type spiroxane ayant une action antagoniste de l'aldostérone, voir par exemple Fieser et ..

  
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toujours une activité sexuelle spécifique définie, qui tôt ou tard agit de façon perturbatrice.lors d'une thérapie habituelle-

  
 <EMI ID=27.1>  

  
Or la demanderesse a maintenant découvert que les composés stéroidiques 19-oxygénés caractérisés ci-dessus ne présentent, de façon surprenante, ces effets secondaires indésirables que dans une mesure nettement moindre, bien qu'ils conservent l'effet anti-aldostérone favorable. C'est ainsi par exemple que pour la 19-hydroxy-7a-acétylthio-20-spirox-4-èn-3one, la dose efficace en tant qu'anti-aldostérone, à partir

  
de 3 mg/kg pérorai (Essai de Kagawa sur le Rat mâle adrénalectomisé) ne présente un'effet anti-androgène) décelable que pour des doses supérieures à 60 mg/kg par voie perorale (rats castrés traités avec du propionate de testostérone).

  
Les composés selon la présente invention de formule I caractérisée au début, ainsi que les acides 17-hydroxy-17a.prégnan-21-carboxyliques correspondants et leurs sels, de même que les 1,2-déhydro-dérivés de tous ces composés, peuvent être préparés d'une façon en elle-même connue.

  
C 'est ainsi que l'on prépare des composés dans lesquels

  
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 <EMI ID=29.1> 

  
effectue la deshydrogénation d'une substance de départ correspondante saturée en 6,7 de formule II

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1>  nément en position 1,2, le radical 3-éther éventuellement présent étant séparé. La déshydrogénation en position 6,7 s'effectue selon des procédés en eux-mêmes connus, par exemple avec une quinone ayant une action deshydrogénante, par exemple le chloranil ou en particulier la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone. Lors de l'application de la première substance, on procède de préférence à la température d'ébullition dans des solvants organiques, par exemple des substances aromatiques hydrocarbonées, telles que le benzène ou le xylène, des alcools aliphatiques inférieurs, tels que l'éthanol, le propanol ou l'alcool tert.-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
tone ou la 2-butanone, des esters aliphatiques, tels que l'acétate d'éthyle ou des éthers cycliques tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. Lors de l'utilisation la dichloro-dicyanobenzoquinone, on procède de préférence en présence d'acide chlorhydrique à la température ambiante ou à une température plus basse, dans un solvant organique miscible à l'eau, par exemple l'un de ceux précédemment cités.

  
D'une façon analogue, on peut aussi transformer un éther d'énol, en position 3 correspondant, de préférence un éther d'énol et d'un alcoyl(inférieur)- tel que méthyl- ou éthyl-énolique, ou aussi par l'action de dioxyde de manganèse,

  
de préférence dans un hydrocarbure halogéné, tel que le chloroforme ou le dichlorométhane, en la substance deshydrogénée finale désirée, le radical formant l'éther étant séparé. On peut obtenir le 3-éther à utiliser selon des procédés généralement cornus, de préférence par traitement d'une 3-cétone correspondante non saturée en position 4,5, avec un orthoester d'acide formique

  
 <EMI ID=33.1> 

  
formiate d'éthyle, en appliquant la catalyse acide.

  
La deshydrogénation éventuellement conduite simultanément en positions 1,2 et en 6,7 de composés 4-èn-3-one, saturés en 1,2 ou leurs éthers 3-énoliques, s'effectué aussi d'une façon en elle-même connue, par traitement avec une quinone active en tant qu'agent deshydrogénant, mais surtout la 2,3-dichloro-5,6dicyano-1,4-benzoquinone. De préférence, on laisse réagir l'agent réactif indiqué en dernier, à la température de l'ébulli-

  
 <EMI ID=34.1>  

  
en tant que solvant on peut appliquer les mêmes solvants organiques que.ceux qui ont été cités pour la deshydrogénation par le chloranil.

  
les composés de formule I, dans laquelle R <1> et R<2> pris ensemble forment une double liaison ou représente un radical

  
 <EMI ID=35.1> 

  
présente un radical oxo, ainsi que leurs 1,2-déhydro-dérivés, peuvent aussi se préparer d'une façon en elle-même connue par formation du cycle lactone, en partant des composés 17-oxo  correspondants de formule 

  

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 <EMI ID=37.1> 

  
lées immédiatement ci-dessus, ou leurs 1,2-déhydro-dérivés. On transforme la substance de départ de formule III, avec protection classique du groupe 3-oxo (par exemple sous forme de cétal ou de thiocétal), le cas échéant également le groupe oxo pré-

  
 <EMI ID=38.1>  de cations, par exemple conformément au procédé décrit dans la DT-OS n[deg.] 2 424 572, et avec la libération simultanée ou ultérieure des groupes oxo protégés.

  
Les composés 6,7-déhydro de formule I, dans laquelle

  
 <EMI ID=39.1> 

  
le désire être transformés en substances finales par fixation

  
 <EMI ID=40.1> 

  
atome d'hydrogène et R<2> un radical alcanoyl(inférieur)-thio, orienté en a. La fixation s'effectue de façon en elle-même connue, de préférence on chauffe le composé 6,7-déhydro concerné dans un excès d'acide thiocarboxylique, le cas échéant par irradiation en lumière ultraviolette. Habituellement la réaction s'effectue à une allure suffisante à une température légèrement supérieure à 50[deg.]C; il est donc avantageux dans le cas d'acides thiocarboxyliques à bas point d'ébullition, par exemple en particulier d'acide thioacétique, de procéder à la réaction à la température de l'ébullition; pour des acides thiocarboxyliques

  
à point d'ébullition supérieur par contre, on doit maintenir

  
la température réactionnelle entre.environ 90 et 100[deg.]C; les durées réactionnelles nécessaires peuvent s'étendre jusqu'à plusieurs heures mais assurent toutefois une transformation suffisante dans des conditions modérées. Dans un procédé caractéristique, le produit formé cristallise directement après refroidissement, éventuellement après une évappration préalable de l'excès d'agent réactionnel, mais si on le désire on peut isoler ou purifier le produit de façon habituelle, par exemple par chromatographie. Par cette fixation, il se forme en prédominance un unique isomère auquel on peut attribuer, sur la base de l'analogie avec d'autres composés analogues connus, la struc-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
R<2> un radical alcanoyle(inférieur)-thio en position a) conformément à l'état actuel des connaissances. Les bases matérielles de la description qui se rapportent aux produits de ce genre, doivent toutefois rester valables dans le cas éventuel d'une disposition complémentaire selon une autre structure.

  
Les composés 6,7-déhydro de formule I dans laquelle

  
 <EMI ID=42.1> 

  
acides 17p-hydroxy-21-carboxyliques correspondants, sous la forme de leurs sels peuvent, si on le désire, être transformés en substances finales par fixation d'un radical méthylène, où

  
 <EMI ID=43.1> 

  
le radical 6(3,7-méthylène. La fixation s'effectue selon des procédés en eux-mêmes connus; on peut toutefois signaler à titre de variante préférée, celle selon laquelle on fait réagir l'un des composés 6,7-déhydro correspondants cités précédemment

  
avec le méthylure de diméthyloxo-sulfonium. Cette variante offre aussi l'avantage sensible de présenter une stéréo-spécificité très importante avec des composés;ayant un radical 19-hydroxyle libre, et en prépondérance des composés 6,7-méthylène ayant la configuration p préférée. La réaction s'effectue par exemple de façon appropriée en amenant sous atmosphère d'un gaz inerte, tel qu'en atmosphère d'azote et en éliminant l'humidité, une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile minérale avec de l'iodure de triméthylsulfoxonium et du diméthylsulfoxyde, de sorte qu'il se produise la formation du méthylure de diméthyloxosulfonium. On ajoute à ce réactif, préparé in situ, la matière première stéroïde non saturée en position 6,7, selon un rapport molaire (réactif : stéroïde) d'environ 1:1 à 5:1.

   On laisse la réaction se dérouler à peu près à la température ambiante et on traite le mélange réactionnel avec de l'eau, et on isole ensuite le stéroïde selon les procédés habituels. Avec des substances finales de-ce__genre, qui contiennent des groupes sensibles aux alcalis, tels que les groupes lactone ou ester, on effectue la décomposition du mélange réactionnel de façon appropriée de sorte que la valeur du pH soit autant que possible dans la gamme neutre ou faiblement alcaline. 

  
Si on le désire, on peut transformer les composés obtenus les uns en les autres, dans le cadre des substances finales caractérisées précédemment.

  
C'est ainsi que.l'on peut deshydrogéner les composés

  
 <EMI ID=44.1> 

  
organismes Corynebacterium simplex ou Spetomyxa affinis ou leurs systèmes enzymatiques deshydrogénants, ou bien avec du dioxyde de sélénium dans un solvant organique, par exemple

  
a l'alcool tert.-butylique. De préférence, on fait toutefois réagir avec la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, par exemple ainsi qu'il est décrit plus haut pour la deshydrogénation simultanée en positions 1,2 et 6,7.

  
On peut aussi transformer les composés dans lesquels

  
 <EMI ID=45.1> 

  
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 <EMI ID=47.1> 

  
pondants ou leurs sels en les hydrolysant avec une base alcaline ou alcalino-terreuse, éventuellement en libérant l'acide si l'on désire avoir l'acide libre, par acidification.

  
A titre de bases alcalines et alcalino-terreuses, on utilise par exemple les hydroxydes correspondants, tels que l'hydroxyde de sodium et-en particulier de potassium, les carbonates tels que le carbonate de sodium et de potassium ou des bicarbonates, tels que les bicarbonates de sodium et de potassium; en tant que milieu réactionnel, on utilise de façon appropriée des mélanges d'eau avec un ou plusieurs solvants organiques, de préférence ceux qui sont miscibles avec l'eau par exemple avec des alcanols inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isopropylique, avec des éthers cycliques, tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, avec des alcanones inférieures, telles que l'acétone ou la 2-butanone, ou bien

  
 <EMI ID=48.1> 

  
rieurs, et parmi ceux-ci en particulier le N,N-diméthylformamide. On utilise de préférence une quantité qui n'est pas supérieure

  
à une quantité équivalente de base et en évitant des conditions réactionnelles énergiques, qui pourraient influencer de façon préjudiciable la fonction oxygène en position 19. Lorsqu'une liaison ester se trouve en position 19, que ce soit sous forme d'un radical hydroxyle acylé en position 19 ou d'un radical carboxylique estérifié en position 19, on sépare ceux-ci de la façon habituelle dans les conditions indiquées précédemment; simultanément avec la liaison lactone, par hydrolyse.

  
 <EMI ID=49.1> 

  
solution ou bien une suspension d'un sel dans l'eau ou un solvant organique contenant de l'eau. 

  
Si on le désire on peut aussi transformer les acides

  
 <EMI ID=50.1> 

  
avec une base correspondante; de cette façon, on peut préparer avantageusement les sels d'ammonium et les sels de bases organiques, par exemple ceux cités au début.

  
Les substances de départ de formule II caractérisées au début ainsi que les acides 17P-hydroxy-3-oxo-17a-prégn-4-èn-
21-carboxyliques oxygénés en position 19 de formule :

  

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dans laquelle R<3> a la signification donnée ci-dessus, et leurs

  
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ces composés sont nouveaux, et ils possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques du même genre que celles indiquées

  
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même elles peuvent trouver une application en thérapeutique. Elles font également partie de la présente invention ainsi que les procédés ci-après décrits pour leur préparation.

  
On peut obtenir les composés des formules II ou IIA, en éliminant le groupe protecteur dans un dérivé correspondant comportant un groupe 3-oxo protégé, avec libération du groupe oxo. En tant que dérivé ayant un groupe 3-oxo protégé, on envi-

  
 <EMI ID=54.1>  culier des a- ou de p-glycols, comme les 1,2- ou 1,3-propancdiol, les 1,2- ou 2,3-butane-diol et surtout l'éthylène-glycol. On envisage à titre de 3-thiocétals en particulier ceux qui proviennent des analogues des glycols déjà cités; on préfère particulièrement les dérivés 3,3-éthylène-dithio.

  
La séparation de ces groupes protecteurs s'effectue

  
de façon en elle-même connue, par hydrolyse, de préférence dans les conditions générales de la catalyse acide. Avec les thiocétals on procède cependant de préférence en ajoutant un composé qui fixe le soufre, par exemple un sel métallique, en particulier un sel de métal lourd tel que le carbonate de cadmium et/ou le chlorure de mercure (II). Par le fait que ce dernier agent cité réagit lui-même de façon fortement acide en présence de l'eau, aucune addition d'acide n'est nécessaire lorsqu'on l'utilise en tant que catalyseur.

  
On peut aussi préparer les composés de formules II ou IIA, par exemple en transformant, d'une façon en elle-même connue, dans des stéroïdes non substitués en position 19 de la sé-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
radical contenant de l'oxygène, tel qu'un radical hydroxyméthyle, formyle ou carboxyle. Parmi les innombrables procédés qui conduisent à ce résultat, on peut citer par exemple le procédé général en plusieurs étapes décrit dans les brevets GB n[deg.] 994 746,

  
 <EMI ID=56.1> 

  
on l'oxyde avec un agent oxydant fort approprié, par exemple un dérivé du chrome hexavalent, tel que notamment le trioxyde de chrome -dans l'acide acétique, pour donner une lactone cor-

  
 <EMI ID=57.1>  est toutefois avantageux d'adjoindre à la scission du pont oxygène l'élimination par réduction de l'atome d'oxygène en position 6p. Pour ce faire, il est particulièrement approprié

  
 <EMI ID=58.1> 

  
approprié : lorsque le produit de départ contient un groupe 3-oxo en même temps qu'une double liaison 4,5,. l'atome d'oxygène en position 6 est remplacé par de l'hydrogène et l'on obtient directement le composé de formule II ou IIA; lorsque la substance de départ à réduire contient en position 5a un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome, il se forme

  
 <EMI ID=59.1> 

  
diaire ainsi obtenu présente un groupe oxo en position 3, il s'isomérise, par catalyse habituelle acide ou basique, en un

  
 <EMI ID=60.1> 

  
En variante on peut aussi préparer un composé de formule II en ce sens que, dans un composé 3-hydroxy, non saturé en position 5,6 de formule 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
et qui-est accessible selon l'un des procédés généraux indiqués précédemment, on peut deshydrogéner le groupe 3-hydroxyle éven-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
coco, et simultanément, en complément, isomériser la double liai-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
tégés provisoirement par des groupes protecteurs classiques appropriés. Conformément à l'un des procédés préférés en deux étapes, on deshydrogène d'abord le groupe 3-hydroxyle d'une façon en elle-même connue, par exemple avec un composé du chrome hexavalent, tel que notamment avec le trioxyde de chrome dans une solution aqueuse d'acide sulfurique (réactif de Jones) et ensuite séparément, on isomérise en position 4,5 la double liaison en position 5,6 par exemple à l'aide de la catalyse acide ou basique indiquée précédemment. Une autre variante préférée d'oxydation du radical hydroxyle est ce qu'on désigne par oxy-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
telle que l'acétone ou la cyclohexanone, sous l'influence catalytique d'un alcoolate inférieur d'aluminium, tel que l'isopropylate d'aluminium. Ceci est particulièrement avantageux parce que la double liaison en position 5,6 migre spontanément en position 4,5. L'oxydation d'Oppenauer fonctionne en outre aussi lorsque l'on a des radicaux hydroxyle estérifiés, qui proviennent d'acides facilement séparables, par exemple de l'acide formique, ce qui.est important pour une transformation

  
 <EMI ID=67.1> 

  
lés, où le radical '!9-hydroxyle est protégé par estérification.

  
On peut aussi en variante, procéder de façon en ellemême connue, par fixation du brome sur la double liaison en position 5,6, ce qui oxyde le radical 3-hydroxyle en un radical 3-oxo, par exemple ainsi qu'il, est indiqué ci-dessus, et on  effectue la débromation du produit, par exemple avec le zinc ou un sel du chrome II. 

  
Lorsqu'on désire avoir un dérivé 1 ,2-déhydro des

  
 <EMI ID=68.1> 

  
tion d'un composé saturé en position 1,2 d'une façon en ellemême connue, par exemple selon les procédés qui ont été indiqués précédemment pour la deshydrogénation complémentaire en

  
 <EMI ID=69.1> 

  
On entend par protection classique des groupes fonctionnels contenant de l'oxygène, dans le corps de la présente description, la transformation d'un radical hydroxyle ou d'un radical carboxyle en une forme estérifiée ou d'un groupe oxo en un

  
 <EMI ID=70.1> 

  
un acétal ou un cétal, ou un thioacétal ou un thiocétal, dans

  
 <EMI ID=71.1>  

  
lesquels se produit aussi bien l'introduction que la scission de groupes protecteurs d'une façon généralement connue.

  
 <EMI ID=72.1> 

  
désire, être transformé dans des composés de formule I, mais en particulier dans les substances de départ des formules II, III et IV, en un autre radical, dans le cadre de la définition donnée pour le symbole R<3>; en particulier on peut estérifier ou éthérifier un radical hydroxyle ou bien on peut libérer un radical hydroxyle estérifié, on peut deshydrogéner un radical hydroxyle primaire ou secondaire 3n un radical oxo de caractère aldéhydique ou cétonique, on peut oxyder le radical hydroxyméthyle ou formyle en un radical carboxyle;

   on peut estérifier le radical carboxyle, on peut libérer un radical carboxyle estérifié ainsi que former le radical d'un alcoyl(inférieur)secondaire ou di-alcoyl(inférieur)-carbinol tertiaire par fixation d'un premier ou d'un second radical alcoyle inférieur sur un radical formyle, alcanoyle inférieur ou un radical carboxyle estérifié. Toutes ces transformations s'effectuent de façon en elle-même connue, et l'on peut aussi les conduire selon des combinaisons appropriées, et éventuellement avec une protection provisoire classique d'autres groupes fonctionnels présents, tels que le radical 3-oxo en particulier.

  
Des mesures particulièrement appropriées pour la protection de groupes 3-oxo sont spécialement la cétalisation et la formation d'éthers d'énols. Les réactions s'effectuent d'une façon en elle-même connue, en particulier dans les conditions de la catalyse acide et éventuellement en utilisant des agents qui chassent l'eau, ou par distillation azéotropique. Pour la  cétalisation, on utilise par exemple des alcanols inférieurs, tels que le méthanol ou l'éthanol, et en particulier des a- et

  
 <EMI ID=73.1> 

  
dérivés réactifs de ces alcools, tels que des acétals ou des cétals, en particulier ceux dans lesquels les composants carbonyle sont facilement volatils, par exemple le 2,2-diméthyl1,3-dioxolane. De façon analogue, mais en partant des analogues soufrés des alcools précédemment cités, surtout du 1,2-éthanedithiol, ou de l'un de ses dérivés réactifs, on parvient aux thiocétals analogues. 

  
Pour la formation d'éther d'énol, on utilise en tant que réactif par exemple un ortho-ester d'alcanol inférieur, en particulier du méthanol ou de l'éthanol, avec un acide carboxylique aliphatique inférieur, en particulier l'acide formique; des réactifs particulièrement préférés sont l'orthoformiate de méthyle et surtout l'orthoformiate d'éthyle. La formation de cétal et d'éther d'énol s'accompagne principalement du déplacement de la double liaison de la position 4,5 en position 5,6, ce qui n'est toutefois pas le cas--avec des thio-cétals. La séparation ultérieure de groupés protecteurs peut cependant toujours s'effectuer en ce sens qu'il en résulte une migration à

  
 <EMI ID=74.1> 

  
L'estérification ou l'éthérification des groupes hydroxyle à effectuer, si on le désire, a lieu de même d'une façon en elle-même connue. Pour l'estérification, on traite par exemple le composé à estérifier avec l'acide lui-même en excès, tel qu'avec l'acide formique ou bien avec l'un de ses dérivés réactifs, par exemple avec un dérivé d'un des acides précédemment indiqués, en particulier avec un anhydride ou un halogénure d'acide, tel qu'un chlorure d'acide, avantageusement en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine, la quinoléine ou la N-éthyl-pipéridine. Pour l'éthérification, on traite par exemple les composés à éthérifier avec des dérivés réactifs d'alcools, par exemple avec des esters d'acides forts, tels que des halo-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
envisageant à titre de composant alcoolique en particulier un alcanol inférieur, tel que notamment le méthanol et l'éthanol. On conduit la réaction de préférence en présence d'agents basiques par exemple des oxydes, des hydroxydes ou des carbonates de métaux tels que l'oxyde d'argent, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium ou le 'carbonate

  
 <EMI ID=76.1> 

  
la libération ultérieure des groupes fonctionnels protégés contenant de l'oxygène s'effectue de façon en elle-même connue, par hydrolyse. On hydrolyse les groupes acétal, cétal et éther d'énol, de préférence dans les conditions générales de la catalyse acide. On hydrolyse aussi de cette façon des thio-acétals et des thio-cétals, de préférence ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.

  
On peut aussi hydrolyser dans des conditions acides des radicaux hydroxyle estérifiés, que ce soit un radical hydroxyle acylé ou un radical carboxyle estérifié; de préférence toutefois, on les hydrolyse par catalyse basique. On utilise de préférence en tant. que catalyseurs basiques des hydroxydes, des carbonates ou des bicarbonates de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, en particulier de sodium ou de potassium. Du fait que l'on procède dans des conditions analogues à celles indiquées pour l'ouverture du cycle lactone par hydrolyse, les deux types de réactions ont lieu, dans la plupart des cas, simultanément.. 

  
L'estérification à effectuer éventuellement du groupe carboxyle s'effectue de même dans des conditions en elles-mêmes connues. Par exemple, on traite l'acide carboxylique estérifiant avec un excès d'alcool, en particulier l'un de ceux indiqués ci-dessus, en présence d'un agent d'élimination de l'eau, en particulier un carbo-diimide symétrique substitué, tel que le N,N-dicyclohexyl-carbodiimide, ou aussi un catalyseur acide, par exemple un acide inorganique fort, ou bien on transforme d'abord l'acide libre en un dérivé réactif, tel que le chlorure ou l'anhydride, et on le fait réagir avec l'alcool désiré. L'ester recherché, surtout l'ester méthylique peut aussi se préparer avantageusement par réaction de l'acide carboxylique libre avec le diazoalcane inférieur correspondant, surtout le diazométhane.

  
Lorsque dans la présente description on signale la catalyse acide sans autre indication spécifique, on entend tou-  jours en ce sens un traitement en présence d'un acide inorganique, par exemple l'acide sulfurique ou l'acide perchlorique, ou un acide halogéno-hydrique, tel que les acides chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ou en particulier d'un acide orga-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
cide p-toluène-sulfonique ou un acide carboxylique plus fort, par exemple l'acide oxalique ou l'acide formique.

  
On peut aussi- oxyder en groupe oxo, un radical hydroxyle libre d'une façon en elle-même connue. On utilise en tant qu'agent d'oxydation préféré des composés du chrome hexavalent,

  
4 tel que le tri oxyde de chrome, l'acide chromique et ses sels

  
de métaux alcalins, en utilisant avantageusement en tant que milieu réactionnel des acides alcane(inférieur)-carboxyliques), tels que l'acide acétique ou l'acide propionique ou bien la pyridine ou l'acétone, éventuellement avec dilution par un alcane inférieur halogéné tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, et en maintenant la température réactionnelle de préférence en dessous de la température ambiante. On peut encore oxyder-un radical hydroxyméthyle contenant un radical hydroxyle primaire ou le radical formyle en un radical carboxyle, avec les composés du chrome cités, en appliquant de façon appropriée des durées réactionnelles prolongées, des températures égales ou légèrement supérieures à la température ambiante (ne dépassant pas 50[deg.]C) et/ou avec de l'acide sulfurique aqueux en tant que solvant pour l'agent d'oxydation. De la même façon, on

  
 <EMI ID=78.1> 

  
stéroïde correspondant en un radical carboxyle d'un composé de formule IIA.

  
On peut alcoyler si on le désire un radical f ormyle., alcanoyle inférieur, tel que notamment le radical acétyle, et un radical carboxyle estérifié, tel que notamment le radical méthoxy-

  
 <EMI ID=79.1> 

  
ce faire, on transforme le radical formyle en radical d'un alcoyl-
(inférieur)-carbinol avec un radical hydroxyle secondaire; à partir d'un radical alcanoyle inférieur, il se forme de cette façon le radical d'un dialcoyl(inférieur)-carbinol avec un groupe hydroxyle tertiaire, dont les radicaux alcoyle inférieurs peuvent être identiques ou différents, un radical carboxyle estérifié fournit le radical d'un dialcoyl(inférieur)-carbinol tertiaire, dont les deux radicaux alcoyle inférieur sont identiques. L'alcoylation s'effectue de façon en elle-même connue avec des composés organo-métalliques à titre d'agents d'alcoylation. On préfère, à titre de composés organométalliques, un composé de Grignard, par

  
 <EMI ID=80.1> 

  
le bromure ou l'iodure de méthyl-magnésium ou bien un alcoyl-
(inférieur)-lithium, tel que le méthyl-lithium; on utilise en tant que milieu réactionnel un solvant habituel pour la réaction de Grignard, par exemple un éther, tel que l'éther diéthylique,

  
6 le 1,2-diméthoxy-éthane, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne

  
ou bien des composés hydrocarbonés tels que le benzène ou ses homologues, ou leurs mélanges. Le groupe oxo en position 3 doit être provisoirement protégé lors de ces réactions, de préférence sous la forme d'un thiocétal.

  
On peut obtenir les composés des formules II ou IIA, et en particulier les dérivés correspondants ayant un groupe

  
 <EMI ID=81.1> 

  
de formule V

  

 <EMI ID=82.1> 


  
dans laquelle R<3> a les significations précédemment données, conformément à un procédé généralement connu, avec formation par étapes du cycle spiro.

  
Pour ce faire, on peut appliquer par exemple le procédé en plusieurs étapes qui a été indiqué précédemment pour la formation du cycle lactone avec des composés de la formule III.

  
Mais on peut aussi, en protégeant provisoirement le groupe oxo en position 3 et éventuellement aussi celui qui se trouve en position 19, faire réagir la substance de départ de  formule V avec un composé organométallique approprié et former

  
 <EMI ID=83.1> 

  
culièrement avantageux d'utiliser l'acétylure de lithium sous la forme de son complexe avec l'éthylène -diamine. Lors d'une seconde étape, on peut carboxyler le radical éthinyle introduit, par échange de l'atome d'hydrogène en position terminale contre un radical carboxylique par traitement avec un composé de Grignard et réaction suivante de l'oméga-halogénure de magnésium formé avec du gaz carbonique. Les groupes oxo doivent aussi être tous protégés lors de cette réaction, de la façon précédemment indiquée. On sature la triple liaison lors de la troisième étape, d'une façon en elle-même connue, par exemple par hydrogénation catalytique. On procède avec de l'hydrogène gazeux sous pression normale ou élevée, dans les conditions de la catalyse hétérogène ou homogène.

   A titre de catalyseurs dans le premier cas, sont particulièrement bien appropriés des métaux finement divisés, par exemple les métaux Raney, tels que le nickel Raney, ou des métaux nobles, tels que le palladium, le platine ou le rhodium, qui sont répartis le cas échéant sur un support tel que le carbonate de calcium ou le sulfate de baryum. Pour la catalyse hétérogène, on utilise en particulier des composés complexes .du rhodium par exemple le chlorure de tris-(triphényl-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
obtenu représente l'un des produits désirés, c'est-à-dire l'un des composés de la formule IIA. On peut le transformer ensuite d'une façon en elle-même connue en une lactone correspondante

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
férence en utilisant un agent chassant l'eau tel que l'anhydride acétique, le sulfate de cuivre anhydre, des tamis moléculaires ou par distillation azéotropique. 

  
Selon une autre variante, on peut d'une façon analogue, en partant des composés 17-oxo . de formule V, parvenir aux composés 20-spiroxane de formule II où R4 représente deux atomes

  
 <EMI ID=87.1> 

  
sente un groupement MgX, où X représente un atome d'halogène', ou bien un atome de métal alcalin, en particulier un atome do  <EMI ID=88.1> 

  
suite transformé par fixation d'un ester alcoylique inférieur d'un acide fort, par exemple un sulfate d'alcoyle inférieur ou d'un halogénuro d'alcoyle inférieur, tel que notamment l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle ou le bromure d'éthyle, en un sel quaternaire correspondant trialcoyl(inférieur)-ammonium et à partir de celui-ci, on libère la base quaternaire correspondante par traitement avec une base forte, de préférence un hydroxyde métallique, par exemple l'hydroxyde d'argent ou un hydroxydo

  
de métal alcalin ou alcalino-terreux tels que l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de baryum. La base quaternaire libérée est ensuite chauffée dans une solution aqueuse d'un solvant

  
 <EMI ID=89.1> 

  
aloool polyvalent, par exemple de préférence l'éthylène-glycol, jusqu'à scission thermique du groupe amino, et il en résulte le composé 20-spiroxane désiré.

  
Dans le cas où on le désire, on peut ensuite introduire par oxydation, par exemple tel qu'il est précédemment indiqué, le groupe 21-oxo dans le cycle spiro.

  
De la même façon, on peut aussi préparer avantageusement les substances de départ de formule IV, en partant des

  
 <EMI ID=90.1> 

  
en position 19.

  
Les derniers composés cités ainsi que les substances de départ des formules III et V caractérisées ci-dessus sont connus ou bien, dans le cas où ils sont nouveaux, peuvent être . obtenus par des procédés classiques évidents, par exemple par les transformations décrites ci-dessus du substituant 8<3> contenant de l'oxygène. 

  
La présente invention concerne également les modes de mise en oeuvre du procédé précédent dans lesquels on part d'un composé obtenu lors d'une étape quelconque en tant que produit intermédiaire et qu'on effectue les étapes manquantes ou bien dans lesquels on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction. 

  
Les composés pharmacologiquement utilisables de la pré-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
et II ou IIA, peuvent être utilisés à la fabrication de préparations pharmaceutiques, par exemple pour le traitement de l'hyperaldostéronisme, sous diverses formes qui contiennent une quantité efficace de substance active, seule ou en mélange avec des véhicules solides ou liquides, inorganiques ou organiques, qui conviennent en particulier à l'administration entérale, par exemple orale, et parentérale. On utilise de préférence des comprimés 

  
ou des capsules en gélatine qui contiennent la substance active avec des diluants par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, la mannite, la sorbite, la cellulose et/ou la glycine, et des lubrifiants par exemple de la silice, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels tels que le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou du polyéthylène-glycol;

   des comprimés contiennent de même un liant par exemple de l'alumino-silicate de magnésium, des amidons, tels que l'amidon de mais, de froment, de riz ou d'arrow-root, de la gélatine, de la gomme adraganthe, de la méthyl-cellulose, le sel de sodium de carboxyméthylcellulose et/ou de la polyvinyl-pyrrolidone et, si on le désire, un agent de désagrégation, par exemple des amidons, de la gélose, de l'acide alginique ou l'un de ses sels, tels que l'alginate de sodium, des enzymes pour le liant et/ou des mélanges effervescents, ou un agent d'absorption, des colorants, des aromatisants et des édulcorants. Des préparations injectables sont de préférence des solutions ou des suspensions aqueuses isotoniques; des suppositoires sont en premier lieu des émulsions ou des suspensions de graisses.

   Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou elles peuvent comporter des substances auxiliaires, par exemple des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants et/ou des émulsionnants, des auxiliaires de solubilisation, des sels pour la régulation de la pression osmotique et/ou des tampons. Les présentes préparations pharmaceutiques qui, si on le désire, peuvent contenir d'autres substances pharmacologiquement précieuses se préparent d'une façon en elle-même connue, par exemple à l'aide des procédés classiques de mélange, de granulation ou de dragéification, et ailes contiennent environ 0,1 à environ 75 %, en particulier environ

  
&#65533;i 1 à 50 % de substance active. La posologie quotidienne recommandée pour un être à sang chaud pesant 75 kg atteint 10 à 600 mg.

  
Dans les exemples suivants, qui illustrent plus amplement la présente invention sans pour autant qu'elle y soit limitée, les températures sont indiquées en degrés Celsius..

  
EXEMPLE 1

  
On chauffe au reflux une solution de 24,0 g de 19hydroxy-20-spirox-4-èn-3-one et 19,2 g de chloranil dans 670 ml de méthanol, pendant 3 heures et on évapore sous vide à siccité. On dissout le résidu dans 400 ml d'acétate d'éthyle et on le soumet à une première purification par filtration sur oxyde d'aluminium (colonne de 16 cm de long et de 5,5 cm de diamètre). On évapore le filtrat et on purifie à nouveau le produit brut par chromatographie sur 1 kg de gel de silice. On recristallise la 19-hydroxy-20-spiroxa-4,6-dièn-3-one obtenue dans l'éther. Point de fusion 149 à 150[deg.]C.

  
On peut préparer comme suit la 19-hydroxy-20-spirox-4ène-3-one utilisée en tant que substance de départ :
A) On mélange une solution de 80 g d'acétate de 20-spirox5-èn-3P-ol dans 3200 ml d'acétone à la température ambiante, <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
maintient la température pendant encore 50 minutes à -5[deg.]C et pendant encore 10 minutes à 0[deg.]C, et il en résulte une solution limpide. On décompose ensuite l'excès de réactif par addition d'une solution de sulfite acide de sodium aqueuse à 40 % (essai

  
 <EMI ID=94.1> 

  
portion, une solution préalablement refroidie à 0[deg.]C de 8 g d'acétate de sodium cristallin dans 800 ml d'eau, pour porter la valeur du pH du mélange entre environ 6,8 et 7,2_et l'on libère d'une grande partie de l'acétone en la chassant par distillation

  
 <EMI ID=95.1> 

  
réactionnel concentré avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution organique sur sulfate de sodium, et on l'évapore à siccité. Le résidu fournit par chromatographie sur 6 kg de gel

  
 <EMI ID=96.1> 

  
Point de fusion 174 à 176[deg.]C. 

  
B) On mélange une solution de 58 g de 3-acétate de 5a- <EMI ID=97.1> 

  
isobutyronitrile dans 940 ml de tétrachlorure de carbone, sous azote à 60[deg.]C avec 82,6 g de tétracétate de plomb et 5,8 g d'iode et on agite au reflux pendant 90 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on dilue avec

  
1350 ml de chlorure de méthylène et on sépare par filtration

  
ce qui ne s'est pas dissous. On agite le filtrat à chaque fois pendant 20 minutes avec une solution de 44,6 g de sulfate de

  
 <EMI ID=98.1> 

  
3p-ol brut qui est approprié à la reprise sans autre purification dans l'étape suivante.

  
0) On mélange une solution de 70,9 g d'acétate de 5a-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
à B) dans 43 ml de méthanol et 43 ml de chlorure de méthylène, avec une solution de 16,9 g de carbonate de potassium dans
50,7 ml d'eau et on agite pendant 3 heures 1/2 à une température de bain de 34 à 38[deg.]C. On concentre à siccité le mélange réactionnel et on reprend le résidu dans 1200 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution avec plusieurs portions d'une solution diluée de chlorure de sodium, jusqu'à ce que la valeur du pH de la solution de lavage soit comprise entre 7 et 8 et on sèche ensuite sur sulfate de sodium et on évapore. Par cristallisation du résidu dans l'éther, on obtient le 5a-chloro6p,19-époxy-20-spiroxan-3p-ol, point de fusion 175 à 177[deg.]C.

  
D) On mélange, en un laps de 3 minutes, une solution de <EMI ID=100.1> 

  
chlorure de méthylène et 275 ml de dioxanne, en agitant et avec refroidissement extérieur à l'eau courante, avec une solution d'acide chromique que l'on prépare par mélange de 4-3,6 g de dichromate de sodium dihydraté, 31,8 ml diacide sulfurique concentré et 150 ml d'eau en refroidissant. On agite le mélange réactionnel à une température de bain de 40[deg.]C pendant 4 heures 1/2, on refroidit à la température ambiante et on extrait trois fois avec 250 ml d'éther à chaque fois. Par évaporation de l'extrait éthéré, on obtient la 5<x-chloro-6p,19-époxy-20-spiroxan-

  
i 3-one brute. On l'agite pendant 2 heures avec 55 g d'acétate de potassium dans 260 ml de méthanol à 45[deg.]C, on évapore le mélange réactionnel sous vide et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène. Par évaporation des extraits sous vide, 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
peut purifier encore par chromatographie sur gel de silice. Point de fusion 105 à 107[deg.]C.

  
E) On porte au reflux pendant 10 heures un mélange de <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
16 ml d'acide acétique glacial, on refroidit et on sépare par aspiration. On évapore le filtrat à siccité, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et un peu d'eau, on règle le

  
pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique et on sépare la phase organique. On la lave ensuite à l'eau et avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. La 19-hydroxy-20-spirox-4-èn-3-one brute ainsi obtenue est purifiée par cristallisation dans un peu. de méthanol etbeaucoup d'éther. Point de fusion 180 à 182[deg.]C.

  
EXEMPLE 2

  
On mélange goutte à goutte en 5 minutes avec 5 ml d'acide thio-acétique une solution de 8,5 g de 19-hydroxy-20-spiroxa-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
lition, et on agite pendant-30 minutes supplémentaires à la température du reflux. Par évaporation des constituants volatils sous vide, il subsiste un résidu qui fournit par chromatographie sur gel de silice et cristallisation dans le mélange de chlo-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
hydroxy-20-spirox-4-èn-3-one de point de fusion 181 à 182[deg.]C (avec décomposition). 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
On mélange goutte à goutte une solution de 5,0 g de 19-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
laps de 15 minutés à température de 0 à 8[deg.]0, 'avec 28 ml-d'une solution 8 N'de trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique aqueux
(réactif de Jones), et on agite pendant 10 minutes supplémentaires, puis l'on décompose ensuite l'excès d'agent oxydant

  
par addition de 50 ml de méthanol et pendant 10 autres minutes en refroidissant de l'extérieur. On ajoute au mélange réactionnel 1000 ml d'acétate d'éthyle, et on sépare le sel de chrome qui s'est déposé sous forme solide. On lave-la solution deux fois avec une solution aqueuse saturée d'acétate de sodium, on extrait deux fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et, encore deux fois, on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur -gel'de silice avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle
(2:1) on obtient le 3-oxo-20-spiroxa-4,6-dièn-19-al, qui fond après redissolution dans le mélange de chlorure de méthylène, d'éther isopropylique et d'hexane à une température de 128 à

  
 <EMI ID=108.1> 

  
nate de sodium après acidification à l'acide chlorhydrique pour un pH de 3, avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases  organiques avec du sulfate de sodium et on concentre et il en

  
 <EMI ID=109.1> 

  
après recristallisation dans l'acétate d'éthyle à 139 à 141[deg.]C.

  
EXEMPLE 4

  
On oxyde une solution de 1,026 g de 19-hydroxy-20-

  
 <EMI ID=110.1> 

  
avec 0,9 ml d'une solution 8 N de trioxyde de chrome dans l'acide

  
 <EMI ID=111.1> 

  
détruit l'excès d'agent d'oxydation avec quelques gouttes d'alcool-isopropylique et on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On reprend la phase organique de la même façon qu'à l'exemple 3, et l'on obtient le 3-oxo-20-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
de produit pratiquement unitaire. 

  
EXEMPLE 5 

  
On .chauffe au reflux sous azote pendant 3 heures un mélange de 1,04 g d'acétate de 19-hydroxy-20-spirox-4-èn-3-one et 1,3 g de chloranil dans 25 ml de méthanol et on concentre à siccité sous vidé. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution saturée de dithionitç de sodium dans une lessive de soude 1 N et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfaté de sodium et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur  <EMI ID=113.1> 

  
dièn-3-one, qui fond après recristallisation dans le mélange de

  
 <EMI ID=114.1> 

  
température de 133 à 134[deg.]C.

  
On peut préparer comme suit l'acétate de 19-hydroxy-
20-spirox-4-èn-3-one nécessaire à titre de matière première :

  
On laisse reposer à la température ambiante pendant

  
 <EMI ID=115.1> 

  
3-one (préparée conformément à l'exemple 1), dans 2,5 ml de pyridine et 2,0 ml d'anhydride acétique et ensuite on la concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 3:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle, l'acétate de 19hydroxy-20-spirox-4-èn-3-one obtenu fond après recristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène, d'éther isopropylique

  
 <EMI ID=116.1> 

  
On prépare l'acétate de 19-hydroxy-20-spirox-4-èn-3-ono selon une variante de la façon suivante :
A) Dans une solution de 20 g de 3,3-éthylène-dithio-19- <EMI ID=117.1> 

  
propanol dans 40 ml de tétrahydrofuranne, tout en maintenant la température interne en dessous de 25[deg.]C à l'aide d'un bain réfri-

  
 <EMI ID=118.1> 

  
lange d'eau et de glace et on le reprend dans du chlorure de méthylène. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.- On chromatographie la résidu sur gel de silice; par élution avec un mélange 3:1 d'hexane et d'acétate

  
 <EMI ID=119.1> 

  
forme amorphe.

  
B) On agite pendant 90 minutes à la température ambiante une solution de 12,6 g du dernier composé cité dans 50 ml de pyridine et 25 ml d'anhydride d'acide acétique et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel do silice; par élutioû avec un mélange 3:1 d'hexane et d'acétate d'éthylo, on ob-

  
 <EMI ID=120.1> 

  
amorphe .

  
C) On mélange une solution de 1,1 g du dernier composé cité dans 90 ml d'acétone, avec 1 ml d'acide sulfurique 1 N et on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 35 minutes, on concentre sous vide à 25[deg.]C et on dilue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, jusqu'à obtention de la neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie sur gel de silice; avec un mélange 1:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle et avec l'acétate d'éthyle, on élue le 19-acétate de 3,3-éthylène-dithio-17a- <EMI ID=121.1> 

  
recristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique à température de 154 à 156[deg.].

  
D) On mélange une solution de 620 mg du dernier coaposé cité dans 6 ml de pyridine, en refroidissant de l'extérieur à la glace, avec 1,2 ml de sulfochlorure de méthane et en l'absence d'humidité, on agite à la température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et <EMI ID=122.1> 

  
tion successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique 1 N et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu huileux sur gel de silice; l'élution avec un mélange 9:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=123.1> 

  
cité, dans 20 ml d'acétone, avec une solution de 200 mg de chlorure mercurique dans 1 ml d'eau, suivi par 200 mg de carbonate de cadmium. Après 4 heures d'agitation à la température ambiante, on élimine les constituants solides par filtration, on concentre le filtrat à la température ambiante et on reprend le résidu

  
 <EMI ID=124.1>  dans l'acétate d'éthyle. On filtre la solution, on la lave deux fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'é-

  
 <EMI ID=125.1> 

  
128 à 129[deg.]C après recristallisation dans le mélange d'éther isopropylique et d'hexane et qui est identique au produit obtenu par l'autre procédé de préparation.

  
EXEMPLE 6 

  
On mélange une solution de 3,2 g d'acétate de 19-hydroxy-20-spiroxa-4,6-dièn-3-one dans 140 ml de méthanol avec une

  
 <EMI ID=126.1> 

  
on l'agite sous atmosphère d'argon pendant 2 heures à la température de l'ébullitiôn et finalement on concentre sous vide.On répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, et on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On purifie le résidu, dissous dans un mélange 2:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle, par filtration sur colonne courte de gel de silice et finalement on cristallise dans l'éther isopropylique. La 19hydroxy-20-spiroxa-4,6-dièn-3-one obtenue, point de fusion 153

  
à 154[deg.]C, est identique au produit obtenu à l'exemple 1.

  
EXEMPLE 7

  
On chauffe au reflux dans un courant d'azote pendant

  
9 heures à la température d'ébullition, un mélange de 360 mg

  
 <EMI ID=127.1> 

  
chloranil dans 9 ml de méthanol et ensuite on évapore sous vide. On. reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle., on lave deux fois avec une solution saturée de dithionite de sodium dans une les-

  
 <EMI ID=128.1> 

  
de chlorure de sodium, on sèche sur.sulfate. de sodium et on évapore sous vide. -On chromatographie le.. résidu sur 11 g de gel

  
 <EMI ID=129.1>  A) On ajoute en agitant 390 mg de lithium découpé en pe- <EMI ID=130.1> 

  
On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel en agitant, une solution de 2,89 g d'éthylène-acétal de p-chloropropionaldéhyde dans 3,8 ml de tétrahydrofuranne, en maintenant la tempé-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
et on poursuit l'agitation pendant 2 heures à 0[deg.]C et pendant

  
 <EMI ID=132.1> 

  
pas été utilisé par filtration et lavage en retour des substances solides séparées par filtration avec du toluène, on verse sur de la glace, on soumet à la distillation à la vapeur d'eau pendant 30 minutes et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur 60 g d'oxyde d'aluminium (activité II). On recristallise le produit brut obtenu dans le mélange d'acétone, d'éther et

  
 <EMI ID=133.1> 

  
éthylène-dithio-androst-4-èn-17P,19-diol obtenu fond de 163 à
167[deg.]0.

  
B) On dissout le composé cité dans la pyridine et on le mélange avec une-même quantité en poids d'anhydride acétique. Après un repos de deux heures, on reprend le mélange réactionnel de la façon habituelle, et on obtient le 19-acétate de 17a- <EMI ID=134.1> 

  
17P,19-diol, de point de fusion 151,5 à 153[deg.]C.

  
C) On agite un mélange de 570 mg de 19-acétate de 17a-  <EMI ID=135.1> 

  
19-diol, 620 mg de chlorure mercurique et 620 mg de carbonate de' cadmium dans 50 ml d'acétone et 2,5 ml d'eau pendant 15 heures, on mélange à chaque fois avec 114 mg de chlorure mercurique et de carbonate de cadmium et on agite pendant 50 heures supplémentaires. On sépare les constituants solides par filtration sur Colite et avec un lavage en retour à l'acétone, et l'on évapore le filtrat sous vide. On mélange une solution du résidu dans

  
50 ml d'acétone avec 0,56 ml d'acide sulfurique 1 N, on chauffe

  
à l'ébullition avec reflux pendant 45 minutes, on refroidit à

  
f   <EMI ID=136.1> 

  
agitant, avec 4 ml d'une solution 8 N de trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique aqueux (réactif de Jones). Après 10 minutes supplémentaires à 0[deg.]C, on détruit l'excès d'agent d'oxydation par addition de 5,6 ml de méthanol, on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution aqueuse saturée d'acétate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on filtre sur 7,6 g d'oxyde d'aluminium 
(activité II) et on évapore; on purifie le produit brut obtenu par recristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther, et on obtient l'acétate de 19-hydroxy-20-spirox-4-

  
 <EMI ID=137.1> 

  
En variante on peut aussi.obtenir la 19-hydroxy-20spirox-4-èn-3,21-dione comme suit : 

  
A') A 55,5 ml d'une solution à 1 % (p/v) d'acide p-toluènesulfonique dans l'acide acétique glacial, on ajoute en agitant

  
 <EMI ID=138.1> 

  
Après 30 minutes, on verse le mélange sur de l'eau glacée, on sépare le dép8t par aspiration, on le lave à l'eau et on le dissout dans du chlorure de méthylène. Après séparation de l'eau, on sèche la solution organique et on l'évaporé sous vide. On chromatographie le résidu' sur 200 g de gel de silice et on élue avec un mélange 19:1 de toluène et d'acétate d'éthyle. Par cristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther,

  
 <EMI ID=139.1> 

  
B') On porte à ébullition pendant 15 minutes, en agitant, un mélange de 2,47 litres de cyclohexane, 617 ml de chlorure de

  
 <EMI ID=140.1> 

  
nate de calcium, on le mélange avec 32,55 g d'iode et on contil'ébullition pendant encore 5 minutes. Ensuite, on y ajoute
34,28 g du diacétatë obtenu ci-dessus, on laisse à l'ébullition pendant 30 minutes ce mélange sous irradiation d'une lampe de .
500 watts et on le filtre à chaud sur Colite. On lave encore

  
en retour le résidu sur filtre avec un mélange 4:1 de cyclohexane et de chlorure de méthylène. On lave le filtrat avec une solution de thiosulfate de sodium et à l'eau, on le sèche et on l'évapore sous vide. 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
propanol, on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 6 heures, on la verse sur un mélange d'eau et de glace et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche et on l'évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur 1 kg de gel de silice avec un mélange 1:1 de toluène et d'a-

  
 <EMI ID=142.1> 

  
époxy ainsi obtenu dans 44,8 ml d'acétone et 11,2 ml de chlorure de méthylène, en refroidissant à la glace et en agitant, avec 1,41 ml d'acide chromique 8 N dans l'acide sulfurique dilué.

  
On mélange ensuite après 30 minutes avec 2,27 g d'acétate de

  
 <EMI ID=143.1> 

  
lène. On lave les extraits au chlorure de méthylène avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on lave à l'eau, on sèche et évapore sous vide. Le résidu fournit après cris-

  
 <EMI ID=144.1> 

  
20-spiroxan-3,21-dione. Point de fusion 172 à 175[deg.]C.

  
E') On ajoute une solution de 20 g d'acétate de 6P,19époxy-5a-hydroxy-20-spiroxan-3,21-dione dans 400 ml d'éthanol à un mélange de 200 g de poudre de zinc, 20 g de chlorure de zinc et 100 ml d'éthanol, et on laisse bouillir au reflux avec agitation pendant 6 heures. Après refroidissement, on mélange ce mélange avec du chlorure de méthylène, on sépare par aspiration et on lave en retour la matière solide filtrée avec du chlorure de méthylène et de l'eau. Dans.le filtrat, on sépare la phase de'chlorure de méthylène, on la lave avec de l'acide chlorhydrique dilué, on la sèche et on l'évaporé sous vide. Par cristallisation du résidu dans le mélange de chlorure de méthylène, d'acétone et d'éther, en ajoutant "carboraffin", on obtient la

  
 <EMI ID=145.1> 

  
199,5[deg.]C. Ce produit est identique au produit obtenu par saponification de l'acétate de 19-hydroxy-20-spirox-4-èn-3,21-dione dé-

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1>  

  
EXEMPLE 8

  
On mélange une solution de 107 mg d'acétate de 19hydroxy-20-spiroxa-4,6-dièn-3,21-dione dans 6,5 ml de méthanol avec une solution de 211 mg de bicarbonate de sodium dans 2,6 ml d'eau, on porte à ébullition au reflux pendant 2 heures, on traite avec 0,5 ml d'acide acétique cristallisable et on évapore sous vide. On lave une solution du résidu dans l'acétate d'éthyle, avec une solution aqueuse à 15 % de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On reprend le résidu dans un mélange 4:1 de toluène et d'acétate d'éthyle., on filtre la solution sur 1 kg de gel de silice et on évapore sous vide. On recristallise le produit brut dans le mélange d'acétone et d'éther et il en résulte le 19-hydroxy-20spiroxa-4,6-dièn-3,21-dione, Point de fusion 197 à 198[deg.]C.

  
EXEMPLE 9

  
On porte à ébullition au reflux une solution de 680 mg de 19-hydroxy-20-spiroxa-4,6-dièn-3,21-dione dans 12 ml de méthanol et.1,02 ml d'acide thio-acétique pendant 2 heures, on mélange avec 5 ml d'eau, on laisse reposer pendant 5 heures 1/2 à la température ambiante et on la dilue encore avec 200 ml d'eau. On sépare le dépôt par aspiration, on lave à l'eau, on sèche dans un dessiccateur sous vide sur pentoxyde de phosphore et on le chromatographie sur 15 g de gel de silice. On élue avec un mélange 4:1 de toluène et. d'acétate d'éthyle la 7aacétylthio-19-hydroxy-20-spirox-4-èn-3,21-dione, point de fusion
235 à 238[deg.]C (recristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'acétone). 

  
EXEMPLE '10

  
On porto à l'ébullition au reflux pendant 2 heures un mélange de 1,36 g d'acétate de 19-hydroxy-20-spiroxa-4,6-dièn3,21-dione, 24 ml de méthanol et 2,04- ml d'acide thioacétique. On mélange ensuite la solution réactionnelle refroidie avec

  
10 ml d'eau, on l'agite à la température ambiante pendant 7 heures 1/2 et on la dilue avec 400 ml d'eau. On sépare le dépôt par aspiration, on le lave à l'eau et on le dissout dans du chlorure de méthylène. On sépare la solution organique de l'eau, on la sèche et on l'évaporé sous vide. Après chromatographie sur 30 g de gel de silice, avec un mélange 9:1 de toluène

Y 

  
et d'acétate d'éthyle, on obtient l'acétate de 7a-acétylthio-
19-hydroxy-20-spirox-4-èn-3,21-dione. Point de fusion 230 à
234[deg.]C (recristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'acétone). 

  
EXEMPLE 11 A) On porte à ébullition au reflux pendant 20 heures sous un courant d'azote, une solution de 1 g de 19-hydroxy-20-spiroxa- <EMI ID=148.1> 

  
dans 30 ml de pyridine. Après refroidissement, on verse le  mélange sur de l'eau glacée et 30 ml d'acide acétique glacial et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On  lave le résidu avec une solution diluée de chlorure de sodium, on sèche et on chromatographie les solutions organiques évaporées sous vide sur 30 g de gel de silice. Avec des mélanges de
49:1 à 19:1 de toluène et d'acétate d'éthyle, on élue la 19trityloxy-20-spiroxa-4,6-dièn-3,21-dione sous la forme d'une écume jaune.

  
B)- A un mélange, agité pendant 30 minutes sous un courant <EMI ID=149.1> 

  
d'une pâte à 55 % d'hydrure de sodium dans l'huile, on ajoute 2,23 g d'iodure de triméthyl-sulfoxonium. Après 1 heure 1/2

  
on ajoute à ce mélange une solution de l'éther tritylique obtenu ci-dessus dans 22 ml de diméthylsulfoxyde et on rince en retour avec 14 ml de diméthylsulfoxyde. Après 23 heures, on verse le mélange sur un mélange d'eau glacée et de 6,65 ml d'acide acétique glacial et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec une solution diluée de chlorure de sodium on sèche et on l'évapore sous vide.

  
 <EMI ID=150.1> 

  
3,21-dione brute obtenue, on l'évaporé sous vide, on la mélange avec du toluène et à nouveau on évapore sous vide. On laisse reposer le résidu à la température ambiante pendant 1 heure 1/2 avec un mélange de 30 ml de pyridine et 30 ml d'anhydride acétique. Après évaporation sous vide, dissolution du résidu dans

  
du toluène et une nouvelle évaporation sous vide, on chromatographie le produit sur 30 g de gel de silice. Avec un mélange 19:1

  
de toluène et d'acétate d'éthyle, on élue l'acétate de 19-hydroxy-

  
(  <EMI ID=151.1>  on ajoute une solution de 422 mg de bicarbonate de sodium dans 5,16 ml d'eau, et on laisse le mélange bouillir au reflux pendant 3 heures sous azote. Après addition de 1 ml d'acide acétique glacial, on évapore le mélange sous vide, on le mélange avec de l'eau et on extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec une solution diluée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore

  
 <EMI ID=152.1> 

  
l'acide acétique à 80 %, on évapore sous vide, on dissout le résidu dans du toluène et à nouveau on évapore sous vide et on sépare par chromatographie de préparation sur couche mince avec le système chloroforme-acétone 4:1, sur gel de silice (PF 254).

  
 <EMI ID=153.1> 

  
mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'acétone).

  
 <EMI ID=154.1> 

  
On porte à l'ébullition pendant 18 heures au reflux, sous un courant d'azote, un mélange de 500 mg d'acétate de 19-

  
 <EMI ID=155.1> 

  
5,6-dicyano-benzoquinone et 20 ml de dioxanne et après refroidissement, on verse en agitant sur 194 ml d'une solution saturée de bicarbone de sodium et de. -le, glace. Après 15 minutes, on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits avec une solution diluée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore sous vide. Après la chromatographie du résidu sur gel de silice, on obtient l'acétate de 19-hydroxy-20-spiroxa1,4,6-trièn-3,21-dione. Point de fusion 227 à 229,5[deg.]C (recristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'acétone)..

  
EXEMPLE 13

  
A une solution de.712 mg de 19-hydroxy-20-spiroxa-4,6-

  
 <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
cide sulfurique aqueux. 10 minutes plus tard, on détruit l'ex-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
. 

  
lange le mélange réactionnel avec de l'eau, et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Par recristallisation du résidu dans le mélange d'acétone et d'éther, on obtient le 3,21-dioxo-20-spiroxa-4,6-dièn-19-al de point de fusion 173 à 176,5[deg.]C.

  
EXEMPLE 14

  
On porte à l'ébullition au reflux pendant 2 heures, une solution de 680 mg de 3,21-dioxo-20-spiroxa-4,6-dièn-19-al dans 12 ml de méthanol et 1,02 ml d'acide thioacétique et après refroidissement et addition de 5 ml d'eau, on agite pendant encore 22 heures 1/2 à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau,.on sépare par aspiration le dépôt solide formé et on sèche en exsiccateur à vide sur pentoxyde de phosphore. On purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur 25 g de gel de silice. A partir des fractions éluées avec un mélange 94:6 de toluène et d'acétate d'éthyle, on obtient le 7a-acétylthio-3,21-dioxo-20-spirox-4-èn-19-al qui, après recristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'acétone, fond de 205 à 209,5[deg.]C.

  
EXEMPLE 15

  
A une solution de 620 mg de 19-hydroxy-20-spiroxa-4,6dièn-3,21-dione dans 19,4 ml d'acétone, on ajoute en agitant et en refroidissant à la glace, 1,94 ml d'une solution 8 N d'acide chromique dans l'acide sulfurique aqueux. Après 3 heures 1/2,

  
on mélange le mélange réactionnel avec de l'alcool isopropylique et ensuite avec une solution diluée de chlorure de sodium et on extrait au chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec une solution diluée de chlorure de sodium, on le sèche et on l'éva-

  
 <EMI ID=159.1> 

  
le mélange de chlorure de méthylène et d'éther).

  
 <EMI ID=160.1>  

  
EXEMPLE 16

  
On porte à ébullition au reflux pendant 3 heures une

  
 <EMI ID=161.1> 

  
20-spiroxa-4,6-dièn-19-ique dans 21 ml de méthanol et 1,8 ml d'acide thioacétique, on refroidit et on mélange avec 8,8 ml d'eau et on laisse reposer pendant 18 heures à la température ambiante. Après dilution avec 400 ml d'eau on. sépare par aspiration le dép8t formé et on le lave à l'eau. On dissout le résidu de l'aspiration dans du chlorure de méthylène, on le sépare de la couche aqueuse, et on l'évapore sous vide. On sépare par chromatographie de préparation sur couche mince le résidu sur gel de silice dans le système toluène-acétone (7:3). Par cristallisation dans le mélange do chlorure de méthylène, d'éther et d'acétone, on obtient l'ester méthylique de l'acide 7a-acétylthio-3,21-dioxo-20-spirox-4-èn-19-ique, de point de fusion

  
216 à 221[deg.]C.

  
EXEMPLE 17

  
On fait bouillir pendant 23 heures au reflux sous un courant d'azote, un mélange de 150 mg de l'ester méthylique de l'acide 3,21-dioxo-20-spiroxa-4,6-dièn-19-ique, 12 ml de dioxanne et 378 mg de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone. On verse le mélange sur une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec- du chlorure de méthylène; on lave l'extrait avec une solution diluée de chlorure de sodium, on le sèche et on l'évapore sous vide. On porte le résidu sur 12 g de gel de silice-et on élue avec un mélange 93:7 de toluène et d'acétate d'éthyle, et on obtient l'ester méthylique de l'acide 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
à 256[deg.]C (recristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther) 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
ensuite la solution refroidie avec 2 ml d'eau, on l'agite pendant 16 heures à la température ambiante et finalement on l'évapore sous vide. Après chromatographie sur gel de silice avec un mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle, on obtient l'acé- <EMI ID=164.1> 

  
fusion 67 à 73[deg.]C (précipitation en solution méthanolique par addition d'eau).

  
EXEMPLE 19

  
On porte au reflux pendant une heure une solution de
340 ml de 3-oxo-20-spiroxa-4,6-dièn-19-al dans 6 ml de méthanol et 0,6 ml d'acide thioacétique et, après refroidissement et addition de 2,5 ml d'eau, on agite pendant encore 4 heures à la température ambiante. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous vide et on le purifie par chromatographie sur gel de silice. A partir.des fractions éluées avec un mélange 4:1 d'hexane et

  
 <EMI ID=165.1> 

  
4-èn-19-al qui fond après recristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther di-isopropylique de 183 à 185[deg.]C.

  
EXEMPLE 20

  
On porte à l'ébullition au reflux pendant 8 heures une solution de 1,4 g d'acétate de (19R)-19-hydroxy-19-méthyl-20-

  
 <EMI ID=166.1> 

  
et on la concentre. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution d'hyposulfite de sodium dans une lessive de soude 1 N, jusqu'à ce que la phase aqueuse demeure presque incolore, on lave en retour deux fois à l'eau et une fois avec une solution de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On chromatographie l'acétate de (19R)-19-hydroxy-19méthyl-20-spiroxa-4,6-dièn-3-one avec un mélange 3:1 d&#65533;hexane

  
et d'acétate d'éthyle, et on cristallise dans le mélange de chlorure de méthylène, d'éther diisopropylique et d'hexane. Point

  
 <EMI ID=167.1> 

  
On peut préparer l'acétate de (19R)-19-hydroxy-19méthyl-20-spirox-4-èn-3-one utilisé en tant que matière première, comme suit :
A) A une solution da 12,2 g d'acétate de 3,3-éthylène- <EMI ID=168.1> 

  
sous argon, 10 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau distillée et ensuite, sous argon, on porte à l'ébullition avec reflux pendant 4 heures. Pour la reprise, on concentre le mélange réactionnel dans un évaporateur rotatif, on la versa sur un mélange d'eau et de glace et on le reprend dans du chlorure

  
( de méthylène. On sépare la phase organique, on la sèche et on l'évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec des mélanges 9:1 et 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. Le 3,3-éthylène-dithio-20-spirox-4-èn-19-ol obtenu cristallise dans le mélange d'acétone et d'hexane et fond à température

  
 <EMI ID=169.1> 

  
B) On agite pendant 16 heures à la température ambiante une solution de 2,0 g de 3,3-éthylène-dithio-20-spirox-4-èn-19ol dans 40 ml de diméthylsulfoxyde et 40 ml d'anhydride acétique et ensuite on évapore sous vide poussé. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave deux fois à l'eau, on le sèche et on l'évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange 95:5 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On recristallise dans le mélange d'acétone et d'hexane le 3,3-éthylène-dithio-20-spirox-4-èn-19-al obtenu. Point de fusion 145 à 149[deg.]C.. C) A une solution de 19,0 g de 3,3-éthylène-dithio-20spirox-4-èn-19-al dans 360 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte à goutte sous argon et en refroidissant avec un mélange de glace et d'eau 180 ml d'une solution à 4,4 % environ <EMI ID=170.1> 

  
interne ne dépasse pas 30[deg.]C. On continue l'agitation du mélange réactionnel pendant encore 15 minutes, on le refroidit à 10[deg.]C, on le mélange avec précaution avec 10 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'aluminium et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et deux fois à l'eau, on la sèche et on l'évaporé.- On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec les mélanges 9:1 et 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On élue tout d'abord le
(19R)-3,3-éthylène-dithio-19-méthyl-20-spirox-4-èn-19-ol amorphe, suivi par le (19S)-3,3-éthylène-dithio-19-méthyl-20-spirox-4-èn-
19-ol, qui cristallise dans le mélange d'éther diéthylique et

  
 <EMI ID=171.1> 

  
D) On'laisse reposer pendant 24 heures une solution de 2,5 g de (19R)-3,3-éthylène-dithio-19-méthyl-20-spirox-4-èn-19ol dans 14 ml do pyridine et 7 ml d'anhydride acétique et on concentre sous vide poussé. On reprend le résidu dans l'acétate <EMI ID=172.1>  potassium, on le sèche, on l'évapore et l'on filtre sur courte colonne de gel de silice dans une solution 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On reprend sans purification supplémentaire l'acétate de (19R)-3,3-éthylène-dithio-19-méthyl-20-spirox-4-èn-
19-ol isolé. 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
et 2,5 g de chlorure de mercure. On agite ce mélange pendant

  
20 heures à la température ambiante et on le filtre sur Colite.

  
.On concentre le filtrat, on le reprend dans du chlorure d'éthylène, on le filtre à nouveau sur Celits et on l'évaporé. La cétone brute est chromatographiée sur gel de silice avec le mélange 3:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On cristallise dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther diisopropylique l'acétate de (19R)-19-hydroxy-19-méthyl-20-spirox-4-èn-3-one obtenu. Point de fusion 162 à 164[deg.]C.

  
EXEMPLE 21 

  
On mélange une solution de 342 mg d'acétate de (19R)-

  
 <EMI ID=175.1> 

  
thanol avec 0,6 ml d'acide thioacétique distillé,on la porte à ébullition au reflux pendant 5 heures, on la refroidit, on la mélange avec une quantité d'eau suffisante pour que la solution devienne trouble, on agite pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel, on le reprend dans du chlorure de méthylène, on le lave une fois à l'eau, on le sèche et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On reprend les fractions unitaires dans un mélange de méthanol-et d'eau et on lyophilise.

  
 <EMI ID=176.1> 

  
3-one et 40 g de chloranil dans 300 ml de méthanol et ensuite

  
on concentre. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution de dithionite de sodium dans une lessive de soude 1 N jusqu'à ce que les phases aqueuses demeurent pratiquement incolores, puis on lave en retour deux fois à l'eau et une fois avec une solution de chlorure de sodium, on évapore et on chromatographie sur gel de silice avec un mélange 9:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. L'acétate de (19S)-19-hydroxy-19méthyl-20-spiroxa-4,6-dièn-3-one obtenu cristallise dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther diisopropylique et

  
 <EMI ID=177.1> 

  
On peut préparer comme suit l'acétate de (19S)-19-hydroxy-19-méthyl-20-spirox-4-èn-3-one utilisé en tant que substance

  
 <EMI ID=178.1>  A) On mélange une solution de 20 g de (19S)-3,3-éthylènedithio-19-méthyl-20-spirox-4-èn-19-ol (voir l'exemple 20, A à 0) dans 100 ml de pyridine_avec 50 ml d'anhydride, acétique, on le laisse reposer pendant 24 heures à la température ambiante et on le concentre sous vide poussé. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution 1 N de bicarbonate de potassium, on le sèche, on l'évapore et on filtre sur colonne courte de gel de silice dans une solution 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On reprend sans purification complémentaire l'acétate de (19S)-3,3-éthylène-dithio-19-méthyl-20-spirox-4-èn-
19-ol isolé:
B) On mélange une solution de 17,6 g d'acétate de (19S)- <EMI ID=179.1> 

  
d'acétone avec 85 ml d'eau, 17,6 g de carbonate de cadmium et
17,6 g de chlorure de mercure et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. Pour la reprise, on filtre le mélange réactionnel sur Kieselguhr, on le concentre, on le reprend 

  
dans le chlorure de méthylène, on filtre à nouveau la solution organique sur Kieselguhr et on l'évaporé. On filtre le résidu dans une solution de chlorure de méthylène sur oxyde d'aluminium
(activité III, neutre). On recristallise dans le mélange de chlorure dé méthylène et d'éther diisopropylique l'acétate de

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
On mélange une solution de 398 mg d'acétate de (19S)-
19-hydroxy-19-méthyl-20-spiroxa-4,6-dièn-3-one dans 6 ml de méthanol avec 0,6 ml d'acide thioacétique distillé, on la porte  <EMI ID=182.1> 

  
à ébullition, au reflux pendant 2 heures, on la refroidit, on la mélange avec une quantité d'eau suffisante pour que la solution devienne trouble et on l'agite pendant 2 heures. On évapore le mélange réactionnel. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On cristallise les fractions unitaires dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther diisopropylique. On obtient l'acétate

  
 <EMI ID=183.1> 

  
one. Point de fusion : 173 à 174[deg.]C. 

EXEMPLE '24 

  
On agite pendant une nuit à la température ambiante

  
 <EMI ID=184.1> 

  
7 ml de pyridine et 3,5 ml d'anhydride d'acide butyrique et on l'évapore sous vide poussé. On dissout le résidu dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle. On mélange cette solution

  
 <EMI ID=185.1> 

  
2 heures et on la dilue avec de l'acétate d'éthyle, on la lave à l'eau, on sèche et on l'évaporé. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange 4:1 d'hexane et d'acétate

  
 <EMI ID=186.1> 

  
pur cristallise dans le mélange d'éther, d'éther diisopropylique et d'hexane. Point de fusion 73 à 74[deg.] C.

  
EXEMPLE 25

  
On porte à 1'ébullition avec reflux pendant 5 heures, .. une solution de 1,1 g de butyrate de 19-hydroxy-20-spiroxa-4,6dièn-3-one dans 18 ml de méthanol et 1,8 ml d'acide thioacétique  distillé, on mélange avec 2 ml d'eau, on l'agite à la température ambiante pendant 30 minutes, on la'mélange à nouveau avec 2 ml

  
 <EMI ID=187.1> 

  
verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace, on l'agite pendant 10 minutes et on sépare par aspiration. On dissout le gâteau d'aspiration dans de l'acétate d'éthyle, on sèche la solution sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On chromatographie le résidu-sur gel de silice. Par élution avec des mélanges 9:1 et 3:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle, on obtient un produit unitaire que l'on reprend dans le mélange de méthanol et d'eau et qu'on lyophilise. On obtient le butyrate

  
 <EMI ID=188.1>  

  
EXEMPLE 26

  
 <EMI ID=189.1> 

  
1,5 ml d'eau, 0,3 g de carbonate de cadmium et 0,3 g de chlorure de mercure et on l'agite à la température ambiante pendant

  
8 heures. Pour la reprise, on filtre le mélange sur Kieselguhr, on lave en retour à l'acétone et on évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave avec un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 1 N, puis avec de l'eau et ensuite avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche et on l'évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec des mélanges 3:1 et 2:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On recristallise la (19R)-19-hydroxy-19-méthyl-20-spirox-4èn-3-one ainsi obtenue dans le mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, point de fusion 188 à 189[deg.]C.

  
On obtient la substance de départ comme à l'exemple

  
20 C.

  
EXEMPLE 27

  
A une solution de 2,9 g de (19S)-3,3-éthylène-dithio-19méthyl-20-spirox-4-èn-19-ol dans 240 ml d'acétone, on ajoute

  
15 ml d'eau, 3,0 g de carbonate de cadmium et 3,0 g de chlorure de mercure et on agite à la température ambiante pendant

  
8 heures. Pour la reprise, on filtre le mélange réactionnel sur

  
 <EMI ID=190.1> 

  
le reprend dans l'acétate d'éthyle. On lave la solution organique

  
 <EMI ID=191.1> 

  
l'eau et ensuite avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche -et on l'évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec les mélanges 3:1 et 2:1 d'hexane et d'acétate

  
 <EMI ID=192.1> 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
réactif de Jones et on l'agite pendant 10 minutes. On détruit l'excès de réactif de Jones avec de l'alcool isopropylique et on répartit le mélange entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On

  
 <EMI ID=194.1> 

  
sodium et on la lave à l'eau, on sèche et on l'évapore. On filtre le produit brut avec de l'éther sur oxyde d'aluminium (Activité III, neutre) et la 19-méthyl-20-spirox-4-èn-3,19-dione isolée cristallise dans le mélange d'éther et d'éther diisopropylique.

  
 <EMI ID=195.1> 

  
EXEMPLE 29

  
A un mélange de 426 mg de 19-hydroxy-20-spirox-4-èn3,21-dione et de 10 ml d'acétone, on ajoute en agitant, à 0[deg.]C, 0,36 ml d'une solution 8 N de trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique aqueux. Après 10 minutes, on détruit l'excès de réactif de Jones par addition d'alcool isopropylique. On mélange avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avèc une solution de bicarbonate de sodium

  
 <EMI ID=196.1> 

  
pore sous vide. On filtre le résidu dans une solution 4:1 de toluène et d'acétate d'éthyle sur 4 g de gel de silice et on l'évapore sous vide. On libère le résidu des impuretés par chromatographie' de préparation sur couche mince en gel de silice
(PF 254) dans le système toluène:acétone 7:3 et on recristallise dans le mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'acétone. Il en résulte le 3,21-dioxo-20-spirox-4-èn-19-al, point de fu-

  
 <EMI ID=197.1> 

  
EXEMPLE 30

  
A un mélange de 500 mg de 19-hydroxy-20-spirox-4-èn-

  
 <EMI ID=198.1> 

  
1,66 ml d'une solution 8 N de trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique aqueux. Après 30 minutes, on détruit l'excès d'agent oxydant avec l'alcool isopropylique et on verse le mélange sur '.une solution diluée de-chlorure de-sodium et on l'extrait avec

  
 <EMI ID=199.1> 

  
lange avec 175 ml d'une solution à 3,3 % de bicarbonate de sodium et on lave à l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide acétique et on reprend le produit dans <EMI ID=200.1>  l'acétate d'éthyle. On lave cette solution d'acétate d'éthyle avec une solution diluée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore sous vide à 30[deg.]C. On dissout le résidu dans 12,5 ml de chlorure de méthylène et on le mélange avec une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce que l'on ait une coloration jaune persistante. On détruit l'excès de diazométhane avec de l'acide acétique, on dilue la solution avec du chlorure de méthylène,on la lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et une solution diluée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore sous vide.

   Par cristallisation du résidu dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient l'ester méthylique de l'acide 3,21-dioxo-20-spirox-4-èn-19-ique,

  
 <EMI ID=201.1> 

  
EXEMPLE 31

  
D'une façon analogue à celle décrite à l'exemple 11 A, on transforme 2 g de 19-hydroxy-20-spiroxa-4,6-dièn-3-one (pré-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
méthyle en 19-trityloxy-20-spiroxa-4,6-dièn-3-one. On le fait réagir, de façon analogue au procédé de l'exemple 11 B, avec l'iodure de triméthylsulfoxonium et l'hydrure de sodium dans

  
 <EMI ID=203.1> 

  
20-spirox-4-èn-3-one brute résultante, d'une façon analogue à celle de l'exemple 11 0 avec de l'acide acétique à 80 % et on la libère du milieu réactionnel. Le résidu brut est élue sur 90 g de gel de silice par chromatographie, avec un mélange 9:1 de toluène et.d'acétate d'éthyle, on élue l'acétate de 19-hydroxy-

  
 <EMI ID=204.1> 

  
3-one, point de fusion 219 à 221[deg.]C. On peut recristalliser ces deux composés dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique.. 

  
EXEMPLE 32 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
lène-20-spirox-4-èn-3-one, dans 4,8 ml d'acétone, on ajoute en agitant et en refroidissant à la glace, 0,17 ml d'une solution 8N de trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique aqueux (réactif de Jones). Après 10 minutes, on reprend le mélange réactionnel

  
-  selon la façon de procéder décrite à l'exemple 29 et il en ré-

  
 <EMI ID=206.1> 

  
3,21-dioxo-20-spirox-4-èn-19-al amorphe, dont le spectre infrarouge présente les bandes caractéristiques à 1760, 1715, 1660

  
 <EMI ID=207.1> 

  
EXEMPLE 33

  
On porte à l'ébullition au reflux une solution de

  
 <EMI ID=208.1> 

  
tion voir l'exemple 28) et 200 mg de chloranil dans 12 ml de méthanol, pendant 3 heures et on concentre. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution d'hypersulfite de sodium dans une lessive de soude 1 N jusqu'à ce que la phase aqueuse demeure presque incolore, deux fois à l'eau

  
et une fois en retour avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche et on l'évapore. On chromatographie la 19-méthyl-20-

  
 <EMI ID=209.1> 

  
lange 3:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle et on l'isole du méthanol avec de l'eau sous forme d'un précipité amorphe.

  
EXEMPLE 34  . D'une façon analogue à celle décrite à l'exemple 30, <EMI ID=210.1> 

  
dièn-19-ique (préparé conformément à l'exemple 3) dans 100 ml de chlorure de méthylène avec un excès de solution éthérée de diazométhane et on effectue la reprise. On obtient l'ester mé-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
recristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, fond à température de 157 à 158[deg.]C...

  
 <EMI ID=212.1> 

  
En un laps de 1 heure, on ajoute goutte à goutte sous azote une solution de 2,2 g de 19-hydroxy-20-spiroxa-4,6-dièn-

  
 <EMI ID=213.1> 

  
700 mg d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthoxyéthane absolu et 10 ml d'iodure de méthyle, à la température ambiante. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures 1/2, on détruit

  
 <EMI ID=214.1>  

  
l'excès d'hydrure de sodium avec du méthanol et on verse le mélange dans l'eau. On reprend le produit dans l'acétate d'éthyle, on lave la solution organique avec de l'eau et une solution diluée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur colonne de gel de silice; par élutiori avec un mélange 9:1 et un mélange 1:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle, on obtient la 19-méthoxy-20-spiroxa-4,6dièn-3-one, qui fond à température de 150 à 151[deg.]C après recristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther

  
 <EMI ID=215.1>  .. EXEMPLE 36 

  
D'une façon analogue à celle de l'exemple 19 <EMI ID=216.1>  à partir de méthanol et d'eau), b) à partir de l'ester méthylique d'acide 3-oxo-20-spiroxa- <EMI ID=217.1> 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
dans le méthanol par addition d'eau) et  c) à partir de 19-méthoxy-20-spiroxa-4,6-dièn-3-one (voir <EMI ID=219.1> 

  
èn-3-one, point de fusion 138 à 152[deg.]C (cristallisé à partir du mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique).

Claims (1)

1. - REVENDICATIONS -

   1 - Procédé de préparation de composés s téroïdiques oxygénés en position 19 de la série du spiroxane, de formule <EMI ID=220.1> <EMI ID=221.1>

   <EMI ID=222.1>

   <EMI ID=223.1>

   <EMI ID=224.1>

   un radical de formule partielle :

   <EMI ID=225.1>

   <EMI ID=226.1>

   de formule

   de formule' <EMI ID=227.1> <EMI ID=228.1>

   <EMI ID=229.1>

   donnée ci-dessus, ainsi que de leurs sels et les 1,2-déhydrodérivés de tous ces composés, caractérisé en ce qu'on effectue la deshydrogénation en position 6,7 et éventuellement aussi en position 1,2 d'un composé saturé en 6,7 de formule II

   <EMI ID=230.1>

   <EMI ID=231.1> <EMI ID=232.1> <EMI ID=233.1>

   <EMI ID=234.1>

   tion 1,2, le groupe,éther éventuellement présent en position 3

   <EMI ID=235.1>

   <EMI ID=236.1>

   sente un radical alcanoyl(inférieur)-thio orienté en a, on fixe

   <EMI ID=237.1>

   C-C, ou bien si l'on désire avoir un composé des formules I ou

   <EMI ID=238.1>

   méthylène, on fixe un radical méthylène sur un composé obtenu

   <EMI ID=239.1>

   une liaison C-C ou bien dans un composé de formule III

   <EMI ID=240.1>

   <EMI ID=241.1>

   <EMI ID=242.1>

   ci-dessus et qui peut éventuellement porter une double liaison <EMI ID=243.1>

   <EMI ID=244.1>

   <EMI ID=245.1>

   si on le désire, dans une substance finale obtenue, on trans-

   <EMI ID=246.1>

   oxygéné, dans le cadre de la définition donnée pour le symbole R<3> et/ou si on le désire, on effectue la deshydrogénation en position 1,2 dans une substance finale saturée en position 1,2, et/ou si on le désire, on transforme une substance finale obtenue

   <EMI ID=247.1>

   liaison C-C ou représentent un radical méthylène et R repré-

   <EMI ID=248.1>

   correspondants ou en leurs sels de formule IA par hydrolyse

   avec une base alcaline ou alcalino-terreuse et/ou si on le désire, on lactonise un acide 17P-hydroxy-21-carboxylique obtenu de

   <EMI ID=249.1>

   <EMI ID=250.1>

   ses sols, par acidification et/ou par utilisation d'agents d'élimination de l'eau ou bien si on le désire, on transforme

   <EMI ID=251.1>

   laquelle ni, et* R<2> pris ensemble forment une liaison C-C ou représentent un radical méthylène, en un sel par traitement avec une base ou bien on transforme un sel de ce genre par acidification en acide correspondant.

   <EMI ID=252.1>

   ce que l'on effectue la deshydrogénation par traitement avec une quinone agissant en tant que deshydratant.

   3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en

   <EMI ID=253.1>

   position 3-par l'action de dioxyde do manganèse.

   4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fixe le radical méthylène par réaction d'un composé 6,7-déhydro correspondant avec le méthylure de diméthyloxosulfonium.

   5 '-Procédé selon la revendication 1, caractérisé on

   <EMI ID=254.1>

   21-carboxamide ou l'un de ses dérivés ayant un groupe 3-oxo protégé, on tonne le cycle lactone par traitement avec un échangeur de cations acide. <EMI ID=255.1>

   6 - Procédé selon la ravondication 1, caractérisé en ce que l'on libère le groupe 3-oxo protégé sous forme de groupe cétal ou thiocétal.

   <EMI ID=256.1>

   caractérisé an ce que l'on transforme le radical R<3>, en ce sens que l'on estérifie ou éthérifie un radical hydroxyle et/ou que l'on libère un radical hydroxyle estérifié et/ou que l'on deshydrogène un radical hydroxyle primaire ou secondaire en un groupe oxo de caractère aldéhydique ou cétonique et/ou que l'on oxyde un radical hydroxyméthyle ou formyle en un radical carboxyle et/ou que l'on estérifie le radical carboxyle et/ou que l'on libère un radical carboxyle estérifié et/ou que l'on forme le radical d'un alcoyl(inférieur)-carbinol ou dialcoyl(inférieur)carbinol tertiaire par fixation d'un ou de deux radicaux alcoyle inférieur sur un radical formyle, alcanoyle (inférieur) ou carboxyle estérifié.

   <EMI ID=257.1>

   oxygénés en position 19 de la série spiroxane de formule II

   <EMI ID=258.1>

   <EMI ID=259.1>

   <EMI ID=260.1>

   <EMI ID=261.1> <EMI ID=262.1>

   <EMI ID=263.1>

   inférieur, un radical hydroxyle libre ou un radical alcoxy inférieur, et R4 représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe

   <EMI ID=264.1>

   liques correspondants de formule

   <EMI ID=265.1>

   <EMI ID=266.1>

   leurs sels, ainsi que des dérivés 1,2-déhydro correspondants

   de tous ces composés, caractérisé en ce que, dans un dérivé correspondant ayant un groupe 3-oxo protégé, on élimine le groupe protecteur pour libérer le groupe oxo, ou bien dans un composé

   <EMI ID=267.1>

   on isomérise la double liaison en position 4,5 ou bien dans un

   <EMI ID=268.1>

   <EMI ID=269.1>

   <EMI ID=270.1> dessus, et où le radical 3-hydroxyle peut être orienté en a ou

   <EMI ID=271.1>

   rifiée par un acide carboxylique aisément séparable, on forme

   <EMI ID=272.1>

   21-carboxaldéhyde correspondant, on oxyde le radical formyle

   en position 21 en un radical carboxyle et si on le désire, dans une substance finale obtenue, on transforme le radical oxygéné en position 10p en un autre radical oxygéné, dans le cadre de la définition du symbole R<3> et/ou on transforme une substance fi- nale de formule II, dans laquelle R représente un groupe oxo,

   <EMI ID=273.1>

   ou l'un de ses sels, par acidification et/ou en utilisant des

   <EMI ID=274.1>

   tement avec une basé en un sel ou l'on transforme l'un de ces sels par acidification en acide correspondant.

   9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on part d'un composé obtenu à titre de produit intermédiaire lors d'une étape quelconque du procédé et qu'on effectue les étapes manquantes.

   <EMI ID=275.1>

   ractérisé en ce que l'on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction ou bien que l'on utilise sous la forme d'un de ses dérivés.

   11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, ca-

   <EMI ID=276.1>

   représente un radical hydroxyméthyle libre ou estérifié.

   12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en

   <EMI ID=277.1>

   <EMI ID=278.1>

   .méthyle. 13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, ca- <EMI ID=279.1>

   représente un radical carboxyle libre ou estérifié par un alcanol inférieur.. 14 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on prépare des composés dans lesquels R<3> représente le radical carboxyle ou méthoxycarbonyle.

   15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I,

   <EMI ID=280.1>

   sente un radical acétylthio orienté en a.

   16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que l'on prépare des composés des formules 1

   <EMI ID=281.1>

   <EMI ID=282.1> <EMI ID=283.1>

   caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule II ou IIA..

   18 - Procédé, selon l'une des revendications 1 à 17,. caractérisé en ce que l'on prépare des composés qui sont saturés en position 1,2.

   19 - Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on prépare la 7a-acétylthio-19-hydroxy-20-spirox-4-èn3-one.

   <EMI ID=284.1>

   10, caractérisé en ce que l'on prépare l'acétate de 7a-acétylthio-19-hydroxy-20-spirox-4-èn-3-one, le 7a-acétylthio-3,21-

   <EMI ID=285.1>

   21 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 7,

   9 et 10, caractérisé en ce que l'on prépare la 7a-acétylthio- 19-méthoxy-carbonyl-20-spirox-4-èn-3-one ou la 19-méthyl-20-

   <EMI ID=286.1>

   de la série spiroxane de formule <EMI ID=287.1> <EMI ID=288.1>

   sente-un radical alcanoyl(inférieur)-thio orienté en a, ou bien

   <EMI ID=289.1>

   représente un radical de formule partielle

   <EMI ID=290.1>

   <EMI ID=291.1>

   radical hydroxyle libre ou estérifié ou bien un radical alcoxy

   <EMI ID=292.1>

   <EMI ID=293.1>

   alcoyle inférieur, un radical hydroxyle libre ou un radical

   <EMI ID=294.1>

   <EMI ID=295.1> <EMI ID=296.1>

   <EMI ID=297.1>

   C-C ou un radical méthylène et R<3> a les significations données ci-dessus ainsi que, leurs sels et les dérivés 1,2-déhydro de tous ces composés.

   23 - Composés selon la revendication 22, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule I ou IA, dans laquelle R<3> représente un radical hydroxyméthyle libre ou estérifié.

   24 - Composés selon la revendication 23, caractérisés en ce que R<3> représente un radical hydroxyméthyle ou alcanoyl- (inférieur)-oxy-méthyle.

   25 - Composés selon la revendication 22, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule I ou IA dans laquelle R<3> représente un radical carboxyle estérifié par un alcanol inférieur.

   26 - Composés selon la revendication 25, caractérisés

   <EMI ID=298.1>

   27 - Composés selon l'une des revendications 22 à 26,

   <EMI ID=299.1>

   atome d'hydrogène et R représente le radical acétylthio.

   28 - Composés selon l'une des revendications 22 à 26,

   <EMI ID=300.1>

   selon l'une des revendications 22 à 28.

   30 - Les sels de potassium des composés selon l'une des revendications 22 à 28. <EMI ID=301.1>

   31 - Composés selon l'une des revendications,22 à 30, caractérisés en ce qu'ils sont saturés en position 1,2.

   <EMI ID=302.1>

   èn-3-one..

   34 - Le 7a-acétylthio-3,21-dioxo-20-spirox-4-èn-19-al.

   <EMI ID=303.1>

   38 - Composés stéroïdes oxygénés en position 19 de la série spiroxane de formule II

   <EMI ID=304.1>

   dans laquelle-R<3> représente un radical de formule partielle

   <EMI ID=305.1>

   <EMI ID=306.1>

   oxo auquel cas 113 représente un atome d'hydrogène; un radical

   -alcoyle inférieur, un radical hydroxyle libre ou un radical <EMI ID=307.1> <EMI ID=308.1>

   carboxyliques correspondants de formule

   <EMI ID=309.1>

   <EMI ID=310.1>

   sels ainsi que les dérivés 1,2-déhydro correspondants de tous .

   ces composés..

   39 - Composés selon la revendication 38, caractérisés

   <EMI ID=311.1>

   représente un radical hydroxyméthyle, un radical alcanoyl(inférieur)-méthyle ou le radical méthoxycarbonyle.

   40 - Préparations pharmaceutiques contenant l'un des composés décrits selon l'une des revendications 22 à 39.

   41 - Application des composés décrits dans les revendications 22 à 39 au traitement de l'hyper-aldostéronisme.

   42 - Application des préparations décrites dans la revendication 40 au traitement de l'hyper-aldostéronisme.