NO140672B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider Download PDFInfo
- Publication number
- NO140672B NO140672B NO3800/73A NO380073A NO140672B NO 140672 B NO140672 B NO 140672B NO 3800/73 A NO3800/73 A NO 3800/73A NO 380073 A NO380073 A NO 380073A NO 140672 B NO140672 B NO 140672B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- homosteroid
- bond
- dione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 6
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 claims description 33
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 bromine hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 claims 7
- 241000947840 Alteromonadales Species 0.000 claims 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 150000003627 tricarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010925 negative regulation of granuloma formation Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=CC2=C1OCO2 RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000235349 Ascomycota Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 1
- 229910020314 ClBr Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000222199 Colletotrichum Species 0.000 description 1
- 241001133184 Colletotrichum agaves Species 0.000 description 1
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 1
- 241000010215 Cunninghamella bainieri Species 0.000 description 1
- 241001290628 Cunninghamella echinulata Species 0.000 description 1
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 1
- 241001402444 Diplomitoporus flavescens Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000813090 Rhizoctonia solani Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187438 Streptomyces fradiae Species 0.000 description 1
- ZGSDJMADBJCNPN-UHFFFAOYSA-N [S-][NH3+] Chemical compound [S-][NH3+] ZGSDJMADBJCNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MGKBJNVLJBEDCF-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.C1=CC=CC=C1 MGKBJNVLJBEDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N bromous acid Chemical compound OBr=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L chromyl dichloride Chemical compound Cl[Cr](Cl)(=O)=O AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- BIZCJSDBWZTASZ-UHFFFAOYSA-N iodine pentoxide Inorganic materials O=I(=O)OI(=O)=O BIZCJSDBWZTASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåter ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme D-homosteroider med formelen
hvor R er hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl;
R"*-1 er hydroksy, fluor eller klor;
R 9 er hydrogen, fluor, klor eller brom, når R 11 er hydroksy, og klor eller brom, når R^ er fluor eller klor;
R 21 er halogen eller R, hår R 11 er hydroksy, og halogen, hydroksy, en C --alkanovloksy- eller bénzoyl-oksygruppe eller R, når R er fluor eller klor;
R er en sulfat- eller fosfatrest eller resten av en
di- eller tri-karboksylsyre i form av et vannop<p>løselig salt. og
R"^aer hydroksy eller en C^_^-alkanoyloksy eller benzoyl-oksygruppe og den prikkede 1,2-binding er fakultativ, som er en videreutvikling av patent nr. 139 524.
Uttrykket halogen omfatter fluor, klor, brom og jod. En rest av en di- eller trikarboksylsyre kan f.eks. avlede seg fra oxal-, malon-, rav-, fumar-, eple-, vin- eller citronsyre, fortrinnsvis fra ravsyre. Som vannoppløselige salter av slike syrerester kommer fremfor alt alkalisaltene, som Na-, K- eller ammoniumsalter, på tale.
Av de i 6-stilling substituerte forbindelser er 6a-isomerene foretrukket.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse erkarakterisert vedat man
a) hydroksylerer et D-homo-steroid med formelen
2 IO
hvor R er halogen og
R<6>,R17<a>, så vel som den prikkede 1,2-binding har foran
angitte betydninger,
ved hjelp av mikroorganismer eller fra disse utvunne enzymer i 11-stilling, eller
b) anleirer til 9,11-dobbeltbindingen av et D-homosteroid med formelen
212
hvor R er hydrogen, halogen eller R og R, R^, R^a, så vel som den prikkede 1,2-binding
har de foran angitte betydninger,
halogen, under-klor eller under-brom syrling, eller
c) behandler et D-homosteroid med formelen
211
hvor R er halogen eller R og R, R 1 7a, så vel som den prikkede 1,2-binding har
de foran angitte betydninger,
med fluor-, klor- eller bromhydrogen, eller
d) dehydrogenerer et D-homosteroid med formelen
hvor R6, R9, R11, R17a og R21 har de foran angitte
betydninger,
i 1,2-stilling, eller
e) halogenerer et D-homosteroid av formelen
hvor R^, R9,R"^, R^a, så vel som den prikkede
1,2-binding har de foran angitte betydninger og
20
R er metyl eller hydroksymetyl, i 21-stilling, eller
f) behandler et D-homosteroid av formelen
hvor Rg, R9, R^"\ R"^3, så vel som den prikkede 1,2-binding har foran angitte betydninger og
201
R er hydroksyrnetyl, halogenmetyl eller dijodmetyl, med et acyleringsmiddel, eller
g) overforer i et D-homosteroid av formelen
hvorR6, R9,R11, R17a, så vel som den prikkede
1,2-binding har foran angitte betydninger og
201
R er hydroksyrnetyl, halogenmetyl eller dijodmetyl, gruppen R hensiktsmessig ved omsetninrr med et sulfat eller fosfat, til en gruppe -CH^R1 , hvor R<1>er en sulfat- eller fosfatrest, eller
h) forsåper en acyloksygruppe i et D-homosteroid med formelen I, i hvilken i det minste en av restene R^ a og R<2>^ er<c>^_7~
alkanoyloksy eller benzoyloksy eller
i) fluorerer, klorerer eller bromerer et D-homosteroid med en av formlene
9 11 17a 21
hvor R , R , R og R har de foran angitte betydninger og
R 3 er en forestret eller foretret hydroksygruppe,
i 6-stiIling, og isomeriserer hvis bnsket en oppnådd 6(3-isomer hensiktsmessig med syre til en 6a-forbindelse, eller k) dehydratiserer et D-homosteroid av■formelen
hvor R<6,>R9, R11, R17a og R21 har de foran angitte betydninger og
R"* er hydroksy, eller
1) metylerer et D-homosteroid av formelen
hvor R , R , R<17>a og R , så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger, i 6-stilling og isomeriserer hvis onsket en oppnådd 6)3-isomer hensiktsmessig med syre til en 6a-forbindelse, eller m) oksyderer 17(20)-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med formelen
hvor R^, R9, R11 og R2\ så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger, hensiktsmessig mod et tortierrt anin-N-oknyd-pcroksyri i tert.-butanol/- pyridin i nærvær av katalytiske mengder osmiumtetroksyd til hydroksyketongrupperingen, eller
n) oksyderer i et D-homosteroid av formelen
hvor R er hydrogen eller metyl og
9 11 17a 2J. R , R , R og R har foran angitte betydninger, 3-hydroksy- -grupperingen hensiktsmessig méd aluniniuniso-A4
propylat til en 3-keto-, \ -gruppering og hensiktsmessia ned en syre isomeriserer et primært erholdt ~-3-keton til A<4->3-keton eller o) dehydrohalogener et D-homosteroid med formelen
hvor R<*>', R9, R^, R"*"7a og R2^" har de foran angitte
betydninger og
R"* er fluor, klor eller brom.
Hydroksyleringen av en forbindelse II (fremgangsmåtevariant a) kan foretas ved hjelp av metoder i og for seg kjent for den mikrobiologiske innforing av en 11-hydroksygruppe i steroider» For 11-hydroksyleringen kommer mikroorganismer av den taxonomiske enhet fungi og schizomycetes, særlig underenhetene ascomycetes. phycomycetes, basidiomycetes og actinomycetales i betrakning. Det kan også anvendes ad kjemisk veg, f.eks. ved behandling med nitrit, eller ad fysikalsk veg, f.eks. ved bestråling, framkalte mutanter så vel som fra mikroorganismer oppnådde cellefrie enzympreparater. Egnede mikroorganismer for 11(3-hydroksyleringen er særlig slike av slektene Genera Curvularia, f.eks. C. lunata, Absidia, f.eks. A. orchidis og coerula; Colletotrichum, f.eks. C. pisi; Pellicolarie, f.eks.
P. filamentosa; Streptomyces, f.eks. S. fradiae; Cunninghamella, f.eks. C. bainieri, C. verticellata, C. elegans og C. echinulata; og Pycnosporium.
For gjennomforing av fremgangsmåtevariant b) opploser man utgangssteroidet III hensiktsmessig i et egnet opplosningsmiddel f.eks. en eter, som tetrahydrofuran eller dioksan, et klorei t hydrokarbon, som metylenklorid eller kloroform, eller et keton, som aceton og lar halogen eller underklor-
henholdsvis underbrom-syrling innvirke. Underklor- eller underbrom-syrlingen fremstilles hensiktsmessig selv i reak-sjon sblandingen; f.eks. fra N-brom- eller N-kloramider eller imider, som N-klorsuccinimid eller N-bromacetamid og en sterk syre, fortrinnsvis perklorsyre. Som halogen kan Cl2,
Br2, BrF, CIF eller ClBr anvendes.
Ved fremgangsmåtevariant c) gås det likeledes frem på i og
for seg kjent måte. På egnet måte opploses utgangssteroidet i et inert opplosningsmiddel, og opplosningen behandles med halogenhydrogenet. Varianten c) benyttes fortrinnsvis for fremstillingen av 9-fluorforbindelser med formel I.
1,2-dehydrogeneringen av et D-homosteroid av formel V (fremgangsmåtevariant d) kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. ad mikrobiologisk veg eller ved hjelp av dehydrogenerings-midler som jodpentoksyd, perjodsyre eller selendioksyd, 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon, kloranil eller blytetraacetat. Egnede mikroorganismer for 1,2-dehydrogeneringen er f.eks. schizomyceten, særlig slike av slekten Genera Arthrobacter, f.eks. A simplex; Bacillus, f.eks. B. lentus og B.sphaericus;
Pseudomonas, f.eks. P. aeruginosa; Flavobacterium, f.eks.
F. flavescens; Lactobacillus, f.eks. L. brevis og Nocardia, f.eks. N. opaca.
Halogeneringen av et D-homosteroid med formelen VI i 21-stilling (fremgangsmåtevariant e) kan skje ved at man omsetter en forbindelse VI, hvor R<20>er metyl,hvis onsket under beskyttelse av et 3-keto- A*- henholdsvis et 3-keto-A^'^-system, for eksempel i form av et 3-enaminiumsalt som et 3-pyrrolidinium-enamin, i sur opplosning med elementært klor, brom eller jod. Halogeneringen Jean imidlertid også skje, med utgang fra en forbindelse med en OH-funksjon i 21-stilling, på egnet måte over mesylatet eller tosylatet ved omsetning med et alkali-metallhalogenid som NaF, NaCl eller LiCl eller med tetraklorkarbon og trifenylfosfin i DMF.
Acyleringen av fri hydroksygrupper i 17a- og/eller 21-stilling
i et D-homosteroid med formelen VII (fremgangsmåtevariant f)
kan foretas på i og for seg kjent måte ved behandling med et acyleringsmiddel, som et acylklorid eller -anhydrid, f.eks. acetylklorid eller ravsyreanhydrid, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som pyridin, Acyleringen av en 17a-hydroksygruppe foretas hensiktsmessig i nærvær av en sur katalysator,
som p-toluensulfonsyre, HCIO^eller HC1.
Den selektive innfdring av en acylfunksjon i 21-stilling kan
skje ved utbytting av et 21-halogenatom i en forbindelse med formel VII mot en acyloksygruppe, for eksempel ved oppvarmning
201
av forbindelse VIII, hvor R er halogenmetyl, med et tilsvarende alkalimetall- eller ammoniumacylat, i nærvær av den syre som tilsvarer acylatet, f.eks. med kaliumacetat i iseddik.
Ved en spesiell utforelsesform kan man forst overfore 21-metyl-gruppen på i og for seg kjent måte ved omsetning med jod til en dijodmetylgruppe og derpå omsette denne med et acyleringsmiddel, f.eks. med iseddik i nærvær av en base som dietylamin.
Innforingen av en fosfat- eller sulfatrest i 21-stilling i
et D-homosteroid kan skje ifolge fremgangsmåtevariant g) ved at man i analogi til den under f) beskrevne fremgangsmåte-
variant omsetter en forbindelse av formel VIII med et fosfat eller sulfat, for eksempel med et alkalimetallhydrogenfosfat eller -sulfat henholdsvis med SO^i pyridin.
Forsåpningen av en acyloksygruppe i et steroid med formel I (fremgangsmåtevariant h) kan utfores på i og for seg kjent måte f.eks. med vandig-metanolisk kaliumkarbonatoppldsning.
Halogeneringen av et steroid med formelen IX og X i 6-stilling (fremgangsmåtevariant i) kan gjennomfores på i og for seg kjent måte. Et D-homosteroid av formelen IX kan halogeneres ved omsetning med et halogeneringsmiddel, som et N-halogenamid eller -imid (f.eks. N-bromacetamid-N-brom- eller N-klor-
succinimid) eller med elementært brom eller klor. [sml. J. Am.
Chem. Soc. 72, 4534 (1950)]. Halogensringen i 6-stilling
foretas fortrinnsvis ved at man overforer et d-homosteroid av formelen IX til en 3-enolester eller 3-enoleter med formel X, f.eks. 3-enolacetatet, og derpå omsetter med klor eller
brom [sml. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960)]; med et N-halogenimid [sml. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (196o); 77,
3827 (1955)] eller perklorylfluorid [sml. J. Am. Chem. Soc.
81, 5259 (1959); Chem. og Ind. 1959, 1317]. Som fluorerings-
middel kommer videre trifluormetylhypofluorit på tale.
En ytterligere mulighet for halogeneringen i 6-stilling
består i at man overforer et tilsvarende 4,6-bis-dehydro-D-homo-steroid til 6oc/7a-oksydet, (hvilket f.eks. kan foretas ved behandling med persyrer, som perftalsyre, m-klorperbenzosyre eller p-nitroperbenzosyre) , behandler 6oc,7oc-oksyd med halogenhydrogen og spalter av vann fra det slik oppnådde 7-hydroksy-6-halogen-steroid under eliminering av 7-hydroksy-
gruppen og innfbring av en 6,7-dobbeltbinding. Kloreringen kan videre også foretas ved hjelp av kromylklorid i metylenklorid eller etere.
For så vidt det ved foran beskrevne halogenering dannes isomerblandinger, dvs. blandinger av 6a- og 6(3-halogensteroider,
kan disse skilles på i og for seg kjente måter, som kromato-
grafi, i de rene isomerer.
Isomeriseringen av et oppnådd 6(3-halogen-D-homosteroid, særlig et 6(3-fluor- eller klorforbindelse kan foretas ved behandling med en syre, særlig en mineralsyre, som saltsyre, eller brom-hydrogensyre i et opplosningsmiddel, f.eks. dioksan eller iseddik.
En HR^-avspaltning fra en forbindelse av formel XI (fremgangsmåtevariant k, h.h.v o) , dvs. én dehycratiserihg h.h.v. en dehydrohalo-genering, kan skje på i og for seg kjent måte. Dehydratiser-ingen..kan gjennomfores ved behandling med en syre, f.eks.
en mineralsyre, som saltsyre eller med en base. Dehydrohalo-generingen kan utfores ved hjelp av baser, f.eks. organiske baser, som pyridin.
Metyleringen av en forbindelse XII (fremgangsmåtevariant 1) kan for eksempel utfores ved at man overforer utgangsforbinde1-sen til en 3-enoleter (f.eks. ved behandling med en ortomaur-syreester, som etylortoformiat, i nærvær av en syre som p-toluensulfonsyre, eventuelt under tilsetning av den tilsvarende alkohol eller ved behandling av utgangsforbindelsen V med et dialkoksypropan, f.eks. 2,2-dimetoksypropan i metanol-dimetylformamid i nærvær av p-toluensulfonsyre) og omsetter enoleteren med et tetrahalogenmetan, f.eks. CBrCCl_Br0 eller
A 4 A 4 CCl^Br til trihalogenmetyl-A -3-keton. Trihalogenmetyl-A -3-keton kan dehydrohalogeneres med baser som collidin til dihalogenmetylen-Za A 4-3-keton, som igjen kan overfores ved katalytisk hydrogenering under milde betingelser, f.eks. med en Pd/SrCO^-katalysator til 6a-metyl-A<*->3-ketonet.
En ytterligere fordelaktig metyleringsmetode består for 1,2-mettede forbindelser XII i at man overforer en slik forbindelse av formelen XIII som foran beskrevet til en 3-enoleter og omsetter denne på i og for seg kjent måte til et tilsvarende 6-formylderivat, reduserer formylgruppen med natriumborhydrid til hydroksyrnetylgruppen og dehydratiserer til slutt reaksjons-produktet under spaltning av enoleteren, hvorved et D-homo-steroid med formelen
oppnå s.
6-metylen-mellomprodukter kan også fremstilles ved overforing av forbindelser XII til et 3-enaminiumsalt, f.eks. 3-pyrrolidi-nium-enamin, hydroksymetylering med formaldehyd og vannavspalt-ning ved hjelp av syrer, som p-toluensulfosyre. 6-metylen-forbindelsene av formel XV kan derpå på vanlig måte hydrogeneres ved hjelp av kjente hydrogeneringskatalysatorer til de tilsvarende 6-metylforbindelser.
Isomeriseringen av en oppnådd 6(3-forbindélse til 6a-forbindelsen kan skje på den for isomeriseringen av 6(3-halogenforbindelsen beskrevne måte.
Oksydasjonen av 17(20)-dobbeltbindingen av en forbindelse av formel XIII (fremgangsmåtevariant m) kan foretas f.eks. med oksydasjonsmidler som et tertiært amin-N-oksyd-peroksyd i tert.-butanol/pyridin i nærvær av katalytiske mengder osmiumtetroksyd. Eksempler på tertiære amin-N-oksyd-peroksyder er N-metylmorfolin-N-oksydperoksyd og trietylaminoksyd-peroksyd. På den annen side kan man oksydere med oksydasjonsmidler som osmiumtetroksyd eller permanganat til 17,20-glykol og oksydere sistnevnte med oksydasjonsmidler, som kromsyre, videre til hydroksyketonet;
Oksydasjonen av en forbindelse av formelen XIV (fremgangsmåtevariant n) kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks.
etter Oppenauer, f.eks. ved hjelp av aluminiumisopropylat,
eller med oksydasjonsmidler som kromtrioksyd (f.eks. Jones' reagens), eller etter Pfitzner-Moffatt ved hjelp av dimetyl-sulfoksyd/dicykloheksylkarboiimid (hvorved det primært oppnådde A^-3-keton deretter må isomeriseres til A4-3-ketonet) eller ved hjelp av pyridin/SO^.
Utgangsproduktene kan,så langt de ikke er kjente eller beskrevet nedenfor, fremstilles i analogi til kjente eller i eksemplene beskrevne metoder.
Forbindelsene med formel I er overlegne overfor de forbindelser som er kjent fra US-patent 2.860.158. På filtpellet-forsøk på rotte ble således en 4 0% hemning av granulomdannelse oppnådd med følgende doseringer: Natrium-(113,17aa-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion-21-yl)-hemisuccinat, 1,5 mg pr. kg; natrium-(9a-fluor-113,17aa-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien 3,20-dion-21-yl)-hemisuccinat, 0,5 mg pr. kg; 9a-klor-ll&-fluor-17aa,21-dibutyryloksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 9 mg pr. kg; 17aa-butyryloksy-21-klor-6a-fluor-ll[3-hydroksy-D-homo-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 8 mg pr. kg; 17aa-butyryloksy-21-klor-9a-fluor-lip-hydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion, 3 mg pr. kg; 21-klor-9a-fluor-1-113,17aa-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 1 mg pr. kg; 21-klor-6ct-fluor-ll&,17aa-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 1 mg pr. kg; 21-klor-113,17aa-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion; 3 mg pr. kg;
21-acetoksy-9a-klor-6a,lip-difluor-17aa-hydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion, 0,5 mg pr. kg;
I motsetning til dette ble en 4 0%1ig hemning av granulomdannelse for D-homokortisonet i US-patent 2.860.158 først funnet ved en dosering på 100 mg pr. kg.
Fremgangsmåteproduktene kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasbytiske preparater, i blanding med et for den enterale, perkutane eller parenterale admini-strasjon egnet organisk eller uorganisk inert bærermateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, polyalkylen-glykoler, vaseliner osv» De farmasbytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, supposi-torier, kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver; eller i flytende form, f.eks. som opplbsninger, suspensjoner eller emulsjoner,, Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgeringsmiddel, salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
I de fblgende eksempler er temperaturene angitt i Celsius-grader .
EKSEMPEL 1
400 mg 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-4, 9(11)-dien-3,20-dion i 5 ml kloroform tilsettes dråpevis 1,2 ml klor-mettet tetraklorkarbon. Etter 1 time vaskes kloroformoppldsnin-gen med vann, torkes og dampes inn. Etter kromatografi på silicagel oppnår man 180 mg 21-a ce tok sy-9a, ll(3-diklor-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. Smp. 225-228°, UV:S24o= 15800'
[a]D= +150°, (c = 0,103% i dioxan) .
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: D-homohydrocortisonacetat dehydratiseres ved forhdyet temperatur i dimetylformamid i nærvær av pyridin med metansulfonylklorid. Man får 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, Smp. 238-240°, [a]D= +71° (c = 0,104 i dioxan)?£239<=>1675°-
EKSEMPEL 2
På lignende måte som beskrevet i eksempel 1 oppnår man fra
400 mg 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion, 50 mg 21-acetoksy-9a,lip-diklor-17a-hydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion. Smp. 222-224°, UV: £23?= 15300, [<x]D= +142° (c = 0,100% i dioxan).
Utgangsmaterialet kan oppnås ved 1,2-dehydrogenering av 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion ved hjelp av 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon.
EKSEMPEL 3
400 mg 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion og 200 mg N-klorsuccinimid rores om i 4 ml av en opplbsning av fluorhydrogen i urinstoff i forholdet 1:1,25 i lopet av 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på en vandig opplbsning av natriumhydrogenkarbonat og natriumsulfitt og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridopplbsningen vaskes med vann, torkes og dampes inn.
Etter kromatografi oppnår man fra metylenklorid-aceton 130 mg 21-acetoksy-17a-hydroksy-9a-klor-ll(3-f luor-D-homopregn-4-en-3,20-dion. Smp. 238-239°, UV: e23Q= 16350, [a]D= +131°
(c= 0,102% i dioxan).
EKSEMPEL 4
På samme måte som beskrevet i eksempel 3 oppnår man fra 400 mg 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion 270 mg 21-acetoksy-9a-klor-ll(3-fluor-17a-hydroksy-D-homo-pregna-1,4-dien-3,20-dion. Smp. 266-268°, UV:£237= 15250'
[<x]D= +120° (c = 0,104 i dioxan).
EKSEMPEL 5
5 g 113,17a-dihydroksy-21,21-dijod-D-homopregn-4-en-3,20-dion tilsettes i 50 ml aceton 0,5 ml vann, 5 g dikaliumhydrogenfosfat og 0,3 ml 85%'ig ortofosforsyre. Blandingen kokes under tilbakeldpskjoling i morke i 4 timer under beskyttelsesgass-atmosfære. Derpå tilsettes 1/8 g natriumbikarbonat i 25 ml vann og acetonet dampes av. Etter surgjoring med fortynnet saltsyre oppnår man 3,1 g krystallinsk D-homohydrocortison-21-fosfat UV: £ = 14800.
242
Utgangsmaterialet kan fremstilles ved jodering av 113-17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion i 21-stilling på i og for seg kjent måte.
EKSEMPEL 6
Hvis man i eksempel 5 erstatter dikaliumhydrogenfosfat med kaliumhydrogensulfat og ortofosforsyren med 80%'ig svovelsyre, så oppnår man som reaksjonsprodukt D-homohydrocortison-21-sulfat. UV:£242= 14200„
EKSEMPEL 7
800 mg 9-fluor-lip,17a,21-trihydroksy-D-homopregna-l, 4-dien-3,20-dion opploses i 10 ml pyridin og rores om med 390 mg pyridin-SO^-kompleks 16 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes produktet 0,02 ml vann, rores i 2 timer og innfores dråpevis i 100 ml eter. Den utfallene felling suges av,
vaskes med eter og opploses i 15 ml absolutt metanol.
Opplosningen innstilles på pH 9,85 med IN natriummetylatopp-losning, får henstå over natten og innstilles enda en gang på
pH 9,85. Det utskilte natriumsulfat suges av, filtratet dampes inn og tilsettes eter, den utfallende felling suges fra og torkes i vakuum. Man oppnår 608 mg natrium-(9-fluor-110,17a-dihydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion-21-yl)-sulfat.
UV: £238<=>14500.
Utgangsmaterialet kan oppnås ved omsetning av 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion med under-bromsyre, 9(11)-epoksyddannelse, åpning av epoksydgrupperingen med fluorhydrogen og forsåpning av 21-acetoksygruppen.
EKSEMPEL 8
590 mg 9-fluor-113,17a,21-trihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion og 590 mg trifenylfosfin opploses i 6 ml dimetylformamid og tilsettes 0,5 ml tetraklorkarbon. Etter 1 times omroring ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen på vann og ekstraheres med metylenklorid. Den etter inndampingen oppnådde olje tas opp i toluen og dampes igjen av. Den gjenværende rest kromatograferes på silicagel. Man oppnår 405 mg 21-klor-9-fluor-113,17a-dihydroksy- D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion.
UV: S22Q= 15100.
EKSEMPEL 9
500 ml av en steril næringsopplosning, som inneholder 5,0% stivelsesukker, 0,5% maisstopevæske 0,2% natriumnitrat,
0,1% kaliumdihydrogenfosfat, 0,05% kaliumklorid, 0,05% magnesiumsulfat, 0,002% jern(II)-sulfat, inokuleres med en to uker gammel agarskrå-kultur av Curvularia lunata (NRRL 2380) og rystes fem dager ved 30°. Den slik oppnådde for-kultur tjener til in-okulering av et 20 1 forferment, som er tilsatt 15 1 av en sterilt medium som inneholder 5,0% stivelsessukker, 0,25% maisstopevæske 0,1% natriumnitrat, 0,05% kaliumhydrogen-fosfat, 0,025% kaliumklorid, 0,025% magnesiumsulfat, 0,001% jernsulfat. Man lar forkulturen vokse i 72 timer under omroring (220 omdreininger pr. minutt) og luftning (15 1 luft pr. minutt) ved 29°. 900 ml av den slik oppnådde forkultur
overfores til et 20 1 hovedfermenter ing skar inneholdende 14,1 1 av det samme medium som forf ermenteringsanordningen. Man lar kulturen vokse under omroring og luftning i 2 4 timer ved 29°, tilsetter denne en steril-filtrert opplbsning av 3,0 g 17a-hydroksy-21-klor-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 150 ml dimetylformamid og fermenterer ytterligere 40 timer. Deretter filtreres fermenteringsavleiringen,
og filtratet og mycelet ekstraheres med metylisobutylketon. Ekstraktet forenes og konsentreres i vakuum. Den oppnådde rest kromatograferes over en silicagelsoyle, det oppnådde råprodukt omkrystalliseres fra aceton/heksan og man oppnår 11(3,17a-dihydroksy-21-klor-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
Utgangsmaterialet kan oppnås i analogi til den i eksempel 8
beskrevne metode fra 17a,21-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-
dion.
EKSEMPEL 10
450 mg 17a,21-dihydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-hemisuccinat tilsettes i 20 ml dioxan og 5 ml vann 270 mg N-bromacetamid og 1,85 ml 10%'ig perklorsyre og rores om 15 min.
ved romtemperatur. Deretter tilsettes 1,5 g natriumsulfit og 30 ml vann. Etter kort omroring ekstraheres med metylenklorid,
vaskes med vann, torkes og dampes inn. Man oppnår 540 mg tynnskiktskromatografisk enhetlig lip,17a,21-trihydroksy-9-brom-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion-21-hemisuccinat. UV: £239= l4850-
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion forsåpes i metanolisk opplbsning med kaliumkarbonat, hvorved man oppnår 17a-21-dihydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-
dion. UV: £23g = 15800.
Dette viderefbres i tetraklorkarbon med ravstyreanhydrid i
nærvær av pyridin ved forhbyet temperatur til 17a,21-dihydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-hemisuccinat.
UV: c23g = 16200.
EKSEMPEL 11
400 mg 21-kloro-9,ll(3-epoksy-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion rores om i 10 ml av en opplbsning av 1,25 deler fluorhydrogen i 1 del urinstoff 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på iskald vandig ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene vaskes med koksaltopplb-n±ng, torkes og dampes inn. Kromatografi på silicagel gir 21-kloro- 9a-f luoro-11(3,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3, 20-dion. UV: € 23Q = 16100.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:21-acetoksy~9a-brom-ll(3,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3, 20-dion kokes i absolutt alkohol i nærvær av vannfritt kaliumacetat i 24 timer ved tilbakelbpskjbling. Man oppnår 21-acet-oksy-9,113-epoksy-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion,
Smp. 226-228°C, [a]D+51° (c = 0,103 i dioxan),£241= 14100.
21-acetoksy-9,113-epoksy-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion forsåpes i metanol i nærvær av pott-aske ved romtemperatur til 9, ll(3-epoksy-17a, 21-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3, 20-dion.
UV: e241= 14100.
Dette behandles i dimetylformamid med trifenylfosfin og tetraklorkarbon. Man oppnår 21-kloro-9, ll(3-epoksy-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. UV:£241= 142o°-
EKSEMPEL 12
470 mg 21-acetoksy-9a,113-dikloro-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion og 250 mg selendioksyd rores om i 20 ml t-butanol og 0,2 ml iseddik under argon i 24 timer ved tilbakelbpskjbling. Reaksjonsblandingen filtreres og dampes inn. Den oppnådde olje opploses i eddikester og vaskes etter hverandre med natrium-hydrogenkarbonatopplbsning, vann, iskald ammoniumsulfidopplbs-ning, fortynnet ammoniakk, vann, fortynnet saltsyre og vann. Deretter torkes med natriumsulfat og dampes inn. Detter kromatografi på silicagel oppnår man 21-acetoksy-9a, ll(3-dikloro-17a-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion. Smp. 222-224°,
Utgangsmaterialet kan oppnås ved klorering av 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion på i og for seg kjent måte.
EKSEMPEL 13
Til en opplbsning av 1,1 g 11(3,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion i 10 ml metanol tilsettes 0,4 ml pyrrolidin ved 60° under argon. Reaksjonsopplosningen får avkjole. Det derved utfallende enamin nutsjes av og torkes. Til 1,0 g av en opplbsning av dette enamin i 50 ml absolutt alkohol som inneholder 0,8 g bromhydrogen tilsettes dråpevis i lbpet av 30 minutter en opplbsning avO,18 ml brom i 10 ml alkohol. Reaksjonsblandingen dampes inn. Man oppnår 21-bromo-ll(3,17a-dihydroksy-3-(N-pyrrolidinium)-pregn-4-en-20-on-bromid. (1,3 g).
Dette opploses i lOO ml etanol og tilsettes 1 g kaliumkarbonat
i 20 ml vann og rores om 1 1/2 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på vann og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridopplbsningen vaskes med vann, tbrket med natriumsulfat og dampes inn. Krystallisasjon fra aceton-heksan gir 21-bromo-ll(3,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3, 20-dion.
UV:£242= 16100.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på fblgende måte: 3(3, ll(3-dihydroksy-D-homoandrost-5-en-17a-on omsettes i dimetyl-sulfoksyd med natriumhydrid og trifenyletylfosfoniumbromid til 3|3,lip-dihydroksy-D-homopregna-5,17a(20)-dien. Smp. 172-173°C, [<x]D-137° (c = 1,04 i dioxan).
Etterfblgende oksyda sjon etter Oppenauer gir 11(3-hydroksy-D-homopregna-4,17a (20)-dien-3-on, Smp. 160-161°C, [cc]D+96°
(c = 0,102 i dioxan),£243= 15000'som overfores ved oksydasjon med osmiumtetroksyd og N-metylmorfolinoksyd/hydrogenper-oksyd i 11(3,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3, 20-dion, smp. 213-215°C, [cc]D+ 104° (c = 0,102 i dioxan), £242= 16250.
EKSEMPEL 14
880 mg 21-bromo-lip,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-
dion, 600 mg ravsyre og 1,4 ml trietylamin kokes ved tilbakelbpskjbling i 16 ml aceton 24 timer linder argon. Reaksjonsblandingen helles på fortynnet saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Man vasker med vann, torkes med natriumsulfat og fjerner opplosningsmiddelet i vakuum. Etter krystallisasjon fra aceton-heksan oppnår man lip,17a,21-trihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion-21-hemisuccinat, UV:£242= 15900#
EKSEMPEL 15
470 mg 21-acetoksy-9a-kloro-lip-fluoro-17a-hydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion tilsettes under innforing av argon i 10 ml metanol en opplbsning av 130 mg pottaske i 2 ml vann og rores om i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på koksaltopplosning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet vaskes, torkes og dampes inn. Man oppnår rent 9a-kloro-l1B-fluoro-17a,21-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion UV: e237= 15150.
EKSEMPEL 16
2,4 g 21-acetoksy-lip-fluoro-9a-kloro-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion tilsettes i 24 ml ortoetylformiat og 24 ml absolutt alkohol med 24 mg p-toluensulfonsyre og rores om ved romtemperatur„i 15 min. Deretter tilsettes 0,2 ml pyridin. Blandingen helles på vann og ekstraheres med metylenklorid. ' Ekstraktene vaskes, torkes og dampes inn. Det rå 21-acetoksy-3-etoksy-9a-kloro-1lp-fluoro-17a-hydroksy-D-homopregna-3,5-dien-20-on tilsettes under argon i 50 ml eter en opplbsning av 4 g kaliumacetat og 4 g vann i 36 ml eddiksyre. I denne blanding innfores 500 mg klorgass gjennom en glassfiltermasse. Man rbrer ytterligere ca. 15 minutter ved romtemperatur, heller på isvann, ekstraherer med metylenklorid, vasker med vann, tbrker og damper inn. Man oppnår en blanding av 21-acetoksy-6p,9a-dikloro-lip-fluoro-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion som hovedprodukt og i mindre mengde det tilsvarende 6a-klorderivat. Ved kromatografi på silicagel oppnår man de to isomerer i ren form.
EKSEMPEL 17
15 g 21-acetoksy-6B, 9a-diklor-llB-f luoro-17a-hydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion tilsettes i 70 ml eddiksyre 1 ml 30%'ig bromhydrogen i iseddik og rores om 1 time ved romtemperatur. Etter tilsetning av 2 ml pyridin dampes blandingen inn. Resten opparbeides med metylenklorid og natriumbikarbonatopplosning på vanlig måte. Etter filtrering på silicagel oppnår man 1,3 g 21-acetoksy-6a,9a-dikloro-116-fluoro-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. UV: Z236= 1450°*
EKSEMPEL 18
500 mg 21-acetoksy-5a, 6(3, 9a-trikloro-llB-f luoro-17a-hydroksy-D-homopregnan-3,20-dion og 500 mg tort kaliumacetat rores om i 5 ml aceton i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen helles på vann og ekstraheres med metylenklorid. Man vasker med vann, tbrker og damper inn. Fra aceton-heksan oppnår man rent 21-acetoksy-6B,9a-dikloro-llB-fluoro-17a-hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-diono UV: Z2Z9~14800•
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: 21-acetoksy-9a-kloro-llB-fluoro-17a-hydroksy-D-homopregn- 4-en-3,20-dion omsettes i metyletyldioxotan i nærvær av katalytiske mengder av en sterk syre til 21-acetoksy-3-etylendioksy-9a-kloro-11(3 - f luoro-17a-hydroksy-D-homopr egn- 5-en- 20-on. Dette omsettes i kloroform med en ekvivalent klor i tetraklorkarbon til 21-acetoksy-3-etylendioksy-5a, 6(3, 9a-trikloro-ll(3-f luoro-17a-hydroksy-D-homopregnan-20-on. Etterfølgende sur hydrolyse i vandig aceton gir 21-acetoksy-5a, 6(3, 9a-trikloro-lli3-f luoro-17a-hydroksy-D-homopregnan-3,20-dion„
EKSEMPEL 19
2 g 21-kloro-llB-hydroksy-D-homopregna-4,17a-dien-3-on tilsettes i 20 ml metylenklorid og 50 ml t-butanol med 10 mg 0s04, 4 ml pyridin og 10 ml 1,3 N N-metylmorfolinoksyd/hydrogen-peroksyd-opplosning og rores om i 24 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes videre 10 mg 0s04 og lOmlreagensopplosning
og rores om 2 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen
helles på vann og ekstraheres med metylenklorid. Man vasker med vann, torkér og damper inn. Kromatografi av råproduktet gir 21-klor-llB,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion.
UV:c241= 15900.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: 3,llB^diacetoksy^androsta-3,5-dien-17-on omsettes i metylenklorid med etylenglykol i nærvær av maursyreortoester og p-toluensulfonsyre ved romtemperatur til 3,llB-acetoksy-17,17-etylendioksy-androsta-3,5-dien. Smp. 183-186°C, [oc]D= 112°
(c = 0,104 i dioxan), £235= 19700•
Dette 17-ketal reduseres i tetrahydrofuran/metanol med natriumborhydrid til llB-acetoksy-17,17-etylendioksy-3B-hydroksy-androst-5-en. Smp. 125-126°C, [a]D = -66° (c = 0,102 i dioxan).
Spalting av ketalet i vandig aceton med p-toluen-sulfonsyre
gir llB-acetoksy-3B-hydroksy-androst-5-en-17-on, Smp. 193-195°C, [<x]D-4° (c =0,102 i dioxan).
Dette 17-ketosteroid omsettes med dimetylsulfoxonium-metylid
i dimetylformamid til 21-Nor-llB-acetoksy-17,20-epoksy-3B-hydroksy-pregn-5-en, Smp. 155-156°C, [a]D-52° (c = 0,103 i dioxan).
Epoksydet omsettes i alkohol og konsentrert ammoniakk i auto-klav til llB-acetoksy-17f-aminometyl-3B,17J -dihydroksy-androst-5-en. Med natriumnitrit i iseddik og vann oppnår man fra dette llB-acetoksy-3B-hydroksy-D-homoandrost-5-en-17a-on, Smp. 230-232°C, [oc]D-121° (c = 0,103 i dioxan).
Forsåpning av HB-acetatet i kokende metanolisk kalilut gir 30,llB-dihydroksy-D-homoandrost -5-en-17a-on,Smp. 234-236°C, [a]D -143° (c = 0,107 i dioxan).
3B,llB-dihydroksy-D-homoandrost-5-en-17a-on omsettes i dimet-
oksyetan etterWittig-Horner til 3(3,118-dihydroksy-D-homo-pregna-5,17a-dien-21-syreetylester og videre med litium-aluminiumhydrid til 3B,lip,21-trihydroksy-D-homo-pregna-5,17a-
dien. Med trifenylklormetan oppnår man fra dette 3(3,11(3-dihydrok sy-21-tr i fenylmetoksy-D-homopregna-5,17a-dien.
Oksydasjon etter Oppenauer og etterfolgende spaltning av trif eny Ime ty le ter en forer til 11(3, 21-dihydroksy-D-homopregna-4,17a-dien-3-on.
Med trifenylfosfin og tetraklorkarbon i dimetylformamid reagerer
dette til 21-kloro-llB-hydroksy-D-homopregna-4,17a-dien-3-on.
UV:£241= 15500.
EKSEMPEL 20
1 g 21-klor-3(3,11(3,17a-trihydroksy-D-homopregn-5-en-20-on opp-
varmes i 12 ml cykloheksanon og 30 ml toluen til koking.
1 ml av opplosningsmiddelet destilleres av, tilsettes derpå
1 g aluminium-tri-tertiær-butylat og kokes 3/4 time under tilbakelopskjoling. Reaksjonsblandingen helles på fortynnet saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Man vasker med koksaltopplosning og vann, torker og damper inn. Etter kromato-
grafi på silicagel oppnår man 21-kloro-llB,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. UV: £241= 1590°-
Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte: 3(3, llB-dihydroksy-D-homopregn-5,17a-dien oksyderes med 0s04og N-metylmorf olinoksyd/hydrogenperoksyd til 3(3, lip, 17a-tri-hydroksy-D-homopregn-5-en-20-on; Smp. 244-247°C.
Denne forbindelse omsettes i metanol i nærvær av CaCl2 og CaO med jod til 21-dijodid, hvilket reagerer ved koking med kaliumacetati aceton til 21-acetoksy-3p,-lip, 17a-trihydroksy-D-homopregn-5-en-20-on.
Ved forsåpning med pottaske i metanol oppnår man fra denne 3p,lip,17a,21-tetrahydroksy-D-homopregn-5-en-20-on, som omsettes i dimetylformamid med trifenylfosfin og tetraklorkarbon til 21-klor-3B,11B,17a-trihydroksy-D-homopregn-5-en-20-on.
EKSEMPEL 21
D-homo-kortisol omsettes med pyrrolidin i metanol ved koke-temperatur til det tilsvarende 3-enamin. Dette gir med formaldehyd i etanol-vann-benzen den tilsvarende 6B-hydroksymetyl-forbindelse, som ved behandling med saltsyre i dioksan går over i den tilsvarende 6-metylen-forbindelse. Sistnevnte overføres ved ravsyreanhydrid i pyridin i det tilsvarende hemisuccinat, 113,17a-dihydroksy-6-metylen-21-succinyloksy-D-homo-pregn-4-en-3,2 0-dion.
420 mg 113,17a-dihydroksy ~ 6-metylen-21-succinyloksy-D-homo-pregn-4-en - 3,20-dion hydrogeneres i 42 ml toluen i nærvær av 420 mg 5%-Pd-BaS04katalysator inntil 1,1 ekvivalent hydrogen er opptatt. Katalysatoren frafiltreres, løs-ningsmiddelet inndampes i vakuum og resten kromatograferes på 40 g kiselgel. Det elueres rent 113,17a-dihydroksy-63-metyl-21-succinyloksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion, £241= 15000. De etterfølgende fraksjoner gir 113,17a-dihydroksy-6a-metyl-21-succinyloksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion,
£24Q = 16500.
EKSEMPEL 22
På analog måte som i eksempel 12 dehydrogeneres 450 mg 113»17a,21-trihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion-21-hemisuccinat med selendioksyd i t-butanol i nærvær av eddiksyre i 1,2-stillingen til 113,17a,21-trihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion-21-hemisuccinat, smeltepunkt 211-213°, [alD+ 116°
(dioksan, c = 0,1), utbytte 42%.
EKSEMPEL 23
På analog måte som i eksempel 12 dehydrogeneres 4 50 mg 9a-fluor-113,17a,21-trihydroksy-D-homopregn-4-en-3,2 0-dion-21-hemisuccinat med selendioksyd i t-butanol i nærvær av eddiksyre i 1,2-stilling til 9a-fluro-113,17a,21-tri-hydroksy-D-homopregna-l , 4-dien-3 ,20-dion-21-hemisuccinat, smeltepunkt 186-187°, [a]D+ 87° (dioksan, c = 0,1),
utbytte 47,5%.
EK SEMPEL 24
124 mg 9-klor-llB-fluor-17a,21-dihydroksy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion og 0,17 ml benzoylklorid i 2,5 ml pyridin røres 2,5 timer ved 25°C. Etter tilsetning av 0,5 ml vann blir blandingen rørt 1 time. Blandingen blir så fortynnet med metylenklorid og vasket med fortynnet saltsyre, natrium-bikarbonatløsning og natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Krystallisering fra aceton/heksan gir 21-benzoyloksy-9-klor-113-fluor-17a-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 255 - 256°C; [a]D= +163°
(c = 0,1% i dioksan); £-231= 26 650-
Utgangsmaterialet kan oppnås ved forsåpning av 21-acetoksy-9-klor-llB-fluor-17a-hydroksy-D-homo<p>regna-l,4-dien-3,20-dion i metanol i kaliumkarbonat. Man får 9-klor-113-fluor-17a,21-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 227 - 228°C; fa] = +104° (c = 0,1% i dioksan); L23g<=>15 850.
EKSEMPEL 25
1,2 g 113,21-dihydroksy-17a-valeryloksy-D-hompregna-l,4-dien-3,20-dion og 2,1 g trifenylfosfin i 15 ml dimetylformamid omsettes med 2,1 ml karbontetraklorid. Blandingen røres 30 minutter under argon ved romtemperatur, helles så i iskaldt vann og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter vaskes med en fortynnet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes. Kromatografi av resten på kiselgel med heksan/aceton gir 120 mg 21-klor-113-hydroksy-17a-valeryloksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 241 - 242°C; [a]D= +34° (c = 0,1 i dioksan) ; <i234= 14 600.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
113,17a,21-trihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 250°C, [a]D= +105° (c = 0,1 i dioksan) overføres under oppvarming i dimetylformamid med metylortovalerat i nærvær av p<->toluensulfonsyre til 113~hydroksy-3,20-diokso-D-homopregna-1,4-dien-17a,21-ylen-metylortovalerat, å.243<=>13 850, [a]D= +52° (c = 0,1 i dioksan), som igjen overføres med oksalsyre i metanol til 113,21-dihydroksy-17a-valeryloksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 204 - 205°C,
£234= 14 500, [a]D= -15° (c = 0,1 i dioksan).
EKSEMPEL 26
200 mg 17a,21-bis (butyryloksy)-9-klor-113~fluor-D-homopregn-4-en-3,20-dion og 200 mg selendioksyd oppvarmes 20 timer under tilbakeløp i 20 ml amylenhydroat og 0,3 ml smørsyre under argon. Reaksjonsblandingen behandles som i eksempel 1 og det rå produktet kromatograferes på kiselgel. Man får 17a, 21-bis(butyryloksy)-9-klor-113-fluor-D-homopregna-1,4,dien-3,20-dion, smeltepunkt 154 - 155°C, [a]D= -58° (c - 0,1% i dioksan), UV: <£23g = 15 400.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av ytterligere nye anti-inflammatorisk virksomme D-homosteroider med formelen
hvor R^ er hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl; R"*"^ er hydroksy, fluor eller klor; 9 .11 R er hydrogen, fluor, klor eller brom, nar R er hydroksy., og klor eller brom, når R<11>er fluor eller klor; R 21 er halogen eller R, når R<11>er hydroksy, og halogen, hydroksy, en C,__-alkanoyloksy- eller benzoyl-11 oksygruppe eller R, når R er fluor eller klor; R er en sulfat- eller fosfatrest eller resten av en di- eller tri-karboksylsyre i form av et vannoopløselig salt og R^^a er hydroksy eller en C^_^-alkanoyloksy eller benzoyl-oksygruppe og den prikkede 1,2-binding er fakultativ, som er en videreutvikling av patent nr. 139 524karakterisert vedat man a) hydroksylerer et D-homosteroid av formelen 210
hvor R er halogen og
R 6 , R 17a, så vel som den prikkede 1,2-binding har
de foran angitte betydninger, ved hjelp av mikroorganismer eller fra disse utvunne enzymer i 11-stilling, eller b) anleirer til 9,11-dobbeltbindingen av et D-homosteroid av formelen 212
hvor R er hydrogen, halogen eller R og
fi 1 7a
R, R , R , så vel som den prikkede 1,2-binding har
de foran angitte betydninger,
halogen, underklor eller underbromsyrling, eller c) behandler et D-homosteroid med formelen 211 hvor R er halogen eller R og R,R17<a>, så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger,
med fluor-, klor- eller bromhydrogen, eller d) dehydrogenerer et D-homosteroid av formelen hvorR6,R9, R11, R17a ogR<21>har de foran angitte betydninger,
i 1,2-stilling, eller e) halogenerer et D-homosteroid av formelen hvor R^, R<9>, R"<*>""<*>", R"*"7a, så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger og 20
R er metyl eller hydroksyrnetyl, i 21-stilling, eller f) behandler et D-homosteroid med formelen
hvor R^, R<9>, R^\ R"^a, så vel som den prikkede 1,2-binding har den foran angitte betydninger og 201
R er hydroksymetyl, halogenmetyl eller dijodmetyl, med et acyleringsmiddel, eller g) overforer i et D-homosteroid med formelen hvor R^, R9, R^, R^ a, så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger og 201 R er hydroksymetyl, halogenmetyl eller dijodmetyl, gruppen R20^, hensiktsmessig ved omsetning med et sulfat eller fosfat, til en. gruppe -CH^-R', hvor R' er en sulfat- eller fosfatrest, eller h) forsåper en acyloksygruppe i et D-homosteroid med formelen I, i hvilken i det minste en av restene R^a og R2"*" er c^_7~alkanoyloksy eller benzoyloksy i) fluorerer, klorerer eller bromerer et D-homosterpid med en av formlene 9 11 17a 21 hvor R , R , R og R har de foran angitte betydninger og
R 3er en forestret eller foretret hydroksygruppe, i 6-stilling, og isomeriserer hvis onsket en oppnådd 6B-isomer hensiktsmessig med en syre til en 6a-forbindelse, eller k) dehydratiserer et D-homosteroid av formelen
hvor R<6>, R9, R11, R17a og R2<1>har de foran angitte betydninger og R~* er hydroksy eller 1) metylerer et D-homosteroid av formelen hvor R 9 , R , R 17a og R , så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger,
i 6-stilling og isomeriserer hvis onsket en oppnådd 6B-isomer hensiktsmessig med en syre til en 6a-forbindelse, eller m) oksyderer 17(20)-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med
formelen hvor R**,R<9>, og R2\ så vel som den prikkede 1,2-binding har de foran angitte betydninger, hensiktsmessig med et tertiært amin-N-oksyd-peroksyd i tert.-butanal/pyridin i nærvær av katalytiske mengder osmiumtetroksyd til hydroksyketongrupperingen, eller n) oksyderer i et D-homosteroid av formelen hvor R^ er hydrogen eller metyl og R^, R"*""*", R^ a og R2"*" har foran angitte betydninger, 3-hydroksy-A^-grupperingen, hensiktsmessig med aluminiumisopropylat til en 3-keto-A 4-gruppering og hensiktsmessig med en syre isomeriserer et primært erholdt A.^-3-keton til 4 A -3-keton eller o) dehydrohalogener et D-homosteroid med formelen
„6 „9 „11 „17a „21 hvor R , R , R , R og R har de foran angitte betydninger og R^ er fluor, klor eller brom..
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9a-fluor-113,17a,21-trihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion-21-hemisuccinat,karakterisert vedat man anvender 9a-f luor-HB, 17a, 21-trihydroksy-D-homopregna-4-en-3,20-dion-hemisuccinat som utgangsmateriale med formel V.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK170673AA DK135722B (da) | 1972-03-29 | 1973-03-28 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 11beta,17aalfa,21-trihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dioner. |
CH1376473A CH596237A5 (en) | 1973-09-26 | 1973-09-26 | 9-Alpha-11-beta-dihalo-D-homo-pregn-4-en-3,20-diones |
DK531173AA DK142289B (da) | 1973-03-28 | 1973-09-28 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO380073L NO380073L (no) | 1975-04-28 |
NO140672B true NO140672B (no) | 1979-07-09 |
NO140672C NO140672C (no) | 1979-10-17 |
Family
ID=27177053
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO3800/73A NO140672C (no) | 1973-03-28 | 1973-09-28 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3939193A (no) |
JP (3) | JPS595600B2 (no) |
AR (1) | AR211000A1 (no) |
AT (1) | AT335087B (no) |
BE (1) | BE820304A (no) |
CA (1) | CA1031323A (no) |
CS (4) | CS179950B2 (no) |
DD (1) | DD115354A5 (no) |
DE (1) | DE2445817C2 (no) |
DK (1) | DK142289B (no) |
EG (1) | EG11212A (no) |
ES (9) | ES430370A1 (no) |
FI (1) | FI54604C (no) |
FR (1) | FR2244474B1 (no) |
GB (1) | GB1445945A (no) |
HU (1) | HU172657B (no) |
IE (1) | IE40178B1 (no) |
IL (1) | IL45516A (no) |
LU (1) | LU70979A1 (no) |
NO (1) | NO140672C (no) |
PH (1) | PH11410A (no) |
PL (5) | PL95273B1 (no) |
SE (1) | SE418402B (no) |
SU (6) | SU867316A3 (no) |
YU (3) | YU36745B (no) |
ZA (1) | ZA745316B (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4036874A (en) * | 1972-03-29 | 1977-07-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-homopregnanes |
US4026923A (en) * | 1973-03-28 | 1977-05-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-Homosteroids |
DE2349022A1 (de) * | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
DE2349023A1 (de) * | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
SE427276B (sv) * | 1975-04-03 | 1983-03-21 | Hoffmann La Roche | Forfarande for framstellning av d-homosteroider |
US4139716A (en) * | 1975-04-09 | 1979-02-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | 19-Nor-D-homopregnanes |
DE2526372C2 (de) * | 1975-06-11 | 1983-12-08 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Δ↑9↑↑(↑↑1↑↑1↑↑)↑-5α-D-Homo-20-ketosteroiden |
NL7611162A (nl) * | 1975-10-22 | 1977-04-26 | Hoffmann La Roche | Nieuwe d-homosteroiden. |
AT356301B (de) * | 1976-09-03 | 1980-04-25 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
NL7802905A (nl) * | 1977-04-21 | 1978-10-24 | Hoffmann La Roche | Werkwijze voor het bereiden van d-homosteroiden. |
US4202841A (en) * | 1977-08-25 | 1980-05-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-Homopregnanes |
DE3038855A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue d-homo-kortikoide, ihre herstellung und verwendung |
JPS59181878U (ja) * | 1983-05-24 | 1984-12-04 | 東芝機械株式会社 | 半導体結晶引上機用シ−ドホルダ連結金具 |
DE3409554A1 (de) * | 1984-03-13 | 1985-09-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methyl-d-homo-kortikoide |
JPS61115907U (no) * | 1984-12-30 | 1986-07-22 | ||
CN106831920B (zh) * | 2016-12-03 | 2019-03-05 | 丽江映华生物药业有限公司 | 一种合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2860158A (en) * | 1954-10-18 | 1958-11-11 | Sterling Drug Inc | Compounds of the perhydrochrysene series and preparation thereof |
US3686223A (en) * | 1968-12-26 | 1972-08-22 | Sterling Drug Inc | D-homoestratrienes |
US3833621A (en) * | 1972-03-20 | 1974-09-03 | Richardson Merrell Inc | 3-keto-7(alpha,beta)-loweralkyl-delta5 steroids and process for preparing same |
CH571018A5 (no) * | 1972-03-29 | 1975-12-31 | Hoffmann La Roche |
-
1973
- 1973-09-28 DK DK531173AA patent/DK142289B/da unknown
- 1973-09-28 NO NO3800/73A patent/NO140672C/no unknown
- 1973-09-28 SE SE7313269A patent/SE418402B/xx unknown
-
1974
- 1974-08-19 ZA ZA00745316A patent/ZA745316B/xx unknown
- 1974-08-22 IL IL45516A patent/IL45516A/xx unknown
- 1974-08-29 US US05/501,558 patent/US3939193A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-09 YU YU2430/74A patent/YU36745B/xx unknown
- 1974-09-20 CA CA209,719A patent/CA1031323A/en not_active Expired
- 1974-09-23 PH PH16322A patent/PH11410A/en unknown
- 1974-09-23 FI FI2767/74A patent/FI54604C/fi active
- 1974-09-23 IE IE1963/74A patent/IE40178B1/xx unknown
- 1974-09-24 FR FR7432164A patent/FR2244474B1/fr not_active Expired
- 1974-09-24 LU LU70979A patent/LU70979A1/xx unknown
- 1974-09-24 JP JP49108925A patent/JPS595600B2/ja not_active Expired
- 1974-09-24 EG EG423/74A patent/EG11212A/xx active
- 1974-09-24 DD DD181284A patent/DD115354A5/xx unknown
- 1974-09-25 CS CS7600005076A patent/CS179950B2/cs unknown
- 1974-09-25 PL PL1974172345D patent/PL95273B1/pl unknown
- 1974-09-25 CS CS7600005075A patent/CS179949B2/cs unknown
- 1974-09-25 AT AT771974A patent/AT335087B/de active
- 1974-09-25 DE DE2445817A patent/DE2445817C2/de not_active Expired
- 1974-09-25 ES ES430370A patent/ES430370A1/es not_active Expired
- 1974-09-25 PL PL1974182344A patent/PL95271B1/pl unknown
- 1974-09-25 HU HU74HO00001726A patent/HU172657B/hu unknown
- 1974-09-25 PL PL1974174320A patent/PL95291B1/pl unknown
- 1974-09-25 PL PL1974182348A patent/PL95270B1/pl unknown
- 1974-09-25 PL PL1974182346A patent/PL95272B1/pl unknown
- 1974-09-25 CS CS7400006584A patent/CS179927B2/cs unknown
- 1974-09-25 BE BE148858A patent/BE820304A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-25 GB GB4170774A patent/GB1445945A/en not_active Expired
- 1974-09-25 CS CS7600005074A patent/CS179948B2/cs unknown
-
1975
- 1975-06-20 SU SU752145938A patent/SU867316A3/ru active
- 1975-06-20 SU SU752145930A patent/SU634676A3/ru active
- 1975-06-20 SU SU752145940A patent/SU635875A3/ru active
- 1975-06-20 SU SU752145939A patent/SU612638A3/ru active
- 1975-06-20 SU SU7502145936A patent/SU564814A3/ru active
- 1975-06-20 SU SU752145928A patent/SU683630A3/ru active
- 1975-08-04 AR AR259890A patent/AR211000A1/es active
-
1977
- 1977-01-17 ES ES455107A patent/ES455107A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455106A patent/ES455106A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455102A patent/ES455102A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455100A patent/ES455100A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455104A patent/ES455104A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455103A patent/ES455103A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455101A patent/ES455101A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455105A patent/ES455105A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-11-21 YU YU2967/80A patent/YU36980B/xx unknown
- 1980-11-21 YU YU2966/80A patent/YU36979B/xx unknown
-
1982
- 1982-08-27 JP JP57147865A patent/JPS5928560B2/ja not_active Expired
- 1982-08-27 JP JP57147864A patent/JPS596880B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO140672B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider | |
US2880205A (en) | 6-fluoro-9alpha-halo-11-oxygenated-4-pregnenes and 6-fluoro-9alpha-halo-11-oxygenated-, 4-pregnadienes | |
NO139524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider | |
NO743447L (no) | ||
US3164618A (en) | Alkylated steroids | |
US4026923A (en) | D-Homosteroids | |
US4026918A (en) | D-homosteroids | |
US3718673A (en) | Process for the preparation of 21-chloro-6,6,9alpha-trifluoro-11beta, alpha, 17alpha-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione 16,17-ketals and selected intermediates | |
US4029692A (en) | Steroid carboxylic acids and derivatives | |
NO135528B (no) | ||
US4202841A (en) | D-Homopregnanes | |
US4028400A (en) | D-homosteroids | |
US4036874A (en) | D-homopregnanes | |
CA1138857A (en) | D-homosteroids | |
US3519619A (en) | 16-alkylidene pregnanes and process for their manufacture | |
US3379745A (en) | 16-alkyl-11-desoxy steroids | |
US4137269A (en) | D-homosteroids | |
CA1098897A (en) | D-homosteroids | |
US2999103A (en) | 16-nitro-alkyl steroids | |
US3352923A (en) | Novel d-nor-pregnanes and processes for their manufacture | |
US3009932A (en) | 6-fluoro-9alpha, 11beta- 21-trihalo-progesterones | |
US3408369A (en) | 2-substituted-3-keto-delta4, 6-9beta, 10alpha-steroids | |
US4026922A (en) | D-Homo-pregnene steroids | |
US3254116A (en) | D-norandrostanes | |
US3081297A (en) | New 3-oxo-6alpha-halogen-16alpha-methyl-17alpha-hydroxy-pregnanes and process for their manufacture |