JPS5844000A - Ｄ−ホモステロイドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はステロイドに関する。更に詳細には。

本発明はＤ−ホモステロイド、その製造方法及び咳ステ
ロイドを含む架剤−製物に関する。

本発明によって提供されるＤ−ホモステロイドは、一般
式 ％式％ 〔式中、に＠は水系、フッ糸もしくは場系原子またはメ
チル基を次わし； Ｒ１１はフッ系もしくは増光原子ｌたはヒドロキシ壜會
衣わし； ／＜Ｉは７（ｋｌがヒドロキシ丞を衣わす鳩舎には、水
素、フッ系、−素またｒＪＡ系原子でめす。

七してＲ＠に／Ｉ’ｌｌがフッ糸または基本原子を衣わ
す場合にはｓｋＡま７ｃ＆よ呆索原子を次わし嘉 ７（１１＃ｉ７（１１がヒト□ロキシ盾（Ｉｌ−夕わす
動台には。

基Ｒを次わし、−ｆニジてＲ”はＲ１１がフッ糸またＦ
ｉ塩素原子ケ表わす場合には、アシルオキシ基またはＲ
ｔ−表わし； Ｒはサルフェートもしぐはホスフェート残基または水瘉
ａ増の形態ＶＣおけるジカルボンは４Ｌ＜ｆｌ）リカル
メン取の炊姑を次わり、ｌＲ１１′はヒドロキシまたは
アシルオキシ基を表わし墨 そして１．２−位置における破１−は・任意の粘合ｆｔ
表わす〕 を南する。

本明細普に２いて用いる「ノーログン」なる６台はフッ
糸、基本、臭本及びヨウ系を意味する。アシルオキシ基
は幻−ましくは版木原子１５抽までを営む飽和または不
飽和の廂肋族モン力ルポン醒、ｊｌＡ式月ば肋脹、方合
脂肪涙または芳台妖モノカルホン威から岬尋され得る。

かかる酸のν１・にギポ、訃−。

ピパリン酸、プロピオン藏、１１カプロン区。

エナントｇ　（Ｕａｎａｎｔｈｉｃ　ａｅｉｄ）、ウン
デシレンぼ。

オレインば、シクロペンチル−ゾロピオン鎗、シクロヘ
キシルでロビオン戚、フェニル酢ハ及び安籐査峡である
。軸に好適なアシルオキシ基は版木原子ｌ〜７個を含む
アルカノイルオキシ量である。

ノカル１７ばまたはトリカルボン酸の残基ｒＪ１例えば
シュウ赦、マロン叡、コノ１り敢、フマルぽ。

リン１載酒石淑またはクエン酸、好ましくはコハク歌か
ら紡導され丙る。かかる改沃基の幻適な水浴性塩はアル
カリ省−地汐・ｊえはナトリウム及Ｃカリウム塩並ひに
アンモニウム塩である。

上記式１）は−威武 ＣＢ、−Ｒ”” Ｒ・ 及び　　　　　　　　　ＣＢ、Ｈｌｔｍｌ ＆＠ 〔式中、Ｒ＠は水系、フッぷもしくは基本原子またはメ
チル基を表わし番 Ｒ１１１は木本、フッ索、塩木または夫系原子を衣わし
菖 Ｒ軸は塩層または層系原子を衣わし募 Ｒ１１＠はフッ糸または塩素原子を衣わし纂ＲＵｌけ基
Ｒｔ−表わし墨 Ｒ１１Ｍはアシルオキシ基または８をりわし番Ｒｄサル
フェートもしくはホスフェート残基または水浴性塩の形
態におけるジカルメン酸４Ｌ＜ｄ）リカルざン酸の六基
を衣わし募Ｒ”ｎｕヒドロキシまたはアシルオキシ基′
ｔ−表わし亦 そして１．２−位１１Ｉ［：ＶＣ＞ける破−は任意の結
合を衣わす〕 のＤ−ホモステロイドを包召−することは明らかであろ
う。

不児明により提供きれる方法ＶＣ使えばｓ　ＮＩＪ記式
（１）のＤ−ホモステロイドは、一般式Ｒ組 バ響 〔式中、Ｎ”、Ｒ”、Ｒ”！Ｒ１？α及び１．２−位置
の破線はＷ５１］配した意林を市し基そして８組はヒド
ロキシメチル、ハロメチル又はショートメチル基を衣わ
丁〕 のＤ−ホモステロイドの基ｈ″”　７ｋｓ　泊−Ｌｌｌ
鵞−ｋ”〔式中、ｉｔ”は上記の惠泳を南する〕に及ん
ゐことにより一造される。

本方法に使う式（１）のＤ−ホモステロイドの１７ａ−
及び／または２１−位置ＶＣおける逝囁ヒドロキシ基の
アシル化は、それ自体公知の方法にあ・いて、好ましく
はピリノンの叩きは結合網の存在下に、アシル化納例え
ばアシルクロライド（例えばアセチルクロライド）また
はｃＲ無水物（例えは無水コハク畝）で処理して９なう
ことができる。

ｌｅｇ−ヒドロキシ基のアシル化はぼ触媒ν１１えばｐ
−）ルエンスルホンば、ＨＣｌＯ４−またはＢシ゛１の
存在下において有利に行なわれる。

２１−位置へのアシル基の廼択的尋入は１式（幻のＤ−
ホモステロイドＶＣ’＆ける２１−ハロｒ７鳳子全アシ
ルさでｌｌ１ｌＬ侠すること［ニジ、ν１１えばＲ″１
がハロメチル基を衣わす式（厘）のＤ−ホモステロイド
′４！：％アシレートＶこ対応する改の存在下において
、過当なアルカリ音域アシレートまたはアンモニウムア
シレート（例えば氷６Ｗ中の昨、釈カリウム）と共にカ
ロ熱することｒＣより１」なうことカニできる。

時定の局面において、２〇−位置ＶＣおけ心メチル漬を
それ自体公知の力ｌｉｔ／こｂ・いて、ま丁ヨウ系との
反ｉｃ、Ｖこよってショートメチル）Ｓに震え、この反
応化ｒａｖｔＪ會アシル化剤（例えばソエチルアミンの
μ口き塩基の存在下すこお・ける水酢戚）と反応させる
ことができる。

本号眞に従う式（１）のＤ−ホモステロイドの２ｔ−Ｂ
直へのホスフェ−）’Ｅ７ｔはサルフェート浅層の導入
は、すでに述べた方法と同様にして。

式（１）のＤ−ホモステロイドτホスフェートまたはサ
ルフェート（秒Ｕえは、ビリノン中のリン酸水素アルカ
リ蚤為堪もしくはりＩＣ威水系アルカリ戴纏−またけ三
敗化誠貢）と反応塾セて打なうことができる。

前記の方法に必景な出発ｔｗＪ質は、仁れらが未知のも
のまたは以下に記載されていなくとも、公知の方法に梃
ってまたは仮配実施例に述べた方法と同体にしてｋｍす
ることができる。

上記式（１）のＤ−ホモステロイドは内分泌活Ｂ　（ｍ
ｎｄｏｃｒｉｎａＬ　ａｃｔｔｖｉｔｙ）、軸に抗炎症
活性ヲ南する０本化合一は選択的活性ｔ−七す０ことに
軸色がある０式（１）の９，１１−ジハロ−Ｄ−ホモス
テロイドは例えば軸に強い＠節回粘性をセし。

全芽的活性Ｆｉ−い。

式（１）のＤ−ホモステロイドＦｉ例えは惠合し憎る楽
剤上の担体との配合物として該ステロイドを含む薬剤−
４製物の形態において業物として用いることができる。

この担体Ｆｉ経腸、に皮または非経腸投与に逸する有機
または無機の不姑性物負。

例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース。

−初、ステアリン咳マグネシウム、タルク、慎物油、ポ
リアルキレングリコール、黄色ワセリン寺であることが
できる。この７ｊＩｌ−剤脚装物は固体の形層（例えば
錠剤、糖衣丸、生薬もしくはカプセルｉ１」）　、半固
体の形態（例えば軟膏）取１いは液体の形態（ヤリえば
浴液剤、Ｗ＃漬練剤もしくは礼故酌）にすることができ
る。朱剤調１！！物は無＠ｔｉｃすることができ及び７
世たけ４助削、例えば保存剤、安５Ｅ剤、置飼沖」、乳
化剤、浸透圧を襄えるための項または収衝剤金言ませる
ことかできる。また業剤鉤表物には本冗明によって提供
されたＤ−ホモステロイド以外ＶＣ冶療的ｖｃ１１１［
ｌ櫃める＊Ｊ責を含ませることもできる。

一般に局部収与に対する楽剤肖装物の場合における投条
に範囲は約０．Ｏ１〜１慢であり、全オ投与に対する一
剤の場合における投条に範囲は投与単位当）幻α１〜ｔ
ｏａｖでめりこと〃＝−Ｃさる。

業剤調−一はそれ自体公知の方法Ｖこふ・いて１式（１
）のＤ−ホモステロイドを２ｊｋ★ｌ＋ｍｋＶＷこふ゛
いて通常の且つｔ−僚投与に遇する無毒性の固体及び、
　／または本体の担体＊＊（例えは上配り如き担体物貿
）と混合し、必資に応じてこの混合りを欣菫の榮剤投系
形悪に風えることにより懺厄すりことかできる。

以下の東ｈガは本先明りこよって提供される方法をさら
に帆用するものである。

実施例１゜ アセトン５０−中の１１β、１ｅａ−ヅヒト°ロキシー
２１．２１−ノヨードーＤ−ホモプレダン−４−エン−
３，２Ｏ−ＪＪｙオン５Ｉｉ′Ｉｔ水α５−。

リン酸水系二カリウム５１及び８５％オルトリンばｏ、
　ａ　ｍで処理した。この混合物を塊謹ガス雰囲気下に
て晰次で４＃間還流下でＳ論させた。水−２５−中の１
炭酸ナトリウム１８＆’に力ｌＪえ、アセトンを蒸発さ
せ友、布塩臥で以往にした抜、結晶性のＤ−ホモヒドロ
コルチゾン２１−ホスフェ−トムｌＩＩが狗られたＩＬ
／Ｖ怠＃あ、＝１４８００゜出発物質ａそれ自体公知の
方法において。

１１／、１？ａ−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレダン−４
−エン−３，２０−ジエン會２１−位置においてヨｆｉ
糸化して装造することができた。

夾九例２ 実施例５　Ｋ’４べた方法と同体にして、リン威水系二
カリウムの代シにｈｔＷ水來カリウム及びオルトリンぼ
の代りに８０％賀戚ｔ−用いて、Ｄ−ホモヒドロコルチ
ゾン２１−サルフェートか得られた番Ｌｊ　ｉ’　Ｉａ
　ｙ１１＝１４２００　。

実施例λ ９−フルオル−１１β、１７＜１．２１−）リヒドロキ
シーＤ−ホモプレグナ−１，４−ジエン−３．２０−ジ
オン８００〜ｆビリノンｌＯ猷に俗解し、こ０浴ａｔピ
リジン／三屯化翫＊面体３９０ηと共に至温で１６時間
攪拌した。生＆＠を水１０２１で処理し、２時間攪拌し
、エーテル１００鮭に胸下した。分離した沈澱９１）を
吸引戸別し、エーテルで？／ｃ伊し、頽水メタノール１
５社ｔこ俗解した。このｌ＠ａをｌＮナトリウムメチレ
ートｉＭでｐＢ憧Ｑ、８５に流部し、−夜放直し、書び
ｐＢ姐９．８５に胴細した。分離した恢改す）　ＩＪウ
ムを吸引戸別し、ｐ液を嬢動し、エーテルで処理し、生
じた沈誰勧を吸引戸別し、真空下でＩＩＬ詠じた。ナト
リウム（９−フルオル−１１β、１７（１−ソヒドロキ
シーＤ−ホモプレグナ−１，４−ソエ／−３，２０−ジ
オン−２１−イル）サルフェート６０ａＭｆが伶られた
ｇＬＩＶ　１　ｇ、、＝１４５００゜出発物質ｒｉｇｔ
−アセトキシ−１ｙａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ
−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオンと
次亜冥本雇との反＞ｖ　−９（１１）−エポキシドの生
成、該エポキシド基のフッ化水木による開環及び２１−
アセトキシ基のケン化によって表造することができた。

９−フルオル−１１β、１７１１Ｌ、、２１−）リヒド
ロキシーＤ−ホモグレグナー１．４−ジエン−３゜２０
−ジオンは２４１〜２４６”Ｃの融点をもっていた。

実施例４ ２１−ブロム−１１／、１７Ｑ−ソヒドロキシーＤ−ホ
モプレグン−４−エン−３，２０−ジオン８８０ａ９．
コハクば６００ｑ及びトリエチルアミン１４ＪＩＪをア
セトン１６１Ｊ中にてアルゴン下で２４時り速流に那櫨
させた。この混合物を布塩酸ｖＣ注さ゛、臘化メチレン
で抽出した。塩化メチレン拙出？＆を水で（７Ｌ：伊し
、υｌＬ頭す）　ＩＪウム上で転珠し。

浴＃＆を共仝下で除去した。残渣をアセトン／ヘキサン
から結晶化させた仮、１１β、１７α、２１−トリヒド
ロキシ−Ｄ−ホモプレダン−４−エン−３，２０−ジオ
ン２１−へミサクシ不一トか侍られた蟇ＵＶ１導、、＝
１５９００゜ 実施例＆ ピリジン２０４中の９α−クロロ−１１β−フルオロ−
ｔｅａ、２１−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモゾレダナー１．
４−ヅエンー３．２０−ジエン１、　Ｏｊｌの浴ｍ會無
水酢酸２０１の齢加仮２時間室温に放置する。混合物氷
冷水上に注さ゛、慝化メチレンで抽出する。重機抽出９
３を水で汰浄し、乾燥し、ｉｆｆ＜発させる。残留−を
アセトンから結晶化させて２１−アセトキシ−９α−ク
ロロ−１’ｌβ−フルオロ−１７（１−ヒドロキシ−Ｄ
−ホモプレグナ−１＠４−’／ｆ−７−３．２０−’／
オフ、融点２６６−２６８℃、を得る。

実施例ａ 前記実施例と同様にして、下ＱＬ化合物を製造する富 ２１−アセトキシ−８α、１１β−ノクロローｌ）α−
ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ−４−エン−３，２０−
ジエン、ｐＢ点２２５−ｒ２２８℃１２１−アセトキシ
−９α、１１β−ソクロロー１７（１−ヒドロキレ−Ｄ
−ホモデレダナー１．４−ツエン−３，２０−ジオン、
融点２２２−２２４℃　基 ２１−アセトキシ−１７ｇ−ヒドロキシ−９α−クロロ
−１１／−フルオロ−Ｄ−ホモブレブナ−４−エン−３
，２０−ジオン、融点２３　ｇ　−２３９℃８ １１β＠　ｌ　’Ｉ　ａ　ｅ　２１−　）リヒドロキ’
／−９−ｆロモーＤ−ホモグレダナー４−エン−３，２
０−ジエン−２１−ヘミスクシネート、ＵＶ冨＃、＝１
４８５０　　膠 ２１−アセトキシ−６α、９α−フクロロー１１β−フ
ルオロ−１７ａ−ヒドロキシ−〃−ホモプレダナー４−
エンー３．２０−ジオン、ＬＪＶ：ａカニ１４５００番 ２１−アセトキシ−６β、９α−フクロロー１１β−フ
ルオロ−１７α−ヒドロキシ−〇−ホモグレグナー４−
エンー３．２０−ジオン、ＵＶｔｇ謝＝１４８００喜 ９α−フルオロ−１１／、１７α、２１−）リヒドロキ
シーＤ−ホモプレグナ−１，４−ツエン−３，２０−ジ
オン２１−へミスクシネート、一点１８６−１８７℃１ １１β、１７Ｑ、２１−）リヒドロキシーＤ−ホモプレ
グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−へき
スクシネート、ナトリウム塩の融点２５０℃（分ｓ）！ １１β、１？ａ、２１−）リヒ、ドロキシーＤ−ホー２
１−ボスフェート、ニナトリウム塩の融点２０　Ｂ　−
２１１℃（分解）２ ９α−フルオロ−１１β、１７α、２１−１リヒドロキ
シーＤ−ホモプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
オン−２１−ホスフェート、ニナトリ’ｙムｍＩ）融点
２０８−１１１°Ｃ（分ｓ）！９α−フルオロー１１β
、１７α、２１−トリヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ−
１，４−ツエン−３，２０−ジオン−２１−ホスフェー
ト、ニナトリウム墳の一点２１１−２１４℃（分解）蟇
６β−メチル−１１β、１？Ｑ、２１−）リヒドロキシ
ーＤ−ホモゾレグナー４−エン−３，２０−ジオン−２
１−ヘミスクシネート、ナトリウム塩のξゎ１＝１５０
００１ ６α−メチル−１１，６’、１７α、２１−）リヒドロ
キシーＤ−ホモプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン
−２１−へミスクシネート、ナトリウム１届のｇ−＝　
１６５００富 ２１−ベンゾイルオキシ−９−クロロ−１１／−フルオ
ロ−１７α−ヒドロキシ−Ｄ−ホモブレブナ−１，４−
ヅエンー３，２０−ジオン、Ｉ一点２５５−２５６℃； １？ｃＬ、２１−ビス（フナリルスキン）−９−クロロ
−ｔｔβ−フルオロ−Ｄ−ホモプレグｆ　−＞　ｔ４−
ツエン−３，２０−ジオン、一点１５４−１５６℃　１ ２１−アセトキシ−９−クロロ−６α、１１．＆−ソソ
ルオローＤ−ホモプレグナ−１，４−／エンー３．２０
−ノオン、融点２７６−２７７℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式　　　　　　　　　　Ｒａｔ Ｒ＠ 〔式中、ＲｅはｌＫ素、フッ素もしくは一本原子または
   メチル＆に表わし纂 Ｒ１はフッ糸もしくは一本原子またはヒドロギシ基忙表
   わし蓚 Ｒ・Ｆｉｇ　１１がヒドロキシ巷τ六わす）易せＶ仁は
   。 水糸、ソツ本、塩索ま九に臭＾原干でめり。 セしてＲ１はＲ１１がフッ−Ａｌたｄ−系原子を表わす
   噛合には、基糸またｈ呆系原子を衣Ｖし； Ｒ””ｋｉヒドロキシ筐たにアシルオキシ基を六わし蟇 Ｒ”１　ｉＪヒドロキシメチル、ハロメチルｌたけソヨ
   ードメチル益を衣わし蟇 七して１，２−υ゛１ｈにυける伝線は任慈の結合を次
   わす〕 のＤ−ホモステロイドにおける羞″１を基−（／　ｈ＠
   −Ｒ”に変えること４を丑似とする式 ％式％ 〔式中、１１はＲ１１かヒドロキシ精を表わす揚台には
   、應Ｒ１−次わし、ぞしてＲｎはＲ１１がフッ素または
   塩素原子を表わす場冶には、アシルオキシ基またはＲを
   表わし２ にはサルフェートもしくはホスフェート残基または水浴
   性塩の形態におけるジカルがン咳もしくはトリカル！！
   ？ン鍍の残基を表わし書そ１．てＲ看Ｒ％　ＲｖＲｌｌ
   ａ及び１，２−位置における破線は上記の意味を有する
   〕 のＤ−ホモステロイドの表置方法。