DE2061183C3 - 15,16 ß -Verbindungen der Pregnanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
15,16 ß -Verbindungen der Pregnanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
oder deren 1,2-Dehydroderivat verseift, oder
h) eine Verbindung der Formel
CH,R„
(VIII)
HO
dehydratisiert, oder
i) die I !-Ketogruppe einer Verbindung der Formel
CH2R2,
C=O
H1C
(IX)
oder deren 1,2-Dehydroderivats unter Schutz der 3- und 20-Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert, -,
oder
j) die 11-Hydroxygruppe einer Verbindung der
Formel
anwesender 17- und/oder 21-Hydroxygruppen zur
Ketogruppe oxidiert, oder
k) die 17(20)-Doppelbindung eines Steroids der allgemeinen Formel
(XI)
zur Hydroxyketongruppierung oxidiert, oder
!) eine Verbindung der Forme!
!) eine Verbindung der Forme!
(XII)
dehydrohalogeniert,
wobei in den obigen Formeln Rb. Rq, Ri7, R21 und
Z die oben angegebene Bederiung haben, X
Chlor oder Brom; R eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe und Ac eine Acyigruppe darstellen.
CH,R,,
I
c ο Die Erfindung betrifft neue Steroide der allgemeinen Formel
c ο Die Erfindung betrifft neue Steroide der allgemeinen Formel
CH2R2,
C O
C O
H1C
IK)
H,cV
H1C
1
R, i
H1C
. Z
R,-
IXi
R„
deren I,2-I)ehvdrodenvats unter Schul/
in dor Ri, und Rj unabhängig νοηππιιικίιτ· Wasser
stoff, lluor. Chlor oder Brom: K17 und Kji
iinabhätifiip voneinander Hydroxy oder Acvlow
und Z Carbonyl oder /J-Hyydroxymethylen bedeuten,
und deren 1,2-Dehydroderivate sowie diese enthaltende
pharmazeutische Präparate.
Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest r«
einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatische^ einer araliphatischen oder aromatischen
Carbonsäure mn bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12
C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind, Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, in
Capronsäure, Oenanthsäure, ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure,
Zitronensäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der ι ΐ
Formel I sind diejenigen, in denen Re und Rg Wasserstoff
oder Fluor, R17 und R21 Hydroxy oder Ci -6-Alkanoyloxy
und Z/}-Hydroxymethylen darstellen.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Formel I des
Anspruchs 1 (vgl. Anspruch 2a—1}.
Die Hydroxylierung gemäß Verfahrensvariänte a)
kann mittels Methoden, wie sie für die mikrobiologische Einführung einer 11-Hydroxygruppe in Sieroide an sich
bekannt sind, vorgenommen werden. Für die 11-Hydroxylierung
kommen Mikroorganismen der taxonomischen Einheit Fungi und Schizomycetes insbesondere
der Untereinheiten Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes und Actinomycetales in Betracht. Es können
auch auf chemischem Wege, z. B. durch Behandlung mit Nitrit, oder auf physikalischem Wege, z. B. durch
Bestrahlung, erzeugte Mutanten sowie aus den Mikroorganismen erhaltene zellfreie Enzympräparate
verwendet werden.
Die 1 ^-Dehydrierung eines Steroids der Formel I J5
(Verfahrensvariante b) kann z. B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln, wie
Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd, 2,3-Dichlor-S.ö-dicyanobenzochinon,
Chloranil oder Bleitetraacetat vorgenommen werden.
Zur Durchführung der Verfahrensvarianten c) und d) löst man das Ausgangssteroid zweckmäßig in einem
geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff,
wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton und läßt unterchlorige
bzw. unterbromige Säure einwirken. Die unterchlorige oder unterbromige Säure wird zweckmäßig im Reaktonsgemisch
selbst erzeugt; z. B. aus N-Brom-oder N-Chloramiden oder -imiden, wie N-Chlorsuccinimid
oder N-Bromacetamid und einer starken Säure, vorzugsweise Perchlorsäure.
Die Chlorierung (oder Bromierung) eines Steroids der
Formel V oder Va kann z. B. durch Umsetzung mit einem Chlorierungs- (oder Bromierungs)mittel, wie
elementarem Chlor oder Brom, oder einem N-Chlor(oder Brom)imid, z. B. N-Chlorsuccinimid erfolgen.
Die Fluorierung wird zweckmäßig durch Behandlung mit Perchlorylfluorid vorgenommen.
Die Acylierung freier Hydroxygruppen in 17- oder t>o
21-Stellung eines Steroids der Formel Vl oder dessen
1,2-Dehydroderivats (Verfahrensweise f) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittcl,
wie einem Acylchlorid oder -anhydrid, z. B. Acetylchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden μ
Mittels, wie Pyridin, erfolgen.
Die Acylierung einer 17-Hydroxygruppe wird zweckmäßig
in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, vorgenommen.
Die Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der Formel VII oder dessen 12-Dehydrod;rviai
(Vtrfahrensvariante g) kann z. B. mit wäßrig-methanolischer
Kaliumcarbonailösung bewerkstelligt werden.
Die Dehydratisierung gemäß Verfahrensvariante h) kann durch Behandlung mit einer Säure, 1. B. ein>ir
Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt werden.
Zur Durchführung der Verfahrensvariante i) werden zunächst die Ketogruppen in 3- und 20-Stellung
geschützt, beispielsweise durch Ketalisierung. Falls R,7
und R21 gleichzeitig Hydroxygruppen darstellen, kann eine 20-Ketogruppe auch durch Bildung des 17,20;20,21-Bis-methylendioxy-derivats
geschützt werden. Die Reduktion der 1 !-Ketogruppe der geschützten Verbindung
der Formel IX kann mit komplexen metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid
oder Diisobutylaluminiumhydrid erfoigen.
Die Oxydation einer 11-Hydroxygruppe (Verfahrensvariarrte
j) kann mit Chromsäure, z. B. mit ]ones'Rcagenz,
vorgenommen werden.
Die Oxydation der 17(20)-Do;5pelbindung einer
Verbindung der Formel XI (Verfahrensweise k) kann beispielsweise mit Oxydationsmitteln, wie einem tertiären
Amin—N-oxyd-peroxyd in terL—Butanol/Pyridin in
Gegenwart katalytischer Mengen Osmiumtetroxid vorgenommen werden. Beispiele von tertiären Amin-N-oxid-peroxiden
sind das N-Methylmorpholin-N-oxidperoxid und das Triäthylaminoxid-peroxid. Andererseits
kann man mit Oxidationsmitteln wie Osmiumtetroxid oder Permanganat zum 17,20-Glycol oxidieren und
letzteres mit Oxydationsmitteln, wie Chromsäure, weiter zum Hydroxyketon oxidieren.
Die Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel XII (Verfahrensvariante I) kann mittels Basen,
z. B. organischen Basen, wie Pyridin, bewerkstelligt werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren, können soweit sie nicht bekannt odor nachstehend
beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt
werden.
Die Steroide der Formel I sind endocrin, insbesondere
anti-inflammatorisch wirksam. Beispielsweise zeigten
das 11/M7<x,21-Trihydroxy-15,16ß-methylen-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(Beispiel 2) bei oraler Verabreichung von 3 mg, das 1ljS,17at,21-Trihydroxy-15,16j?-methylenpregn-4-en-3,20-dion
(Beispiel 1) bei subcutaner Verabreichung von 10 mg im Filz-Pellet-Test an der Ratte
granulationshemmende Wirkung.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden,
welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenteral Applikation geeigneten
pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägovmaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine,
Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke. Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können
in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als
Salben: oder in flüssiger Form, z. B. ak Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls
sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch
andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in
Celsiusgraden angegeben.
Schrägagar der Zusammensetzung 5% Hafermehl und 2% Agar in destilliertem Wasser wird mit
Coniothyrium hellebori Cooke & Massee CBS 159.58 beimpft und acht Tage bei 22° inkubiert. Diese Kultur
wird auf eine Nährlösung übergeimpft, die 2% Saccharose. 0,3% Hefeextrakt, 0,1% Natriumnitrat,
0.1% Glycin, 0.1% primäres Kaliumphosphat, 0,05% Magnesiumsulfat-heptahydrat, 0.05% Kaliumchlorid
und 0,001% Eiscn(ll)sulfat-hcptahydrat in destilliertem
Wasser enthält. Das Medium wird in Ansätzen zu 100 ml vor dem Beimpfen sterilisiert. Der pH-Wert nach der
Sterilisation beträgt etwa 5.1. Diese Kulturen werden 40 Stunden bei 22° unter Schütteln inkubiert.
Ein Kleinfertnenter mit 8 Litern der oben beschriebenen
Nährlösung wird sterilisiert und mit 100 ml Schüttelkultur beimpft. Man inkubiert 48 Stunden unter
Rühren bei 22" und belüftet mit 3 bis 4 Litern pro Minute. Danach werden l7«,2l-Dihydroxy-15,16/?-methylen-pregn-4-en-3.20-dion.
in 120 ml Aceton gelöst, zugesetzt. Der Verlauf der Fermentation wird kontrolliert,
indem Proben der Fermentationslösung mit Essigester extrahiert und dünnschichtchromatographisch
analysiert werden. Nach etwa 86 Stunden ist die Fermentation beendet.
Durch Zentrifugieren der Gärbrühe wird die Mycelmasse
von der Gärlösung getrennt. Das Mycel wird zweimal mii einem Liter Wasser aufgeschwemmt und
filtriert. Die Gärlösung und die Waschwässer werden dreimal mit 5 Litern Dichlormethan 15 Minuten
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der so erhaltene Rohextrakt wird an 120 g Silicagel Chromatographien. Mit Benzol-Aceton
(4:1) wird reines 11^,17ix,21-Trihydroxy-15.16^-
methylen-pregn-4-en-3,20-dion eluiert. Schmelzpunkt 219-22P (aus Aceton) ■ [λ] =+120°. UV:
eluiert. Schmelzpunkt
xan)F24j = 15300.
xan)F24j = 15300.
17b-180' (aus Aceton-Hc-
Schrägagar der Zusammensetzung 0,15% Fleischextrakt. 0.6% Pepton. 0,3% Hefeextrakt und 2% Agar in
Leitungswasser wird mit Corynebacterium simplex ATCC 6946 beimpft und 2 Tage bei 28° inkubiert. Diese
Kuh.ur wird auf 100 ml eines Nährmediums der Zusammensetzung 0,1% Hefeextrakt in '/is molarem
Phosphatpuffer (pH 7) übergeimpft. Das Medium wird vor dem Beimpfen sterilisiert und die Kultur 24 Stunden
bei 28° unter Schütteln inkubiert.
10 Erlenmeyerkolben mit je 100 ml der obigen Nährlösung werden mit 2% dieser Vorkultur beimpft.
Man inkubiert 24 Stunden bei 28° auf der Schüttelmaschine und setzt hierauf jedem Kolben 25 mg
\\ß.\ 7«.21-Trihydroxy-15,16^-methylen-pregn-4-en-3.20-dion,
gelöst in 1 ml Dimethylformamid, zu. Nach 15 Stunden ist die Fermentaion beendet. Der Inhalt der
Schüttelkolben wird vereinigt und viermal mit gleichen Volumina Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt.
Das Rohprodukt wird an 40 g Silicagel Chromatographien. Mit Benzol-Aceton (3 : 1) wird reines ll/?,17a,21-Trihydroxy-15.16/3-methylen-pregna-1,4-dien-3,20-dion
r) 2.4 g 21-Aretoxy-9.il/i-cpoxyi7rt-hydroxy-15.16/}-methyleripregn-4-en-3,20-dion
wurden in 100 ml Mcthylenchlorid
gelöst. Die Losing wird mit 12 g wasserfreier Fluorwasscrstoffsäu e in 20 ml Tetrahydrofuran
bei —60° versetzt. Das R :aktionsgemisch wird
κι 1 Stunde bei —60° und anschließend 24 Stunden bei 0n
gehalten. Danach gießt man in ei .kalte Natriumhydrogencarbonatlösung
und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird aufgearbeitet und der daraus
erhaltene Rückstand mit 20 ml Pyridin und 10 ml
ΙΊ Acetanhydrid 30 Minuten auf derr Dampfbad erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand ai ι der 50fachen Menge
Silicagel mit Methylenchlorid-AriMon Chromatographien.
Die dünnschichtchromatog aphisch einheitlichen
2(i Fraktionen werden vereinig! ιιηΊ aus AnMon-Hexan
umkristallisiert. Man erhält ,?l-Acetoxy-9<vfluor-
I l/?,17ivdihydroxy-15,l6/?-meth; len-pregn —4 —en-3,20-dion
F2JS = 15600.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt
2") werden:
Ein Gemisch von 375 mg 1 l/?.17i\,21-Trihydroxy-15,16/J-Methylen-pregn-4-en-3.20-ilion,
10 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur
gehalten. Danach wird das Gemisch unter
«ι vermindertem Druck eingedamptt. mit Toluol aufgenommen
und nochmals zur Trockene verdampft. Das so erhaltene rohe 21-Acetat wird in 5 ml Dimethylformamid
gelöst und nach Zusatz von 0,2 ml Pyridin und 0.2 ml Methansulfochlorid 2 Stunden auf 100° erwärmt.
r, Man gießt dann auf kalte Natriumhydrogencarbonatlösung
und extrahiert mit Methylenchlorid-Äther. Aufarbeiten des organischen Extrakts liefert ein Rohprodukt,
das an Silicagel Chromatographien wird. Man erhält so 21-Acetoxy-17A-hydroxy-15.16^-methylen-pregna-
4(i 4,9(1 l)-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 217 — 220°
(ausAceton-Hexan)UV:62j9 = 17300.
~i.. ~: ι -A, „ ->
no — j~_ ..„-,..»ι λ u~.--u..:~
benen Diens in 80 ml Dioxan werden 3 ml 0,5 π Perchlorsäure und anschließend innerhalb 30 Minuten
4-, 1.65 g N-Bromacetamid in drei Portionen zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden gerührt, auf 200 ml 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen
und mit Methylenchlorid extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes liefert 21-Acetoxy-9«-brom-l Ij3,17a-dihydroxy-15,16/J-methylen-pregn-4-en-3,20-dion.
Das so erhaltene Bromhydrin wird in 300 ml Aceton
gelöst und die Lösung mit 8 g wasserfreiem Natriumacetat 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt Danach wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes liefert
21 -Acetoxy-9,110-epoxy-17<*-hydroxy-15,160-methylen-pregn-4-en-3,20-dion;e24o
= 16300.
Eine Lösung von 1,4 g 21-Acetoxy-9«-fluor-11/?.17adihydroxy-15,16/?-methyIen-pregn-4-en-3,20-dion
und 0,7 g Selendioxyd in 120 ml tert.-Butanol wird nach
b5 Zusatz von 0,15 mi Pyridin 72 Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Die Reaktionslösung filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in
Äthylacetat gelöst, mit Natriumhydrogencarbonatlö-
sung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt
wird an 50 g Silicagel Chromatographien. Man erhält 2l-Acetoxy-9ii-fluor-l l/J.I7i\dihydroxy-l5.l6/i-methy
len-pregna-l.4-dien-3,20-dion; f2« = 15500.
/· ne Lösung von 5 g 2l-Aeetoxy-9(vfluor-l \ß,\7tx-d\-
hydiOxyl5,l60-methylen-pregn-4-en-3,2O-dion in
100 ml absolutem Dioxan wird mit 10 ml Orthoameisensäureälhylester
und 300 mg p-ToluolM-lfonsäure versetzt
und 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Man setzt dann 12 ml Pyridin und 500 ml Eiswasser langsam
zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck unterhalb 40° eingedampft. Der so erhaltene rohre Enoläther wird
in 100 ml Aceton und 80 ml Äthanol gelöst, die Lösung i'f'iit 2 g VväSsci'M'cicfM KäiiuiTiHCCiai VCTSCiKi iiriu 3
Stunden mit Perchlorylfluorid behandelt. Das nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltene Rohprodukt
(5,5 g) wird an 500 g Silicagel Chromatographien. Zuerst wird 21-Acetoxy-6jS,9'X-difluor-l \ß,\7oi-
dihydroxy-15,16/?-methylen-pregn-4-en-3,20-dion;
F214 = 13300 eluiert. Die nachfolgenden Eluate liefern
F214 = 13300 eluiert. Die nachfolgenden Eluate liefern
21 - Acetoxy-6<\.9<vdifluor-11 ß, 17«-dihydroxy-15,16ßmethylen-pregn-4-en-3,20-dion;E2j6
= 16000.
Gemäß Beispiel 1 erhält man aus 6«-Fluor-17«,21-dih;,
Jroxy-15,16/}-methylen-pregn-4-en-3,20-dion das
ΟΛ-Fluor-I \ß,\ M^I-trihydroxy-lS.löjS-methylenpregn-4-en-3,20-dion,f238
= 16100.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
17i\,21-Dihydroxy-15,16j3-methylen-pregn-4-en-3,20-dion
wird durch Behandlung mit Pyridin/Acetanhydrid in 2l-Acetoxy-l7«-hydroxy-l5,16/J-methylen-pregn-4-en3.20-dion.
Schmelzpunkt 237 — 239° (Aceton-Hexan) [λ] + 127=F24i = 17000 übergeführt. Eine Mischung
von 18.8 g 21-Acetoxy-17A-hydroxy-15,16/?-methylennrppn-4-ρη-ί
?(1-Hinn IRSmI nrthrvimpicpncäurpmpthylester.
900 mg p-Toluolsulfonsäure, 1,0 ml Methanol
und 900 ml Dioxan wird 16 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln aufbewahrt. Zur Aufarbeitung wird auf
eiskalte Na^CCh-Lösung gegossen und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Na2SÜ4 getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan-Aceton (8:1) gelöst und durch 800 g Silicagel filtriert.
Man erhält 16,8 g kristallines 21-Acetoxy-17<x-hydroxy-
3-rnethoxy-15.16/?-methy len-pregna-3,5-dien-20-on,
welches in 800 ml Aceton und 800 ml Dioxan gelöst und bei 0° mit einer Lösung von 8,3 g Kaliumacetat in 250 ml Alkohol versetzt wird. Anschließend wird während 3 Stunden ein mäßiger Strom von Perchlorylfiuorid durch die gut gerührte Lösung geleitet, danach wird während 15 Minuten Argon durch die Reaktionslösung geblasen, um überschüssiges Perchlorylfluorid zu verjagen. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Wasser neutral, trocknet mit Na2SC>4 und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird auf Silicagel Chromatographien.
welches in 800 ml Aceton und 800 ml Dioxan gelöst und bei 0° mit einer Lösung von 8,3 g Kaliumacetat in 250 ml Alkohol versetzt wird. Anschließend wird während 3 Stunden ein mäßiger Strom von Perchlorylfiuorid durch die gut gerührte Lösung geleitet, danach wird während 15 Minuten Argon durch die Reaktionslösung geblasen, um überschüssiges Perchlorylfluorid zu verjagen. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Wasser neutral, trocknet mit Na2SC>4 und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird auf Silicagel Chromatographien.
Mit Isopropyläther-Methanol (98:2) wird zunächst 21 - Acetoxy-6/?-fluor-17a-hydroxy-15,16/?-methy!enpregn-4-en-3,20-dion.
Schmelzpunkt 231-233°, 623S= 11800, eluiert.
Die späteren Fraktionen liefern reines 21-Aceloxy-öncfluor-17r*-hydroxy-15,16/)-methylen-pregn-4-en-3.20-dion.
Schmelzpunkt 235 -236",e2,i = 15200.
1,0 g 2!-Acetoxy-6ivfluor-l7ivhydroxy-15,16/?-me-,
thylen-pregn-4-en-3,20-dion wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g Natriumbicarbonal in
20 ml Wasser wird die Mischung 4 Stunden unter Argon gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf gesättigte NaCI Lösung
gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die πι organischen Extrakte werden mit Wasser neutral
gewaschen, mit Na2SC>4 getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Man srhält so6(*-Fluor-l7rt,21-dihydroxyl5.l6/?-methylen-pregn-4-en-3,20-dion.
'' Be i sp i e1 7
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 9,1 l/f-Epoxy-15,160-methylen
17,20:20,2i-Bis-(methylendioxy)-0Γ£ίτη·4-£Γί~3~0Γ!
und ^!'"^rw^^^rst^ff ^1**·
_>o 9(VFluor-11 j5-hydroxy-15,16j3-methylen-17,20:20,21 -bis-(methylendioxy)-pregn-4-en-3-on.
0,85 g 9a-Fluor-1 l/J-hydroxy-IS.iejS-methylen-
17,20;20,21-bis(methylendioxy)-pregn-4-en-3-on wird in
80 ml 5O°/oiger Essigsäure 2 Stunden auf 90° erwärmt.
2-, Zur Aufarbeitung wird auf Eiswasser gegossen und mit
Äthylacetat mehrmals extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit NaHCOj-Lösung und
Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel
jo Chromatographien. Die Methylenchlorid-Aceton (7 : 3)-Eluate
liefern reines 9ix-Fluor-110,17iX,21-trihydroxy-15.16j3-methylen-pregn-4-en-3,20-dion,«)4o
= 16300.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
j-, Eine Lösung von Ig 11 /J. 1 7λ,2I-Trihydroxy-15,16/J-methylen-pregn-4-en-3,20-dion
in 50 ml Chloroform wird mit einer Mischung von 20 ml 37%iger wäßriger Formaldehydlösung und 20 ml konzentrierter Salzsäure
versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird aufgearbeitet und der Rückstand
an Silicagel Chromatographien. Man erhält 1 l/?-Hydroxy-15.16ß-methvlen-l
7.20:20.21-bis(methvlendioxy)-pregn-4-en-3-on;£24o=
16500.
375 mg der vorstehend beschriebenen Bis-methylendioxyverbindung werden mit 5 ml Dimethylformamid, 0,25 ml Pyridin und 0,2 ml Methansulfochlorid 2 Stunden auf 100° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in kalte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die Lösung mit Methylenchlorid-Äther extrahiert.
375 mg der vorstehend beschriebenen Bis-methylendioxyverbindung werden mit 5 ml Dimethylformamid, 0,25 ml Pyridin und 0,2 ml Methansulfochlorid 2 Stunden auf 100° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in kalte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die Lösung mit Methylenchlorid-Äther extrahiert.
-,o Aufarbeiten des organischen Extraktes liefert ein
Rohprodukt, das an Silicagel Chromatographien wird. Man erhält 15,160-Methylen-17,2O;2O,21-bis(methylendioxy)-pregna-4,9-(
11 )-dien-3-on; ε239 = 17000.
Zu einer Lösung von 4,0 g 15,16jS-Methylen-17,20;20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-4,9-(11)-dien-
3-on in 80 ml Dioxan gibt man 3,0 ml 0,5 N Perchlorsäure und versetzt die Lösung inert 30 Minuten
mit 1,65 g N-Bromacetamid in drei Portionen. Es wird noch 5 Stunden gerührt und dann auf 200 ml einer
b0 5%igen NaHSO3-Lösung gegossen. Das Produkt wird
mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt
aufgearbeitet. Man erhält 9a-Brom-1 l/?-hydroxy-15,16ß-
methylen-17,20:20,21 -bis-(methylendioxy)-pregn-4-en-
3-on, das direkt für die nächste Stufe verwendet werden
^ kann.
Das so erhaltene Bromhydrin wird in 300 ml Aceton gelöst und mit 8 g wasserfreiem Natriumacetat 7
Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Aceton wird im
M 12
Vacuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser din wird mit einer Mischung von 3,1 g Chromtrioxid in
versct/.t und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus diesem 30 ml Pyridin versuizt. Das Reaktionsgemisch wird 20
Extrakt erhält man 9,1 l/f-Epoxy-l5,l6/?-methylen- Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann auf
l7,20;20,21-bis-(methylcndioxy)-pregn-4-cn-3-on, Eiswasser gegosseü und mit Äthylacetat extrahiert. Die
fijii = 16400. ) οι gallischen Extrakte wäscht man mit Wasser neutral,
trocknet mit Na2SC>4 und dampft im Vakuum ein. Der
Beispiel 8 Rückstand liefert, aus Aceton-Hexan umkristallisiert,
Eine Lösung v.;n 3,0 g I7«,21-Diacetoxy-11/i-hydro- reines lya^l-Diacetoxy-lS.lö
xy-l5,16j3-methylen-pregn-4-en-3,20-dion in 30 ml Pyri- 3,1 l,20-trion,F24o = 16100.
Claims (3)
- Patentansprüche:
1. Verbindungen der FormelCH2R21
C = OH1CH3C(Hin der Re und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Brom oder Chlor, R17 und R2, unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy und Z Carbonyl oder /?-Hydroxymethylen bedeuten,
und deren 1,2-Dehydroderivate. - 2. Präparate mit hormonaler Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäß Definition in Anspruch 1.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren 1,2-Dehydroderivaten, dadurch gekennzeichnet,daß mana) eine Verbindung der FormelH1Coder deren 1,2-Dehydroderivat mittels Mikroorganismen oder daraus gewonnenen Enzymen in 11 -Stellung hydroxylicrt, oderb) eine Verbindung der Formel I in 1,2-Slellung ,0 dehydriert oderc) an die 9,1 !-Doppelbindung einer Verbindung der FormelC O
R1-d) eine Verbindung der FormelH.,C(IV)oder deren 1,2-Dehydroderivat mit Fluor-. Chloroder Bromwasserstoff behandelt, oder e) eine Verbindung einer der Formeln(V)oderH,C(Va)mit einem Fluoricrunps- Chlorierung- oder Bromierungsmittcl behandelt, oder
f) eine Verbindung der FormelCH, OHI c οι i.,c-R,.oder deren 1.2-l)elivdriKlerivals unleivhlonpe oder iiMterlin uiiiL'e Siiure ;imI;ilti'M. "dt" K,Ι..Ί I Vh\<!'ot Vn\ ;ιι ;ηλ!η·γ!, oderg) eine Aeyloxygruppe in einer Verbindung der FormelCH1OAcC=OH1CH,COAe(VIII
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| DE2061183C3 true DE2061183C3 (de) | 1980-01-17 |
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