JPS5843999A - Ｄ−ホモステロイドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はステロイドに関する。史ＶＣ詳細には、本発明
はＤ−ホモステロイド、その製造方法及び区ステロイド
を含む薬剤ｔｊＩ４製物に関する。

本発明によって提供されるＤ−ホモステロイドは、一般
式 ％式％ 〔式中、Ｒ“は水素、フッ素もしくは一系原子またはメ
チル基を衣わし； Ｒ１１はフッ糸もしくは塩素原子またはヒドロキシ基を
衣わし； Ｒ・はＲ”がヒドロキシ＆ｔ−ｆｉわす一合には、水素
、′フッ素、−素またはＡ素原子であり、セしてｔｔ６
は／ｉ’ｌｌがフッ素または塩素涼すｔ表わす−ｆｆ１
こは、塩素または美本原子を表わし； ７２”はハロダン原子を表わし； ＲＩ　Ｙ　Ｇ　（１ヒドロキシまたはアシルオキシｈ１
表わし； そして１．２−位置における破線は任意の結合を表わす
〕 會有する。

不明ａ門ｙｃおいて用いる「ノ・口ｒン」なる飴はフッ
素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。

アシルオキシ基は好ましくは炭素原子１５個までｔ含む
飽和または不飽和の脂肪族モノカルｆン酸、様式脂肪族
、芳（１’Ａｍ肋族または芳香族モ゛ノカルメン酸ρ・
ら誘導され侍る。か〃為る酸の例はｄｆ酸、ｔｈ（ｌｌ
、ピパリン販、グロピオン罎、酪酸、カプロン虚、エナ
ント酸（Ｕａｎａｎｔｈｉｃ　’ａｃｉｄ　）、ウンデ
シレ／酸、オレイン酸、シクロペ／チル！ロピオン酸、
シ〉ロヘキシルプロビオン酸、フェニル酢嫉及び安息含
酸でるる。特に好適なアシルオキシ基は炭素原子ｌ〜Ｗ
ｉｔ！ｉｇ含むアルカノイルオキシ基である。ゾカルが
ン散またはトリカルが／酸の残基は、例えばシュウ酸、
マロン０（、コハク酸、７マルば、す／ゴ酸、泗石鈑ま
たはクエン酸、好ましくはコハクｄ１から肪４８れ侍る
。かかる酸残基の好適な水浴性塩はアルカリ金属塩例え
ばナトリウム及びカリウム塩並びにアンモニウム塩であ
る。

上記式（１）は一般式 ＣＢ、−Ｒ” Ｒ＠ 及び ＣＭｔ−Ｒ” 〔式中、Ｒ１は水素、フッ素もしくは塩素原子またはメ
チル基を表わし； Ｒ・１は水素、フッ素、壜巣または臭素原子を表わし１
　− Ｒ１は塩素ｔたは與索原子を表わし； Ｒ１１＠はフッ素または堰本諷子を衣わし；８口はハロ
ｒノ原子τりわじ； Ｒ１１αはヒドロキシｌたはアシルオキシ基を表わし； そして１．２−位置におけ５Φ破−は任慈の結合を表わ
す〕 のＤ−ホモステロイドτ包宮することＦｉ明ら〃・であ
ろう。

６−位置においてｔｔ侠されている上記式のＤ−ホモス
テロイドの中では６α−１４性坏が好ましい。

本発明によって提供される万ｂｖｃ促兄ば、上記式Ｉの
Ｄ−ホモステロイドは、一般式 Ｒ” 〔式中、Ｒ・　、Ｒ・　、　＃ｌｌ　、　Ｒ’？α　及
びｌ。

２−位置におけ、る破−は上記の意味を肩し；七して Ｒ２０，ユメチル父はヒドロキシメチル基を表゛わす〕 のＤ−ホモステロイド１２１−位置ｖＣおいてハロダン
化することｖしよ！ｌｌ製遺される。

本発明方法ＶＣ便う１２１−位置における式（１１）の
Ｄ−ホモステロイドのハ凸ケ゛ン化は、Ｒ２０がメチル
菖倉衣わしてして３−ケト−Δ４または３−ケトーΔ１
，４糸が保護されていてもよい（Ｆｉｌえば３−ピロリ
ノニウムーエナミンの如き３−エナミニウム塩の形態で
）式（Ｉｔ）のＤ−ホモステロイドを、酸性溶敵甲で、
元本状基本、臭素筐たはヨウ嵩と反応石ぜて何なうこと
ができる。しかしながらまたこのハロｒ／化は２１−位
１自ＶＣヒドロキー／Ａｔ％りＤ−ホモステ０イドから
出発して、適当にはメシレートまだはトンレートτｕ　
−’Ｃ、アルカリ金属ハライド影１えばフッ化ナトリウ
ム、編止ナトリウムもしくは造化リチウムとの反応或い
はトリフェニルホスフィン／ツメチルホルムアミド中の
四壕化炭素との反応によって付なうこともできる。

ＡｉＪ　ｔｔの方法１こ必袂な出児物′ｊ［は、これら
が本川のものまたは以下に記載さ几ていなくとも、公知
の方法に便ってまたンよ恢記失ａｑ−ｊ（Ｃ匪ぺた方法
と同様にして叛造することができる。

上記式（ｌ）のＤ−ホモスケロイドげ内分酪活性（ａｓ
ｄｏａｒｉｎａＬ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　）、特に抗炎症
活性を有する０本化合物は選択的活性を南することに特
色がある。式（１）の９．１１−ツノ・ロークーホモス
テロイドは例えば竹に強い局部的活性を南゛し、全身的
活性は弱い。

式（口のＤ−ホモステロイドはＩＦＩＪえは適合し得る
薬剤上の担捧との配合物として級スプロイドを含む柴剤
＃Ｉ４穀物の形態において乗物として用いることができ
る。この也捧は経腸、妊皮または非社ｉ投与に適する有
蝋ｌたは無慣の不活性物質、例えば水、ゼラチン、アラ
ビアゴム、ラクトース、殿粉、ステアリン飲マグネシウ
ム、メルク、植物油、ポリアルキレングリコール、貢芭
ワセリ／−寺であることができる。この薬剤Ａ表切は固
体の形態（例えば錠剤、糖衣丸、生薬もしくはカプセル
剤）、子固体のル態（汐ＩＪえば軟膏）或いは液体の形
態（ｙ＋１えば溶敵剤、懸濁液剤もしくは乳散剤）にす
ることかで睡る。薬剤６ＭＩ＃物は＃ｇ菌にすることが
でき及び／−１ｆｃは悄助剤、νりえは保存剤、安定剤
、湿紬剤、乳化剤、浸透圧電変えるだめの塩または緩衝
剤倉吉まぜることができる。また業剤調表物には本発明
によって提供されたＤ−ホモステロイド以外に治療的に
１曲直少る物質を含ませることもできる。

一般に局部投４に対する薬剤ＦＡ表物の場せにおける投
薬ｉ１１１１ａがノα０１〜１大であり、全身投与に対
する調剤の場合における投薬−載叶は投与早位当シ約０
．１−１０■であることができる。

薬剤Ａ装動ｒｉそれ自体公知の方法にる・いて、式（１
）のＤ−ホモステロイドを色剤ｃＡ表物においてｄ富の
且つ治療投与に適する無毒性の園座人ひ／またｔｉ液体
の担体物置（ν１１えは上６ｃの々１１き（Ｕ体物質）
と混付し、必要に応じて−この混１了物をｎｌの薬剤投
薬形感ｖＣ変えることに上りシ厄することができる。

以下の夾７１ｔ！Ｌ例は本祐明によって提供される方法
τδらに説明す勾ものでゎる。

実施例１ ９−フルオル−１１β、１７α、２１−）リヒドロキシ
ーＤ−ホモプレグナ−１，４−ジエン−３、！０−ノオ
ン５９０１１９及びトリフェニルホスフィン５９０１１
Ｆをツメチルホルムアミド６ｍに浴解し、四塩化炭素０
．５ｄで処理した。室温で１時間攪拌した後、この混合
物を水に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した。蒸発後に
鱒ら１ｔだ油をトルエンに採り入れ、丹び蒸発°さぜた
。残った残潰會シリカｒル上でクロマトグラフィーＶこ
かけた。２１−クロル−９−フルオル−１ｌβ、１７α
−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモブレブナ−１，４−ツエン−
３，２０−ジオン４０５ｑが侍られｆｃ、　；　融点２
５９〜２６０°Ｃ（分解）；〔α’）Ｄ　＝＋１１０＠
（６＝Ｑ、１％、ソオキサ、ン中）ｉＵＶ：’＊４゜＝
５０５０ 実施例２ ピロリソ１０４ｄをアルゴン下にて６０℃で、メタノー
ルｌＯｓ＋／中の１１β、１７ａ−ソヒドロキンーＤ−
ホモグレグンー４−エン−３，２０−ジオンＬｌＦの溶
液に加えた。次にこの耐液を放冷した。分−したエナミ
ンを吸引戸別し、そして乾燥した。臭化水素α８ｔを富
む無水アルコール５〇−中の上記エナミン１．Ｏｆの帽
１こ、アルコ、−ル１〇−中の臭素α１８−の浴数ｉ３
０分間Ｖこわたり滴下した。この混合物を蒸発させた。

２１−ブロム−１１β、１７α−ノヒドロキ７−３−（
Ｎ−ピロリソニウム）−グレ／−４−エン−２０−オン
ブロマイド１．３ｔが倚られた。上記のブロマイドｔエ
タノール１００−に浴解し、この溶液を水２Ｇｗｄ中の
炭酸カリウム１１で処理・し、室温でＬ５時間攪拌した
。次Ｖここの混せ物會水に注ぎ込み、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン溶成ヲ水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして蒸発させた。アセトン／ヘキサン
から結晶させ、！１−ブロムー１１β、１７ｇ−ジヒド
ロキシ−Ｄ−ホモグレグンー４−エン−３，２０−Ｖオ
フｆ得た；ＵＶ：ｇ、４．：＝ｌ　６１００゜田晃−勿
ｊｆｄ仄の如くして奴遺することができた：３β、１１
β−ノヒドロキシーＤ−ホモアンドロスト−５−エン−
１７α−オンｔツメチルスルホキシド中Ｖこて水素化ナ
トリウム及びトリフェニルエチルーポスホニウムプロマ
イドと反応させ、３β、１１β−ゾヒドロキシーＤ−ホ
モグレンナ−５，１７（１（２０）−ジオンを得た蟇融
点１７２〜１７３℃；〔α）Ｄ＝、−ｔ３７°　（ｃ　
＝　１．０４係、ジオキサン中）。

オツベンアウエル法に従い、上記のノエ／ｌ−酸化し、
１１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ！レダナー４　、１１６
　（２Ｇ）−ツエン−３−オン（融点１６０〜１６１Ｔ
；ｔ［α、）Ｄ＝＋９６°　（６−α１０２チ、ｉオキ
フ／＋ｌ）　ＨＵ　Ｖ　：ε＊＊ｓ＝　１５０００）が
得らｌシ、この％（／、ｌｔ−四ば化オスミウム及びＮ
−メチル−七ルホリンオキシド／適は化水素で酸化して
１１β、１７（！−ヅヒドロキシーＤ−ホモゾレグンー
４−エン−３，２ｏ−ジエンに転化した；融点２１３〜
２１５℃己α）Ｄ＝＋１０４゜（ｃ＝α１０２嚢、ジオ
キサン中）；ＵＶ：’１４１＝　１６２５０゜ 実施例３ 拠九例１に述べた方法と同体にして、１１β。

１７４、！ｌ−）リヒドロキシーＤ−ホモグレグナー１
．４−ジエン−３，２０−ジオンがら、２１−クロル−
１１β１１？ａ−ノヒドロキゾーＤ−ホモグレグナー１
．４−ノエ７−３．２０−ノオンが侍られたニ一点２４
ｇ”〜２４９℃；〔α）ｙ）’＝＋ｌｚｓ°　（Ｃ−Ｃ
ｌチ、ジオキサ／中）　；　ＵＶ　：　ｇ、４．＝　１
４６５００＊　Ｍ　例　４ 前１１ｃ夫ＩＭ例と同様にしてｔ１化′ｄ吻、を表膣ｙ
る：２１−りｏロー１１β、１７ａ−ジヒドロキン−Ｄ
−ホモブレブナ−４−エン−３，２ｏ−ジエンＵＶ：ｇ
、、、＝＝ｌ　５９００　； ２１−　りｏ　ｏ　−ｇα−フル搾ロー１１β置７α−
ノヒドロキンーＤ−ホモプレグナ−４−エン−３，２０
−ジエン、ＵＶ：　ｇ、ｓ、＝１６１００　；１７α−
アセトキシ−２１−クロロ−６α−フルオロ−１１β−
ヒドロキン−Ｄ−ホモプレグナ−１，４−ツエン−３、
２６−ジオン、融点２６２℃； ２１−クロロ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１７ａ−ノロピオニルオキシ−Ｄ−ホモブレブナ−１，
４−ジエン−３，２ｏ−ジオン、融点！２６℃・ ２１−クロロ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１７トパレリルオキシーＤ−ホモプレグナ−１，４−／
ｚ／−３，２０−Ｑ’オフ、ｓ点ｔ４７〜１４８℃・ １７α−ブチリルオキシ−２１−クロル−１１β−ヒド
ロキシ−Ｄ−ホモブレブナ−４−工ｙ−３゜２０−ジオ
７、融点２１０〜２１１−Ｃ；２１−クロロー１１β−
ヒドロキシ−１７α−バレリルメギシーＤ−ホモプレク
ナー１，４−ツエン−３，２０−ジオン、融点２４１〜
２４２℃；９．２１−ジクロロ−１１β−フルオロ−１
７α−ヒドロキシ−Ｄ−ホモブレブナ−１，４−ノエ７
−３．２０−ジエン、一点２８１〜２ｓ２−Ｕ；１７α
−／チリルオキシ−９，２１−フクロロー１１β−フル
オローＤ−ホモグレグナー１，４−ツエン−３，２０−
ジエン、一点１３６〜＼１３７℃； ２１−りａｏ−５α、９α−ノフタオｌ：１−１１β。

ｌｅｇ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ−１゜４−ツ
エン−３，２０−ジエン、融点１９７〜１９８℃； ２１−クロ０−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒド
ロキシ−１７（１−プロピオニルオキシ−Ｄ−ホモルダ
ナー１．４−ツエン−３，２ｏ−ジオン、ｍ１点２５９
〜２６０°Ｃ； １？ａ−２チリルオキシ−２１−クロロ−６α−フルオ
ロ−！Ｉβ−ヒドロキシーＤ−ホモ！レグナ−１，４−
）！／−３，２ｉＪ−ソオ／、融点２１７〜２１８℃； １ＴＧ−ｆチリルオキシ−２１−クロロ−９α−フルオ
ロ−１１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモブレブナ−１，４−
ツエン−３，２ｏ−ジエン、一点２０４〜２０５℃； ２１−りＣｌ０−１１β、１７ａ−ジヒドロキシ−６α
−フルオロ−Ｄ−ホモプレグナ−１，４−シェアー３．
２０−ジオン、融点２６３〜２６４℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ノイ智 〔式中、Ｒ−は水素、フッ素もしくは塩素原子ｔたはメ
   チル基を表わし； ７＜１１はフッ素もしくは塩素原子またはヒドロキシ基
   を表わし； Ｒ１は１１がヒドロキシ基１を衆わす場合には、水素、
   フッ素、塩素まｆｃは臭素原子であり、セしてＲ＠ｒｉ
   Ｒ′１がフッ素または塩＊原子を表わす場合には、塩素
   またはＸ素原子を表わしｌ ８１−はヒドロキシまたはアフルオキ シ基を表わし； Ｒｔｏはメチル父はヒドロキシメチル基を表わし； セして１ｊ２−位置におけるｄｔ＊は任意の結合を表わ
   す〕 のＤ−ホモステロイド【２１−位置においてハロダン化
   する仁とを％倣とする式 〔式中、Ｒ１１は・・ロダン原子倉表わし；そして Ｒ”　　、Ｒ”　　、Ｒ”、Ｒ１１α及びｌ、２−位置
   ｅこおけるｇｉＩＬ−は上記の惠体を会する〕（ＤＤ−
   ホモステロイドの製造方法。