NO140672B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider Download PDF

Info

Publication number
NO140672B
NO140672B NO3800/73A NO380073A NO140672B NO 140672 B NO140672 B NO 140672B NO 3800/73 A NO3800/73 A NO 3800/73A NO 380073 A NO380073 A NO 380073A NO 140672 B NO140672 B NO 140672B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydroxy
homosteroid
bond
dione
Prior art date
Application number
NO3800/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO140672C (no
NO380073L (no
Inventor
Andor Fuerst
Leo Alig
Marcel Mueller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK170673AA external-priority patent/DK135722B/da
Priority claimed from CH1376473A external-priority patent/CH596237A5/xx
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO380073L publication Critical patent/NO380073L/no
Publication of NO140672B publication Critical patent/NO140672B/no
Publication of NO140672C publication Critical patent/NO140672C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåter ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme D-homosteroider med formelen
hvor R er hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl;
R"*-1 er hydroksy, fluor eller klor;
R 9 er hydrogen, fluor, klor eller brom, når R 11 er hydroksy, og klor eller brom, når R^ er fluor eller klor;
R 21 er halogen eller R, hår R 11 er hydroksy, og halogen, hydroksy, en C --alkanovloksy- eller bénzoyl-oksygruppe eller R, når R er fluor eller klor;
R er en sulfat- eller fosfatrest eller resten av en
di- eller tri-karboksylsyre i form av et vannop<p>løselig salt. og
R"^aer hydroksy eller en C^_^-alkanoyloksy eller benzoyl-oksygruppe og den prikkede 1,2-binding er fakultativ, som er en videreutvikling av patent nr. 139 524.
Uttrykket halogen omfatter fluor, klor, brom og jod. En rest av en di- eller trikarboksylsyre kan f.eks. avlede seg fra oxal-, malon-, rav-, fumar-, eple-, vin- eller citronsyre, fortrinnsvis fra ravsyre. Som vannoppløselige salter av slike syrerester kommer fremfor alt alkalisaltene, som Na-, K- eller ammoniumsalter, på tale.
Av de i 6-stilling substituerte forbindelser er 6a-isomerene foretrukket.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse erkarakterisert vedat man
a) hydroksylerer et D-homo-steroid med formelen
2 IO
hvor R er halogen og
R<6>,R17<a>, så vel som den prikkede 1,2-binding har foran
angitte betydninger,
ved hjelp av mikroorganismer eller fra disse utvunne enzymer i 11-stilling, eller
b) anleirer til 9,11-dobbeltbindingen av et D-homosteroid med formelen
212
hvor R er hydrogen, halogen eller R og R, R^, R^a, så vel som den prikkede 1,2-binding
har de foran angitte betydninger,
halogen, under-klor eller under-brom syrling, eller
c) behandler et D-homosteroid med formelen
211
hvor R er halogen eller R og R, R 1 7a, så vel som den prikkede 1,2-binding har
de foran angitte betydninger,
med fluor-, klor- eller bromhydrogen, eller
d) dehydrogenerer et D-homosteroid med formelen
hvor R6, R9, R11, R17a og R21 har de foran angitte
betydninger,
i 1,2-stilling, eller
e) halogenerer et D-homosteroid av formelen
hvor R^, R9,R"^, R^a, så vel som den prikkede
1,2-binding har de foran angitte betydninger og
20
R er metyl eller hydroksymetyl, i 21-stilling, eller
f) behandler et D-homosteroid av formelen
hvor Rg, R9, R^"\ R"^3, så vel som den prikkede 1,2-binding har foran angitte betydninger og
201
R er hydroksyrnetyl, halogenmetyl eller dijodmetyl, med et acyleringsmiddel, eller
g) overforer i et D-homosteroid av formelen
hvorR6, R9,R11, R17a, så vel som den prikkede
1,2-binding har foran angitte betydninger og
201
R er hydroksyrnetyl, halogenmetyl eller dijodmetyl, gruppen R hensiktsmessig ved omsetninrr med et sulfat eller fosfat, til en gruppe -CH^R1 , hvor R<1>er en sulfat- eller fosfatrest, eller
h) forsåper en acyloksygruppe i et D-homosteroid med formelen I, i hvilken i det minste en av restene R^ a og R<2>^ er<c>^_7~
alkanoyloksy eller benzoyloksy eller
i) fluorerer, klorerer eller bromerer et D-homosteroid med en av formlene
9 11 17a 21
hvor R , R , R og R har de foran angitte betydninger og
R 3 er en forestret eller foretret hydroksygruppe,
i 6-stiIling, og isomeriserer hvis bnsket en oppnådd 6(3-isomer hensiktsmessig med syre til en 6a-forbindelse, eller k) dehydratiserer et D-homosteroid av■formelen
hvor R<6,>R9, R11, R17a og R21 har de foran angitte betydninger og
R"* er hydroksy, eller
1) metylerer et D-homosteroid av formelen
hvor R , R , R<17>a og R , så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger, i 6-stilling og isomeriserer hvis onsket en oppnådd 6)3-isomer hensiktsmessig med syre til en 6a-forbindelse, eller m) oksyderer 17(20)-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med formelen
hvor R^, R9, R11 og R2\ så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger, hensiktsmessig mod et tortierrt anin-N-oknyd-pcroksyri i tert.-butanol/- pyridin i nærvær av katalytiske mengder osmiumtetroksyd til hydroksyketongrupperingen, eller
n) oksyderer i et D-homosteroid av formelen
hvor R er hydrogen eller metyl og
9 11 17a 2J. R , R , R og R har foran angitte betydninger, 3-hydroksy- -grupperingen hensiktsmessig méd aluniniuniso-A4 propylat til en 3-keto-, \ -gruppering og hensiktsmessia ned en syre isomeriserer et primært erholdt ~-3-keton til A<4->3-keton eller o) dehydrohalogener et D-homosteroid med formelen
hvor R<*>', R9, R^, R"*"7a og R2^" har de foran angitte
betydninger og
R"* er fluor, klor eller brom.
Hydroksyleringen av en forbindelse II (fremgangsmåtevariant a) kan foretas ved hjelp av metoder i og for seg kjent for den mikrobiologiske innforing av en 11-hydroksygruppe i steroider» For 11-hydroksyleringen kommer mikroorganismer av den taxonomiske enhet fungi og schizomycetes, særlig underenhetene ascomycetes. phycomycetes, basidiomycetes og actinomycetales i betrakning. Det kan også anvendes ad kjemisk veg, f.eks. ved behandling med nitrit, eller ad fysikalsk veg, f.eks. ved bestråling, framkalte mutanter så vel som fra mikroorganismer oppnådde cellefrie enzympreparater. Egnede mikroorganismer for 11(3-hydroksyleringen er særlig slike av slektene Genera Curvularia, f.eks. C. lunata, Absidia, f.eks. A. orchidis og coerula; Colletotrichum, f.eks. C. pisi; Pellicolarie, f.eks.
P. filamentosa; Streptomyces, f.eks. S. fradiae; Cunninghamella, f.eks. C. bainieri, C. verticellata, C. elegans og C. echinulata; og Pycnosporium.
For gjennomforing av fremgangsmåtevariant b) opploser man utgangssteroidet III hensiktsmessig i et egnet opplosningsmiddel f.eks. en eter, som tetrahydrofuran eller dioksan, et klorei t hydrokarbon, som metylenklorid eller kloroform, eller et keton, som aceton og lar halogen eller underklor-
henholdsvis underbrom-syrling innvirke. Underklor- eller underbrom-syrlingen fremstilles hensiktsmessig selv i reak-sjon sblandingen; f.eks. fra N-brom- eller N-kloramider eller imider, som N-klorsuccinimid eller N-bromacetamid og en sterk syre, fortrinnsvis perklorsyre. Som halogen kan Cl2,
Br2, BrF, CIF eller ClBr anvendes.
Ved fremgangsmåtevariant c) gås det likeledes frem på i og
for seg kjent måte. På egnet måte opploses utgangssteroidet i et inert opplosningsmiddel, og opplosningen behandles med halogenhydrogenet. Varianten c) benyttes fortrinnsvis for fremstillingen av 9-fluorforbindelser med formel I.
1,2-dehydrogeneringen av et D-homosteroid av formel V (fremgangsmåtevariant d) kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. ad mikrobiologisk veg eller ved hjelp av dehydrogenerings-midler som jodpentoksyd, perjodsyre eller selendioksyd, 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon, kloranil eller blytetraacetat. Egnede mikroorganismer for 1,2-dehydrogeneringen er f.eks. schizomyceten, særlig slike av slekten Genera Arthrobacter, f.eks. A simplex; Bacillus, f.eks. B. lentus og B.sphaericus;
Pseudomonas, f.eks. P. aeruginosa; Flavobacterium, f.eks.
F. flavescens; Lactobacillus, f.eks. L. brevis og Nocardia, f.eks. N. opaca.
Halogeneringen av et D-homosteroid med formelen VI i 21-stilling (fremgangsmåtevariant e) kan skje ved at man omsetter en forbindelse VI, hvor R<20>er metyl,hvis onsket under beskyttelse av et 3-keto- A*- henholdsvis et 3-keto-A^'^-system, for eksempel i form av et 3-enaminiumsalt som et 3-pyrrolidinium-enamin, i sur opplosning med elementært klor, brom eller jod. Halogeneringen Jean imidlertid også skje, med utgang fra en forbindelse med en OH-funksjon i 21-stilling, på egnet måte over mesylatet eller tosylatet ved omsetning med et alkali-metallhalogenid som NaF, NaCl eller LiCl eller med tetraklorkarbon og trifenylfosfin i DMF.
Acyleringen av fri hydroksygrupper i 17a- og/eller 21-stilling
i et D-homosteroid med formelen VII (fremgangsmåtevariant f)
kan foretas på i og for seg kjent måte ved behandling med et acyleringsmiddel, som et acylklorid eller -anhydrid, f.eks. acetylklorid eller ravsyreanhydrid, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som pyridin, Acyleringen av en 17a-hydroksygruppe foretas hensiktsmessig i nærvær av en sur katalysator,
som p-toluensulfonsyre, HCIO^eller HC1.
Den selektive innfdring av en acylfunksjon i 21-stilling kan
skje ved utbytting av et 21-halogenatom i en forbindelse med formel VII mot en acyloksygruppe, for eksempel ved oppvarmning
201
av forbindelse VIII, hvor R er halogenmetyl, med et tilsvarende alkalimetall- eller ammoniumacylat, i nærvær av den syre som tilsvarer acylatet, f.eks. med kaliumacetat i iseddik.
Ved en spesiell utforelsesform kan man forst overfore 21-metyl-gruppen på i og for seg kjent måte ved omsetning med jod til en dijodmetylgruppe og derpå omsette denne med et acyleringsmiddel, f.eks. med iseddik i nærvær av en base som dietylamin.
Innforingen av en fosfat- eller sulfatrest i 21-stilling i
et D-homosteroid kan skje ifolge fremgangsmåtevariant g) ved at man i analogi til den under f) beskrevne fremgangsmåte-
variant omsetter en forbindelse av formel VIII med et fosfat eller sulfat, for eksempel med et alkalimetallhydrogenfosfat eller -sulfat henholdsvis med SO^i pyridin.
Forsåpningen av en acyloksygruppe i et steroid med formel I (fremgangsmåtevariant h) kan utfores på i og for seg kjent måte f.eks. med vandig-metanolisk kaliumkarbonatoppldsning.
Halogeneringen av et steroid med formelen IX og X i 6-stilling (fremgangsmåtevariant i) kan gjennomfores på i og for seg kjent måte. Et D-homosteroid av formelen IX kan halogeneres ved omsetning med et halogeneringsmiddel, som et N-halogenamid eller -imid (f.eks. N-bromacetamid-N-brom- eller N-klor-
succinimid) eller med elementært brom eller klor. [sml. J. Am.
Chem. Soc. 72, 4534 (1950)]. Halogensringen i 6-stilling
foretas fortrinnsvis ved at man overforer et d-homosteroid av formelen IX til en 3-enolester eller 3-enoleter med formel X, f.eks. 3-enolacetatet, og derpå omsetter med klor eller
brom [sml. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960)]; med et N-halogenimid [sml. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (196o); 77,
3827 (1955)] eller perklorylfluorid [sml. J. Am. Chem. Soc.
81, 5259 (1959); Chem. og Ind. 1959, 1317]. Som fluorerings-
middel kommer videre trifluormetylhypofluorit på tale.
En ytterligere mulighet for halogeneringen i 6-stilling
består i at man overforer et tilsvarende 4,6-bis-dehydro-D-homo-steroid til 6oc/7a-oksydet, (hvilket f.eks. kan foretas ved behandling med persyrer, som perftalsyre, m-klorperbenzosyre eller p-nitroperbenzosyre) , behandler 6oc,7oc-oksyd med halogenhydrogen og spalter av vann fra det slik oppnådde 7-hydroksy-6-halogen-steroid under eliminering av 7-hydroksy-
gruppen og innfbring av en 6,7-dobbeltbinding. Kloreringen kan videre også foretas ved hjelp av kromylklorid i metylenklorid eller etere.
For så vidt det ved foran beskrevne halogenering dannes isomerblandinger, dvs. blandinger av 6a- og 6(3-halogensteroider,
kan disse skilles på i og for seg kjente måter, som kromato-
grafi, i de rene isomerer.
Isomeriseringen av et oppnådd 6(3-halogen-D-homosteroid, særlig et 6(3-fluor- eller klorforbindelse kan foretas ved behandling med en syre, særlig en mineralsyre, som saltsyre, eller brom-hydrogensyre i et opplosningsmiddel, f.eks. dioksan eller iseddik.
En HR^-avspaltning fra en forbindelse av formel XI (fremgangsmåtevariant k, h.h.v o) , dvs. én dehycratiserihg h.h.v. en dehydrohalo-genering, kan skje på i og for seg kjent måte. Dehydratiser-ingen..kan gjennomfores ved behandling med en syre, f.eks.
en mineralsyre, som saltsyre eller med en base. Dehydrohalo-generingen kan utfores ved hjelp av baser, f.eks. organiske baser, som pyridin.
Metyleringen av en forbindelse XII (fremgangsmåtevariant 1) kan for eksempel utfores ved at man overforer utgangsforbinde1-sen til en 3-enoleter (f.eks. ved behandling med en ortomaur-syreester, som etylortoformiat, i nærvær av en syre som p-toluensulfonsyre, eventuelt under tilsetning av den tilsvarende alkohol eller ved behandling av utgangsforbindelsen V med et dialkoksypropan, f.eks. 2,2-dimetoksypropan i metanol-dimetylformamid i nærvær av p-toluensulfonsyre) og omsetter enoleteren med et tetrahalogenmetan, f.eks. CBrCCl_Br0 eller
A 4 A 4 CCl^Br til trihalogenmetyl-A -3-keton. Trihalogenmetyl-A -3-keton kan dehydrohalogeneres med baser som collidin til dihalogenmetylen-Za A 4-3-keton, som igjen kan overfores ved katalytisk hydrogenering under milde betingelser, f.eks. med en Pd/SrCO^-katalysator til 6a-metyl-A<*->3-ketonet.
En ytterligere fordelaktig metyleringsmetode består for 1,2-mettede forbindelser XII i at man overforer en slik forbindelse av formelen XIII som foran beskrevet til en 3-enoleter og omsetter denne på i og for seg kjent måte til et tilsvarende 6-formylderivat, reduserer formylgruppen med natriumborhydrid til hydroksyrnetylgruppen og dehydratiserer til slutt reaksjons-produktet under spaltning av enoleteren, hvorved et D-homo-steroid med formelen
oppnå s.
6-metylen-mellomprodukter kan også fremstilles ved overforing av forbindelser XII til et 3-enaminiumsalt, f.eks. 3-pyrrolidi-nium-enamin, hydroksymetylering med formaldehyd og vannavspalt-ning ved hjelp av syrer, som p-toluensulfosyre. 6-metylen-forbindelsene av formel XV kan derpå på vanlig måte hydrogeneres ved hjelp av kjente hydrogeneringskatalysatorer til de tilsvarende 6-metylforbindelser.
Isomeriseringen av en oppnådd 6(3-forbindélse til 6a-forbindelsen kan skje på den for isomeriseringen av 6(3-halogenforbindelsen beskrevne måte.
Oksydasjonen av 17(20)-dobbeltbindingen av en forbindelse av formel XIII (fremgangsmåtevariant m) kan foretas f.eks. med oksydasjonsmidler som et tertiært amin-N-oksyd-peroksyd i tert.-butanol/pyridin i nærvær av katalytiske mengder osmiumtetroksyd. Eksempler på tertiære amin-N-oksyd-peroksyder er N-metylmorfolin-N-oksydperoksyd og trietylaminoksyd-peroksyd. På den annen side kan man oksydere med oksydasjonsmidler som osmiumtetroksyd eller permanganat til 17,20-glykol og oksydere sistnevnte med oksydasjonsmidler, som kromsyre, videre til hydroksyketonet;
Oksydasjonen av en forbindelse av formelen XIV (fremgangsmåtevariant n) kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks.
etter Oppenauer, f.eks. ved hjelp av aluminiumisopropylat,
eller med oksydasjonsmidler som kromtrioksyd (f.eks. Jones' reagens), eller etter Pfitzner-Moffatt ved hjelp av dimetyl-sulfoksyd/dicykloheksylkarboiimid (hvorved det primært oppnådde A^-3-keton deretter må isomeriseres til A4-3-ketonet) eller ved hjelp av pyridin/SO^.
Utgangsproduktene kan,så langt de ikke er kjente eller beskrevet nedenfor, fremstilles i analogi til kjente eller i eksemplene beskrevne metoder.
Forbindelsene med formel I er overlegne overfor de forbindelser som er kjent fra US-patent 2.860.158. På filtpellet-forsøk på rotte ble således en 4 0% hemning av granulomdannelse oppnådd med følgende doseringer: Natrium-(113,17aa-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion-21-yl)-hemisuccinat, 1,5 mg pr. kg; natrium-(9a-fluor-113,17aa-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien 3,20-dion-21-yl)-hemisuccinat, 0,5 mg pr. kg; 9a-klor-ll&-fluor-17aa,21-dibutyryloksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 9 mg pr. kg; 17aa-butyryloksy-21-klor-6a-fluor-ll[3-hydroksy-D-homo-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 8 mg pr. kg; 17aa-butyryloksy-21-klor-9a-fluor-lip-hydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion, 3 mg pr. kg; 21-klor-9a-fluor-1-113,17aa-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 1 mg pr. kg; 21-klor-6ct-fluor-ll&,17aa-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 1 mg pr. kg; 21-klor-113,17aa-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion; 3 mg pr. kg;
21-acetoksy-9a-klor-6a,lip-difluor-17aa-hydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion, 0,5 mg pr. kg;
I motsetning til dette ble en 4 0%1ig hemning av granulomdannelse for D-homokortisonet i US-patent 2.860.158 først funnet ved en dosering på 100 mg pr. kg.
Fremgangsmåteproduktene kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasbytiske preparater, i blanding med et for den enterale, perkutane eller parenterale admini-strasjon egnet organisk eller uorganisk inert bærermateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, polyalkylen-glykoler, vaseliner osv» De farmasbytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, supposi-torier, kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver; eller i flytende form, f.eks. som opplbsninger, suspensjoner eller emulsjoner,, Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgeringsmiddel, salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
I de fblgende eksempler er temperaturene angitt i Celsius-grader .
EKSEMPEL 1
400 mg 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-4, 9(11)-dien-3,20-dion i 5 ml kloroform tilsettes dråpevis 1,2 ml klor-mettet tetraklorkarbon. Etter 1 time vaskes kloroformoppldsnin-gen med vann, torkes og dampes inn. Etter kromatografi på silicagel oppnår man 180 mg 21-a ce tok sy-9a, ll(3-diklor-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. Smp. 225-228°, UV:S24o= 15800'
[a]D= +150°, (c = 0,103% i dioxan) .
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: D-homohydrocortisonacetat dehydratiseres ved forhdyet temperatur i dimetylformamid i nærvær av pyridin med metansulfonylklorid. Man får 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, Smp. 238-240°, [a]D= +71° (c = 0,104 i dioxan)?£239<=>1675°-
EKSEMPEL 2
På lignende måte som beskrevet i eksempel 1 oppnår man fra
400 mg 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion, 50 mg 21-acetoksy-9a,lip-diklor-17a-hydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion. Smp. 222-224°, UV: £23?= 15300, [<x]D= +142° (c = 0,100% i dioxan).
Utgangsmaterialet kan oppnås ved 1,2-dehydrogenering av 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion ved hjelp av 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon.
EKSEMPEL 3
400 mg 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion og 200 mg N-klorsuccinimid rores om i 4 ml av en opplbsning av fluorhydrogen i urinstoff i forholdet 1:1,25 i lopet av 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på en vandig opplbsning av natriumhydrogenkarbonat og natriumsulfitt og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridopplbsningen vaskes med vann, torkes og dampes inn.
Etter kromatografi oppnår man fra metylenklorid-aceton 130 mg 21-acetoksy-17a-hydroksy-9a-klor-ll(3-f luor-D-homopregn-4-en-3,20-dion. Smp. 238-239°, UV: e23Q= 16350, [a]D= +131°
(c= 0,102% i dioxan).
EKSEMPEL 4
På samme måte som beskrevet i eksempel 3 oppnår man fra 400 mg 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion 270 mg 21-acetoksy-9a-klor-ll(3-fluor-17a-hydroksy-D-homo-pregna-1,4-dien-3,20-dion. Smp. 266-268°, UV:£237= 15250'
[<x]D= +120° (c = 0,104 i dioxan).
EKSEMPEL 5
5 g 113,17a-dihydroksy-21,21-dijod-D-homopregn-4-en-3,20-dion tilsettes i 50 ml aceton 0,5 ml vann, 5 g dikaliumhydrogenfosfat og 0,3 ml 85%'ig ortofosforsyre. Blandingen kokes under tilbakeldpskjoling i morke i 4 timer under beskyttelsesgass-atmosfære. Derpå tilsettes 1/8 g natriumbikarbonat i 25 ml vann og acetonet dampes av. Etter surgjoring med fortynnet saltsyre oppnår man 3,1 g krystallinsk D-homohydrocortison-21-fosfat UV: £ = 14800.
242
Utgangsmaterialet kan fremstilles ved jodering av 113-17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion i 21-stilling på i og for seg kjent måte.
EKSEMPEL 6
Hvis man i eksempel 5 erstatter dikaliumhydrogenfosfat med kaliumhydrogensulfat og ortofosforsyren med 80%'ig svovelsyre, så oppnår man som reaksjonsprodukt D-homohydrocortison-21-sulfat. UV:£242= 14200„
EKSEMPEL 7
800 mg 9-fluor-lip,17a,21-trihydroksy-D-homopregna-l, 4-dien-3,20-dion opploses i 10 ml pyridin og rores om med 390 mg pyridin-SO^-kompleks 16 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes produktet 0,02 ml vann, rores i 2 timer og innfores dråpevis i 100 ml eter. Den utfallene felling suges av,
vaskes med eter og opploses i 15 ml absolutt metanol.
Opplosningen innstilles på pH 9,85 med IN natriummetylatopp-losning, får henstå over natten og innstilles enda en gang på
pH 9,85. Det utskilte natriumsulfat suges av, filtratet dampes inn og tilsettes eter, den utfallende felling suges fra og torkes i vakuum. Man oppnår 608 mg natrium-(9-fluor-110,17a-dihydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion-21-yl)-sulfat.
UV: £238<=>14500.
Utgangsmaterialet kan oppnås ved omsetning av 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion med under-bromsyre, 9(11)-epoksyddannelse, åpning av epoksydgrupperingen med fluorhydrogen og forsåpning av 21-acetoksygruppen.
EKSEMPEL 8
590 mg 9-fluor-113,17a,21-trihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion og 590 mg trifenylfosfin opploses i 6 ml dimetylformamid og tilsettes 0,5 ml tetraklorkarbon. Etter 1 times omroring ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen på vann og ekstraheres med metylenklorid. Den etter inndampingen oppnådde olje tas opp i toluen og dampes igjen av. Den gjenværende rest kromatograferes på silicagel. Man oppnår 405 mg 21-klor-9-fluor-113,17a-dihydroksy- D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion.
UV: S22Q= 15100.
EKSEMPEL 9
500 ml av en steril næringsopplosning, som inneholder 5,0% stivelsesukker, 0,5% maisstopevæske 0,2% natriumnitrat,
0,1% kaliumdihydrogenfosfat, 0,05% kaliumklorid, 0,05% magnesiumsulfat, 0,002% jern(II)-sulfat, inokuleres med en to uker gammel agarskrå-kultur av Curvularia lunata (NRRL 2380) og rystes fem dager ved 30°. Den slik oppnådde for-kultur tjener til in-okulering av et 20 1 forferment, som er tilsatt 15 1 av en sterilt medium som inneholder 5,0% stivelsessukker, 0,25% maisstopevæske 0,1% natriumnitrat, 0,05% kaliumhydrogen-fosfat, 0,025% kaliumklorid, 0,025% magnesiumsulfat, 0,001% jernsulfat. Man lar forkulturen vokse i 72 timer under omroring (220 omdreininger pr. minutt) og luftning (15 1 luft pr. minutt) ved 29°. 900 ml av den slik oppnådde forkultur
overfores til et 20 1 hovedfermenter ing skar inneholdende 14,1 1 av det samme medium som forf ermenteringsanordningen. Man lar kulturen vokse under omroring og luftning i 2 4 timer ved 29°, tilsetter denne en steril-filtrert opplbsning av 3,0 g 17a-hydroksy-21-klor-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 150 ml dimetylformamid og fermenterer ytterligere 40 timer. Deretter filtreres fermenteringsavleiringen,
og filtratet og mycelet ekstraheres med metylisobutylketon. Ekstraktet forenes og konsentreres i vakuum. Den oppnådde rest kromatograferes over en silicagelsoyle, det oppnådde råprodukt omkrystalliseres fra aceton/heksan og man oppnår 11(3,17a-dihydroksy-21-klor-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
Utgangsmaterialet kan oppnås i analogi til den i eksempel 8
beskrevne metode fra 17a,21-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-
dion.
EKSEMPEL 10
450 mg 17a,21-dihydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-hemisuccinat tilsettes i 20 ml dioxan og 5 ml vann 270 mg N-bromacetamid og 1,85 ml 10%'ig perklorsyre og rores om 15 min.
ved romtemperatur. Deretter tilsettes 1,5 g natriumsulfit og 30 ml vann. Etter kort omroring ekstraheres med metylenklorid,
vaskes med vann, torkes og dampes inn. Man oppnår 540 mg tynnskiktskromatografisk enhetlig lip,17a,21-trihydroksy-9-brom-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion-21-hemisuccinat. UV: £239= l4850-
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion forsåpes i metanolisk opplbsning med kaliumkarbonat, hvorved man oppnår 17a-21-dihydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-
dion. UV: £23g = 15800.
Dette viderefbres i tetraklorkarbon med ravstyreanhydrid i
nærvær av pyridin ved forhbyet temperatur til 17a,21-dihydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-hemisuccinat.
UV: c23g = 16200.
EKSEMPEL 11
400 mg 21-kloro-9,ll(3-epoksy-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion rores om i 10 ml av en opplbsning av 1,25 deler fluorhydrogen i 1 del urinstoff 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på iskald vandig ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene vaskes med koksaltopplb-n±ng, torkes og dampes inn. Kromatografi på silicagel gir 21-kloro- 9a-f luoro-11(3,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3, 20-dion. UV: € 23Q = 16100.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:21-acetoksy~9a-brom-ll(3,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3, 20-dion kokes i absolutt alkohol i nærvær av vannfritt kaliumacetat i 24 timer ved tilbakelbpskjbling. Man oppnår 21-acet-oksy-9,113-epoksy-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion,
Smp. 226-228°C, [a]D+51° (c = 0,103 i dioxan),£241= 14100.
21-acetoksy-9,113-epoksy-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion forsåpes i metanol i nærvær av pott-aske ved romtemperatur til 9, ll(3-epoksy-17a, 21-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3, 20-dion.
UV: e241= 14100.
Dette behandles i dimetylformamid med trifenylfosfin og tetraklorkarbon. Man oppnår 21-kloro-9, ll(3-epoksy-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. UV:£241= 142o°-
EKSEMPEL 12
470 mg 21-acetoksy-9a,113-dikloro-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion og 250 mg selendioksyd rores om i 20 ml t-butanol og 0,2 ml iseddik under argon i 24 timer ved tilbakelbpskjbling. Reaksjonsblandingen filtreres og dampes inn. Den oppnådde olje opploses i eddikester og vaskes etter hverandre med natrium-hydrogenkarbonatopplbsning, vann, iskald ammoniumsulfidopplbs-ning, fortynnet ammoniakk, vann, fortynnet saltsyre og vann. Deretter torkes med natriumsulfat og dampes inn. Detter kromatografi på silicagel oppnår man 21-acetoksy-9a, ll(3-dikloro-17a-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion. Smp. 222-224°,
Utgangsmaterialet kan oppnås ved klorering av 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion på i og for seg kjent måte.
EKSEMPEL 13
Til en opplbsning av 1,1 g 11(3,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion i 10 ml metanol tilsettes 0,4 ml pyrrolidin ved 60° under argon. Reaksjonsopplosningen får avkjole. Det derved utfallende enamin nutsjes av og torkes. Til 1,0 g av en opplbsning av dette enamin i 50 ml absolutt alkohol som inneholder 0,8 g bromhydrogen tilsettes dråpevis i lbpet av 30 minutter en opplbsning avO,18 ml brom i 10 ml alkohol. Reaksjonsblandingen dampes inn. Man oppnår 21-bromo-ll(3,17a-dihydroksy-3-(N-pyrrolidinium)-pregn-4-en-20-on-bromid. (1,3 g).
Dette opploses i lOO ml etanol og tilsettes 1 g kaliumkarbonat
i 20 ml vann og rores om 1 1/2 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på vann og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridopplbsningen vaskes med vann, tbrket med natriumsulfat og dampes inn. Krystallisasjon fra aceton-heksan gir 21-bromo-ll(3,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3, 20-dion.
UV:£242= 16100.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på fblgende måte: 3(3, ll(3-dihydroksy-D-homoandrost-5-en-17a-on omsettes i dimetyl-sulfoksyd med natriumhydrid og trifenyletylfosfoniumbromid til 3|3,lip-dihydroksy-D-homopregna-5,17a(20)-dien. Smp. 172-173°C, [<x]D-137° (c = 1,04 i dioxan).
Etterfblgende oksyda sjon etter Oppenauer gir 11(3-hydroksy-D-homopregna-4,17a (20)-dien-3-on, Smp. 160-161°C, [cc]D+96°
(c = 0,102 i dioxan),£243= 15000'som overfores ved oksydasjon med osmiumtetroksyd og N-metylmorfolinoksyd/hydrogenper-oksyd i 11(3,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3, 20-dion, smp. 213-215°C, [cc]D+ 104° (c = 0,102 i dioxan), £242= 16250.
EKSEMPEL 14
880 mg 21-bromo-lip,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-
dion, 600 mg ravsyre og 1,4 ml trietylamin kokes ved tilbakelbpskjbling i 16 ml aceton 24 timer linder argon. Reaksjonsblandingen helles på fortynnet saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Man vasker med vann, torkes med natriumsulfat og fjerner opplosningsmiddelet i vakuum. Etter krystallisasjon fra aceton-heksan oppnår man lip,17a,21-trihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion-21-hemisuccinat, UV:£242= 15900#
EKSEMPEL 15
470 mg 21-acetoksy-9a-kloro-lip-fluoro-17a-hydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion tilsettes under innforing av argon i 10 ml metanol en opplbsning av 130 mg pottaske i 2 ml vann og rores om i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på koksaltopplosning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet vaskes, torkes og dampes inn. Man oppnår rent 9a-kloro-l1B-fluoro-17a,21-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion UV: e237= 15150.
EKSEMPEL 16
2,4 g 21-acetoksy-lip-fluoro-9a-kloro-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion tilsettes i 24 ml ortoetylformiat og 24 ml absolutt alkohol med 24 mg p-toluensulfonsyre og rores om ved romtemperatur„i 15 min. Deretter tilsettes 0,2 ml pyridin. Blandingen helles på vann og ekstraheres med metylenklorid. ' Ekstraktene vaskes, torkes og dampes inn. Det rå 21-acetoksy-3-etoksy-9a-kloro-1lp-fluoro-17a-hydroksy-D-homopregna-3,5-dien-20-on tilsettes under argon i 50 ml eter en opplbsning av 4 g kaliumacetat og 4 g vann i 36 ml eddiksyre. I denne blanding innfores 500 mg klorgass gjennom en glassfiltermasse. Man rbrer ytterligere ca. 15 minutter ved romtemperatur, heller på isvann, ekstraherer med metylenklorid, vasker med vann, tbrker og damper inn. Man oppnår en blanding av 21-acetoksy-6p,9a-dikloro-lip-fluoro-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion som hovedprodukt og i mindre mengde det tilsvarende 6a-klorderivat. Ved kromatografi på silicagel oppnår man de to isomerer i ren form.
EKSEMPEL 17
15 g 21-acetoksy-6B, 9a-diklor-llB-f luoro-17a-hydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion tilsettes i 70 ml eddiksyre 1 ml 30%'ig bromhydrogen i iseddik og rores om 1 time ved romtemperatur. Etter tilsetning av 2 ml pyridin dampes blandingen inn. Resten opparbeides med metylenklorid og natriumbikarbonatopplosning på vanlig måte. Etter filtrering på silicagel oppnår man 1,3 g 21-acetoksy-6a,9a-dikloro-116-fluoro-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. UV: Z236= 1450°*
EKSEMPEL 18
500 mg 21-acetoksy-5a, 6(3, 9a-trikloro-llB-f luoro-17a-hydroksy-D-homopregnan-3,20-dion og 500 mg tort kaliumacetat rores om i 5 ml aceton i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen helles på vann og ekstraheres med metylenklorid. Man vasker med vann, tbrker og damper inn. Fra aceton-heksan oppnår man rent 21-acetoksy-6B,9a-dikloro-llB-fluoro-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-diono UV: Z2Z9~14800•
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: 21-acetoksy-9a-kloro-llB-fluoro-17a-hydroksy-D-homopregn- 4-en-3,20-dion omsettes i metyletyldioxotan i nærvær av katalytiske mengder av en sterk syre til 21-acetoksy-3-etylendioksy-9a-kloro-11(3 - f luoro-17a-hydroksy-D-homopr egn- 5-en- 20-on. Dette omsettes i kloroform med en ekvivalent klor i tetraklorkarbon til 21-acetoksy-3-etylendioksy-5a, 6(3, 9a-trikloro-ll(3-f luoro-17a-hydroksy-D-homopregnan-20-on. Etterfølgende sur hydrolyse i vandig aceton gir 21-acetoksy-5a, 6(3, 9a-trikloro-lli3-f luoro-17a-hydroksy-D-homopregnan-3,20-dion„
EKSEMPEL 19
2 g 21-kloro-llB-hydroksy-D-homopregna-4,17a-dien-3-on tilsettes i 20 ml metylenklorid og 50 ml t-butanol med 10 mg 0s04, 4 ml pyridin og 10 ml 1,3 N N-metylmorfolinoksyd/hydrogen-peroksyd-opplosning og rores om i 24 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes videre 10 mg 0s04 og lOmlreagensopplosning
og rores om 2 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen
helles på vann og ekstraheres med metylenklorid. Man vasker med vann, torkér og damper inn. Kromatografi av råproduktet gir 21-klor-llB,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion.
UV:c241= 15900.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: 3,llB^diacetoksy^androsta-3,5-dien-17-on omsettes i metylenklorid med etylenglykol i nærvær av maursyreortoester og p-toluensulfonsyre ved romtemperatur til 3,llB-acetoksy-17,17-etylendioksy-androsta-3,5-dien. Smp. 183-186°C, [oc]D= 112°
(c = 0,104 i dioxan), £235= 19700•
Dette 17-ketal reduseres i tetrahydrofuran/metanol med natriumborhydrid til llB-acetoksy-17,17-etylendioksy-3B-hydroksy-androst-5-en. Smp. 125-126°C, [a]D = -66° (c = 0,102 i dioxan).
Spalting av ketalet i vandig aceton med p-toluen-sulfonsyre
gir llB-acetoksy-3B-hydroksy-androst-5-en-17-on, Smp. 193-195°C, [<x]D-4° (c =0,102 i dioxan).
Dette 17-ketosteroid omsettes med dimetylsulfoxonium-metylid
i dimetylformamid til 21-Nor-llB-acetoksy-17,20-epoksy-3B-hydroksy-pregn-5-en, Smp. 155-156°C, [a]D-52° (c = 0,103 i dioxan).
Epoksydet omsettes i alkohol og konsentrert ammoniakk i auto-klav til llB-acetoksy-17f-aminometyl-3B,17J -dihydroksy-androst-5-en. Med natriumnitrit i iseddik og vann oppnår man fra dette llB-acetoksy-3B-hydroksy-D-homoandrost-5-en-17a-on, Smp. 230-232°C, [oc]D-121° (c = 0,103 i dioxan).
Forsåpning av HB-acetatet i kokende metanolisk kalilut gir 30,llB-dihydroksy-D-homoandrost -5-en-17a-on,Smp. 234-236°C, [a]D -143° (c = 0,107 i dioxan).
3B,llB-dihydroksy-D-homoandrost-5-en-17a-on omsettes i dimet-
oksyetan etterWittig-Horner til 3(3,118-dihydroksy-D-homo-pregna-5,17a-dien-21-syreetylester og videre med litium-aluminiumhydrid til 3B,lip,21-trihydroksy-D-homo-pregna-5,17a-
dien. Med trifenylklormetan oppnår man fra dette 3(3,11(3-dihydrok sy-21-tr i fenylmetoksy-D-homopregna-5,17a-dien.
Oksydasjon etter Oppenauer og etterfolgende spaltning av trif eny Ime ty le ter en forer til 11(3, 21-dihydroksy-D-homopregna-4,17a-dien-3-on.
Med trifenylfosfin og tetraklorkarbon i dimetylformamid reagerer
dette til 21-kloro-llB-hydroksy-D-homopregna-4,17a-dien-3-on.
UV:£241= 15500.
EKSEMPEL 20
1 g 21-klor-3(3,11(3,17a-trihydroksy-D-homopregn-5-en-20-on opp-
varmes i 12 ml cykloheksanon og 30 ml toluen til koking.
1 ml av opplosningsmiddelet destilleres av, tilsettes derpå
1 g aluminium-tri-tertiær-butylat og kokes 3/4 time under tilbakelopskjoling. Reaksjonsblandingen helles på fortynnet saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Man vasker med koksaltopplosning og vann, torker og damper inn. Etter kromato-
grafi på silicagel oppnår man 21-kloro-llB,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. UV: £241= 1590°-
Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte: 3(3, llB-dihydroksy-D-homopregn-5,17a-dien oksyderes med 0s04og N-metylmorf olinoksyd/hydrogenperoksyd til 3(3, lip, 17a-tri-hydroksy-D-homopregn-5-en-20-on; Smp. 244-247°C.
Denne forbindelse omsettes i metanol i nærvær av CaCl2 og CaO med jod til 21-dijodid, hvilket reagerer ved koking med kaliumacetati aceton til 21-acetoksy-3p,-lip, 17a-trihydroksy-D-homopregn-5-en-20-on.
Ved forsåpning med pottaske i metanol oppnår man fra denne 3p,lip,17a,21-tetrahydroksy-D-homopregn-5-en-20-on, som omsettes i dimetylformamid med trifenylfosfin og tetraklorkarbon til 21-klor-3B,11B,17a-trihydroksy-D-homopregn-5-en-20-on.
EKSEMPEL 21
D-homo-kortisol omsettes med pyrrolidin i metanol ved koke-temperatur til det tilsvarende 3-enamin. Dette gir med formaldehyd i etanol-vann-benzen den tilsvarende 6B-hydroksymetyl-forbindelse, som ved behandling med saltsyre i dioksan går over i den tilsvarende 6-metylen-forbindelse. Sistnevnte overføres ved ravsyreanhydrid i pyridin i det tilsvarende hemisuccinat, 113,17a-dihydroksy-6-metylen-21-succinyloksy-D-homo-pregn-4-en-3,2 0-dion.
420 mg 113,17a-dihydroksy ~ 6-metylen-21-succinyloksy-D-homo-pregn-4-en - 3,20-dion hydrogeneres i 42 ml toluen i nærvær av 420 mg 5%-Pd-BaS04katalysator inntil 1,1 ekvivalent hydrogen er opptatt. Katalysatoren frafiltreres, løs-ningsmiddelet inndampes i vakuum og resten kromatograferes på 40 g kiselgel. Det elueres rent 113,17a-dihydroksy-63-metyl-21-succinyloksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion, £241= 15000. De etterfølgende fraksjoner gir 113,17a-dihydroksy-6a-metyl-21-succinyloksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion,
£24Q = 16500.
EKSEMPEL 22
På analog måte som i eksempel 12 dehydrogeneres 450 mg 113»17a,21-trihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion-21-hemisuccinat med selendioksyd i t-butanol i nærvær av eddiksyre i 1,2-stillingen til 113,17a,21-trihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion-21-hemisuccinat, smeltepunkt 211-213°, [alD+ 116°
(dioksan, c = 0,1), utbytte 42%.
EKSEMPEL 23
På analog måte som i eksempel 12 dehydrogeneres 4 50 mg 9a-fluor-113,17a,21-trihydroksy-D-homopregn-4-en-3,2 0-dion-21-hemisuccinat med selendioksyd i t-butanol i nærvær av eddiksyre i 1,2-stilling til 9a-fluro-113,17a,21-tri-hydroksy-D-homopregna-l , 4-dien-3 ,20-dion-21-hemisuccinat, smeltepunkt 186-187°, [a]D+ 87° (dioksan, c = 0,1),
utbytte 47,5%.
EK SEMPEL 24
124 mg 9-klor-llB-fluor-17a,21-dihydroksy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion og 0,17 ml benzoylklorid i 2,5 ml pyridin røres 2,5 timer ved 25°C. Etter tilsetning av 0,5 ml vann blir blandingen rørt 1 time. Blandingen blir så fortynnet med metylenklorid og vasket med fortynnet saltsyre, natrium-bikarbonatløsning og natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Krystallisering fra aceton/heksan gir 21-benzoyloksy-9-klor-113-fluor-17a-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 255 - 256°C; [a]D= +163°
(c = 0,1% i dioksan); £-231= 26 650-
Utgangsmaterialet kan oppnås ved forsåpning av 21-acetoksy-9-klor-llB-fluor-17a-hydroksy-D-homo<p>regna-l,4-dien-3,20-dion i metanol i kaliumkarbonat. Man får 9-klor-113-fluor-17a,21-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 227 - 228°C; fa] = +104° (c = 0,1% i dioksan); L23g<=>15 850.
EKSEMPEL 25
1,2 g 113,21-dihydroksy-17a-valeryloksy-D-hompregna-l,4-dien-3,20-dion og 2,1 g trifenylfosfin i 15 ml dimetylformamid omsettes med 2,1 ml karbontetraklorid. Blandingen røres 30 minutter under argon ved romtemperatur, helles så i iskaldt vann og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter vaskes med en fortynnet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes. Kromatografi av resten på kiselgel med heksan/aceton gir 120 mg 21-klor-113-hydroksy-17a-valeryloksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 241 - 242°C; [a]D= +34° (c = 0,1 i dioksan) ; <i234= 14 600.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
113,17a,21-trihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 250°C, [a]D= +105° (c = 0,1 i dioksan) overføres under oppvarming i dimetylformamid med metylortovalerat i nærvær av p<->toluensulfonsyre til 113~hydroksy-3,20-diokso-D-homopregna-1,4-dien-17a,21-ylen-metylortovalerat, å.243<=>13 850, [a]D= +52° (c = 0,1 i dioksan), som igjen overføres med oksalsyre i metanol til 113,21-dihydroksy-17a-valeryloksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 204 - 205°C,
£234= 14 500, [a]D= -15° (c = 0,1 i dioksan).
EKSEMPEL 26
200 mg 17a,21-bis (butyryloksy)-9-klor-113~fluor-D-homopregn-4-en-3,20-dion og 200 mg selendioksyd oppvarmes 20 timer under tilbakeløp i 20 ml amylenhydroat og 0,3 ml smørsyre under argon. Reaksjonsblandingen behandles som i eksempel 1 og det rå produktet kromatograferes på kiselgel. Man får 17a, 21-bis(butyryloksy)-9-klor-113-fluor-D-homopregna-1,4,dien-3,20-dion, smeltepunkt 154 - 155°C, [a]D= -58° (c - 0,1% i dioksan), UV: <£23g = 15 400.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av ytterligere nye anti-inflammatorisk virksomme D-homosteroider med formelen
hvor R^ er hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl; R"*"^ er hydroksy, fluor eller klor; 9 .11 R er hydrogen, fluor, klor eller brom, nar R er hydroksy., og klor eller brom, når R<11>er fluor eller klor; R 21 er halogen eller R, når R<11>er hydroksy, og halogen, hydroksy, en C,__-alkanoyloksy- eller benzoyl-11 oksygruppe eller R, når R er fluor eller klor; R er en sulfat- eller fosfatrest eller resten av en di- eller tri-karboksylsyre i form av et vannoopløselig salt og R^^a er hydroksy eller en C^_^-alkanoyloksy eller benzoyl-oksygruppe og den prikkede 1,2-binding er fakultativ, som er en videreutvikling av patent nr. 139 524karakterisert vedat man a) hydroksylerer et D-homosteroid av formelen 210 hvor R er halogen og R 6 , R 17a, så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger, ved hjelp av mikroorganismer eller fra disse utvunne enzymer i 11-stilling, eller b) anleirer til 9,11-dobbeltbindingen av et D-homosteroid av formelen 212 hvor R er hydrogen, halogen eller R og fi 1 7a R, R , R , så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger, halogen, underklor eller underbromsyrling, eller c) behandler et D-homosteroid med formelen 211 hvor R er halogen eller R og R,R17<a>, så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger, med fluor-, klor- eller bromhydrogen, eller d) dehydrogenerer et D-homosteroid av formelen hvorR6,R9, R11, R17a ogR<21>har de foran angitte betydninger, i 1,2-stilling, eller e) halogenerer et D-homosteroid av formelen hvor R^, R<9>, R"<*>""<*>", R"*"7a, så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger og 20 R er metyl eller hydroksyrnetyl, i 21-stilling, eller f) behandler et D-homosteroid med formelen
hvor R^, R<9>, R^\ R"^a, så vel som den prikkede 1,2-binding har den foran angitte betydninger og 201 R er hydroksymetyl, halogenmetyl eller dijodmetyl, med et acyleringsmiddel, eller g) overforer i et D-homosteroid med formelen hvor R^, R9, R^, R^ a, så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger og 201 R er hydroksymetyl, halogenmetyl eller dijodmetyl, gruppen R20^, hensiktsmessig ved omsetning med et sulfat eller fosfat, til en. gruppe -CH^-R', hvor R' er en sulfat- eller fosfatrest, eller h) forsåper en acyloksygruppe i et D-homosteroid med formelen I, i hvilken i det minste en av restene R^a og R2"*" er c^_7~alkanoyloksy eller benzoyloksy i) fluorerer, klorerer eller bromerer et D-homosterpid med en av formlene 9 11 17a 21 hvor R , R , R og R har de foran angitte betydninger og R 3er en forestret eller foretret hydroksygruppe, i 6-stilling, og isomeriserer hvis onsket en oppnådd 6B-isomer hensiktsmessig med en syre til en 6a-forbindelse, eller k) dehydratiserer et D-homosteroid av formelen
hvor R<6>, R9, R11, R17a og R2<1>har de foran angitte betydninger og R~* er hydroksy eller 1) metylerer et D-homosteroid av formelen hvor R 9 , R , R 17a og R , så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger, i 6-stilling og isomeriserer hvis onsket en oppnådd 6B-isomer hensiktsmessig med en syre til en 6a-forbindelse, eller m) oksyderer 17(20)-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med formelen hvor R**,R<9>, og R2\ så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger, hensiktsmessig med et tertiært amin-N-oksyd-peroksyd i tert.-butanal/pyridin i nærvær av katalytiske mengder osmiumtetroksyd til hydroksyketongrupperingen, eller n) oksyderer i et D-homosteroid av formelen hvor R^ er hydrogen eller metyl og R^, R"*""*", R^ a og R2"*" har foran angitte betydninger, 3-hydroksy-A^-grupperingen, hensiktsmessig med aluminiumisopropylat til en 3-keto-A 4-gruppering og hensiktsmessig med en syre isomeriserer et primært erholdt A.^-3-keton til 4 A -3-keton eller o) dehydrohalogener et D-homosteroid med formelen
„6 „9 „11 „17a „21 hvor R , R , R , R og R har de foran angitte betydninger og R^ er fluor, klor eller brom..
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9a-fluor-113,17a,21-trihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion-21-hemisuccinat,karakterisert vedat man anvender 9a-f luor-HB, 17a, 21-trihydroksy-D-homopregna-4-en-3,20-dion-hemisuccinat som utgangsmateriale med formel V.
NO3800/73A 1973-03-28 1973-09-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider NO140672C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK170673AA DK135722B (da) 1972-03-29 1973-03-28 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 11beta,17aalfa,21-trihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dioner.
CH1376473A CH596237A5 (en) 1973-09-26 1973-09-26 9-Alpha-11-beta-dihalo-D-homo-pregn-4-en-3,20-diones
DK531173AA DK142289B (da) 1973-03-28 1973-09-28 Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO380073L NO380073L (no) 1975-04-28
NO140672B true NO140672B (no) 1979-07-09
NO140672C NO140672C (no) 1979-10-17

Family

ID=27177053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3800/73A NO140672C (no) 1973-03-28 1973-09-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider

Country Status (26)

Country Link
US (1) US3939193A (no)
JP (3) JPS595600B2 (no)
AR (1) AR211000A1 (no)
AT (1) AT335087B (no)
BE (1) BE820304A (no)
CA (1) CA1031323A (no)
CS (4) CS179950B2 (no)
DD (1) DD115354A5 (no)
DE (1) DE2445817C2 (no)
DK (1) DK142289B (no)
EG (1) EG11212A (no)
ES (9) ES430370A1 (no)
FI (1) FI54604C (no)
FR (1) FR2244474B1 (no)
GB (1) GB1445945A (no)
HU (1) HU172657B (no)
IE (1) IE40178B1 (no)
IL (1) IL45516A (no)
LU (1) LU70979A1 (no)
NO (1) NO140672C (no)
PH (1) PH11410A (no)
PL (5) PL95273B1 (no)
SE (1) SE418402B (no)
SU (6) SU867316A3 (no)
YU (3) YU36745B (no)
ZA (1) ZA745316B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036874A (en) * 1972-03-29 1977-07-19 Hoffmann-La Roche Inc. D-homopregnanes
US4026923A (en) * 1973-03-28 1977-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. D-Homosteroids
DE2349022A1 (de) * 1973-09-26 1975-04-10 Schering Ag Neue d-homo-steroide
DE2349023A1 (de) * 1973-09-26 1975-04-10 Schering Ag Neue d-homo-steroide
SE427276B (sv) * 1975-04-03 1983-03-21 Hoffmann La Roche Forfarande for framstellning av d-homosteroider
US4139716A (en) * 1975-04-09 1979-02-13 Hoffmann-La Roche Inc. 19-Nor-D-homopregnanes
DE2526372C2 (de) * 1975-06-11 1983-12-08 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von &Delta;&uarr;9&uarr;&uarr;(&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;)&uarr;-5&alpha;-D-Homo-20-ketosteroiden
NL7611162A (nl) * 1975-10-22 1977-04-26 Hoffmann La Roche Nieuwe d-homosteroiden.
AT356301B (de) * 1976-09-03 1980-04-25 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden
NL7802905A (nl) * 1977-04-21 1978-10-24 Hoffmann La Roche Werkwijze voor het bereiden van d-homosteroiden.
US4202841A (en) * 1977-08-25 1980-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. D-Homopregnanes
DE3038855A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue d-homo-kortikoide, ihre herstellung und verwendung
JPS59181878U (ja) * 1983-05-24 1984-12-04 東芝機械株式会社 半導体結晶引上機用シ−ドホルダ連結金具
DE3409554A1 (de) * 1984-03-13 1985-09-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methyl-d-homo-kortikoide
JPS61115907U (no) * 1984-12-30 1986-07-22
CN106831920B (zh) * 2016-12-03 2019-03-05 丽江映华生物药业有限公司 一种合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2860158A (en) * 1954-10-18 1958-11-11 Sterling Drug Inc Compounds of the perhydrochrysene series and preparation thereof
US3686223A (en) * 1968-12-26 1972-08-22 Sterling Drug Inc D-homoestratrienes
US3833621A (en) * 1972-03-20 1974-09-03 Richardson Merrell Inc 3-keto-7(alpha,beta)-loweralkyl-delta5 steroids and process for preparing same
CH571018A5 (no) * 1972-03-29 1975-12-31 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5928560B2 (ja) 1984-07-13
JPS5058052A (no) 1975-05-20
SE7313269L (no) 1975-03-27
ES455104A1 (es) 1977-12-16
PL95291B1 (pl) 1977-10-31
YU243074A (en) 1982-06-18
IE40178B1 (en) 1979-03-28
ZA745316B (en) 1975-08-27
FI54604B (fi) 1978-09-29
SE418402B (sv) 1981-05-25
CA1031323A (en) 1978-05-16
FR2244474A1 (no) 1975-04-18
YU296680A (en) 1982-06-18
ATA771974A (de) 1976-06-15
LU70979A1 (no) 1976-08-19
IE40178L (en) 1975-03-26
SU683630A3 (ru) 1979-08-30
ES455106A1 (es) 1978-01-01
NO140672C (no) 1979-10-17
SU634676A3 (ru) 1978-11-25
DE2445817C2 (de) 1985-09-05
DD115354A5 (no) 1975-09-20
JPS5844000A (ja) 1983-03-14
DK142289C (no) 1981-02-23
CS179950B2 (en) 1977-12-30
YU36745B (en) 1984-08-31
FI54604C (fi) 1979-01-10
ES430370A1 (es) 1977-06-01
SU612638A3 (ru) 1978-06-25
PL95273B1 (pl) 1977-10-31
AT335087B (de) 1977-02-25
PL95272B1 (pl) 1977-10-31
AR211000A1 (es) 1977-10-14
DK531173A (no) 1975-06-23
DK142289B (da) 1980-10-06
ES455100A1 (es) 1977-12-16
ES455107A1 (es) 1977-12-16
CS179948B2 (en) 1977-12-30
ES455105A1 (es) 1977-12-16
IL45516A0 (en) 1974-12-31
BE820304A (fr) 1975-03-25
CS179949B2 (en) 1977-12-30
FI276774A (no) 1975-03-27
EG11212A (en) 1977-01-31
NO380073L (no) 1975-04-28
ES455103A1 (es) 1977-12-16
PL95270B1 (no) 1977-10-31
FR2244474B1 (no) 1978-06-30
PL95271B1 (pl) 1977-10-31
YU36979B (en) 1984-08-31
JPS5843999A (ja) 1983-03-14
SU635875A3 (ru) 1978-11-30
CS179927B2 (en) 1977-12-30
JPS595600B2 (ja) 1984-02-06
AU7263374A (en) 1976-02-26
IL45516A (en) 1978-03-10
PH11410A (en) 1977-12-27
ES455102A1 (es) 1978-01-01
DE2445817A1 (de) 1975-04-03
HU172657B (hu) 1978-11-28
SU867316A3 (ru) 1981-09-23
GB1445945A (en) 1976-08-11
YU36980B (en) 1984-08-31
ES455101A1 (es) 1977-12-16
SU564814A3 (ru) 1977-07-05
US3939193A (en) 1976-02-17
JPS596880B2 (ja) 1984-02-15
YU296780A (en) 1982-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO140672B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider
US2880205A (en) 6-fluoro-9alpha-halo-11-oxygenated-4-pregnenes and 6-fluoro-9alpha-halo-11-oxygenated-, 4-pregnadienes
NO139524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider
NO743447L (no)
US3164618A (en) Alkylated steroids
US4026923A (en) D-Homosteroids
US4026918A (en) D-homosteroids
US3718673A (en) Process for the preparation of 21-chloro-6,6,9alpha-trifluoro-11beta, alpha, 17alpha-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione 16,17-ketals and selected intermediates
US4029692A (en) Steroid carboxylic acids and derivatives
NO135528B (no)
US4202841A (en) D-Homopregnanes
US4028400A (en) D-homosteroids
US4036874A (en) D-homopregnanes
CA1138857A (en) D-homosteroids
US3519619A (en) 16-alkylidene pregnanes and process for their manufacture
US3379745A (en) 16-alkyl-11-desoxy steroids
US4137269A (en) D-homosteroids
CA1098897A (en) D-homosteroids
US2999103A (en) 16-nitro-alkyl steroids
US3352923A (en) Novel d-nor-pregnanes and processes for their manufacture
US3009932A (en) 6-fluoro-9alpha, 11beta- 21-trihalo-progesterones
US3408369A (en) 2-substituted-3-keto-delta4, 6-9beta, 10alpha-steroids
US4026922A (en) D-Homo-pregnene steroids
US3254116A (en) D-norandrostanes
US3081297A (en) New 3-oxo-6alpha-halogen-16alpha-methyl-17alpha-hydroxy-pregnanes and process for their manufacture