ES2438941T3 - Procedimiento para la preparación de drospirenona (6beta,7beta;15beta,16beta-dimetilen-3-oxo-17alfa-pregn-4-eno-21,17-carbolactona, DRSP) - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de drospirenona (6P , 7P;15p,16p-dimetilen-3-oxo- 1 7a-pregn-~-eno-21,17- carholactona, DRSP) a partir de 6p,7p,lSp, 16p-dimetilen-Sp-hidroxi-3-oxo-17a-androstano-21,17-carbolactonaforma aislada mediante deshidratación.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de drospirenona (6β, 7β, 15β, 16β- dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21, 17-carbolactona
, DRSP)
5
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de drospirenona (6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21,17-carbolactona, DRSP) a partir de 6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-hidroxi-3-oxo-17α-androstano-21,17-carbolactona en forma aislada mediante eliminación de agua.
La drospirenona, (6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21,17-carbolactona, DRSP, DCI) es conocida 10 desde hace mucho tiempo como sustancia activa esteroidea (DE 26 52 761 C2 y DE 30 22 337 A1), y la preparación de las últimas 4 etapas se efectúa en un procedimiento conocido como de un solo recipiente, en el que después de la hidrogenación de dimetilenpropinol no se aísla ninguno de los compuestos intermedios dimetilenpropanol y 5-β-OH-DRSP por los que se pasa (véase el esquema siguiente).
15
Una síntesis análoga, pero mediando utilización de una oxidación con dicromato de piridinio, es conocidapor el estado de la técnica [Angew. Chemie, 21, 9, (1982), páginas 696-697]. Síntesis similares para la preparación de 17,21-carbolactonas esteroideas se describen también en el contexto de los documentos EP-A-0 075 189 y EP-A-0 051 143, pero con participación de reacciones microbiológicas. Sin embargo, no se divulgan en ellos oxidaciones con participación de compuestos de rutenio 20
Dimetilenpropanol
Dimetilenpropinol
El dimetilenpropinol se hidrogena en el seno de THF con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón para formar el dimetilenpropanol. La solución de hidrogenación así obtenida, que contiene el propanol como producto 25 principal y proporciones variables de un lactol, se hace reaccionar sin aislamiento ni tratamiento intermedio para formar la drospirenona (DRSP).
Para ello, en primer lugar se efectúa un cambio de disolventes, de THF por DMF y, a continuación, el propanol se oxida a 40 °C con un exceso de 3,7 equivalentes de dicromato de piridinio (PDC) para formar una mezcla de DRSP 30 y 5-β-OH-DRSP. La función 5-β-OH en el producto de oxidación es inestable frente a ácidos, ácidos de Lewis y condiciones básicas a temperaturas elevadas, puesto que en todos los casos con la formación de la cetona insaturada en Δ-4,5 en la drospirenona se obtiene un producto termodinámicamente más estable. La eliminación de la función β-OH en la 5-β-OH-DRSP transcurre hasta formar la drospirenona, más estable termodinámicamente, y no se podía suprimir. 35
La mezcla contiene por regla general proporciones variables de ambos componentes, presentándose la 5-β-OH-DRSP por lo general como componente principal en la relación dos componentes se transforma en la DRSP, bruta, mediante la adición de ácido clorhídrico semiconcentrado.de 2-3:1. En la última etapa de la secuencia en un solo recipiente, la mezcla de
5
En la siguiente tabla se recopilan las últimas cuatro tandas de funcionamiento.
- Tanda
- Rendimiento, en bruto (%) Pureza (Método del 100%)
- 1
- 57,2 98,9
- 2
- 63,7 99,09
- 3
- 46,5 99,18
- 4
- 58,3 98,81
- Total
- Rendimiento medio: 56,4 Pureza media: 98,9
10
En la media de todas las tandas de funcionamiento, partiendo del dimetilenpropinol, se consigue un rendimiento teórico de 56 % de la DRSP, en bruto, con una pureza por HPLC (cromatografía de líquido de alto rendimiento) de 98,9 %.
El objeto de la invención es dar a conocer un nuevo procedimiento de preparación de la drospirenona, que sea más 15 selectivo y sencillo en su realización que el de la técnica anterior y además de ello sea más ecológico (con ahorro de una oxidación con trióxido de cromo).
Este objeto se alcanza de acuerdo con lo expuesto en la reivindicación. La invención descrita en la solicitud principal comprende un procedimiento para la preparación de drospirenona (6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17alfa-pregn-4-20 eno-21,17-carbolactona, DRSP)
por hidrogenación catalítica de 17α-(3-hidroxi-1-propinil)-6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-androstano-3β,5,17β-triol 25
para formar 7α-(3-hidroxi-1-propil)-6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-androstano-3β,5,17β-triol,
30
por oxidación en presencia de una sal de rutenio para formar 6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-hidroxi-3-oxo-17α-androstano-21,17-carbolactona 5
10
y por subsiguiente eliminación de agua.
La invención incluye como una reacción clave, la oxidación catalizada por rutenio de dimetilenpropanol a 5β-OH-DRSP y la posterior eliminación de agua de la drospirenona en un procedimiento de dos etapas. 15
De manera análoga al procedimiento conocido a partir del estado de la técnica, en el procedimiento se hidrogena el dimetil-dipropinol en el seno de THF con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón. La solución de hidrogenación se somete a continuación a un cambio de disolventes, de THF por acetonitrilo. La solución en acetonitrilo se oxida con una cantidad catalítica de tricloruro de rutenio (1 % en moles) y 3 equivalentes de bromato 20 de sodio a 40-60 °C para formar específicamente la 5β-OH-DRSP.
A pesar de la gran inestabilidad de la 5β-OH-DRSP frente a ácidos, ácidos de Lewis tales como por ejemplo los compuestos de cromo en el antiguo procedimiento de realización, bases fuertes o altas temperaturas, que en todos los casos se ha de atribuir al elevado poder impulsor para la formación de la cetona insaturada en Δ-4,5 que es más 25 estable termodinámicamente, en las condiciones seleccionadas de reacción se consigue la síntesis selectiva de la 5β-OH-DRSP, sin que se pueda observar ninguna formación de drospirenona. La 5β-OH-DRSP se puede aislar a partir de la solución de reacción mediante una precipitación con agua que se puede llevar a cabo de una manera sencilla (desde el aspecto técnico).
30
Los rendimientos se sitúan en el intervalo comprendido entre el 68 % y el 75 % a lo largo de las dos etapas, de hidrogenación y subsiguiente oxidación.
A partir de experimentos propios de la solicitante es conocido que la drospirenona, al ser sometida a la acción de un ácido, se puede descomponer según dos vías de reacción. En uno de los casos, la drospierenona se transforma en 35 condiciones ácidas con facilidad en la isolactona epímera.
El segundo producto secundario se forma mediante un ataque por HCl sobre el grupo 6,7-metileno, que conduce al producto de apertura del anillo.
5
Ambos productos secundarios, la isolactona y el producto de apertura del anillo que se ha formado mediante la acción de un ácido, se reprimen en las condiciones de reacción de nuevo procedimiento en tal grado, que solamente ellos se pueden observar en un orden de magnitud de < 0,2 %. 10
Al realizar la eliminación se consigue un rendimiento de 96 % del teórico. El rendimiento total de nuevo procedimiento está situado por lo tanto en el intervalo comprendido entre el 65 % y el 72 % del teórico.
Una ventaja adicional muy esencial del procedimiento conforme a la invención con respecto al estado de la técnica 15 está relacionado con el ámbito de la ecología. Se ha conseguido reemplazar los tóxicos compuestos de cromo hasta ahora utilizados para la oxidación en forma de las sales de PDC y que posteriormente se tienen que evacuar en forma de sus soluciones, por cantidades catalíticas de un metal. Además de ello, es posible reciclar la mezcla empleada de acetonitrilo y agua por una destilación azeótropa, por lo que tampoco es de esperar ningún peligro para el medio ambiente. 20
Ejemplos
6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-hidroxi-3-oxo-17α-androstano-21,17-carbolactona
25
50 g del 17α-(3-hidroxi-1-propinil)-6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-androstano-3β,5,17β-triol se hidrogenan en 1000 ml de THF en presencia de 10 g de paladio (al 10 %) sobre carbón y de 3 ml de piridina, hasta que se recojan 2 equivalentes de hidrógeno. A continuación, el catalizador se separa por filtración y la solución se concentra hasta sequedad, obteniéndose 52,7 g del 7α-(3-hidroxi-1-propil)-6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-androstano-3β,5,17β-triol, que se hacen reaccionar posteriormente sin purificación. 30
50,2 g del 7α-(3-hidroxi-1-propil)-6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-androstano-3β,5,17β-triol se suspenden en 250 ml de acetonitrilo y se calientan a 45 °C. Para ello, se añaden gota a gota 0,52 g de tricloruro de rutenio disueltos en 10 ml de agua y 62,46 g de bromato de sodio disueltos en 250 ml de agua. Se sigue agitando durante 2 horas a 50 °C y, a continuación, la solución se detiene por adición de 1000 ml de agua. Se añaden 200 ml de acetato de etilo, las fases 35 se separan y, a continuación, la fase acuosa se extrae con 600 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y, a continuación, se concentran hasta sequedad. De esta manera se obtienen 43,44 g de la 6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-hidroxi-3-oxo-17α-androstano-21,17-carbolactona como producto bruto. Por recristalización en una mezcla de acetona e isoéter se obtienen 35,7g de 6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-
hidroxi-3-oxo-17α-androstano-21,17-carbolactona con un punto de fusión de 216 °C-218 °C. El poder rotatorio se sitúa en -65,6° (línea de sodio, c = 1,02 en CHCl3).
6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21, 17-carbolactona
5
28 g de 6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-hidroxi-3-oxo-17α-androstano-21,17-carbolactona se suspenden en 280 ml de THF y, a continuación, se mezclan con 1,5 g de ácido p-toluenosulfónico, al 10 % en moles. Después de 30 minutos se añaden 125 ml de una solución saturada de NaCl y 8,2 ml de una solución 1 N de NaOH. Después de haber separado las fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra hasta sequedad, obteniéndose 25,67 g de 6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21,17-carbolactona como un producto bruto, cuya 10 pureza según la determinación por HPLC está situada en el 93 %.
Para la purificación posterior, una opción recomendada es una recristalización realizada tres veces a partir de una mezcla de metanol e isoéter, que proporciona un producto con una pureza > 99,5 % de acuerdo con la HPLC. Alternativamente se puede llevar a cabo también una purificación por HPLC con una mezcla de hexano y acetato de 15 etilo = 1:1 como eluyente en presencia de 10 μm de Kromasil, que asimismo proporciona la 6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21,17-carbolactona con una pureza > 99,5 %.
El punto de fusión de la sustancia cromatografiada está situado en el intervalo comprendido entre 197,5 °C y 200 °C.
20
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparación de drospirenona (6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21,17-carbolactona, DRSP) a partir de 6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-hidroxi-3-oxo-17α-androstano-21,17-carbolactona en forma aislada mediante eliminación de agua. 5
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