NO139524B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider Download PDFInfo
- Publication number
- NO139524B NO139524B NO731286A NO128673A NO139524B NO 139524 B NO139524 B NO 139524B NO 731286 A NO731286 A NO 731286A NO 128673 A NO128673 A NO 128673A NO 139524 B NO139524 B NO 139524B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- homo
- formula
- steroid
- dione
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- -1 phenylacetoxy Chemical group 0.000 claims description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 5
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 5
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- XJFWHKHJTUAMDG-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;4-methyl-4-oxidomorpholin-4-ium Chemical compound OO.C[N+]1([O-])CCOCC1 XJFWHKHJTUAMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWUGXTUSOZVHEM-CDXRDQLVSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2CC(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QWUGXTUSOZVHEM-CDXRDQLVSA-N 0.000 description 1
- LYFPAZBMEUSVNA-FZFXZXLVSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2CC(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LYFPAZBMEUSVNA-FZFXZXLVSA-N 0.000 description 1
- MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCFYTOIAJLLHDS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybutane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)(O)OCC OCFYTOIAJLLHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=CC2=C1OCO2 RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 244000309567 Acrodontium simplex Species 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 241000819815 Arcte coerula Species 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000235349 Ascomycota Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical class ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222199 Colletotrichum Species 0.000 description 1
- 241001133184 Colletotrichum agaves Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000010215 Cunninghamella bainieri Species 0.000 description 1
- 241001290628 Cunninghamella echinulata Species 0.000 description 1
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000813090 Rhizoctonia solani Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241001062464 Streptomyces fradiae ATCC 10745 = DSM 40063 Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSDJMADBJCNPN-UHFFFAOYSA-N [S-][NH3+] Chemical compound [S-][NH3+] ZGSDJMADBJCNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RENOJQYHXWKWBV-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound OCCO.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 RENOJQYHXWKWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- BIZCJSDBWZTASZ-UHFFFAOYSA-N iodine pentoxide Inorganic materials O=I(=O)OI(=O)=O BIZCJSDBWZTASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010925 negative regulation of granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B19/00—Oxazine dyes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter ved fremstil-
ling av nye D-homo-steroider med anti-inflammatorisk virkning med formelen
hvor R betyr hydrogen, fluor, klor eller metvl R 9 hydrogen, fluor, klor eller brom,
17
R hydroksy eller en alifatisk acyloksygruppe med
opptil 4 C-atomer,
21
R hydroksy, alifatisk acyloksygrup<p>e med opptil
18 C-atomer, benzoyloksy eller fenylacetoksy,
og deres 1,2-dehydroderivater.
En foretrukken gruppe av forbindelser med formel I er de i
6 9 17 21
hvilke R og R er hydrogen eller fluor, og R og R hyd-
roksy eiler C-^^-alkanoyloksy. Særlig foretrukket er 1,2-dehydroderivatene. Av de i 6-stilling substituerte for-
bindelser er 6a-isomerene foretrukket.
Forbindelsene med formel I kan oppnås ifølge oppfinnelsen
ved at man
a) hydroksylerer et D-homo-steroid med formelen
eller dettes 1,2-dehydroderivat med mikroorganismer eller
derav utvunne enzymer i 11-stilling, eller
b) behandler et D-homo-steroid med formelen
eller dettes 1,2-dehydroderivat med et alkaliacylat eller
c) déhydrogenerer et D-homo-steroid med formel I i 1,2-stilling eller d) anleirer til 9,11-dobbeltbindingen i et D-homo-steroid med formelen
eller et 1,2-dehydroderivat av dette under klor- eller,under-bromsyrling, eller
e) behandler et D-homo-steroid med formelen
eller dettes 1,2-dehydroderivat med fluor-, klor- eller
bromhydrogen, eller
f) forsåper en acyloksygruppe i et D-homo-steroid msd formelen I eller dettes 1,2-dehydroderivat, i hvilket minst en
rest R<17> eller R<21> er acyloksy, eller
g) isomeriserer et 6R-fluor-, klor- eller metyl-D-homo-steroid med formelen I eller et 1,2-dehydroderivat av dette
til 6a-isomeren„ved behandling med en syre, eller M behandler et D-homo-steroid med en av formlene
hvor R er en C^_g-alkanoyloksygruppe med et fluorerings-eller klorerinqsmidde 1, eller i) acylerer en 17a- eller 21-hydroksygruppe i et D-homo-steroid med formelen
eller dettes 1,2-dehydroderivat, eller
j) reduserer 11-ketogruppen i et D-homo-steroid med formelen
eller dettes 1,2-dehydroderivat under beskyttelse av 3- og 20-ketogruppen til hydroksygruppen, eller k) oksyderer 17(20)-dobbeltbindingen av et D-homo-steroid med den generelle formel
til hydroksyketongrupperingen, idet i foranstående formler R6, R9, R<17>, R<21> har den angitte betydning, R er en acylokgy-eller alkoksygruppe, R<61> er fluor, klor eller metyl, og Hal er klor, brom eller jod.
Hydroksyleringen ifølge fremgangsmåtevariant a) kan foretas etter metoder som de som er kjente for den mikrobiologiske innforing av en 11-hydroksygruppe i steroider. For 11-hydroksyleringen kommer mikroorganismer av den taksonomiske enhet Fungi og Schizomycetes særlig under-enhetene Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes og Actinomycetales i betrakt-ning. Det kan også anvendes på kjemisk vei, f.eks. ved behandling med nitritt, eller på fysikalisk vei, f.eks. ved bestrå-ling, fremkalte mutanter såvel som fra mikroorganismene oppnådde cellefrie enzympreparater. Egnete mikroorganismer for lip-hydroksyleringen er særlig slike fra Genera Curvularia, f.eks. C. lunata NRRL 2380 og NRRL 2178$ Absidia, f.eks. A. coerula IFO 4435$. Colletotrichum, f.eks. C. pisi ATCC 12520;
Pellicolaria, f.eks. P. filamentosa IFO 66755 Streptomyces, f.eks. S. fradiae ATCC 10745; C<u>nninghamella, f.eks. C. bainieri ATCC 9244, C. verticellata ATCC 8983, C. elegans ATCC 9245, og C. echinulata ATCC 8984$ og Pycnosporium, f. eks. sp. ATCC 12231.
Utbyttingen av et 21-halogenatom i en forbindelse med formel III mot en acyloksygruppe kan skje ved oppvarmning av forbin-delsen III med et tilsvarende alkaliacylat, i nærvær av syren som tilsvarer acylatet, f.eks. med kaliumacetat i iseddik.
1,2-dehydrogeneringen av et D-homo-steroid med formelen I (fremgangsmåtevariant c) kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. på mikrobiologisk vei eller ved hjelp av dehydro-generingsmidler som jodpentoksyd, perjodsyre eller selendioksyd, 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon, kloranil eller bly-tetraacetat. Egnete mikroorganismer for 1,2-dehydrogeneringen er f.eks. Schizomyceter, særlig slike fra Genera Arthrobacter, f.eks. A. simplex ATCC 69465 Bacillus, f.eks. B. lentus ATCC 13805 og B. sphaericus ATCC 7055$ Pseudomonas, f.eks. P. aeruginosa IFO 3505; Flavobacterium, f.eks. F. flavenscens IFO 3058; Lactobacillus, f.eks. L. brevis IFO 3345 og Nocardia, f.eks. N. opaca ATCC 4276.
For gjennomføringen av fremgangsmåtevariant d) loser man utgangssteroidet hensiktsmessig i et egnet opplosningsmiddel, f.eks. en eter, som tetrahydrofuran eller dioksan, et klorert "hydrokarbon, som metylenklorid eller kloroform, eller et keton, som aceton og lar underklor- henh. underbrom-syriing innvirke. Underklor- eller underbrom-syrlingen fremstilles "hensiktsmessig i selve reaksjonsblandingen, f.eks. fra N-brom- eller N-klor-amider eller -imider, som N-klorsuccinimid eller N-bromacetamid og en sterk syre, fortrinnsvis perklorsyre.
Ved fremgangsmåtevariant e) går man likeledes frem på kjent måte. Hvis onsket opploses utgangssteroidet i et inert opplosningsmiddel og opplosningen behandles med halogenhydrogen. Fremgangsmåtevariant e) benyttes fortrinnsvis for fremstillin-gen av 9-fluorforbindelser med formelen I og deres 1,2-dehydroderivat er .
Forsåpningen av en acyloksygruppe i et steroid med formelen I eller dettes 1,2-dehydroderivat (fremgangsmåtevariant f) kan utfores på i og for seg kjent måte, f.eks. med vandig-metanolisk kaliumkarbonatopplosning.
Isomeriseringen av en 6(3-substituert forbindelse med formelen I eller et 1,2-dehydroderivat av denne, særlig en 6(3-fluor-eller klorforbindelse (fremgangsmåtevariant g) kan foretas ved behandling med eri syre, særlig en mineralsyre, som saltsyre,
i et opplosningsmiddel, f.eks. dioksan eller iseddik.
Klaeringen av et D-homo-steroid med formelen VI eller Via kan f.eks. skje ved omsetning med et kloreringsmiddel, som ele-mentært klor eller et N-klorimid eller -amid, f.eks. N-klorsuccinimid. Fluoreringen foretas hensiktsmessig ved behandling med perklorylfluorid. Oppnådde blandinger av 6a- og 6(3-isomerer kan skilles kromatografisk.
Acyleringen av frie hydroksygrupper i 17a- eller 21-stilling
i et D-homo-steroid med formelen VII eller disses 1,2-dehydroderivat (fremgangsmåtevariant i) kan skje på i og for seg kjent måte ved behandling med et acyleringsmiddel, som et acyl-klorid eller -anhydrid, f.eks. acetylklorid, i nærvær av et syrebindende middel, som pyridin.
Acyleringen av en 17a-hydroksygruppe foretas hensiktsmessig
i nærvær av en sur katalysator, som p-toluensulfonsyre.
For gjennomforingen av fremgangsmåtevariant j) beskyttes forst ketogruppene i forbindelse IX i 3- og 20-stilling, f.eks. ved
17 21
ketalisering. Hvis R og R samtidig er hydroksygrupper, kan en 20-ketogruppe også beskyttes ved dannelse av 17,20;21-bismetylendioksy-derivatet. Reduksjonen av 11-ketogruppen i
den beskyttede forbindelse kan skje med komplekse metallhydri-der ,sgm_,litiumaluminiumh^ natriumborhydrid eller diiso-butylaluminiumhydrid.
Oksydasjonen av 17(20)-dobbeltbindingen i en forbindelse med formelen X (fremgangsmåtevariant k) kan f.eks. foretas med oksydasjonsmidler, som et tertiært amin-N-oksyd-peroksyd i tert.-butanol/pyridin i nærvær av katalytiske mengder osmiumtetroksyd. Eksempler på tertiære amin-N-oksyd-peroksyder er N-metylmorfolin-N-oksyd-peroksydet og trietylaminoksyd-peroksydet. På den annen side kan man oksydere med oksydasjonsmidler som osmiumtetroksyd eller permanganat til 17,20-glykol, og oksydere sistnevnte med oksydasjonsmidler, som kromsyre,
-videre til -hydrokayketonet.
Utgangsstoffene for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kan, såvidt de ikke er kjente eller beskrevet i det folgende, fremstilles i analogi til kjente eller de nedenfor beskrevne metoder. D-homo-steroidene med formelen I er endokrinellt, særlig anti-inflammatorisk virksomme. Ved Filzpellet-proven hos rotter ble en 40%' s hemning av granulomdannelsen oppnådd ved folgende doseringer : lip ,17aa , 21-trihydroksy-pregn-4-en-3-, 20-dion, 2,7 mg/kg; lip,17aa,21-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion, 0,9 mg/kg; lip,l?aa,21-trihydroksy-9a-fluor-pregn-4-en-3,20-dion, 0,35 mg/kg; lip , 17aa , 21-trihydroksy-9tt-fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 0,05 mg/kg. Følgende forsøk viser den anti-inflammatoriske virkningen til noen produkter fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse
sammliknet med kjente produkter: Eter-bedøvede hunnrotter (90-110 g) får innsatt filtpelleter under huden i skulderbladregionen. For hver dose som skal undersøkes anvendes 5 dyr. Forsøkssubstansene gis to ganger daglig i 4 dager oralt idet den første dosen gis på implanta-sjpnsdagen. Deretter avlives dyrene og de dannede granulomer fjernes., tørkes og veies. Den anti-inflammatoriske virkningen til forsøksproduktene viser seg i hemningen av granulomdannelsen som fremkalles av implantatet. I den ettérfølgénde tabell er den prosentuale reduksjon av granulomvekten gitt som gjennomsnittlig oppnås med en bestemt dose av forsøksproduktet overfor kontroll-gruppen .
Fremgangsmåteprodukter kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som innholder disse i blanding med et for den enterale, perkutane eller parterale administrasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk, inert bærematteriale. De kan også inneholde ytterligere andre terapeutisk verdifulle stoffer.
I de følgende eksempler er temperaturen angitt i Celsuius-grader.
EKSEMPEL 1
3,81 g D-homo-lip,17aa-dihydroksy-pregn-4-en-3,20-dion tilsettes i 20 ml metanol 4,7 ml 10%'s metanolisk kalsiumklorid-- opplosning og 2,3 g glodet kalsiumoksyd. Derpå tilsettes langsomt dråpevis en opplosning av 3,5 g jod og 2,2 g kalsium-klorid i 22 ml metanol og rores ytterligere om ca. 10 minutter. Blandingen helles på isvann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene vaskes med vann, torkes og dampes inn. Det rå jo-did opploses i 56 ml aceton, opplosningen tilsettes 0,56 ml vann, 0,56 ml iseddik og 5,6 g kaliumacetat og kokes 18 timer under tilbakelopsbetingelser. Opplosningen konsentreres og opparbeides med vann-metylenklorid. Kromatografi av råproduk-tet på silikagel gir D-homo-21-acetoksy-lip,17aa-dihydroksy-pregn-4-en-3,20-dion, s.p. 212-213°C, [aJD + 145° (c = 0,104
i dioksan).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: 3,llp-diacetoksy-androsta-3,5-dien-17-on omsettes i metylenklorid med etylenglykol i nærvær av maursyreortoester og p-toluensulfonsyre ved romtemperatur til 3,ll|3-acetoksy-17,17-etylendioksy-androsta-3,5-dien. S.p. 183-186°C, [ct]D -112°
(c = 0,104 i dioksan), E2^ = 19 70°-
Dette 17-ketal reduseres i tetrahydrofuran-metanbl med natrium-til lip-acetoksy-17 ,17-etylendioksy-3(3-hydroksy-androst-5-en. S.p. 125-126°C, [a]D= -66° (c = 0,102 i dioksan).
Spaltning av ketalet i vandig aceton med p-toluensulfonsyre
gir llp-acetoksy-3|3-hydroksy-androst-5-en-17-on, s.p. 193-195°C, [a]D -4° (c = 0,102 i dioksan).
Dette 17-ketosteroid omsettes med dimetylsulfoksonium-metylid
i dimetylformamid til 21-nor-llp-acetoksy-17 , 20 5 -epoksy-3|3-hydroksy-pregn-5-en, s.p. 155-156°C, [a]D -52° (c = 0,103 i dioksan).
Epoksydet omsettes i alkohol og konsentrert ammoniakk i auto-klaver til llp-acetoksy-17^ -åminometyl-38,17Jf -dihydroksy-androst-5-en. Med natriumnitrit i iseddik og vann oppnår man fra dette D-hbmo-Tlp-'acetoksy-3p-hydroksy-androst-5-éh-17a-on, s.p. 230-232°C, [«]D -121° (c = 0,103 i dioksan).
Forsåpning av llp-acetatet i kokende metanolisk kalilut gir D-homo-3(3 ,ll(3-dihydroksy-androst-5-en-17a-on, s.p. 234-236°C, [<x]D -134° (c = 0,107 i dioksan).
Dette 3,11-diol omsettes i dimetylsulfoksyd med natriumhydrid og trifenyletylfosfoniumbromid til D-homo-3p ,llp-dihydroksy-pregna-5,17a(20)-dien, s.p. 172-173°C, [a]D - 137° (c = 0,104
i dioksan).
Etterfølgende oksydasjon etter Oppenauer gir D-homo-lip-hydroksy-pregna-4,17a(20)-dien-3-on, s.p. 160-161°C, [a]D + 96°
(c = 0,102 i dioksan) £243 = 15 000"
Oksydasjon av 4,17a(20)-dienet med osmiumtetroksyd og N-metylmorfolinoksyd-hydrogenperoksyd forer til D-homo-llp,17aa-dihydroksy-pregn-4-en-3,20-dion, s.p. 213-215°C, [cx]D+ 104°
(c = 0,102 i dioksan) <t>2A2 = 16250•
EKSEMPEL 2
I analogi til eksempel 1 oppnår man fra D-homo-llp,17aa-dihydroksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion D-homo-21-acetoksy-llp,17aa-dihydroksy-pregna-1,4-dien-3, 20-dion, s.p. 220-222°, [<x]D
+ 108° (c = 0,105 i dioksan) k2^ 2 ~ 14 500'
Utgangsmaterialet kan fremstilles ved mikrobiologisk dehydro-genering av D-homo-llp,17aa-dihydroksy-pregn-4-en-3,20-dion med Arthrobacter simplex til D-homo-llp ,17a<x-dihydroksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion, s.p. 209-212°C, [oc]D + 47° (c = 0,107 i dioksan) <£>242 =13 900.
EKSEMPEL 3
500 mg D-homo-hydrocortison rores om i 2 ml pyridin og 2 ml eddiksyreanhydrid i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen
helles på iskald fortynnet saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene vaskes med vann, torkes og dampes inn. Man får rent D-homo-hydrocortisonacetat, som er identisk med den i eksempel 1 erholdte forbindelse.
EKSEMPEL 4
1,25 g D-homo-21-acetoksy-17aa-hydroksy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion opploses i 53 ml dioksan, tilsettes 10,5 ml vann, 865 mg N-bromacetamid og 5,55 ml 10%'s perklorsyre og rores om i 15 minutter ved romtemperatur. Derpå tilsettes 4,5 g na-triumsulfit og 90 ml vann. Etter kort omroring ekstraheres med metylenklorid og vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og dampes inn.Man oppnår tynnskiktskromatografisk nesten rent D-homo-21-acetoksy-llp ,17aa-dihydroksy-9a-brom-pregn-4-en-3,20-dion. [<x]D = + 136° (dioksan, C = 0,102%).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: D-homo-hydrocorsisonacetat dehydratiseres i dimetylformamid i nærvær av pyridin ved forhoyet temperatur med metansulfonyl-klorid. Man får D-homo- 21-acetoksy-17a<x-hydroksy-pregna-4,9(11) - dien-3,20-dion, s.p. 238-240°C, [«] = + 71° (c = 0,104 i dioksan) ^239 <=> 16 750.
EKSEMPEL 5
I analogi til eksempel 4 får man fra D-homo-21-acetoksy-17aa-hydroksy-pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion, s.p. 188-190°
[aJD = -1 (c = 0,084 i dioksan) * 238 <=><1>6 700' D-homo-21-acetoksy-llp,17aa-dihydr6ksy-9a-brom-pregna-l,4-dien-3,20-dion. ;Utgangsmaterialet får man fra D-homo-prednisolon-21-acetat i analogi til eksempel 4, annet avsnitt. ;EKSEMPEL 6 ;905 mg D-homo-21-acetoksy-9,lip-epoksy-17aa-hydroksy-pregn-4-en-3,20-dion rores om i 20 ml av en opplosning av 1,25 deler fluorhydrogen i 1 del urea i 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblåndingen helles på en blanding av 70 ml konsentrert ammoniakk og 200 g is og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene vaskes med koksaltopplosning, torkes og dampes inn. Kromatografi på silikagel gir D-homo-21-acetoksy-lip,17aa-dihydroksy-9a-fluor-pregn-4-en-3å20-dion, s.p. 242-244°C, [aJD = +137° (c = 0,102 i dioksan) ^23g = 16 2 20. ;Som biprodukt ble D-homo-cortisonacetat isolert. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: D-homo- 21 - acetoksy- 9a - bromo-11(3 ,17 aa - dihydroksy-pr egn- 4- en-3,20-dion kokes i absolutt alkohol i nærvær av vannfritt kaliumacetat i 24 timer under tilbakelopskjoling. Man får D-homo- 21 - ac etoksy- 9,11 (3 - epoksy-17 aa -hy dr oksy-pr egn- 4- en- 3, 20-dion, s.p. 226-228°C, [a]D + 51° (c = 0,103 i dioksan) ;<fc>241 = 14 100• ;EKSEMPEL 7 ;I analogi til eksempel 6 får man fra D-homo-21-acetoksy-9,lip-epoksy-17aa-hydroksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion, s.p. 225-226° [a]D + 63° (c = 0,103 i dioksan) ^ Q = 16 900 (fremstilt fra D-homo-21-acetoksy-9a-brom-llp,17aa-dihydroksy-pregna-1,4-dien-3, 20-dion) D-homo-21-acetoksy-9a-fluor-lip,17aa-dihydroksy-pregna-l,4-dien-3,20-dion, s.p. 240-250° ;[a]D + 109° (c = 0,106 i dioksan), fc23g = 15 200. ;EKSEMPEL 8 ;418 mg D-homo-21-acetoksy-lip,17aa-dihydroksy-pregn-4-en-3,20-dion og 250 mg selendioksyd rores om i 20 ml t-butanol og 0,2 ml iseddik under argon i 20 timer ved tilbakelopskjoling. Reaksjonsblandingen filtreres og dampes inn. Den oppnådde olje opploses i eddikester og vaskes etter hverandré med natriumhydrogenkarbonatopplosning, vann, iskald ammonium- ;sulfidopplosning, fortynnet ammoniakk, vann, fortynnet saltsyre og vann. Eddikesteropplosningen torkes over natriumsulfat og dampes inn i vakuum. Kromatografi på silikagel gir D-homo-21-acetoksy-llp ,17aa-dihydroksy-pregna-l,4-dien-3, 20-dion,- s.p: 220- 2 2 2°C, [a]D + 108° (c = 0,105 i dioksan), ;£242 = I4 500. ;EKSEMPEL 9 ;En suspensjon av 955 mg D-homo-hydrocortisonacetat i 16 ml abs. metanol spyles med argon. Derpå tilsettes dråpevis 250 ;mg pottaske i 3 1/2 ml vann og det rores om i 3/4 time ved romtemperatur. Reaksjonsblåndingen helles på koksaltopplosning pg ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene vaskes, torkes og dampes inn. Man får rent D-homo-hydrocortison med smeltepunkt 245-246°C, [<x]D = +142° (c = 0,102 i dioksan) = 15 850. ;På samme måte fremstilles: ;D-homo-prednisolon: s.p. 250°C (spaltning)), [oc]D + 105 (c = 0,101 i dioksan), <t>242~ 14 400';fra D-homo-prednisolon-21-acetat 5 ;D-homo-9a-fluor-hydrocortison: s.p. 239-241°C ;[<x]D + 131° (c = 0,102 i dioksan) ^23g = 16 820, fra D-homo-9a-fluor-hydrocortison-21-acetat5 D-homo-9a-fluor-prednisolon: s.p. 241-246°C (spaltning), [oc]D +101° (c = 0,097 i dioksan), ^238 = 14 540, ;fra D-homo-9a-fluor-prednisolon-21-acetat5;6a-fluor-D-homo-hydrocortison: s.p. 233-235°C ;[a]D + 110 (c = 0,103 i dioksan), ^236 = 13 4O0 (målt, ;fra 6a-fluor-D-homo-hydrocortison-21-acetat5;6a-fluor-D-homoprednisolon: s.p. 261-264°C, [a]D + 93° ;(c =0,106 dioksan), fc241 = 15 200, ;fra 6a-fluor-D-homoprednisolon-21-:acetat. ;EKSEMPEL 10 ;500 ml av en steril næringsopplosning som inneholder 5,0 stivelsessukker, 0,5% maisstopevæske, 0,2 % natriumnitrat, 0,1 % kaliumdihydrogenfosfat, 0,05 % kaiiumklorid, 0,05 % mag-nesiumsulfat, 0,002 % jern(II)-sulfat, podes med en to uker gammel skrå-agar-kultur av Curvularia lunata (NRRL 2380) og rystes fem dager ved 30°C. Den slik erholdte forkultur tjener til podning av et 20 liters for-fermenteringsmiddel, som er tilsatt 15 1 av et sterilt medium som inneholder 5,0 % stivelsessukker, 0,25 % maisstopevæske, 0,1 % natriumnitrat, 0,05 kaliumdihydrogenfosfat, O,025% kaiiumklorid, 0,025 % magnesium-sulfat, 0,001 % jernsulfat. Man lar forkulturen vokse i 72 timer under omroring (220 omdreininger pr. minutt) og luftning (15 1 luft pr. minutt) ved 29°C. 900 ml av den slik erholdte forkultur overfores i et 20 liters hovedfermenteringsmiddel, ;som inneholder 14,1 liter av det samme medium som for-fermente-ringsmidlet. Man lar kulturen vokse under omroring og luftning i 24 timer ved 29°C, tilsetter en sterilfiltrert opplosning av 3,0 g 17a-hydroksy-21-acetoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 150 ml dimetylformamid og fermenterte ytterligere 40 timer. ;Derpå filtreres fermenteringssatsen, filtratet og myceliet ekstraheres med metylisobutylketon. Ekstraktene forenes og konsentreres i vakuum. Den erholdte rest kromatograferes over en silikagelsoyle, det erholdte råprodukt omkrystalliseres fra aceton/heksan og man får lip,17a-dihydroksy-21-acetoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dionet. ;EKSEMPEL 11 ;En næringsbunn bestående av 0,15 % maisstop, 0,5 % pepton og 0,5 % glukose i destillert vann, pH 7,3 podes med Arthrobacter simplex ATCC 6946. Man lar kulturen vokse i 24 timer ved 28° ;og tilsetter derpå en opplosning av 25 mg D-homo-hydrocortison i 1 ml 8o%'s vandig etanol. Etter 48-72 timers inkubasjonsva-righet skilles myceliet fra substratet, vaskes med vann og vaskevannet og substratet ekstraheres med metylenklorid. Opparbeidelse av ekstraktet gir D-homo-llB,17aa,21-trihydroksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (D-homo-prednisolon). ;EKSEMPEL 12 ;690 mg 6(3-fluor-D-homo-hydrocortison-21-acetat tilsettes i 30 ml iseddik ved romtemperatur under omroring 0,3 ml 30%-bromhydrogen i iseddik og etter 30 minutter 1,5 ml pyridin. Blandingen dampes inn, resten tas opp i metylenklorid og vaskes med fortynnet natriumkarbonatoppldsning og vann. Den organiske fase torkes over natriumsulfat og dampes inn. Kromatografi av resten på silikagel med CI^Cl^ - 5 % aceton gir rent 6ot-fluor-D-homo-hydrocortison-21-acetat, s.p. 137-139°, [<x]D;+ 110° (c = 0,094 i dioksan), <£>236 = 14 200.;EKSEMPEL 13 ;600 mg D-homo-hydrocortison-21-acetat opploses i 6 ml orto-etylformiat og 6 ml absolutt alkohol under oppvarmning, avkjoles til romtemperatur, tilsettes en opplosning av 6 mg p-toluensulfonsyre i 6 ml absolutt alkohol og får henstå 8 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av 1 dråpe pyridin helles reaksjonsblandingen på vann og ekstraheres med CH^Cl^. Etter torking og inndampning av den organiske fase får man 700 mg 21-acetoksy-3-etoksy-lip,17aa-dihydroksy-D-homopregna-3,5-dien-20-on. Dette gasses i 25 ml dimetylformamid og 2,5 ml vann med perklorylfluorid i 15 minutter ved 0°. Reaksjonsblandingen helles på isvann og ekstraheres med CJ^Cl-^. De organiske faser vaskes med vann, torkes og dampes inn. Man får en blanding av 6a-fluor-D-homo-hydrocortison-21-acetat og dettes 6p-fluor-derivat i forholdet ca. 1 : 5. ;EKSEMPEL 14 ;3,9 g D-homo-21-acetoksy-lip-hydroksy-pregna-4-17a(20)-dien-3-on opploses i 95 ml t-butanol og tilsettes 7 ml pyridin. Derpå tilsettes 20 mg osmiumtetroksyd og 23 ml ca. 1,5 N N-metylmorfolinoksyd-hydrogenperoksyd-op<p>løsning i t-butanol. Etter ;.24 timer tilsettes ytterligere 20 mg osmiumtetroksyd og ytterligere 23 ml N-metylmorfolinoksyd-hydrogenperoksyd-opplosning. Blandingen rbres om etter 24 timer, deretter helles på vann og ekstraheres grundig med CI^C^- De organiske faser vaskes med vann, torkes og dampes inn. Ved kromatografi på silikagel får ;man fra det oljeaktige råprodukt 1,3 g D-homo-hydrocortison-21-acetat identisk med substansen i eksempel 1. ;EKSEMPEL 15 I analogi til eksempel 6 får man fra D-homo- 21-acetoksy-9,11(3-epoksy-6a-fluor-17a<x-hydroksy-pregna-l ,4-dien-3, 20-dion (fremstilt fra D-homo-21-acetoksy-9cc-brom-6a-fluor-lip ,17aa-dihydroksy-pregna-1,4-dien-3,26-dion) D-homo-21-acetoksy-6a,9tø-difluor-11(3 ,17aa-dihydroksy-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion, s.p. 240-241°C, [a]^5 = +92° (c = 0,094 i dioksan) , ^238 = 16 100.;EKSEMPEL 16 ;En blanding av 1,0 g . 5a , 6|3-diklor-21-acetoksy-ll(3 ,17-dihydroksy-D-homo-pregnan-3,20-dion, 1,0 g vannfritt natriumacetat og 40 ml 95 %'s etanol oppvarmes 30 minutter under tilbakelopskjoling. Reaksjonsopplosningen helles derpå på 250 ml isvann og ekstraheres med metylenklorid. Esktraktet vaskes med vann, torkes med Na^O^ og dampes inn. Resten gir fra aceton-heksan omkryst al li-sert rent 21-acetoksy-6(3-klor-ll(3,17-dihydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dioner. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: 21-acetoksy-11 (3 , 17-dihydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion omsettes med etylenglykol-p-toluensulfonsyre i benzen til 3-monoketal. Ketalet ble opplost i kloroform, avkjblt til 0° og tilsatt 1,05 ekvivalenter klor. Man lar reaksjonsblandingen oppvarme til romtemperatur, blåser derpå nitrogen gjennom opplosningen og vasker med na-triumbikarbonatopplosning og vann. Den torkete opplosning dampes inn og resten får henstå med aceton-2NHC1 i 5 timer ved romtemperatur. ;EKSEMPEL 17 ;En blanding av 2,5 g 21-acetoksy-6(3-klor-5a ,11(3 ,17-trihydroksy-D-homo-pregna-3,20-dion, 250 ml iseddik og IO ml konsentrert saltsyre får henstå i 17 timer ved 5°. Derpå helles på isvann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet vaskes noytralt med NaHCO^-opplosning og vann, torkes med Na^O^ og dampes inn i vakuum. Resten gir etter omkrystallisasjon fra aceton-heksan rent 21-acetoksy-6a-klor-llp ,17a-dihydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: 3,3-etylendiok-sy-21-acetoksy-lip,17-ditiydroksy-D-homo-pregn-5-en-3,20-dion oksyderes med m-klor-perbenzosyre til blandingen av 5a,6a-epok-syder og 5(3 ,6(3-epoksy der og 5a , 6a-epoksy det isoleres ved kromatografi. Dette 5a,6a-epoksyd åpnes med bortriklorid i eter til 3,3-etylendioksy-21-acetoksy-6(3-klor-5a ,11(3 ,17-trihydroksy--D-homo-pregnan-20-on og spaltes til slutt i aceton med litt saltsyre til 21-acetoksy-6(3-klor-5a ,11(3 , ^-trihydroksy-D-homo-Sa-pregnan-S ,20-dion. ;EKSEMPEL 18 ;En opplosning av 3,5 g 21-acetoksy-17-hydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,ll,20-trion suspenderes i 50 ml metanol og 2 ml vann, befris ved innforing av nitrogen for oksygen og tilsettes derpå 2,7 g semikarbazid-hydroklorid og 1,5 g natriumbikarbonat. Blandingen oppvarmes 3 1/2 time under tilbakelopskjoling og "holdes ytterligere 20 timer ved 45°. Derpå tilsettes langsomt . med 80 jnl vann, avkjoles til 0° og det krystallinske semikar-bazon nutsjes av. Man får 12,5 g krystaller som torkes i vakuum ved 70°. Semikarbazonet opploses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes ved romtemperatur med en opplosning av 6,0 g NaBH^ i 100 ml vann. Blandingen rores om 2 timer ved romtemperatur, avkjoles til 5° og tilsettes forsiktig eddiksyre på pH 5,5. Reaksjonsopplosningen dampes inn i vakuum til det halve volum, tilsettes vann og filtreres. Bunnfallet opploses i 500 ml 2,5 N saltsyre under nitrogen. Til den til 0-5° avkjolte opplosning tilsetter man i lopet av IO minutter en opplosning av 5 g natriumnitrit i 50 ml vann og rorer derpå ytterligere 30 minutter. Derpå tilsettes oppldsningen i lopet av 5 minutter en opplosning av 30 g urea i 50 mi vann, noytraliseres ved en temperatur under 15° med 20% NaOH og ekstraheres deretter flere ganger med kloroform. Ekstraktet fordampes til torrhet og resten holdes ved romtemperatur i 2 timer med 50 ml acetanhydrid og 50 ml pyridin. Vanlig opparbeidelse gir 14 g råprodukt, ;som etter.kromatografiipå silikagel gir rent 21-acetoksy-lip, ;17-dihydroksy-pregn-4-en-3,20-dion, s.p. 212-213°. ;EKSEMPEL 19 ;-Ifolge fremgangsmåten i eksempel 1 får man fra 6a-fluor-11(3 ,17aa-dihydroksy-D-homo-pregn-4-en-3 , 20-dion 21-acetoksy-6a-fluor-llp,17aa-dihydroksy-D-homo-pregna-l,4-din-3,20-dion, s.p. 229-232°C, [oc]D + 101° (c = 0,099 i dioksan) og 21-acetoksy-6a-fluor-ll(3 ,17aa-dih<y>droks<y>-D-homo<p>re<g>n-4-en-3, 20-dion, s.p. 137-139°C, [a]D = + 110°C (c = 0,094 i dioksan). ;Fremstilling av utgangsstoffet: D-homo-llp ,17aoc-dihydroksy-pregn-4-en-3, 20-dion omsettes i like mengder absolutt alkohol og etylortoformiat i nærvær av katalytiske mengder syre i lopet av 10-15 minutter ved romtemperatur til 3-etoksy-llp,17aa-dihydroksy-D-homopregna-3,5-dien-20-on. Dette omsettes i dimetylformamid-vann med per-klorylf luorid til en blanding av 6a-fluoro-lip ,17a<x-dihydroksy-D-hompregn-4-en-3,20-dion, s.p. 178-180°C, [ct]D + 70, (c = 0,104 i dioksan), ^238 = 13 500 og 6p-fluoro-lip,17aa-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion, s.p. 196-198°C. p-fluoro-derivatet kan isome r iseres i iseddik med HB r til oc-fluor-derivatet. ;EKSEMPEL 20 ;200 mg D-homohydrokortison ble blandet med 0,3 ml benzoyl-klorid i 4 ml pyridin og rørt 2. timer ved romtemperatur. Så ble 4 ml vann tilsatt og det hele ble rørt videre 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt på fortynnet natriumkarbonat-løsning og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Metylen-kloridløsningene ble vasket med fortynnet saltsyre og med fortynnet koksaltløsning, tørket og inndampet. Etter på-sprøyting med eter krystalliserte den erholdte oljen full-stendig og ble omkrystallisert fra aceton-heksan. Dette ga 142 mg D-homohydrokortisonbenzoat, s.p. 207-209°C, [<*]D =
+ 161° (C=0,1 i dioksan) UV:£ 235 = 26'850.
EKSEMPEL 21
3 g D-homoprednisolon ble rørt ved romtemperatur 4 timer i
40 ml pyridin og 40 ml smørsyreanhydrid. Så ble 20 ml vann
tilsatt og det hele rørt videre 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i'fortynnet natriumke- bonatløsning og ekstrahert tre ganger med eddikester. Eddikesterløsningene ble vasket med fortynnet saltsyre og med konsentrert koksaltløsning, tørket og inndampet. Det erholdte D-homoprednisolonbutyrat ble krystallisert fra eddikester-heptan. , 1,72_g,:s.p. 244-246°C, [aJD = + 111° (C = 0,1 i dioksan), UV: £ 243 = 14'380.
EKSEMPEL 22
a) En blanding av 1,3 g 113, 17a, 21-trihydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion, 3 ml dimetylformamid, 3 ml etylortobutyrat og
12 mg p-toluolsulfonsyre ble oppvarmet 90 minutter ved 110°C
Reaksjonsblandingen ble så inndampet til tørrhet i høyvakuum og resten kromatografert på 90 gkiselgel. Med heksan-eter 2:1 ble 430 mg tynnskiktskromatografisk rent, amorft 113, 17a, 21-trihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion-17a, 21-etyl-orto-250 o
butyrat eluert. [a]D = +86 (C = 0,1 i dioksan).
b) En blanding av 333 mg 113, 17a, 21-trihydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion-17a,21-etyl-ortobutyrat, 4 ml metanol
og 0,8 ml 2 N oksalsyreløsning ble oppvarmet 10 minutter ved 50°C. Reaksjonsløsningen ble blandet med isvann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstraktet ble vasket med Na2CO.j-løsning og nøytralt med vann, tørket med Na2S04 og inndampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra eter-heksan. Man fikk 240 mg rent 17a-butyroksy-113,21-dihydrgksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion med smeltepunkt 80-82°. [ot]^<5> = + 27°.
EKSEMPEL 23
En løsning av 100 mg 17a-butyroksy-113,21-dihydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion i 1 ml pyridin og 1 ml eddiksyreanhydrid ble holdt 1 time ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble inndampet i vakuum og resten ble omkrystallisert fra aceton-heksan, . Man. fikk 72.mg rent 21-acetoksy-17a-butyroksy-113-..rhydrpksy-p-homo-pregn-4-en-3,20-dion, smeltepunkt 105-108 C.
[a]D = + 69 .
EKSEMPEL 24
a) En blanding av 1,0 g 113, 17a, 21-trihydroksy-D-homo-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 2 ml dimetylformamid, 3 ml orto-propionsyre-trietylester og 8 mg n-toluolsulfonsyre ble oppvarmet 1 1/2 time ved 110°C. Reaksjonsløsningen ble så inndampet til tørrhet i høyvakuum og resten kromatografert på 80 g silikagel.' Man fikk 550 mg rent, amorft 113, 17a, 21-trihydroksy-D-homo-pregna-1,4-dien-3,20-dion-etyl-orto<p>ro-2 5
pionat. [a]D = + 60°.
b) En løsning av 400 ml 113, 17a, 21-trihydroksy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion-etyl-ortopropionat i 4 ml metanol
ble blandet med 0,8 ml 2 N oksalsyreløsning og varmet 10 minutter ved 50°C. Reaksjonsløsningen ble fordampet i vakuum til tørrhet, blandet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstraktet ble vasket med Na2CO.j-løsning og vann, tørket med Na2S04 og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert på 20 kiselgel. De tynnskiktskromatografisk enhetlige fraksjonene ble slått sammen og ga 266 mg rent, amorft 17a-propionoksg-113,21-dihydoksy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion. [a]<25> =-9°.
EKSEMPEL 25
En løsning av 100 mg 17a-propionoksy-113,21-dihydroksy-D-homo-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 1 ml pyridin og 1 ml eddiksyreanhydrid ble holdt 1 time ved romtemperatur. Etter for-dampning av løsningsmiddelet i vakuum ble resten omkrystallisert fra aceton-heksan. Man fikk 70 mg rent 21-acetoksy-113-hydroksy-17a-propionoksy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 130-132° C. [a]<25> = + 34.
EKSEMPEL 26
Analogt med eksempel 10 fikk man ut fra 21-acetoksy-17a-hydroksy-6a-metyl-3-homo-4-pregnen-3,20-dion 6ot-metyl-3_ homo-hydrokortisonet med smeltepunkt 206-208° C. utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 21-acetoksy-17a-hydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion (D-homo-Reichstein's S-acetat) omsettes med ortbmaursyretrietylester og katalytiske mengder p-toluensulfonsyre i dioksan til 21-acetoksy-3-etoksy-17a-hydroksy-D-homo-pregna-3,5-dien-20-on. Dette reagerer med tetrabrommetan i pyridin til 21-acetoksy-6-dibrommetylen-17a-hydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion, smeltepunkt 241-243°C. Ved katalytisk hydrering og etter-følgende behandling med HC1 i iseddik får man 21-acetoksy-17a-hydroksy-6a-metyl-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion, smeltepunkt 158-160°C.
EKSEMPEL 27
200 mg 113, 17a, 21-trihydroksy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion ble oppløset i 5 ml pyridin og blandet med 200 mg fenyl-eddiksyreklorid. Denne løsningen ble rørt 2 timer ved romtemperatur, så blandet med isvann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktet ble vasket med vann, tørket med Na2S04 og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert med metylenklorid-aceton på kiselgel. Man fikk 160 mg kroma-tograf isk rent, amorft 113-17a-dihydroksy-21-fenylacetoksy-D-homo-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
UV: £ 243 = 13 800
IR-bånd ved 1 723 cm-1, 1 658 cm"<1>, 1 614, 1 600, 1 498, 1 158, 736 cm"<1>, 3 460 cm"<1>.
EKSEMPEL 28
En løsning av 375 mg D-homo-prednisolon, 0,3 ml pyridin og 0,96 ml oleinsyreklorid i 10 ml metylenklorid ble rørt 70 minutter ved 25°C. Etter tilsetning av 5 ml vann ble blandingen rørt ytterligere 5 minutter, fortynnet med metylenklorid og vasket med 2 n saltsyre, fortynnet med natrium-karbonatløsning og vann og inndampet. Etter kromatografi på kiselgel fikk man D-homo-prednisolon-21-oleat, smeltepunkt 118-120°C, [a]<2>/ = + 86° (c = 0,1 i dioksan).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av D-homo-
ste.roider. med anti-inflammatorisk virkning,med formelen
hvor R betyr hydrogen, fluor, klor eller metyl, 9 R hydrogen, fluor, klor eller brom,
R<17>hydroksy eller en alifatisk acyloksygruope med opptil 4 C-atomer,
R<21> hydroksy, alifatisk acyloksygruppe med opptil 18 C-atomer, benzoyloksy eller fenylacetoksy,
og deres 1,2-dehydroderivater, karakterisert ved at man a) hydroksylerer et D-homo-steroid med formel
eller dettes 1,2-dehydroderivat ved hjelp av mikroorganismer eller derav utvunne enzymer i 11-stilling, eller b) behandler et D-homo-steroid med formelen
eller dettes 1,2-dehydroderivat med et alkaliacylat, eller c) dehydrogenerer et D-homo-steroid med formelen I i 1,2-stilling, eller d) anleirer til 9,11-dobbeltbindingen i et D-homo-steroid med formelen
eller et 1,2-dehydroderivat av dette underklor- eller under-bromsyrling, eller e) behandler et D-homo-steroid med formelen eller dettes 1,2-dehydroderivat med fluor-, klor- eller bromhydrogen, eller f) forsåper en acyloksygruppe i et D-homo-steroid. med formelen I eller dettes 1,2-dehydroderivat, i hvilket minst en rest R<17 >21
eller R er acyloksy, eller g) isomeriserer et 66-flubr-, klor- eller metyl-D-homo-steroid med formelen I eller et 1,2-dehydroderivat av dette til 6a-isomeren ved behandling med en syre, eller h) behandler et D-homo-steroid med en.av formlene
hvor R er en C^_6alkanoyl©ksygruppe, med et fludrerings-eller kloreringsmiddel, eller i) acylerer en 17a- eller 21-hydroksygruppe i et D-homo-steroid med formelen
eller dettes 1,2-dehydroderivat, eller j) reduserer 11-keto gruppen i et D-homo-steroid med formelen
eller dettes 1,2-dehydroderivat under beskyttelse av 3- og 20-ketogruppen til hydroksygruppen, eller k) oksyderer 17(20)-dobbeltbindingen av et D-homo-steroid med den generelle formel
til hydroksyketongrupperingen,
idet i foranstående formler R6, R<9>, R"1"7 og R<Aj>" har den angitte betydning,
Hal er klor, brom eller jod.
2. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man fremstiller D-homoeteroider med formelen I og disses 1,2-dehydroderivater, i hvilke R^ og R^ 17 21 er hydrogen eller fluor, og R og R uavhengig av hverandre er hydroksy eller C1_4_alkanoyloksy.
3. Fremgangsmåte etter kravene 1 eller 2, karakterisert "ved at man forsåper D-homo-9a-fluor-prednisolon- 21-acetat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH466672A CH571018A5 (no) | 1972-03-29 | 1972-03-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO139524B true NO139524B (no) | 1978-12-18 |
| NO139524C NO139524C (no) | 1979-03-28 |
Family
ID=4280344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1286/73A NO139524C (no) | 1972-03-29 | 1973-03-28 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5844360B2 (no) |
| KR (3) | KR780000672B1 (no) |
| AR (1) | AR208389A1 (no) |
| AT (1) | AT326282B (no) |
| AU (1) | AU468918B2 (no) |
| BE (1) | BE797412A (no) |
| CA (1) | CA1006156A (no) |
| CH (1) | CH571018A5 (no) |
| DD (1) | DD105216A5 (no) |
| DE (1) | DE2314592C2 (no) |
| DK (1) | DK135722B (no) |
| ES (13) | ES413083A1 (no) |
| FI (1) | FI52099C (no) |
| FR (1) | FR2182911B1 (no) |
| GB (1) | GB1365469A (no) |
| HU (2) | HU170428B (no) |
| IE (1) | IE37444B1 (no) |
| IL (1) | IL41752A (no) |
| LU (1) | LU67304A1 (no) |
| NL (1) | NL176945C (no) |
| NO (1) | NO139524C (no) |
| PH (1) | PH9660A (no) |
| PL (7) | PL86797B1 (no) |
| SE (2) | SE404530B (no) |
| SU (7) | SU492080A3 (no) |
| YU (4) | YU35775B (no) |
| ZA (1) | ZA731563B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK142289B (da) * | 1973-03-28 | 1980-10-06 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner. |
| DE2442615A1 (de) * | 1974-09-04 | 1976-03-18 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
| SE411351B (sv) * | 1974-10-07 | 1979-12-17 | Hoffmann La Roche | Forfarande for framstellning av d-homosteroider tillhorande pregnanserien |
| SE427276B (sv) * | 1975-04-03 | 1983-03-21 | Hoffmann La Roche | Forfarande for framstellning av d-homosteroider |
| AT356301B (de) * | 1976-09-03 | 1980-04-25 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
| US4202841A (en) * | 1977-08-25 | 1980-05-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-Homopregnanes |
| DE3038855A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue d-homo-kortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3409554A1 (de) * | 1984-03-13 | 1985-09-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methyl-d-homo-kortikoide |
| JPH0356125Y2 (no) * | 1985-07-30 | 1991-12-16 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2860158A (en) * | 1954-10-18 | 1958-11-11 | Sterling Drug Inc | Compounds of the perhydrochrysene series and preparation thereof |
-
1972
- 1972-03-29 CH CH466672A patent/CH571018A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-01-01 AR AR247212A patent/AR208389A1/es active
- 1973-03-06 ZA ZA731563A patent/ZA731563B/xx unknown
- 1973-03-12 AU AU53207/73A patent/AU468918B2/en not_active Expired
- 1973-03-12 IL IL41752A patent/IL41752A/en unknown
- 1973-03-19 FI FI730839A patent/FI52099C/fi active
- 1973-03-23 IE IE470/73A patent/IE37444B1/xx unknown
- 1973-03-23 DE DE2314592A patent/DE2314592C2/de not_active Expired
- 1973-03-26 PH PH14464*UA patent/PH9660A/en unknown
- 1973-03-26 NL NLAANVRAGE7304193,A patent/NL176945C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-27 DD DD169749A patent/DD105216A5/xx unknown
- 1973-03-27 SU SU2008893A patent/SU492080A3/ru active
- 1973-03-27 YU YU315/73A patent/YU35775B/xx unknown
- 1973-03-27 LU LU67304A patent/LU67304A1/xx unknown
- 1973-03-27 SU SU731901008A patent/SU697054A3/ru active
- 1973-03-27 YU YU00815/73A patent/YU81573A/xx unknown
- 1973-03-28 HU HUHO1719A patent/HU170428B/hu unknown
- 1973-03-28 KR KR7300503A patent/KR780000672B1/ko active
- 1973-03-28 AT AT270973A patent/AT326282B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-03-28 SE SE7304403A patent/SE404530B/xx unknown
- 1973-03-28 BE BE129332A patent/BE797412A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-28 CA CA167,420A patent/CA1006156A/en not_active Expired
- 1973-03-28 ES ES413083A patent/ES413083A1/es not_active Expired
- 1973-03-28 JP JP48034733A patent/JPS5844360B2/ja not_active Expired
- 1973-03-28 HU HUHO1558A patent/HU166580B/hu unknown
- 1973-03-28 NO NO1286/73A patent/NO139524C/no unknown
- 1973-03-28 DK DK170673AA patent/DK135722B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-03-29 PL PL1973161579A patent/PL86797B1/pl unknown
- 1973-03-29 PL PL1973181064A patent/PL98712B1/pl unknown
- 1973-03-29 FR FR7311339A patent/FR2182911B1/fr not_active Expired
- 1973-03-29 PL PL1973181063A patent/PL98710B1/pl unknown
- 1973-03-29 PL PL1973181067A patent/PL98714B1/pl unknown
- 1973-03-29 GB GB1511273A patent/GB1365469A/en not_active Expired
- 1973-03-29 PL PL1973181065A patent/PL92076B1/pl unknown
- 1973-03-29 PL PL1973181066A patent/PL92130B1/pl unknown
- 1973-03-29 PL PL1973181062A patent/PL92077B1/pl unknown
-
1974
- 1974-03-27 SU SU2008891A patent/SU509211A3/ru active
- 1974-03-27 SU SU2008896A patent/SU506288A3/ru active
- 1974-03-27 SU SU742008892A patent/SU612636A3/ru active
- 1974-03-27 SU SU2008473A patent/SU538665A3/ru active
- 1974-03-27 SU SU2008890A patent/SU517263A3/ru active
-
1975
- 1975-08-01 ES ES439955A patent/ES439955A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 ES ES439953A patent/ES439953A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 ES ES439952A patent/ES439952A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 ES ES439958A patent/ES439958A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 ES ES439959A patent/ES439959A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 ES ES439957A patent/ES439957A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 ES ES439949A patent/ES439949A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 ES ES439948A patent/ES439948A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 ES ES439956A patent/ES439956A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 ES ES439954A patent/ES439954A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 ES ES439950A patent/ES439950A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 ES ES439951A patent/ES439951A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-02-27 SE SE7602850A patent/SE7602850L/xx unknown
-
1978
- 1978-04-29 KR KR7801294A patent/KR780000673B1/ko active
- 1978-04-29 KR KR7801305A patent/KR780000675B1/ko active
-
1979
- 1979-03-08 YU YU569/79A patent/YU35453B/xx unknown
- 1979-03-08 YU YU568/79A patent/YU35452B/xx unknown
-
1982
- 1982-10-01 JP JP57171109A patent/JPS6052160B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3939193A (en) | D-Homosteroids | |
| US3376292A (en) | 16alpha, 17alpha-dihalomethylene[3, 2-c]pyrazole derivatives of the pregnane series | |
| US2880205A (en) | 6-fluoro-9alpha-halo-11-oxygenated-4-pregnenes and 6-fluoro-9alpha-halo-11-oxygenated-, 4-pregnadienes | |
| NO139524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider | |
| US4026921A (en) | D-homosteroids | |
| US2908696A (en) | 1, 5-pregnadienes and processes for their manufacture | |
| US3164618A (en) | Alkylated steroids | |
| US2985563A (en) | 11alpha-hydroxylation of steroids by glomerella | |
| US4026918A (en) | D-homosteroids | |
| US3718673A (en) | Process for the preparation of 21-chloro-6,6,9alpha-trifluoro-11beta, alpha, 17alpha-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione 16,17-ketals and selected intermediates | |
| US3290338A (en) | 16-alkylprogesterones and their 9alpha, 11beta-dihalogeno analogs | |
| US3013945A (en) | 11alpha-hydroxylation of steroids by beauveria | |
| US4026923A (en) | D-Homosteroids | |
| US4029692A (en) | Steroid carboxylic acids and derivatives | |
| US3054725A (en) | 11-hydroxylation of steroids by phoma microorganisms | |
| US4202841A (en) | D-Homopregnanes | |
| US4272630A (en) | D-Homosteroids | |
| US3379745A (en) | 16-alkyl-11-desoxy steroids | |
| US4028400A (en) | D-homosteroids | |
| US4036874A (en) | D-homopregnanes | |
| IE46010B1 (en) | New corticoids | |
| US2999103A (en) | 16-nitro-alkyl steroids | |
| US3519619A (en) | 16-alkylidene pregnanes and process for their manufacture | |
| US3009929A (en) | 9, 11-halogenated progestins | |
| US3352923A (en) | Novel d-nor-pregnanes and processes for their manufacture |