ES2311927T3 - Proceso para la produccion de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidacion sin metales de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos. - Google Patents
Proceso para la produccion de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidacion sin metales de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos. Download PDFInfo
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Abstract
Proceso para la producción de 3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolactonas de la fórmula III (Ver fórmula) en donde son: R 6a hidrógeno, o junto con R 7a un grupo -CH2-; R 6b hidrógeno, junto con R 7b un grupo -CH2- o un enlace doble; R 7a hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, tio-acilo C1-C4 o junto con R 6a un grupo -CH2-; R 7b hidrógeno, o junto con R 6b un grupo -CH2-; R 9 hidrógeno, junto con R 11 un enlace doble o junto con R 11 un grupo epoxi -O-; R 10 hidrógeno, metilo, etilo; R 11 hidrógeno, junto con R 9 un enlace doble o junto con R 9 un grupo epoxi -O-; R 13 hidrógeno, metilo, etilo; R 15 hidrógeno, alquilo C1-C4, junto con R 16 un grupo -CH2- o un enlace doble; R 16 hidrógeno, junto con R 15 un grupo -CH2- o un enlace doble; que comprende los pasos siguientes: a) la transformación de compuestos de la fórmula general I (Ver fórmula) en donde R 5 es hidroxi; y los restos R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 10 , R 11 , R 13 , R 15 , R 16 tienen el mismo significado que en la fórmula III, con al menos 3 equivalentes molares de un hipoclorito orgánico o inorgánico como agente oxidante en presencia de 1-5% molar de un derivado de N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina a un valor de pH de al menos 8,0 y a una temperatura de 0-15ºC en una mezcla bifásica diclorometano-agua, para dar los compuestos de la fórmula II (Ver fórmula) b) eliminación subsiguiente del agua a pH < 5, opcionalmente en presencia de un ácido.
Description
Proceso para la producción de
3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas
por la oxidación sin metales de
17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos.
La presente invención se refiere a un proceso
para la producción de
3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas,
particularmente un proceso para la producción de
3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactonas.
Adicionalmente, la invención se refiere al hemisolvato con
diclorometano de
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregnan-5\beta-ol-21,17-carbolactona.
Ejemplos de
esteroide-21,17-carbolactonas
farmacológicamente activas son eplerenona
(9\alpha,11\alpha-epoxi-7\alpha-metoxicarbonil-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactona),
drospirenona
(6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactona),
espironolactona
(7\alpha-acetiltio-3-oxo-17\alpha-preg-4-en-21,17-carbolactona),
canrenona
(3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactona),
y prorrenona
(6\beta,7\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactona).
La síntesis de la
esteroide-21,17-espirolactona puede
realizarse por oxidación del
17-hidroxi-17-(3-hidroxipropil)esteroide
correspondiente
con agentes de oxidación apropiados
como ácido crómico (Sam et al. J. Med. Chem. 1995, 38,
4518-4528), clorocromato de piridinio (EP 075189),
dicromato de piridinio (Bittler et al; Angew. Chem. 1982, 94,
718-719; Nickisch et al. Liebigs Ann. Chem.
1988, 579-584), o bromato de potasio en presencia de
un catalizador de rutenio (EP 918 791). Un inconveniente en los
procesos de oxidación de la técnica anterior con derivados de cromo
(VI) es la formación muy acusada de subproductos por una
multiplicidad de reacciones secundarias, con lo cual se dificulta
el aislamiento del producto puro, y se reduce el rendimiento. El
perfil de subproductos se mejora de hecho por la oxidación
catalizada con rutenio (EP 918 791) y con ello aumenta también el
rendimiento. Sin embargo, el empleo de metales de transición en la
producción de agentes activos farmacéuticos adolece por regla
general del inconveniente de que la separación de las trazas de
metales pesados va ligada siempre a un coste elevado.
Adicionalmente, se forman durante la producción grandes cantidades
de residuos que contienen metales pesados, que solo pueden
eliminarse por medios complejos y
caros.
El objeto de la presente invención radica en
proporcionar un proceso alternativo para la producción de
3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas
a partir de los correspondientes
17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxi-androstanos,
que permite producir los compuestos objetivo con rendimiento y
pureza elevados. Este objeto se ha resuelto de acuerdo con la
invención por un proceso que comprende los pasos siguientes:
a) la transformación de los compuestos de la
fórmula general I
en donde
son
- R^{5}
- hidroxi;
- R^{6a}
- hidrógeno o junto con R^{7a} un grupo -CH_{2}-;
- R^{6b}
- hidrógeno, junto con R^{7b} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{7a}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, tio-acilo C_{1}-C_{4} o junto con R^{6a} un grupo -CH_{2}-;
- R^{7b}
- hidrógeno, o junto con R^{6b} un grupo -CH_{2}-;
- R^{9}
- hidrógeno, junto con R^{11} un enlace doble o junto con R^{11} un grupo epoxi -O-;
- R^{10}
- hidrógeno, metilo, etilo;
- R^{11}
- hidrógeno, junto con R^{9} un enlace doble o junto con R^{9} un grupo epoxi -O-;
- R^{13}
- hidrógeno, metilo, etilo;
- R^{15}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, junto con R^{16} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{16}
- hidrógeno, junto con R^{15} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble,
con al menos 3 equivalentes molares de un
hipoclorito orgánico o inorgánico como agente de oxidación en
presencia de 1-5% molar de un derivado de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido
a un valor de pH de al menos 8,0 y a una temperatura de
0-15ºC en una mezcla bifásica
diclorometano-agua,
para dar los compuestos de la fórmula II
b) eliminación subsiguiente del
agua a pH < 5, opcionalmente en presencia de un
ácido.
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El objetivo se ha resuelto de acuerdo con la
invención alternativamente por un proceso que comprende los pasos
siguientes:
a) la transformación de compuestos de la fórmula
general I
en donde
son
- R^{5}
- hidroxi,
- R^{6a}
- hidrógeno, o junto con R^{7a} un grupo -CH_{2}-;
- R^{6b}
- hidrógeno, junto con R^{7b} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{7a}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, tioacilo C_{1}-C_{4} o junto con R^{6a} un grupo -CH_{2}-;
- R^{7b}
- hidrógeno, o junto con R^{6b} un grupo -CH_{2}-;
- R^{9}
- hidrógeno, junto con R^{11} un enlace doble o junto con R^{11} un grupo epoxi -O-;
- R^{10}
- hidrógeno, metilo, etilo;
- R^{11}
- hidrógeno, junto con R^{9} un enlace doble o junto con R^{9} un grupo epoxi -O-;
- R^{13}
- hidrógeno, metilo, etilo;
- R^{15}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, junto con R^{16} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{16}
- hidrógeno, junto con R^{15} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble,
con al menos 3 equivalentes molares de un
hipoclorito orgánico o inorgánico como agente de oxidación en
presencia de cantidades catalíticas de un derivado de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido
a un valor de pH de al menos 8,0 en una mezcla bifásica
diclorometano-agua,
para dar los compuestos de la fórmula II
b) aislamiento del compuesto de
fórmula
II,
c) eliminación subsiguiente de agua a pH < 5,
opcionalmente en presencia de un ácido.
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Oxidaciones sin metales de alcoholes para dar
los aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, lactoles y lactonas
correspondientes se recogen en el artículo de revisión de W. Adam
et al., Chem. Rev. 2001, 101, 3499-3548.
Oxidaciones sin metales en presencia de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido
(TEMPO) han sido descritas por van Bekkum et al. Synthesis
1996, 1153-1174.
Los alcoholes primarios pueden oxidarse con
bromito de sodio (NaBrO_{2}) o hipoclorito de calcio
[Ca(OCl)_{2}] en presencia de derivados de TEMPO
para dar aldehídos oxidarse [S. Torii et al. J. Org. Chem.
1990, 55, 462-466]. Como agente de oxidación puede
emplearse también hipoclorito de sodio (NaOCl) (Org. Synth. 69,
212).
La oxidación de alcoholes secundarios o cetonas
y particularmente la oxidación de alcoholes primarios a ácidos
carboxílicos (v.g. por medio de dioles apropiados para dar lactonas
requiere un cocatalizador (P.L. Anelli et al, J. Org. Chem.
1987, 52, 2559-2562). Como cocatalizador se emplea
un bromuro (por regla general KBr o NaBr). La adición de iones
bromuro puede ser apropiada incluso para la oxidación de alcoholes
primarios a aldehídos (P.L. Anelli et al, J. Org. Chem. 1987,
52, 2559-2562).
Inconveniente en la utilización de bromuros como
cocatalizador es el riesgo de la formación de subproductos que
contienen bromo en las condiciones de oxidación. Este método de
oxidación es particularmente apropiado para la oxidación de
alcoholes primarios a los aldehídos respectivos.
Sin adición de bromuro, la oxidación catalizada
por TEMPO de alcoholes secundarios a las cetonas correspondientes
requiere grandes excesos del hipoclorito [3-4
equivalentes molares de Ca(OCl)_{2}, es decir
6-8 equivalentes molares de OCl^{-}; S. Tori et
al J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466].
La lactonización oxidante de
1,4-dioles transcurre en varias etapas sobre el
aldehído, que forma en primer lugar como producto intermedio el
lactol, cuyo grupo hidroxi cuasi-secundario tiene
que reoxidarse posteriormente. Por tanto, la lactonización oxidante
de 1,4-dioles requiere todavía condiciones más duras
(al menos cantidades equimolares del derivado de TEMPO (J.M.
Bobbitt et al. J. Org. Chem. 1991, 56,
6110-6114) u otros agentes oxidantes en asociación
con cantidades elevadas del catalizador TEMPO (J. Einhorn, J. Org.
Chem. 1996, 61, 7452-7454; en presencia de un
aditivo de bromuro: S.D. Rychnovsky, J. Org. Chem. 1999, 64,
310-312; en presencia in situ de iones
bromuro producidos a partir del agente de oxidación bromito de
sodio: F. Torii, J. Org. Chem. 1990, 55,
462-466).
Teniendo en cuenta la técnica anterior, ha
resultado sorprendente, por tanto, que la lactonización oxidante en
el anillo D y la oxidación del grupo 3-hidroxi
secundario de los
17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos
de la fórmula general I (en total tres etapas de oxidación) puede
realizarse con éxito simultáneamente en condiciones moderadas en
presencia de cantidades catalíticas de derivados de TEMPO.
Adicionalmente, ha sido sorprendente que el proceso correspondiente
a la invención con solo 1,0 a 2,0 equivalentes de hipoclorito por
etapa de oxidación, es decir en total 3,0 a 6,0 molec. de
hipoclorito puede realizarse totalmente sin la adición cocatalítica
de bromuro.
El proceso correspondiente a la invención se
realiza con un total de al menos 3 equivalentes molares de
hipoclorito alcalino, hipoclorito orgánico o al menos 1,5
equivalentes molares de hipoclorito alcalinotérreo como agente de
oxidación; preferentemente con 3-6 equivalentes
molares de hipoclorito alcalino o 1,5-3 equivalentes
molares de hipoclorito alcalinotérreo, de modo particularmente
preferido 3-4 equivalentes molares de hipoclorito
alcalino o 1,5-2 equivalentes molares de hipoclorito
alcalinotérreo.
Preferiblemente, la concentración de la solución
acuosa de hipoclorito durante la oxidación se ajustará de tal modo
que la misma alcance 0,8 a 1,1 moles de hipoclorito/kg.
Preferiblemente se emplean como agente de
oxidación hipoclorito de sodio, hipoclorito de potasio, hipoclorito
de calcio o hipoclorito de terc-butilo.
Los derivados de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido
(derivados TEMPO) se emplean en cantidades catalíticas, siendo la
cantidad preferiblemente 1-5% molar, de modo
particularmente preferible 1-1,5% molar.
Derivados apropiados de TEMPO son, entre otros,
el
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido
(TEMPO), el
4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido
(4-MeO-TEMPO) y el
4-benciloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido
(4-BnO-TEMPO).
Preferiblemente, de acuerdo con la presente
invención se utiliza TEMPO, de modo particularmente preferido en
una cantidad de 1-5% molar, y de modo muy
particularmente preferido 1-1,5 molar. La oxidación
se realiza en un disolvente orgánico o en una mezcla bifásica
disolvente-agua, donde el disolvente se selecciona
de tal modo que se disuelven en el mismo tanto el derivado de TEMPO
como los compuestos de la fórmula I.
Preferiblemente, la reacción se realiza en un
sistema bifásico. De modo muy preferido, el proceso correspondiente
a la invención se realiza en una mezcla
diclorometano-agua.
La oxidación se realiza de acuerdo con la
invención a una temperatura de 0 a 20ºC, preferiblemente a
10-20ºC.
El valor de pH de la solución de reacción debe
ser durante la oxidación al menos 8,0; preferiblemente 8,5 a 10,0, y
de modo particularmente preferible 9,0 a 9,5.
Convenientemente, el valor de pH puede ajustarse
con un ácido de Brönsted apropiado, como ácidos orgánicos (v.g.
ácido acético) o ácidos inorgánicos (HCl, H_{2}SO_{4},
H_{3}PO_{4}), o sales ácidas de ácidos polibásicos
(hidrogenocarbonatos, hidrogenosulfatos, hidrogenofosfatos, etc).
Preferiblemente se utilizan hidrogenocarbonatos alcalinos, de modo
particularmente preferido hidrogenocarbonato de potasio.
La reacción de oxidación se interrumpe por
adición de un agente reductor para la destrucción del exceso del
reactivo hipoclorito. Para ello es apropiado cualquier agente
reductor conocido por los expertos con potencial redox adecuado.
Preferiblemente se utiliza de acuerdo con la presente invención una
solución acuosa de hidrogenosulfito alcalino. De modo
particularmente preferido se utiliza hidrogenosulfito de sodio o de
potasio (NaHSO_{3} o KHSO_{3}), o la solución acuosa de
disulfito de sodio o potasio (Na_{2}S_{2}O_{5} o
K_{2}SO_{2}O_{5}).
Si en la mezcla de reacción se destruye el
exceso de reactivo hipoclorito a pH < 5, es decir sin adición de
una base o de un tampón básico, o en presencia de un aditivo ácido
adicional, las
3-oxo-pregnan-21,17-carbolactonas
de la fórmula II (cuando R^{5} = OH) eliminan agua y se forman en
la mezcla de reacción al mismo tiempo las
3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas
de la fórmula III. La finalización de la reacción de oxidación a un
valor de pH inferior a 5 hace posible la producción de los
compuestos de la fórmula III en un proceso de un solo reactor.
Si en la mezcla de reacción se destruye el
exceso de reactivo hipoclorito por adición de una base o de un
tampón básico a pH <5, entonces pueden aislarse las
3-oxo-pregnan-21,17-carbolactonas
de la fórmula II. La finalización de la reacción de oxidación a un
valor de pH > 5 hace posible la producción controlada de
compuestos de la fórmula II.
Dado que en el caso de R^{5} = OH la
solubilidad en disolventes orgánicos de los compuestos de la fórmula
II en comparación con los compuestos de la fórmula III es menor, el
aislamiento controlado de los compuestos de la fórmula II como
escalón intermedio en la vía de los compuestos de la fórmula III
ofrece la ventaja particular de la posibilidad de una purificación
más eficaz (p. ej. por cristalización). Los escalones intermedios
purificados pueden transformarse según los métodos conocidos de la
bibliografía con un ácido apropiado (como p. ej. ácido sulfúrico,
ácido clorhídrico, ácido para-toluenosulfónico, etc)
en compuestos de la fórmula III (EP 0 918 791).
Para el ajuste del valor de pH puede emplearse
cualquier base inorgánica u orgánica apropiada o cualquier tampón
apropiado o cualquier sistema tampón apropiado. Preferiblemente, la
base o el tampón se añaden a la mezcla de reacción mezclada con el
agente reductor o paralelamente.
De acuerdo con la presente invención, se utiliza
preferiblemente fosfato de sodio (Na_{3}PO_{4}) como tampón
básico.
Los
17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos
de la fórmula general I pueden obtenerse p. ej. a partir de los
3-hidroxi-17-cetoandrostanos
convenientemente sustituidos por la adición de alcohol propargílico
en C-17 e hidrogenación subsiguiente del enlace
triple (EP 918791, EP 51143, DE 3026783), o como ha sido descrito
N.W. Atwater en J. Org. Chem. 1961, 26, 3077 y en US 4.069.219 o en
los documentos citados en dichos lugares.
Los
3-hidroxi-17-cetoandrostanos
respectivos pueden producirse a su vez a partir de la
3-hidroxiandrost-5-en-17-ona
convenientemente sustituida (EP 51143, DE 3.026.783).
El proceso correspondiente a la invención es
particularmente apropiado para la producción de
3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactonas
de la fórmula IIIa,
en donde pueden
ser:
- R^{6a}
- hidrógeno o junto con R^{7a} un grupo -CH_{2}-;
- R^{6b}
- hidrógeno, junto con R^{7b} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{7a}
- hidrógeno, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, tioacilo C_{1}-C_{4};
- R^{7b}
- hidrógeno, o junto con R^{6b} un grupo -CH_{2}-,
- R^{9}
- hidrógeno, junto con R^{11} un enlace doble o junto con R^{11} un grupo epóxido -O-;
- R^{10}
- hidrógeno, metilo;
- R^{11}
- hidrógeno, junto con R^{9} un enlace doble o junto con R^{9} un grupo epóxido -O-;
- R^{15}
- hidrógeno, junto con R^{16} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{16}
- hidrógeno, junto con R^{15} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble,
empleándose como compuestos de partida los
17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos
de la fórmula general Ia
El proceso correspondiente a la invención es muy
particularmente apropiado para la producción de los compuestos de la
fórmula IIIa,
en donde son
R^{6a}, R^{7a}, R^{9},
R^{11}
hidrógeno;
R^{6b} y R^{7b} juntos un grupo
-CH_{2}-;
- R^{10}
- metilo;
R^{15} y R^{16} juntos un grupo
-CH_{2}-;
es decir compuestos IIb y IIIb, empleándose como
compuesto de partida el compuesto de la fórmula Ib.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el hemisolvato con diclorometano IV difícilmente soluble, que se
forma sorprendentemente a partir del compuesto IIb, cuando el
proceso correspondiente a la invención se realiza en diclorometano
y se termina básicamente a pH > 5. Este producto difícilmente
soluble precipita durante la oxidación y elude por tanto la
influencia del agente oxidante y con ello posibles reacciones
ulteriores, que pueden conducir a la formación de productos
secundarios.
El hemisolvato con diclorometano IV se
caracteriza por un punto de fusión nítido y constante, que está
situado en 121ºC, mientras que el compuesto IIb funde a 188ºC. Las
medidas por DSC (calorimetría de barrido diferencial) han indicado
que el compuesto IV es estable hasta el punto de fusión.
Una vez terminada la reacción, se completa la
eliminación del compuesto IV a partir de la solución de reacción
por adición de un disolvente apolar, preferiblemente un éter, y de
modo particularmente preferible diisopropiléter. Los productos de
oxidación y eliminación apolares que se forman durante la oxidación
se mantienen sensiblemente disueltos en la mezcla
éter-diclorometano, lo que hace posible un
aislamiento extraordinariamente fácil del compuesto IV con una
pureza elevada.
De este modo pudo obtenerse el compuesto IV con
un rendimiento de 82%. El producto así obtenido no contiene más de
6% en peso de impurezas esteroidales, y puede transformarse
directamente sin purificación adicional, según métodos conocidos
con un ácido apropiado en la drospirenona IIIb (EP 918791). La
variante de síntesis, que conduce al compuesto IV aislado, presenta
la ventaja adicional de un rendimiento global claramente mayor de
IIIb por purificación más sencilla y más eficaz en la etapa final.
El rendimiento global de IIIb es de 77%, un 7% mayor en total que
el del proceso de oxidación catalizado por Ru y eliminación de agua
subsiguiente, e incluso 21% mayor que según el proceso de un solo
reactor de acuerdo con EP 075189 (Tab. 1).
Alternativamente, puede oxidarse Ib a IIb y
transformarse en el mismo reactor directamente en IIIb, donde la
mezcla de reacción se trata en condiciones ácidas a pH < 5.
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La presente invención se ilustra adicionalmente
con ayuda de los ejemplos siguientes, sin que los mismos limiten su
alcance.
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76,9 mmol de un compuesto de fórmula I se
disuelven o suspenden en 135 ml de diclorometano. Se añaden
adicionalmente a la mezcla a 15ºC 0,15 g (1 mmol) de TEMPO. Se
realiza la adición de una solución de 134 g de una solución acuosa
de hipoclorito de sodio al 15,25% (230,7 mmol) y 8,20 g (82 mmol) de
hidrogenocarbonato de potasio en 114 ml de agua, ajustándose un
valor de pH de 9,1. Una vez terminada la reacción, se destruye el
exceso de agente de oxidación a 15ºC por adición de una solución
acuosa de 12,5 g (76,5 mmol) de fosfato de sodio y 10,6 g (55,8
mmol) de disulfito de sodio (Na_{2}SO_{2}O_{5}) y 121 ml de
agua.
El producto de la fórmula II se aísla de la fase
orgánica, precipitándose de la solución de reacción por adición de
240 ml de diisopropiléter; se agita posteriormente 3 h a 25ºC, se
separa por filtración y se seca. Alternativamente, dependiendo de
la solubilidad en diclorometano puede redisolverse de nuevo el
producto parcialmente precipitado durante la reacción por adición
de diclorometano, se separa la fase orgánica y se redestila en
diisopropiléter. El producto precipitado en este caso se separa por
filtración, se lava con 300 ml de agua y se seca.
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76,9 mmol de un compuesto de fórmula I se
disuelven o suspenden en 135 ml de diclorometano. Se añaden
inmediatamente a la mezcla a 15ºC 0,15 g (1 mmol) de TEMPO. Se
realiza la adición de una solución de 134 g de una solución acuosa
de hipoclorito de sodio al 15,25% (230,7 mmol) y 8,20 g (82 mmol) de
hidrogenocarbonato de potasio en 114 ml de agua, ajustándose un
valor de pH de 9,1. Una vez finalizada la reacción, se destruye el
agente de oxidación en exceso a 15ºC por adición de una solución
acuosa de 10,6 g (55,8 mmol) de disulfito de sodio
(Na_{2}SO_{2}O_{5}) en 121 ml de agua.
El valor de pH de la solución de reacción se
ajusta por adición de ácido sulfúrico acuoso diluido a pH < 5 y
se agita posteriormente a la temperatura ambiente hasta que se
completa la reacción.
El aislamiento del producto de la fórmula III se
realiza en analogía al aislamiento de los compuestos de fórmula II
según AAV1, donde la fase orgánica neutra lavada se redestila sobre
diisopropiléter. El producto así precipitado se separa por
filtración, se lava con 300 ml de agua y se seca.
\vskip1.000000\baselineskip
0,1 mol de un compuesto de la fórmula II, en
donde R^{5} = OH a partir de AAV1 se suspenden en 65 ml de
tetrahidrofurano o dioxano y se acidifican por adición de 5 ml de
ácido sulfúrico al 20% a un valor de pH de 1. La mezcla de reacción
se somete a post-agitación a la temperatura ambiente
hasta deshidratación completa.
El aislamiento del producto de la fórmula III se
realiza por precipitación mediante adición de 90 ml de agua. El
producto precipitado se separa por filtración, se lava con agua
neutralizada y se seca.
\vskip1.000000\baselineskip
Se transforman según AAV1 30 g (0,0769 mol) de
17\alpha-(3-hidroxipropil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-androstan-3\beta,5\beta,17\beta-triol.
Durante la reacción, precipita el producto
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregnan-5\beta-ol-25,17-carbolactona
en forma de su hemisolvato con diclorometano. Después de
destrucción del agente oxidante en exceso y acabado según AAV1, se
aíslan 27 g de hemisolvato en diclorometano de
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregnan-5\beta-ol-21,17-carbolactona
(0,0630 mol) = 82% de la teoría.
[\alpha]D^{20} = -61º (c = 1,0;
CHCl_{3}); punto de fusión = 121ºC; ^{1}H-NMR
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,52 (q J= 5,5 Hz, 1H,
21\alpha-H [del puente metileno 15,16]),
0,68-0,78 (m, 2H, 20-H [del puente
metileno 6,7]), 0,89-0,97 (m, 1 H,
6-H), 0,93 (s, 3H, 19-H), 0,99 (s,
3H, 18-H), 1,19-1,52 (m, 7H),
1,54-1,85 (m, 6H), 1,92 (dd J= 3,8 y 11,8 Hz, 1H,
14-H), 2,06-2,16 (m, 1H,
22-H), 2,17-2,27 (m, 1H,
2\alpha-H), 2,32-2,69 (m, 5H),
2,96 (d J= 15,6 Hz, 1H, 4\alpha-H), 5,30 (s, 1H,
CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Según AAV2 se transforman 30 g (0,0769 mol) de
17\alpha-(3-hidroxipropil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-androstan-3\beta,5\beta,17\beta-triol.
Después de destrucción del agente oxidante en exceso según AAV2, se
acidifica la mezcla de reacción con solución de ácido sulfúrico al
10% a pH 1 y se agita durante 30 min a 25ºC. Después de tratamiento
de acabado según AAV2 se aíslan 21,5 g de
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactona
(0,059 mol) = 76,7% de la teoría.
[\alpha]_{D}^{22} = -182º (c= 0,5
CHCl_{3}); p.f. = 201,3ºC; UV (MeOH): \varepsilon_{265} =
19000; datos principales de ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta =
0,40-0,67 (m, 1H, H de ciclopropilo), 1,01 (s, 3H,
18-H), 1,11 (s, 3H, 19-H), 6,04 (s,
1H, 4H) [D. Bittler, H. Hofmeister, H. Laurent, K. Nickisch, R.
Nickolson, K. Petzoldt, R. Wiechert; Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1982, 21, 696-697]; MS (EI, 70eV) m/e = 366
(M^{+.}); m/e = 338 (M^{+.}-CO); m/e = 351
(M^{+.}-CH_{3}); fragmentos significativos: m/e
= 111; m/e = 136; m/e = 199, m/e = 217; m/e = 242; m/e = 255; m/e =
268; m/e = 293 [interpretación: véase W. Krause, G. Kuehne; Steroids
1982, 40, 81-90].
Claims (20)
1. Proceso para la producción de
3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactonas
de la fórmula III
en donde
son:
- R^{6a}
- hidrógeno, o junto con R^{7a} un grupo -CH_{2}-;
- R^{6b}
- hidrógeno, junto con R^{7b} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{7a}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, tio-acilo C_{1}-C_{4} o junto con R^{6a} un grupo -CH_{2}-;
- R^{7b}
- hidrógeno, o junto con R^{6b} un grupo -CH_{2}-;
- R^{9}
- hidrógeno, junto con R^{11} un enlace doble o junto con R^{11} un grupo epoxi -O-;
- R^{10}
- hidrógeno, metilo, etilo;
- R^{11}
- hidrógeno, junto con R^{9} un enlace doble o junto con R^{9} un grupo epoxi -O-;
- R^{13}
- hidrógeno, metilo, etilo;
- R^{15}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, junto con R^{16} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{16}
- hidrógeno, junto con R^{15} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
que comprende los pasos siguientes:
a) la transformación de compuestos de la fórmula
general I
en
donde
- R^{5}
- es hidroxi; y
los restos R^{6a}, R^{6b}, R^{7a},
R^{7b}, R^{10}, R^{11}, R^{13}, R^{15}, R^{16} tienen el
mismo significado que en la fórmula III,
con al menos 3 equivalentes molares de un
hipoclorito orgánico o inorgánico como agente oxidante en presencia
de 1-5% molar de un derivado de N-óxido de
2,2,6,6-tetrametilpiperidina a un valor de pH de al
menos 8,0 y a una temperatura de 0-15ºC en una
mezcla bifásica diclorometano-agua,
\newpage
para dar los compuestos de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) eliminación subsiguiente del
agua a pH < 5, opcionalmente en presencia de un
ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Proceso para la producción de
3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas
de la fórmula III
en donde son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{6a}
- hidrógeno, o junto con R^{7a} un grupo -CH_{2}-;
- R^{6b}
- hidrógeno, junto con R^{7b} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{7a}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, tio-acilo C_{1}-C_{4} o junto con R^{6a} un grupo -CH_{2}-;
- R^{7b}
- hidrógeno, o junto con R^{6b} un grupo -CH_{2}-;
- R^{9}
- hidrógeno, junto con R^{11} un enlace doble o junto con R^{11} un grupo epoxi -O-;
- R^{10}
- hidrógeno, metilo, etilo;
- R^{11}
- hidrógeno, junto con R^{9} un enlace doble o junto con R^{9} un grupo epoxi -O-;
- R^{13}
- hidrógeno, metilo, etilo;
- R^{15}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, junto con R^{16} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{16}
- hidrógeno, junto con R^{15} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
\newpage
que comprende los pasos siguientes:
a) la transformación de compuestos de la fórmula
general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R^{5}
- es hidroxi; y
los restos R^{6a}, R^{6b}, R^{7a},
R^{7b}, R^{10}, R^{11}, R^{13}, R^{15}, R^{16} tienen el
mismo significado que en la fórmula III,
con al menos 3 equivalentes molares de un
hipoclorito orgánico o inorgánico como agente oxidante en presencia
de cantidades catalíticas de un derivado de N-óxido de
2,2,6,6-tetrametilpiperidina a un valor de pH de al
menos 8,0 en una mezcla bifásica
diclorometano-agua,
para dar los compuestos de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) aislamiento del compuesto de la
fórmula
II,
c) eliminación subsiguiente del agua a pH <
5, opcionalmente en presencia de un ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2 para la
producción de
3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactonas
de la fórmula IIIa
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde pueden
ser:
- R^{6a}
- hidrógeno, o junto con R^{7a} un grupo -CH_{2}-;
- R^{6b}
- hidrógeno, junto con R^{7b} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{7a}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, tio-acilo C_{1}-C_{4};
- R^{7b}
- hidrógeno, o junto con R^{6b} un grupo -CH_{2}-;
- R^{9}
- hidrógeno, junto con R^{11} un enlace doble o junto con R^{11} un grupo epoxi -O-;
- R^{10}
- hidrógeno, metilo;
- R^{11}
- hidrógeno, junto con R^{9} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{15}
- hidrógeno, junto con R^{16} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
- R^{16}
- hidrógeno, junto con R^{15} un grupo -CH_{2}- o un enlace doble;
caracterizado porque se transforman
compuestos de la fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para la producción del compuesto de la
fórmula IIb
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde se emplea como compuesto de
partida el compuesto de la fórmula
Ib
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
5. Proceso para la producción del Hemisolvato
con diclorometano IV:
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende los pasos
siguientes:
a) la transformación del compuesto de la fórmula
Ib
con al menos 3 equivalentes molares
de un hipoclorito orgánico o inorgánico como agente oxidante en
presencia de cantidades catalíticas de un derivado de N-óxido de
2,2,6,6-tetrametilpiperidina a un valor de pH de al
menos 8,0 en una mezcla bifásica
diclorometano-agua;
b) aislamiento del compuesto IV.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5 anteriores, caracterizado porque se
emplea 1-5% molar del derivado de N-óxido de
2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
7. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores caracterizado porque se emplea
1-1,5% molar de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido.
8. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se emplean
3-6 equivalentes molares de hipoclorito
alcalino.
9. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se emplean
3-4 equivalentes molares de hipoclorito de
sodio.
10. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor de
pH de la solución de reacción está comprendido entre 8,5 y 10,0.
11. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor de
pH de la solución de reacción se ajusta con hidrogenocarbonato de
potasio.
12. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
temperatura de reacción es de 0 a 15ºC.
13. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, una vez
terminada la reacción de oxidación, se añade a la mezcla de reacción
un agente reductor para la destrucción del reactivo hipoclorito en
exceso.
14. Proceso según la reivindicación 13,
caracterizado porque el agente reductor se añade con adición
de una base o de un tampón básico a un valor de pH superior a 5.
15. Proceso según la reivindicación 13 ó 14,
caracterizado porque como agente reductor se utiliza una
solución acuosa de hidrogenosulfito alcalino.
16. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque como agente
reductor se utiliza hidrogenosulfito de sodio o hidrogenosulfito de
potasio en forma de la solución acuosa de disulfito de sodio o
disulfito de potasio.
17. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque se utiliza
como base o tampón básico fosfato de sodio (Na_{3}PO_{4}).
18. Hemisolvato con diclorometano de
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregnan-5\beta-ol-21,17-carbolactona.
19. Proceso para la producción de drospirenona,
caracterizado porque se transforma hemisolvato con
diclorometano de
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregnan-5\beta-ol-21,17-carbolactona
(IV) con un ácido.
20. Proceso según la reivindicación 19, en el
que el ácido es ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido
paratoluenosulfónico.
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