TWI437006B - 製備１７－（３－羥丙基）－１７－羥基類固醇之方法 - Google Patents

製備１７－（３－羥丙基）－１７－羥基類固醇之方法 Download PDF

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Description

製備17-(3-羥丙基)-17-羥基類固醇之方法
本發明係關於一種製備17α－(3－羥丙基)－17β－羥基類固醇之方法，該方法之中間物，其製法及該等中間物於製備類固醇21,17－螺內酯(尤其屈螺酮(drospirenone))之用途。
結構式I之17α－(3－羥丙基)－17β－羥基類固醇
作為合成藥理學上活性的類固醇21,17－羧內酯的起始物料，例如，依普利酮(eplerenone)(9α,11α－環氧－7α－甲氧基羰基－3－側氧基－17α－孕甾－4－烯－21,17－羧內酯)、屈螺酮(drospirenone)(6β,7β；15β,16β－二亞甲基－3－氧－17α－孕甾－4－烯－21,17－羧內酯)、螺旋內酯固醇(7α－乙醯巰基－3－側氧基－17α－孕甾－4－烯－21,17－羧內酯)、坎利酮(canrenone)(3－側氧基－17α－孕甾－4,6－二烯－21,17－羧內酯)及普利酮(prorenone)(6β,7β－亞甲基－3－側氧基－17α－孕甾－4－烯－21,17－羧內酯)。
該等類固醇21,17－螺內酯係經由相應的17α－(3－羥丙基)－17β－羥基類固醇之氧化反應合成，
其係使用適宜氧化劑，例如鉻酸(Sam等人，J.Med.Chem.1995,38,4518－4528)、氯鉻酸吡啶鎓鹽(EP 075189)、重鉻酸吡啶鎓鹽(Bittler等人；Angew.Chem.1982,94,718－719；Nickisch等人，Liebigs Ann.Chem.1988,579－584)、在釕觸媒存在下之溴酸鉀(EP 918791)或在TEMPO觸媒存在下，使用次氯酸鹼金屬或鹼土金屬鹽(WO 2007/009821)、及視需要在酸催化脫水合成。
17－(3－羥丙基)－17－羥基類固醇可經由17－(3－羥基－1－炔丙基)－17－羥基類固醇之氫化反應製備。17－(3－羥基－1－炔丙基)－17－羥基類固醇係經由鹼誘發丙－1－炔－3－醇與相應的17－酮基類固醇之加成反應合成[Bittler等人；Angew.Chem.1982,94,718－719；Nickisch et al.；J.Med.Chem.1987,30,1403－1409；EP 075189 B1]。
使用丙－1－炔－3－醇(炔丙醇)作為官能化C3 結構單元的之缺點在於其對鹼的不穩定性，很容易形成副產物(尤其17－乙 炔基類固醇)。
炔丙醇的不穩定性最終會阻礙純產物之分離且降低產率。
因此，本發明之目的係包含一種由相應的結構式III 17－酮基類固醇製備結構式I 17α－(3－羥丙基)－17β－羥基類固醇之代替性方法，其可製備更高產率與純度的目標化合物。
該目的可根據本發明一種製備結構式I 17α－(3－羥丙基)－17β－羥基類固醇之方法達到。
該方法包含以下步驟：a)在鹼存在下，由結構式III 17－酮基類固醇與結構式IV丙－1－炔－3－醇醚反應，產生結構式V化合物 其中 R3 可為氫或以下基團 其中R30 、R31 、R32 各自分別為氫、C1 －C4 －烷基或C1 －C4 －烷氧基；R5 可為氫、羥基或與R6 構成雙鍵；R6 可為氫、與R5 或R7 構成雙鍵；或與R7 構成α或β－CH2 基團；R7 可為氫，C1 －C4 －烷基、C1 －C4 －烷氧基羰基、C1 －C4 －硫醯基；與R6 構成雙鍵或α或β－CH2 基團；R10 可為氫、甲基或乙基；R13 可為甲基、乙基；R15 可為氫、C1 －C4 －烷基、或與R16 構成－CH2 基團或雙鍵；R16 可為氫或與R15 構成－CH2 基團或雙鍵， 其中R40 、R41 、R42 各自獨立為氫、C1 －C4 －烷基或C1 －C4 －烷氧基；
b)完全催化氫化化合物V之炔官能基，及c)移除苄基保護基團。
適於炔丙醇醚加成反應(步驟a)的鹼為鹼金屬或鹼土金屬醇鹽。鹼金屬甲醇鹽、乙醇鹽及第三丁醇鹽較佳。經證實特別適宜溶劑為含於THF中之第三丁醇鉀(KOtBu)。加成較佳在溫度0℃至50℃之間進行。
欲完成炔官能基之氫化反應，可在過渡金屬觸媒存在下，根據已知方法，由結構式V化合物與氫呈溶液或懸浮液進行反應[V.Jger及H.G.Viehe "Methoden der organischen Chemie"[有機化學方法](Houben－Weyl),V/2a卷，第693－700頁]。氫化產物隨後經氫脫除苄基，無需分離或純化，其可在例如Pd/碳[Larcheveque等人，Tetrahedron；1988,44,6407－6418]存在下進行，或經Birch還原[Itoh等人，Tetrahedron Lett.；1986；27,5405－5408]，得到結構式I化合物。
用於氫化炔官能基的觸媒較佳為在不同載體物質中之阮來(Raney)鎳或鈀。
催化性脫苄基反應在適宜的過渡金屬氫化觸媒存在下進行，較佳為Pd/碳或Pd(OH)2 /碳。特別適宜該步驟之溶劑為質子化溶劑，例如乙醇。
另一種代替氫化之脫苄基反應為亦可經由柏氏(Birch)還原反應移除苄基。因此可由氫化產物使用鹼金屬(鋰、鈉、鉀)或鹼土金屬(鈣)，在惰性溶劑混合物中反應。使用的溶劑較佳為液態NH3 或第一胺與醚類溶劑(四氫呋喃、乙醚、二甲氧乙烷、二甘醇二甲醚，等)的混合物。鋰或鈉為較佳還原劑。根據本發明，柏氏還原反應即適合使用鋰，在液態NH3 與二甲氧乙烷之溶劑混合物中進行。
由柏氏還原反應得到的結構式I化合物之產率與由催化性脫苄反應之產率相當。
本發明進一步亦係關於作為中間物之結構式V化合物及其製備方法，亦即一種製備結構式V化合物之方法 包含以下步驟a)在鹼存在下，由結構式III 17－酮基類固醇與結構式IV丙－1－炔－3－醇醚反應 其中，R3 可為氫或以下基團 其中R30 、R31 、R32 各自分別為氫、C1 －C4 －烷基或C1 －C4 －烷氧基；R5 可為氫、羥基或與R6 構成雙鍵；R6 可為氫、與R5 或R7 構成雙鍵；或與R7 構成α或β－CH2 基團；R7 可為氫、C1 －C4 －烷基、C1 －C4 －烷氧基羰基、C1 －C4 －硫醯基；與R6 構成雙鍵或α或β－CH2 基團；R10 可為氫、甲基或乙基；R13 可為甲基、乙基；R15 可為氫、C1 －C4 －烷基、或與R16 構成－CH2 基團或雙鍵；R16 可為氫或與R15 構成－CH2 基團或雙鍵， 其中R40 、R41 、R42 各自獨立為氫、C1 －C4 －烷基或C1 －C4 －烷氧基。
根據本發明，較佳為在該方法中由結構式III 17－酮基類 固醇與結構式IV丙－1－炔－3－醇醚反應，其中R40 、R41 、R42 各自獨立為氫， 亦即與IVa丙－1－炔－3－醇醚反應。
根據本發明之方法特別適合製備結構式I化合物，因此較佳為在該方法中使用結構式III化合物，其中R5 為氫或羥基；R6 為氫或與R7 構成α或β－CH2 基團；R7 為氫或與R6 構成α或β－CH2 基團；R10 為氫、甲基或乙基；R13 為甲基、乙基；R15 為氫、C1 －C4 －烷基、或與R16 構成－CH2 基團；R16 為氫或與R15 構成－CH2 基團。
根據本發明之特別佳方法為製備化合物Ia之方法 其中步驟a)中，由化合物IIIa反應生成Va 且在步驟b)及c)中進一步反應。
根據本發明之極特別佳方法為製備化合物Ia之方法， 其中步驟a)中，由化合物IIIa在鹼存在下，與結構式IVa丙－1－炔－3－醇醚反應，生成化合物Vb 且在步驟b)及c)中進一步反應，生成化合物Ia。
得到高純度且總產率為理論值之91%的化合物Ia，且未經進一步純化即可根據已知方法反應，得到化合物IIa(屈螺酮)[EP 075189 B1,EP 918791 B1,WO 2007/009821]。
明確參考EP 075189B1中第5頁，25－32行實例H、EP 0918791 B1第5頁，56－58行至第6頁，1－22行中實例及WO 2007/009821中第12－15頁中實例及整個揭示內容。文中描述的化合物Ib反應生成屈螺酮(化合物IIa)之方法屬於 本發明專利申請之揭示內容。
利用中間物Va或Vb製備屈螺酮時，屈螺酮總產率至少增加15%。根據本發明方法得到的高純度中間物Ia利於進一步加工(未分離中間物)。
製備方法 一般加工步驟1(GWP1)：結構式V化合物合成法
取606.1mmol鹼金屬或鹼土金屬醇鹽(第三丁醇鉀較佳)溶於120ml四氫呋喃中。在-20至50℃(0至5℃較佳)下，量取含121.2mmol結構式III化合物與133.3mmol結構式IV炔丙醇醚之520ml四氫呋喃溶液或懸浮液加入混合物中。反應完成後，反應混合物經280ml水處理並隨後添加酸(乙酸較佳)調至中性。分離水相並棄之。
蒸發四氫呋喃後得到的粗產物從適宜溶劑中再結晶並乾燥。
實例1 6β,7β；15β,16β-二亞甲基-17α-(3-苄氧基炔丙基)雄烷-3β,5β,17β-三醇(Vb )：
根據GWP1，由100g(0.303mol)3β,5β-二羥基-6β,7β；15β,16β-二亞甲基雄烷-17-酮與48.7g(0.333mol)丙-1-炔-3-醇苄基醚反應。
粗產物從700ml甲苯中再結晶。得到133g(0.279mol)6β,7β；15β,16β-二亞甲基-17α-(3-苄氧基炔丙基)雄烷-3β,5β,17β-三醇(理論值之92%)。
[α]D 20 =-70.1°(CHCl3 ,12.15mg含於1ml溶液中，T=20℃,d=100mm)。
1 H－NMR(400 MHz,CDC13 )：δ＝0.37－0.42(1H,m,H－30外＊ ),0.63(1H,td,J＝9.0 Hz及5.1 Hz,H－31內),0.78(1H,q,J＝5.1 Hz,H－31內),0.82－0.88(1H,m,H－6),0.85(3H,s,H－19),0.91(3H,s,H－18),1.13(1H,tt,J＝8.4 Hz及4.3 Hz,H－7),1.15－1.27(4H,m,H－30外,H－1,H－9,H－11),1.39－1.44(1H,m,H－2α),1.46－1.54(3H,m,H－11,H－12β,H－15),1.57(1H,dt,J＝13.6 Hz及2.9 Hz,H－2β),1.66－1.74(3H,m,H－12α,H－16,H－8),1.84(1H,td,J＝14.5 Hz及2.9 Hz,H－1β),1.96－2.01(1H,m,H－4β),2.04(1H,dd,J＝12.1 Hz及3.7 Hz,H－1),2.23(1H,dd,J＝15.0 Hz及3.3 Hz,H－4α),2.15－2.35,2.55－2.70,3.25－3.50(3H,加寬,3倍OH),4.03(1H,s,br.,H－3),4.30(2H,s,H－22),4.64(2H,s,H－23),7.29－7.38(5H,m,H－25,H－26,H－27,H－28,H－29)
13 C－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ＝8.97(CH2 ,C－30),11.69(CH2 ,C－31),15.20(CH,C－7),16.67(CH,C－15),18.26(CH3 ,C－18),19.04(CH3 ,C－19),21.79(CH2 ,C－11),25.34(CH,C－6),26.81(CH2 ,C－1),27.06(CH,C－16),27.69(CH2 ,C－2),34.20(CH,C－8),38.62(CH2 ,C－12),40.42(C,C－10),42.65(C,C－13),43.04(CH2 ,C－4),44.59(CH,C－9),52.88(CH,C－14),57.63(CH2 ,C－22),67.09(CH,C－3),71.59(CH2 ,C－23),74.84(C,C－5),79.80(C,C－17),82.06(C,C－21),88.99(C,C－20),127.93(CH,C－27),128.06(CH,C－26,C－28),128.44(CH,C－25,C－29),137.40(C,C－24)
MS(CI)：m/e＝476(M＋NH4 －H2 O)＋ ,459(M＋H－H2 O)＋ ,441 (459－H2 O),348(M＋NH4 －C10 H10 O)＋ ,331(476－C10 H9 O),313(331－H2 O),295(313－H2 O),164(C11 H16 O＋ ),91(C7 H7 ＋ )
IR：＝3390(O－H,醇類縱向振動),3088,3018(C－H，芳香族及烯烴縱向振動),2937,2867(C－H,脂肪族烴縱向振動),2225(C/C,炔縱向振動),1052(C－O,醇類縱向振動),739(＝C－H,芳香族或烯烴形變振動)
實例2 15β,16β－亞甲基－17α－(3－苄氧基炔丙基)雄甾－6－烯－3β,5β,17β－三醇：
根據GWP1，由100 g(0.317 mol)3β,5β－二羥基－15β,16β－亞甲基－雄甾－6－烯－17－酮與50.9 g(0.349 mol)丙－1－炔－3－醇苄基醚反應。
粗產物從700 ml甲苯中再結晶。得到134.5 g(0.291 mol)15β,16β－亞甲基－17α－(3－苄氧基炔丙基)雄甾－6－烯－5β,17β－二醇(理論值之92%)。
[α]D 20 ＝－120.3°(CHCl3 ,12.15 mg含於1 ml溶液中,T＝20℃,d＝100 mm)
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ＝0.35－0.42(1H,m,H－30外),0.95(3H,s,H－18),0.96(3H,s,H－19),1.14(1H,dddJ＝6.8 Hz,3.7 Hz及3.5 Hz,H－30內＊ ),1.28－1.35(1H,m,H－11β),1.38－1.42(1H,m,H－15),1.45－1.51(2H,m,H－1β,H－2),1.50－1.60(3H,m,H－12β,H－11α,H－9),1.60－1.65(1H,m,H－2),1.67－1.73(2H,m,H－16,H－12α),1.83－1.89(1H,m,H－1α),1.88－1.97(3H,m,均H－4,H－14),2.15－2.19(1H,m,H－8),2.25－2.40,2.90－3.10,3.05－3.25(3H,加強,3倍OH), 4.04－4.07(1H,m,H－3),4.28(2H,s,H－22),4.62(2H,s,H－23),5.49(1H,ddJ＝10.0 Hz及2.8 Hz,H－6),5.68(1H,ddJ＝10.0 Hz及1.8 Hz,H－7),7.29－7.36(5H,m,H－25,H－26,H－27,H－28,H－29)
13 C－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ＝8.90(CH2 ,C－30),16.25(CH,C－15),18.05(CH3 ,C－19),18.28(CH3 ,C－18),21.12(CH2 ,C－11),24.73(CH2 ,C－1),27.31(CH,C－16),27.89(CH2 ,C－2),36.53(CH,C－8),38.77(CH2 ,C－12),39.12(C,C－10),40.68(CH2 ,C－4),42.86(C,C－13),43.99(CH,C－9),51.27(CH,C－14),57.59(CH2 ,C－22),67.31(CH,C－3),71.56(CH2 ,C－23),75.93(C,C－5),79.71(C,C－17),82.13(C,C－21),88.88(C,C－20),127.93(CH,C－27),128.02(CH,C－7),128.05(CH,C－26,C－28),128.44(CH,C－25,C－29),134.52(CH,C－6),137.35(C,C－24)
MS(CI)：m/e＝480(M＋NH4 )＋ ,462(480－H2 O),445(M＋H)＋ ,427(445－H2 O),334(480－C10 H10 O),317(462－C10 H9 O),299(317－H2 O),281(299－H2 O),244(C17 H24 O＋ ),164(C11 H16 O＋ ),91(C7 H7 ＋ )
IR：＝3480,3425 cm－1 (O－H)；3119,3025 cm－1 (C－H,芳香族及烯烴縱向振動)；2950 cm－1 (C－H,脂肪族烴縱向振動)；2225 cm－1 (C/C,炔縱向振動)；1055 cm－1 (C－O,醇類縱向振動)。
一般加工步驟2(GWP2)：結構式V化合物經氫化及柏氏還原法生成結構式I化合物
277 mmol結構式V化合物溶解於924 ml二甲氧乙烷中並經1.7重量% Pd/C(10%)處理。混合物先與氫氣在20℃及3 bar壓力下反應。在完全吸收氫氣後，反應混合物暖化至50℃且攪拌直至氣體吸收結束。過濾移除觸媒。在－40℃量取濾液加入由396 ml二甲氧乙烷、699 ml NH3 及至少1664 mmol鋰製備的溶液中。然後，分批添加406 ml甲醇。使反應混合物回升至20℃後，加入含76 ml乙酸的1320 ml水溶液中，且再加入乙酸中和混合物，然後真空蒸餾去除二甲氧乙烷及甲醇。分離沉澱的固體，經水沖洗並在50℃下乾燥。
一般加工步驟3(GWP3)：結構式V化合物經氫化及氫化性脫苄基反應生成結構式I化合物
取根據GWP2製備的濾液經蒸餾完全排除溶劑。蒸餾殘渣溶於660 ml甲醇中，且加入2重量% Pd(OH)2 /C(15－20%)。混合物與氫氣在20℃及壓力3 bar下反應。完全吸收氫氣後，過濾分離觸媒。添加660 ml水後，蒸餾去除甲醇。分離沉澱的固體，該固體經水沖洗並在50℃下乾燥。
實例3 6β,7β；15β,16β－二亞甲基－17α－(3－羥丙基)雄甾－3β,5β,17β－三醇(Ia )：
由100 g(0.210 mol)6β,7β；15β,16β－二亞甲基－17α－(3－苄氧基炔丙基)雄甾－3β,5β,17β－三醇根據GWP2或GWP3進行反應。得到81.1 g(0.208 mol)6β,7β；15β,16β－二亞甲基－17α－(3－羥丙基)雄甾－3β,5β,17β－三醇(理論值之99%)。
MS(CI)：m/e＝389(M－H)＋ ,373(M＋H－H2 O)＋ ,355(373－H2 O),337(355－H2 O),319(337－H2 O)。

Claims (13)

  1. 一種製備結構式I之17α-(3-羥丙基)-17β-羥基類固醇之方法： 其包括以下步驟：a)在鹼存在下，令結構式III之17-酮基類固醇與結構式IV之丙-1-炔-3-醇醚反應生成結構式V化合物 其中R3 可為氫或以下基團 其中R30 、R31 、R32 各自分別為氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基； R5 可為氫、羥基或與R6 構成雙鍵；R6 可為氫、與R5 或R7 構成雙鍵；或與R7 構成α或β-CH2 基團；R7 可為氫、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基羰基、C1 -C4 -硫醯基、與R6 構成雙鍵或α或β-CH2 基團；R10 可為氫、甲基或乙基；R13 可為甲基、乙基；R15 可為氫、C1 -C4 -烷基、或與R16 構成-CH2 基團或雙鍵；R16 可為氫或與R15 構成-CH2 基團或雙鍵 其中R40 、R41 、R42 各自獨立為氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基； b)由化合物V之炔官能基進行完全催化性氫化反應，及c)移除苄基保護基團。
  2. 如請求項1之方法，其中於步驟a)中使用結構式III化合 物，其中R5 為氫或羥基；R6 為氫或與R7 構成α或β-CH2 基團；R7 為氫或α或β-CH2 基團；R10 為氫、甲基或乙基；R13 為甲基、乙基；R15 為氫、C1 -C4 -烷基、或與R16 構成-CH2 基團；R16 為氫或與R15 構成-CH2 基團。
  3. 如請求項1之方法，其係製備化合物Ia： 其中在步驟a)中使化合物IIIa反應生成化合物Va 且在步驟b)及c)中進一步反應生成化合物Ia。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於步驟a)中丙-1-炔-3-醇醚為結構式IVa化合物
  5. 如請求項3之方法，其係製備化合物Ia： 其中，在步驟a)中，在鹼存在下，令化合物IIIa與結構式IVa之丙-1-炔-3-醇醚反應，生成化合物Vb： 及在步驟b)與c)中進一步反應，生成化合物Ia。
  6. 一種結構式V之中間物： 其中，基團R3 、R5 、R6 、R7 、R10 、R13 、R15 、R16 、R40 、R41 及R42 具有如請求項1定義之相同含義。
  7. 如請求項6之中間物，其為結構式Va化合物： 其中基團R3 、R40 、R41 及R42 具有如請求項1定義之相同含義。
  8. 如請求項6或7之中間物，即結構式Vb化合物 其中基團R3 具有如請求項1定義之相同含義。
  9. 如請求項6或7之中間物，即6β,7β；15β,16β-二亞甲基-17α-(3-苄氧基炔丙基)雄甾-3β,5β,17β-三醇。
  10. 一種製備結構式V中間物之方法： 包含以下步驟：a)在鹼存在下，令結構式III之17-酮基類固醇與結構式IV之丙-1-炔-3-醇醚反應 其中，R3 可為氫或以下基團 其中R30 、R31 、R32 各自分別為氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基； R5 可為氫、羥基或與R6 構成雙鍵；R6 可為氫、與R5 或R7 構成雙鍵；或與R7 構成α或β-CH2 基團；R7 可為氫、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基羰基、C1 -C4 -硫醯基、與R6 構成雙鍵或α或β-CH2 基團；R10 可為氫、甲基或乙基；R13 可為甲基、乙基；R15 可為氫、C1 -C4 -烷基、或與R16 構成-CH2 基團或雙鍵；R16 可為氫或與R15 構成-CH2 基團或雙鍵， 其中R40 、R41 、R42 各自獨立為氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基。
  11. 一種如請求項6之結構式V中間物之用途，其係用於製備結構式II化合物 其中基團R6 、R7 、R10 、R13 、R15 及R16 具有如請求項1定義之相同含義。
  12. 一種如請求項7之中間物Va之用途，其係用於製備屈螺酮(drospirenone)。
  13. 一種如請求項8之中間物Vb之用途，其係用於製備屈螺酮。
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