DE2445817C2

DE2445817C2 - D-Homosteroide und diese enthaltende Präparate

Info

Publication number: DE2445817C2
Application number: DE2445817A
Authority: DE
Inventors: Leo Dr. Liestal Alig; Andor Dr. Basel Fürst; Marcel Dr. Frenkendorf Müller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1973-03-28
Filing date: 1974-09-25
Publication date: 1985-09-05
Also published as: CA1031323A; SU683630A3; IE40178L; NO140672C; BE820304A; JPS5844000A; NO140672B; SE418402B; AU7263374A; PL95273B1; GB1445945A; IE40178B1; YU296780A; JPS5058052A; PL95270B1; HU172657B; FI276774A; SU635875A3; ES455102A1; YU36745B

Description

2. Natrium-ill^na-dihydroxy-D-homopregn-^en-S^O-dion-H-yO-hemisuccinat.

3. Präparate mit hormonaler Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem D-Homosteroid der Formel I nach Anspruch

35 Die vorliegende Erfindung betrifft neue D-Homosteroide der Formel

CH₂-R²¹ C =

Wasserstoff oder Fluor, Hydroxy oder Fluor, Wasserstoff, Fluor oder Chlor, wenn R" Hydroxy ist, und Chlor, weim R" Fluor ist;

Halogen oder R, wenn R" Hydroxy ist, und Halogen, C|-C₇-Alkanoyloxy oder R, wenn R" Fluor ist;

einen Phosphatrest oder den Rest einer Oxal-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel- oder Weinsäure in Form eines wasserlöslichen Salzes und Hydroxy oder C|-C₇-Alkanoyloxy darstellen und die gestrichelte 1,2-Bindung fakultativ ist.

60 Der Ausdruck Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele von Säuren in der Alkanoyloxygruppe sind Ameisen-, Essig-, Pivalin-, Propion-, Butter-, Capron- oder Önanthsäure. Als wasserlösliche Salze solcher Säurereste kommen vor allem die Alkalimetallsalze wie Na·, K· oder Ammoniumsalze in Frage.

Unter der Formel I sind Verbindungen der Formeln

HO

und

CH₂-R²¹³

d-2)

10

15

20

25

zusammengefaßt, in denen

R⁶ Wasserstoff oder Fluor, R" Wasserstoff, Fluor oder Chlor, R²" Halogen oder R;

R²¹³ Halogen, C,-C_rAlkanoyloxy oder R; .. .

R einen Phosphatresi oder den Rest einer Oxal-, Malon-, Bernstein-, Furnar-, Apfel- oder Weinsaure m horm

eines wasserlöslichen Salzes und
R^l7a Hydroxy oder C,-C₇-Alkanoyloxy darstellen und die gestrichelte 1,2-Bindung fakultativ ist.

Von den in 6-Stellung substituierten Verbindungen sind die 6<z-Isomeren bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein D-Homosteroid der Formel

CH₂-R²¹⁰

35

40

45

50

55

worin

R²¹" Halogen darstellt, und

R'', R'^7a, sowie die gestrichelte 1,2-Bindung die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mittels Mikroorganismen oder daraus gewonnener Enzyme in 11-Stellung hydroxyliert, oder

60

65

	24 45 817	O	(ID)
	b) an die 9,11-Doppelbindung eines D-Homosteroids der Formel	/\\|/\A/
	CH₂-R²¹² ι	R⁶
5	C=O	worin R²" Halogen oder R darstellt und R, R^!7s, sowie die gestrichelte i,2-Bindung die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Fluor- oder Chlorwasserstoff behandelt, oder d) ein D-Homosteroid der Formel
	L_R17a	CH₂-R²¹ I
	I Yj	I C = O R JL„Rj7a
10	/γγ ν	AAy	(IV)
	R⁶	Γ T r'T
15 20	worin R²¹² Wasserstoff, Halogen oder R darstellt und R, R⁶, R^I7a, sowie die gestrichelte 1,2-Bindung die oben angegebenen Bedeutungen haben, Halogen oder unterchlorige Säure anlagert, oder c) ein D-Homosteroid der Formel	R⁶
	CH,-R^2U ι	worin R⁶, R⁹, R", R^l7a und R²¹ die oben genannten Bedeutungen haben, in 1,2-Stellung dehydriert, oder
25	I C = O

30		(V)

35 40

45

50

55
60
65

e) ein D-Homosteroid der Formel

R"

worin

R\ R'', R", R'^7a, sowi? die gestrichelte 1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben und R-" Methyl oder Hydroxymethyl darstellt,
in 2!-Stellung halogeniert, oder
0 ein D-Homosteroid der Formel

-R¹

30

worin

R⁶, R⁹, R", R^l7a, sowie die gestrichelte 1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben und R²⁰' Hydroxymethyl, Halogenmethyl oder Dijodmethyl darstellt,
mit einem Alkanoylierungsmittel behandelt, oder
g) in einem D-Homosteroid der Formel

R"

35 40 45 50

worin

R⁶, R⁹, R", R^l7% sowie die gestrichelte 1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben und R²⁰¹ Hydroxymethyl, Haiogenmethyl oder Dijodmethyl darstellt,

die Gruppe R^20! in eine Gruppe -CH₂-R' Oberführt, worin R' ein Phosphatrest ist, oder h) eine 17a-Alkanoylgruppe in einem D-Homosteroid der Formel I verseift, oder

55 60 65

i) ein D-Homosteroid einer der Formeln CH₂-R²¹

R"

und

R"

CH₂-R²¹

(IX)

(X)

worin R', R", R^l7a und R²¹ die oben genannten Bedeutungen haben und R³ eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt,

20 in 6-Ste!!un° fluoriert und ein erhaltenes 6^-Isomer "ewünschte-nfciUs zu einer 6i?-Vcrbindun^p !sorn?-ns'^firt k) ein D-Homosteroid der Formel

CH₂-R²¹

R¹¹

(XI)

worin

35 R⁶, R⁹, R", R^l7a und R²¹ die oben genannten Bedeutungen haben und

R⁵ Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom darstellt, einer HR⁵-Abspaltung unterwirft, oder I) die 17a(20)-Doppelbindung eines D-Homosteroids der Formel

R¹¹

CH

50 worin

R⁶, R', R" und R²¹, sowie die gestrichelte 1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben, zur Hydroxyketongruppierung oxydiert, oder m) in einem D-Homosteroid der Formel

(ΧΠ)

CH₂-R²

R"

HO

65 R61

worin R⁶ⁱ Wasserstoff oder Methyl darstellt und R⁹, R", R^17a und R²¹ die vorstehend genannten Bedeutungen haben,

die 3-Hydroxy-.4^s-Gruppierung zur 3-Keto-ji⁴-Gruppierung oxydiert.

(XIV)

'■'! Die Hydroxylierung einer Verbindung II (Verfahrensvariante a) kann mittels Methoden, wie sie für die mikrobiologische Einführung einer 11-Hydroxygruppe in Steroide an sich bekannt shd, vorgenommen werden. Für die 11-Hydroxylierung kommen Mikroorganismen der taxonomischen Einheit Fungi und Schizomycetes, insr". besondere der Untereinheiten Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes und Actinomycetales in Betracht.

fi Es können auch auf chemischem Wege, z. B. durch Behandlung mit Nitrit, oder auf physikalischem Wege, z. B.

;^f durch Bestrahlung, erzeugte Mutanten sowie aus den Mikroorganismen erhaltene zellfreie Enzympräparate ver-

/ wendet werden. Geeignete Mikroorganismen für die 11.0-Hydroxylierung sind insbesondere solche der Genera

^!; Curvularia, z. B. C. lunata, Absidia, z. B. A. orchidis und coerula; Colletotrichum, z. B. C. pisi; Pellicolaria, z. B.

f! P. filamentosa; Sifeptomycss, z. B. S. fradiae; Cunninghamella, z. B. C. bainieri, C. verticellata, C. elegans und

I₁] C. echinulata; und Pycnosporium.

-« Zwecks Durchführung der Verfahrensvariante b) löst man das Ausgangssteroid III zweckmäßigerweise in

einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton, und läßt Halogen oder ^: unterchlorige Säure einwirken. Die unterchlorige Säure wird zweckmäßigerweise im Reaktionsgemisch selbst

erzeugt; z. B. aus N-Chloramiden oder -imiden, wie N-Chlorsuccinimid, und einer starken Säure, vorzugsweise Perchlorsäure. Als Halogen kann CI2 oder ClF eingesetzt werden.

i Bei der Verfahrensvariante c) kann man ebenfalls in an sich bekannter Weise verfahren. Geeigneterweise wird

das Ausgangssteroid in einem inerten Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit dem Halogenwasserstoff behanji fielt. Die Variante c) wird vorzugsweise für die Herstellung von 9-Fluorverbindungen der Formel I benutzt.

Ί Die 1,2-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel V (Verfahrensvariante d) kann in an sich bekannte!

|> Weise z. B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln, wie Jodpentoxid, Perjodsäure oder

H Selendioxid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil oder Bleitetraacetat, vorgenommen werden. Ge-

¹Ij eignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der

ν Genera Arthrobacter, z. B. A. simplex; Bacillus, ζ. B. B. lentus und B. sphaericus; Pseudomonas, z. B. P. aerugi-

nosa; Flavobacterium, z.B. F. flavescens; Lactobacillus, zB. L. brevis und Nocardia, z.B. N. opaca.

Die Halogenierung eines D-Homosteroides der Formel VI in 2 !-Stellung (Verfahrensvariante e) kann dadurch N erfolgen, daß man eine Verbindung VI, in der R²⁰ Methyl ist, gewünschtenfalls unter Schutz eines 3-Keto-^l⁴-

J bzw. eines S-Keto-^-systems, beispielsweise in Form eines 3-Enaminiumsalzes wie eines 3-Pyrrolidinium-

^' enamins, in saurer Lösung mit elementarem Chlor, Brom oder Jod umsetzt. Die Halogenierung kann aber auch,

Ii ausgehend von einer Verbindung mit einer OH-Funktion in 21-Stellung, geeigneterweise über das Mesylat oder

fj Tosylat, durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhalogenid, wie NaF, NaCl oder LiCl, oder mit Tetrachlorkoh-

I₁ lenstoff in Triphenylphosphin/Dimethylformamid erfolgen.

;,j Die Acylierung freier Hydroxygruppen in 17a- und/oder 21-Stellung eines D-Homosteroids der Formel VII

jjj (Verfahrensweise f) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem

I Acylchlorid oder -anhydrid, z. B. Acetylchlorid oder Bernsteinsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines

ύ säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen. Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe wird zweckmäßiger-

* weise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, HClO₄ oder HCl, vorgenommen.

I Die selektive Einführung einer Acyifunküon in 2i-Steliung kann durch Austausch eines 21-Halogenatoms in

g einer Verbindung der Formel VII gegen eine Acyloxygruppe, beispielsweise durch Erwärmen der

Verbindung VII, in der R²⁰¹ Halogenmethyl ist, mit einem entsprechenden Alkalimetall- oder Ammoniumacylat, in Gegenwart der dem Acylat entsprechenden Säure, z. B. mit Kaliumacetat in Eisessig, erfolgen.

In einer speziellen Ausführungsform kann man eine Methylfunktion in 20-Stellung zunächst in at sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Jod in eine Dijodmethylgruppe überführen und das Reaktionsprodukt mit einem Acylierungsmittel, z. B. mit Eisessig in Gegenwart einer Base wie Diethylamin umsetzen.

Die Einführung eines Phosphatrestes in 21-Stellung eines D-Homosteroides kann gemäß Verfahrensvariante g) dadurch erfolgen, daß man in Analogie zu der unter 0 beschriebenen Verfahrensvariante eine Verbindung der Formel VIII mit einem Phosphat, beispielsweis mit einem Alkalimetallhydrogenphosphat umsetzt.

Die Verseifung einer Alkanoylgruppe in einem Steroid der Formel I (Verfahrensvariante h) kann in an sich bekannter Weise z. B. mit wäßrig-methanolischer Kaliumcarbonatlösung bewerkstelligt werden.

Die Fluorierung eines Steroids der Formel IX oder X in 6-Stellung (Verfahrensvariante i) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Diese Fluorierung wird vorzugsweise dadurch vorgenommen, daß man ein D-Homosteroid der Formel IX in einen 3-Enolester oder 3-Enoläther der Formel X, z. B. das 3-Enolacetat, überführt und danach mit Perchlorylfluorid [vgl. J. Am. Chem. Soc. 81,5259 (1959); Chem. and Ind. 1959,1317] umsetzt. Als Fluorieningsmittel kommt weiterhin Trifluormethylhypofluorit in Betracht.

Eine weitere Möglichkeit der Fluorierung in 6-Stellung besteht darin, daß man ein entsprechendes 4,6-Bisdehydro-D-homo-steroid in das 6o,7 α-Oxid überführt (was z. B. durch Behandlung mit Persäuren, wie Perphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder p-Nitroperbenzoesäure bewirkt werden kann), das 6e,7α-Oxid mit Fluorwasserstoff behandelt und aus dem so erhaltenen 7-Hydroxy-6-fluor-steroid unter Eliminierung der 7-Hydroxygruppe und Einführung einer 6,7-Doppelbindung Wasser abspaltet

Sofern bei den vorstehend beschriebenen Fluorierungen Isomergemische, d. h. Gemische von da- und 6ß-Fluorsteroiden gebildet werden, können diese nach bekannten Methoden, wie Chromatographie, in die reinen Isomeren aufgetrennt werden.

Die Isomerisierung eines erhaltenen 6jS-Fluor-D-homosteroids kann durch Behandlung mit einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. Dioxzn oder Eisessig, vorgenommen werden.

Eine HR⁵-Abspaltung aus einer VerbinduES der Formel XI (Verfahrensvariante k), d.h. eine Dehydratisierung oder eine Dehydrohalogenierung, kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Die Dehydratisierung kann

duich Behandlung mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit einer Base durchgefühü werden. Die Dehydrohalogenierung kann mittels Basen, z. B. organischen Basen, wie Pyridin, bewerkstelligt werden.
Die Oxydation der 17a(20)-Doppelbindung einer Verbindung der Formel XIII (Verfahrensvariante I) kann beispielsweise mit Oxydationsmitteln, wie einem tertiären Amin-N-oxid-peroxid in tert.-Butanol/Pyridin in Gegenwart katalytischer Mengen Osmiurrtetroxid vorgenommen werden. Beispiele von tertiären Amin-N-oxid-peroxiden sind das N-Methylmorpholin-N-oxid-peroxid und das Triäthylaminoxid-peroxid. Aiidcreiseits kann man mit Oxydationsmitteln wie Osmiumtetroxid oder Permanganat zum 17a,20-Glycol oxydieren und letzteres mit Oxydationsmitteln, wie Chromsäure, weiter zum Hydroxyketon oxydieren.

Die Oxydation einer Verbindung der Formel XIV (Verfahrensvariante m) kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach Oppenauer, z. B. mittels Aluminiumisopropylat, oder mit Oxydationsmitteln wie Chromtrioxid (z. B. Jones' Reagens), oder nach Pfitzner-Moffatt mittels Dimcthylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid (wobei das primär erhaltene zl⁵-3-Keton anschließend zum ^l⁴-3-Keton isomerisiert werden muß) oder mittels Pyridin/SO₃ vorgenommen werden.

Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekanntem oder in den Beispielen beschriebenen Methoden dargestellt werden.

Die D-Homosteroide der Formel I sind endokrin, insbesondere antiinflammatorisch wirksam. Sie sind durch Selektivität der Wirkung gekennzeichnet. 9,11-Dihalogenverbindungen der Formel I sind z. B. besonders stark topisch wirksam bei schwächerer systemischer Wirkung. Die Erfindung betrifft daher auch Präparate mit hormonaler Wirkung, die durch einen Gehalt an einem D-Homosteroid der Formel I nach Anspruch 1 gekennzeichnet sind.

Die V-rfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem Tür die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker,

Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Als Richtlinie für den Dosisbereich topischer Präparate kann etwa 0,01-1 %, bei systemischen Präparaten etwa 0,1-10 mg pro Applikationseinheit gelten.

Die Herstellung der Arzneimittel kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man die Verbindungen der Formel I mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, an sich in solchen Präparaten übliehen festen und/oder flüssigen Trägermaterialien, wie z. B. den vorstehend genannten, vermischt und gegebenenfalls in die gewünschte Form bringt.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

400 mg 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion und 200 mg N-Chlorsuccinimid werden in 4 ml einer Lösung aus Fluorwasserstoff und Harnstoff im Gewichtsverhältnis von 1 : 1,25 während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine wässerige Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Natriumsulfit gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie erhält man aus Methylenchlorid-Aceton 130 mg 21-Acetoxy-17a-hydroxy-9ff-chlor-ll/Mluor-D-homopregn-4-en-3,20-dion. Smp. 238-239°, UV: e_m = 16350, \a)_D = +131° (c = 0,102% in Dioxan).

Beispiel 2
50

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man aus 400 mg 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4,9(l l>trien-3,20-dion 270 mg 21-Acetoxy-9ar-chlor-l l/S-fluor-na-hydroxy-D-homo-pregna-l^-dien-3,20-dion. Smp. 266-268°, UV: C₂₃₇ = 15250, [a]_D = +120° (c = 0,104% in Dioxan).

Beispiel 3

5 g 1 Ij8,17a-Dihydroxy-21,21-dijod-D-homopregn-4-en-3,20-dion werden in 50 ml Aceton mit 0,5 ml Wasser, 5 g Dikaliumhydrogenphosphat und 0,3 ml 85%iger Orthophosphorsäure versetzt. Das Gemisch wird im Dunkeln während 4 Stunden unter Schutzgasatmosphäre am Rückfluß gekocht. Dann werden 1,8 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser zugegeben und das Aceton abgedampft Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man 3,1 g kristallines D-Honiohydrocortison-21-phosphat. UV: ε₂42 ⁼ 14800.

Das Ausgangsmaterial kann durch Jodierung von ll>8,17a-Dihydroxy-D-homopregn-4-en-3^C-dion in 21-Stellung in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Beispiel 4

590 mg 9-Fluor-lljß,17a,21-trihydroxy-D-homopregna-i,4-dien-3,2ö-dion und 590 mg Triphenylphosphin werden in 6 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,5 mi Tetrachlorkohlenstoff versetzt Nach 1 Stunde Rühren

bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgenrisch auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach dem Eindampfen erhaltene Öl wird in Toluol aufgenommen und wieder abgedampft. Der verbliebene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 405 mg 21-Chlor-9-fluor-l Ij8,17a-dihydroxy-d-homopregna-l,4-dien-3,20-dion; Smp. 259-260° (Zers.); [a]_D = +110° (c = 0,1 in Dioxan), UV: r₂₄₀ = 15050. S

Beispiel 5

500 ml einer sterilen Nährlösung, enthaltend 5,0 % Stärkezucker, 0,5 % Corn steep liquor, 0,2 % Natriumnitrat, 0,1 % Kaliumdihydrogenphosphat, 0,05 % Kaliumchlorid, 0,05 % Magnesiumsulfat, 0,002 % Eisen(H)-sulfat, werden mit einer zwei Wochen alten Schrägagarkultur von Curvularia lunata (NRRL 2380) beimpft und fünf Tage lang bei 30° geschüttelt. Die so erhaltene Vorkultur dient zur Beimpfung eines 201 Vorfementers, der mit 15 1 eines sterilen Mediums, enthaltend 5,0% Stärkezucker, 0,25% Com steep liquor, 0,1 % Natriumnitrat, 0,05% Kaiiumhydrogenphosphat, 0,025 % Kaliumchlorid, 0,025 % Magnesiumsulfat, 0,001 % Eisensulfat, beschickt ist. Man läßt die Vorkultur 72 Stunden lang unter Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) und Belüftung (151 Luft is pro Minute) bei 29° anwachsen. 900 ml der so erhaltenen Vorkultur werden in einen 201 Hauptfermenter übergeführt, welcher 14,1 1 des gleichen Mediums wie der Vorfermenter enthält Man läßt die Kultur unter Rühren und Belüftung 24 Stunden lang bei 29° anwachsen, versetzt sie mit einer sterilfiltrierten Lösung von 3,0 g 17a-Hydroxy-21-chlor-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion in 150 ml Dimethylformamid und fermentiert weitere 40 Stunden. Dann wird der Fermentationsansatz filtriert und das Filtrat und das Mycel mit Methylisobutylketon extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert und das erhaltene Rohprodukt aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält so das 21-Chlor-llf?,17a-dihydroxy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion; UV: r₂₄, = 15900.

Das Ausgangsmaterial kann in Analogie zu der in Beispiel 8 beschriebenen Methode aus 17a^l-Dihydroxy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion (Smp. 241-242°) erhalten werden.

Beispiel 6

400 mg 2I-Chlor-9,llj8-epoxy-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3^0-dion werden in 10 ml einer Lösung aus 1,25 Teilen Fluorwasserstoff und 1 Teil Harnstoff 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eiskaltes wässeriges Ammoniak gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel gibt 21-Chlor-9a-fluor-lLS,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. UV: C₂₃₉ = 16100.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

21-Acetoxy-9a-brom-ll/?,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion wird in abs. Äthanol in Gegenwart von wasserfreiem Kaiiumacelai 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Man erhält 2!-Aceioxy-9,llj8-epoxy-17ahydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion, Smp. 226-228°C, [a]_D +51° (c = 0,103 in Dioxan), r₂₄, = 14100.

21-Acetoxy-9,llj8-epoxy-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3^0-dion wird in Methanol in Gegenwart von Pottasche bei Raumtemperatur zu 9,lL£-Epoxy-17a^l-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion verseift. UV: T₂₄, = 14100.

Dieses wird in Dimethylformamid mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff behandelt. Man erhält 21-Chlor-9,ll_J/J-epoxy-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. UV: C₂₄, = 14200.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,1 g 1 l/J,17a-Dihydroxy-D-homopregn-4-en-3j20-dion in 10 ml Methanol wird bei 60° unter Argon 0,4 ml Pyrrolidin zugegeben. Die Reaktionslösung wird erkalten gelassen. Das dabei ausgefallene Enamin wird abgenutscht und getrocknet. Zu 1,0 g einer Lösung dieses Enamins in 50 ml absolutem Alkohol der 0,8 g Bromwasserstoff enthält, wird tropfenweise während 30 Minuten eine Lösung von 0,18 ml Brom in 10 ml Alkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Man erhält 21-Brom-llj?,17a-dihydroxy-3-(N-pyrrolidinium)-pregn-4-en-20-on-bromid. (1,3 g). Dieses wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit 1 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser versetzt und 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Aceton-Hexan ergibt 2i-Brom-1 ljiUTa-dihydroxy-D-homopregn^-enO^O-dion. UV: C₂₄₂ = 16100.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

3ß,\ l>Dihydroxy-D-homoandrost-5-en-17a-on wird in Dimethylsulfoxid mit Natriumhydrid und Triphenyläthylphosphoniumbromid zu 3jß,lljß-Dihydroxy-D-homopregna-5,17a(20)-dien umgesetzt. Smp. 172-173°C, [a]» -137° (c= 1,04 in Dioxan).

Anschließende Oxydation nach Oppenauer gibt ll/J-Hydroxy-D-homopregna-4-17a(20)-dien-3-on, Smp. 6C 160-161°C, [a)_D +96° (c = 0,102 in Dioxan), c₂₄₃ = 15000, das durch Oxydation mit Osmiumtetroxid und N-Mcthylmorpholinoxid/Wasserstoffperoxid in 1lß,\7a-Dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion, Smp. 213-215°C, [a\_D + 104° (c = 0,102 in Dioxan), f₂₄₂ = 16250, übergeführt wird.

Beispiel 8 6:

880 mg 21-Brom-l ljS.na-dihydroxy-D-homopregn^-enO^O-dion, 600 mg Bernsteinsäure und 1,4 ml Triethylamin werden in 16 ml Aceton 24 Stunden unter Argon am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird

auf verdünnte Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Kristallisation aus Aceton-Hexan erhält man llA17a^l-Tnhydroxy-D-homopregn-4-en-3^()-dion-21-hemisuccinat, UV: ε_2η = 15900.

Beispiel 9

470 mg 21-Acetoxy-9ίΓ-chlor-llJS-fluor-17a-hydΓoxy-D-homopregna-l,4-dien-3^0-dion werden unter Einleiten von Argon in 10 ml Methanol mit einer Lösung von 130 mg Pottasche in 2 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird auf Kochsalzlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhält reines !Je-Chlor-l \ßfluor-17a21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion. UV: £237 = 15150.

Beipiel 10

2 g 21-Chlor-llj8-hydroxy-D-homopregna-4,17a-dien-3-on werden in 20 ml Methylenchlorid und 50 ml t-Butanol mit 10 mg OsO₄,4 ml Pyridin und 10 ml 13 N N-Methylmorpkolinoxid/Wasserstoffpercxid-Lösung versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dann werden weitere 10 mg OsO₄ und 10 ml Reagenzlösung zugegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert Man wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Chromatographie des Rohproduktes gibt 21-Cmor-llA17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. UV: ε_24Ι = 15900.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

3,llA-Diacetoxy-3ndrosta-3_5-dien-17-on wird in Methylenchlorid mit Äthylenglycol in Gegenwart von Ameisensäureorthoester und p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur zu S^Le-Acetoxy-H.n-äthylendioxyandrosta-3,5-dien umgesetzt. Smp. 183-186°C, [a]_D = 112° (c = 0,104 in Dioxan), e_us = 19700.
Dieses 17-Ketal wird in Tetrahydrofuran/Methanol mit Natriumborhydrid zu 1 l/ff-Acetoxy-17.17-äthylendio-

xy-3>hydroxy-androst-5-en reduziert. Smp. 125-126°C, [a]_D 66° (c = 0,102 in Dioxan).

Spaltung des Ketals in wäßrigem Aceton mit p-Toluolsulfonsäure gibt 1 ljff-Acetoxy-SjJ-hydroxy-androst-S-en-17-on, Smp. 193-195°C, [a]_D -4° (c = 0,102 in Dioxan).

Dieses 17-Ketosteroid wird mit Dimethylsulfoxoniummethylid in Dimethylformamid zu 21-Nor-l ljß-acetoxyn^O-epoxy-Sjß-hydroxy-pregn-S-en, Smp. 155-156⁰C, [a\_D -52° (c = 0,103 in Dioxan), umgesetzt.

Das Epoxyd wird in Alkohol und konz. Ammoniak im Autoklaven zu llß-Acetoxy-17 i-aminomcthyl-3^,17idihydroxy-androst-5-en umgesetzt. Mit Natriumnitrit in Eisessig und Wasser erhält man daraus das 1 Ij8-Acetoxy-3>hydroxy-D-homoar.drost-5-en-17a-on, Smp. 230-232⁰C, [a]_D -121° (c = 0,103 in Dioxan).

Verseifung des 1 Iß-Acetates in kochender methanolischer Kalilauge gibt 3jS,l 1.0-Dihydroxy-D-homoandrost-5-in-17a-on, Smp. 234-236°C, [a]_D -143° (c = 0,107 in Dioxan).

3.jS,l lj?-Dihydroxy-D-homoandrost-5-en-17a-on wird in Dimethoxyäthan nach Wittig-Hornerzu3jS,l L5-Dihydroxy-D-homo-pregna-5,17a-dien-21-säureäthylester und weiter mit Lithiumaluminiumhydrid zu 2ß,\\ß,2\- Trihydroxy-D-homo-pregna-5,17a-dien umgesetzt. Mit Triphenyichlormethan erhält man daraus Ζβ,ι iJ-Dihydroxy-21-triphenylmethoxy-D-homopregna-5,17a-dien.

Oxydation nach Oppenauer und anschließende Spaltung des Triphenylmethyläthers führt zu 1l/?,21 -Dihydroxy- D-homo-pregna-4,17a-dien-3-on.

Mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff in Dimethylformamid reagiert dieses zu 21-Chlor-11/?- hydroxy-D-homopregna-4,17a-dien-3-on.
UV: C₂₄₁ = 15500.
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Beispiel 11

Ig 21-Chlor-3^,ll_j/?,17a-trihydroxy-D-homopregn-5-en-20-on werden in 12 ml Cyclohexanon und 30 ml

Toluol zum Sieden erhitzt. 1 ml des Lösungsmittels wird abdestilliert, dann wird 1 g Aluminium-tri-tertiär-butylat zugegeben und 3/4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf verdünnte Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht mit Kochsalzlösung und Wasser, trocknΛ und dampft ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 21-chlor-l ljß.na-dihydroxy-D-homopregn^-enO^O-dion.

UV: C₂₄₁ = 15900.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:
3jfUl#-Dihydroxy-D-homopregn-5,17a-dien wird mit OsO₄ und N-Methylmorpholinoxid/WasserstofTperoxid

zu SAll^na-Trihydroxy-D-homopregn-j-en^O-on oxydiert; Smp. 244-247°C.
Diese Verbindung wird in Methanol in Gegenwart von CaCl₂ und CaO mit Jod zum 21-Dijodid umgesetzt,

welches durch Kochen mit Kaliumacetat in Aceton zu 21-Acetoxy-3,/?,ll/?,17a-trihydroxy-D-homopregn-5-en-20-on reagiert.
Durch Verseifung mit Pottasche in Methanol erhält man daraus 3.0,1 lßna^l-Tetrahydroxy-D-homopregn-S-en-20-on, das in Dimethylformamid mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff zu 2 l-Chlor-Sj?,! l/i, 17atrihydröxy-D-homopregn-5-en-20-on umgesetzt wird.

Beispiel 12

In zu Beispiel 8 analoger Weise wird aus 1 !^,na^l-Trihydroxy-D-homo-pregna-l^-dien-S^O-dion das 21-Chlor-I !/(,na-dihydroxy-D-homo-prcgna-l^-dien^O-dion, Smp. 248-249⁰C, [ar]// = +125°(c = 0,1 in Dioxan), UV: i-₂₄₁ = 14650, erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. D-Homosteroide der Formel

CH₂-R²¹ C=O

worin

Wasserstoff oder Fluor, Hydroxy oder Fluor,

Wasserstoff, Fluor oder Chlor, wenn R" Hydroxy ist, und Chlor, wenn R" Fluor ist; Halogen oder R, wenn R" Hydroxy ist, und Halogen, Cj-CrAlkanoyloxy oder R, wenn R¹' Fluor ist; einen Phosphatrest oder den Rest der Oxal-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel- oder Weinsäure in Form eines wasserlöslichen Salzes und R^17a Hydroxy oder C,-C_rAlkanoyloxy darstellen und die gestrichelte 1,2-Bindung fakultativ ist.