DE2314592A1 - Neue steroide der pregnanreihe - Google Patents
Neue steroide der pregnanreiheInfo
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- DE2314592A1 DE2314592A1 DE19732314592 DE2314592A DE2314592A1 DE 2314592 A1 DE2314592 A1 DE 2314592A1 DE 19732314592 DE19732314592 DE 19732314592 DE 2314592 A DE2314592 A DE 2314592A DE 2314592 A1 DE2314592 A1 DE 2314592A1
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Description
Dr. lnn.i< * ,., Wlffh
2 ί> (^ γ? ?■->-*
23U592
RAN 4104/115
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Neue
Steroide der Pregnanreihe
Die Erfindung betrifft neue D-Homo-Steroide der Pregnanreihe der Formel
in der R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl,
309841/1154
ο 17
R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R und
" 21
R unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyioxy
bedeuten,
und deren 1,2-Dehydroderivate.
und deren 1,2-Dehydroderivate.
Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer
gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen,
einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen, Beispiele
solcher Säuren sind, Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure,
Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Oelsäure,
Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure,
Zitronensäure, Cyclohexy!propionsäure, Phenylessigsäure
und Benzoesäure.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I
sind diejenigen, in denen R und R Wasserstoff oder Fluor, und
R17 und R21 Hydroxy oder C^g-Alkanoyloxy
darstellen. Besonders bevorzugt sind die 1,2-Dehydroderivate. Von den in 6-Stellung substituierten Verbindungen
sind die 6a-Isomeren bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss
dadurch erhalten werden,, dass man
a) ein D-Homosteroid der Formel
a) ein D-Homosteroid der Formel
CH2R
C-O
21
30 9841/1 154
II
oder dessen 1,2-Dehydroderivat mittels Mikroorganismen oder
daraus gewonnenen Enzymen in 11-Stellurig hydroxyliert, oder
b) ein D-Homosteroid der Formel
HO
III
oder dessen 1,2-Dehydroderivate mit einem Alkaliacylat behandelt
oder
c) ein D-Homosteroid der "Formel I in 1,2-Stellung dehydriert
oder
d) an die 9»11-Doppelbindung eines D-Homosteroids der Formel
CH2R C=O
21
e—R
17
IV
oder eines 1,2-Dehydroderivat5 davon unterchlorige odermterbraiuge
Säure anlagert, oder
3 0 Ü <··'. 1 / 1 1 5 4
e) ein D-'Homosteroid der Formel
lf2»-PehydrQde!riyat mit Fluor-, Chlor- oder Brpm^
wasserstoff behandelt, ©der
f) eine Acylpxygruppe in eifern IMIomosterpid der Formel I
f) eine Acylpxygruppe in eifern IMIomosterpid der Formel I
oder dessen
, in dem mindestens ein Rest
17 21
ΈΓ( oder R * AeylQxy ist» verseift, oder
ΈΓ( oder R * AeylQxy ist» verseift, oder
g) ein 6ß-Fluor-, Giilor^ oder Methyl-D-Homosterpid der
Formel I oder ein 1,2-J)eiiydroderivat davon zum 6a-Isomeren
igomerisiert» oder
h) ein D-Hpmpsterp;id einer der Fprmeln
h) ein D-Hpmpsterp;id einer der Fprmeln
SQ.
HQ
oder
VI
VIa
mit einem Fluorierungs- oder Shlprierungsmittel t»ejaandeltf oder
3 0 9 P k 1 / 1 1 5 4
i) aine lTfc- oder 21-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der
Formel
GH2OH
C=O
--0H
oder dessen 1,2-Dehydroderivat acyliert, oder
;)) . ein D-Homosteroid der Formel
HO
dehydratisiert, oder
k) die !!-Ketogruppe eines D-Homosteroids der Formel
3 0 9 8 4 1/115 4
|
ι
j |
W | J=O | 231 | 4592 | |
|
(
1 |
|||||
| IX | |||||
| CH2R21 | |||||
oder von dessen 1,2-Dehydroderivat unter Schutz der 3-und 20-Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert, oder
1) die 17(20)-Doppelbindung eines D-Homosteroids der allgemeinen Formel
309841/1154
HO
ztir Hy^roxyketongruppierung oxidiert, oder
m) ein B-Homosteroid der Formel
CH2E
C=O
21
XI
dehydrohalogeniert,
wobei iii dim obig©n Formeln R6, R9, R17, R21
die angegebene Bedeutung haben, R eine
Acyloxy- od«r
R Fluor, Chlor oder Methyl und Hai Chlor, Brom oder «Tod darstellen.
Die Hydroxylierung gemäss Verfahrengvariante a) kann
mittels Methoden, wie sie für die mikrobiologische Einführung einer 11-Hydroxygruppe in Steroide an sich bekannt sind,
vorgenommen werden. Für die 11-Hydroxylierung kommen Mikro-
3fl—■ ' 1 / 1 1 54
Organismen der taxonomischen Einheit !Fungi und Schizomycetes
insbesondere der Untereinheiten Ascomycetes, Phycomycetes,
Basidiomycetes und Actinomycetales in Betracht. Es können auch auf chemischem Wege, z.B. durch Behandlung mit Hitrit,
oder auf physikalischem Wege, z.B. durch Bestrahlung, erzeugte Mutanten sowie aus den Mikroorganismen erhaltene zellfreie
Enzympräparate verwendet werden .Ge eigne te Mikroorganismen für
die llß-Hydroxylierung sind insbesondere solche der Genera
Curvularia, z.B. C. lunata NRRL 2380 und NRRL 2178;
Absidia, z.B. . A. coerula IFO 4435;
Colletotrichum, z.B. C. pisi ATCC 12520; Pellicolaria,
z.B. P. filamentosa IFO 6675; Streptomyees,, z.B. S. fradiae
ATCC 10745; Cunninghamella^ z.B. C. bainieri ATCC. 9244,
C. verticellata ATCC 8983* C. elegans ATCC 9245, - und C.
echinulata ATCC 8984; und Pycnosporium, z.B. sp. ATCC 12231.
Der Austausch eines 21-Halogenatoma in einer Verbindung der Formel III gegen eine Acyloxygruppe kann durch
Erwärmen der Verbindung III mit einem entsprechenden Alkaliacylat, in Gegenwart der dem Acylat entsprechenden Säure,
z.B. mit Kaliumacetat in Eisessig, erfolgen.
Die 1,2-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel I
(Verfahrensvariante c.) kann in an sich bekannter Weise z.B.
auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5,6-dieyanobenzochinon, Chloranil oder Bleitetraacetat vor
genommen werden. Geeignete Mikroorganismen für dip 1,°-
Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere
solche der Genera Arthrobacter, z.B. A. simplex ATCC ο·)4>.ϊ;
Bacillus, z.B. B. lentus ATCC I30O5 und B. sphaericus ATCC
7055; Pseudomonas, z.B. P. aeruginosa IFO 3505; Flavobacteri-u;n,
z.B. F. flavenscens IFO 3058; Lactobacillus, z.B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia,· z.B. N. opaca ATCC 4276.
■ ■ 30-· ■ 1 /1 15/j " .
Zur Durchführung der Verfahrensvariante d) löst man das Ausgangasteroid zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid
oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton und lässt unterchlorige bzw. unterbromige Säure einwirken. Die unterchlorige
oder unterbromige Säure wird zweckmässig im Reaktionsgemisch selbst erzeugt} z.B. aus N-Brom-oder R-Chloramiden
oder -imiden, wie N-Chlorsuecinimid oder R-Bromacetamid und
einer starken Säure, vorzugsweise Perchlorsäure.
Bei der Verfahrensvariante e) wird ebenfalls in an sich
bekannter Weise verfahren. Erwünschtenfalls wird das Ausgangssteroid
in einem inerten Lösungsmittel gelöst und die Lösung
3 0 ο ■" A 1 / 1 1 5 4
— «ft»
mit.dem Halogenwasserstoff behandelt. Die Variante e) wird
vorzugsweise für die Herstellung von ^Fluorverbindungen der
Formel I und deren 1,2-Dehydroderivaten benutzt.
Die Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid
der Formel I oder dessen 1,2-Dehydroderivat (Verfahrensvariante f) kann in an sich bekannter Weise z.B. mit
wässrig-methanolischer Kaliumcarbonatlösung bewerkstelligt..
werden.
Die Isomerisierung einer 6ß-substituierten Verbindung
der Formel I oder eines 1,2-Dehydroderivats davon, insbesondere
einer 6ß-Fluor- oder Chlorverbindung, (Verfahrensvariante g)
kann durch Behandlung mit einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in einem Lösungsmittel, z.B.
Dioxan oder Eisessig vorgenommen werden.
Die Chlorierung eines D-Homosteroids der Formel Vl
odervia kann z.B. durch Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel, wie elementarem Chlor oder einem N-Chlorimid
oder -amid, z.B. N-Chlorsuccinimid, erfolgen. Die Fluorierung
wird zweckmässig durch Behandlung mit PerchloryIfluorid vorgenommen. Erhaltene Gemische von 6a- und 6ß-Isomeren können
chromatographisch getrennt werden. ,
Die Acylierung freier Hydroxygruppen in 17a- öder 21-Stellung
eines D-Homosteroids der Formel VII oder dessen 1,2-Dehydroderivats (Verfahrensweise i) kann in an sich
bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel,
wie einem Acylchlorid oder -anhydrid, z/.B» Acetylchlorid,
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen.
Die Acylierung einer 17 a-Hydr oxy gruppe wird ^ zweckmässig
in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonaäure,
3 0 ü iH 1 / 1 1 5 U
** 23U592
■vorgenommen.
Die Dehydratisierung gemäsa Verfahrtnsvariante j) kann
durch Behandlung mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt werden.
Zur Durchführung der Verfahrensvariante k) werden zunächst die Ketogruppen der Verbindung IX in 3- und 20-Stellung
17 geschützt, beispielsweise durch Ketalisierung. Falls R
21
und R gleichzeitig Hydroxygruppen darstellen, kann eine 20-Eetogruppe auch durch Bildung des 17,2O;21-Bismethylendioxy-Derivats geschützt werden. Die Reduktion der 11-Ketogruppe der geschützten Verbindung kann mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobuty!aluminiumhydrid Erfolgen.
und R gleichzeitig Hydroxygruppen darstellen, kann eine 20-Eetogruppe auch durch Bildung des 17,2O;21-Bismethylendioxy-Derivats geschützt werden. Die Reduktion der 11-Ketogruppe der geschützten Verbindung kann mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobuty!aluminiumhydrid Erfolgen.
Die Oxydation der 17(20)-Doppelbindung einer Verbindung
der Formel X (Verfahrensweise A) kann beispielsweise mit Oxydationsmitteln, wie einem tertiären Ämin-N-oxyd-peroxyd
in tert.-Butanol/Pyridin in Gegenwart katalytischer Mengen Osmiumtetroxid vorgenommen werden. Beispiele von tertiären
Amin-N-oxid-peroxiden sind das N-Methylmorpholin-N-oxidperoxid
und das Triäthylaminoxid-peroxid. Andererseits kann
man mit Oxidationsmitteln wie Osmiumtetroxid oder Permanganat zum 17»20-Glycol oxidieren und letzteres mit Oxidationsmitteln,
wie Chromsäure, weiter zum Hydroxyketon oxidieren.
Die Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel XI (Verfahrensvariante m) kann mittels Basen, z.B. organischen
Basen, wie Pyridin, bewerkstelligt werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können,soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben
sind, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
3 f ι 1 / 1 1 FW-
- 'Aar -
23U592
Die D-Homosteroide der Formel I sind endocrin, insbesondere
anti-inflammatorisch wirksam. Im Filzpellet-Test an der Satte wurde eine 4C$ige Hemmung der Granulombildung mit
folgenden Dosierungen erreicht: llß, l^aa, 21-Trihyaroxy-pre^-4-en-3,20-dion,
2,7 mg/kg; llß,17aa,21-Trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
0,9 mg/kg; llß,17aa,21-Trihydroxy-9a-fluorpregn-4-en-3,20-dion,
0,35 mg/kg; llß,17aat21-:Trihydroxy-9eifluor-pregna-l,4-dien-3,20-dion,
0,05 mg/kg. -
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in
Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie
in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenteräle
Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder
anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser; GeIa,tine,
Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearät, Talk,
pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. ent-'"
halten* Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,
z.B. als Tabletten, Drage*es, Suppositorien, Kapseln; in halbfester
Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfs~
stoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- öder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle
Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
3 0 *i >U 1 / 1 1 5
41 23H592
3,81 g D-Homo-llß,17aa-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion
werden in 20 ml Methanol mit 4,7 ml !Obiger methanolischer
Calciumchloridlösung und 2,3 g geglühtem Calciumoxid versetzt.
Dann wird eine Lösung von 3»5 g Jod und 2,2 g Calciumchlorid in 22 ml Methanol langsam zugetropft und noch etwa 10 Minuten
gerührt. Das Gemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert; die Extrakte werden mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe Jodid wird in 56 ml Aceton gelöst; die Lösung mit 0,56 ml Wasser, 0,56 ml
Eisessig und 5»6 g Kaliumacetat versetzt und 18 Stunden am
Rückfluss gekocht. Die Lösung wird eingeengt und mit Wasser-Methylenchlorid
aufgearbeitet. Chromatographie des Rohproduktes an Eieselgel gibt D-Homo-21-acetoxy-llß,17aadihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion,
Smp. 212-2130C, [α]β + 145°
( c = 0,104 in Dioxan).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
3,llß-Diacetoxy-androsta-3,5-dien-17-on wird in
Methylenchlorid mit Aethylenglycol in Gegenwart von Ameisensäureorthoester
und p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur
zu 3,llß-Acetoxy-17,17-äthylendioxy-androsta-3»5-dien umgesetzt.
Smp. 183-1860C, [a]^ -112° (c = 0,104 in Dioxan),
ε235 = !9 700.
Dieses 17-Ketal wird in Tetrahydrofuran-Methanol mit
Natriumborhydrid zu llß-Acetoxy-17,17-äthylendioxy-3ß-hydroxyandrost-5-en
reduziert. Smp. 125-126°C, La]D= -66° (c = 0,102
in Moxan).
Spaltung des Ketals in wässrigem Aceton mit p-Toluolsulfonsäure
gibt llß-Acetoxy-3ß-hydroxy-androst-5-en-17-on, Smp. 193-195°C, [a]D -4° (c = 0,102 in Dioxan).
Dieses 17-Ketosteroid wird mit Dime thy Isulfoxoniummethylid
in Dimethylformamid zu 21-Nor<-llß-acetoxy-17,2oJ>epoxy-3ß-hydroxy-pregn-5-en,
Smp. 155-1560C [aJD -52°*(c =
0,103 in Dioxan) umgesetzt. .
Das Epoxyd wird in Alkohol und konz. Ammoniak im Autoklaven zu llß-Acetoxy-17^-aminomethyl-3ß,17^-dihydroxyandrost-5-en
umgesetzt. Mit Natriumnitrit in Eisessig und
Wasser erhält man daraus das D-Homo-llß-acetoxy-3ß-hydroxyandrost-5-en-17a-on,
Smp. 230-2320C, [<r]D -121° (c = 0,103
in Dioxan).
Verseifung des llß-Acetates in kochender methanolischer
Kalilauge gibt D-Homo-3ß,Hß-dihydroxy-androst-5-en-l7a-on, Smp.
234-2360C, [a]D -143° (c = 0,107 in Dioxan).
Dieses 3,11-Diol wird in Dimethylsulfoxid mit Jiatriumhydrid
und Triphenyläthylphosphoniumbromid zu D-Homo-3ß»llßdihydroxy-pregna-5,17a(20)-dien
umgesetzt. Smp. 172-1730C, [oc]D - 137° (c = 0,104 in Dioxan).
Anschliessende Oxidation nach Oppeuauer gibt D-Homollß-hydroxy-pregna-4,17a(20)-dien-3-on,.Smp.
160-1610C, Lcc]D +96° (c = 0,102 in Dioxan) ε2.- = 15 000.
Oxidation des 4,17a(20)-Diens mit.Osmiumtetroxid
und N-Methylmorpholinoxid-Wasserstoffperoxid führt zu
D-Homo-llß,17aa-(iihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion Smp. 213-2150C,
[a]D + 104° (c = 0,102 in Dioxan) ε242 = 16250.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus D-Homo-llß,17aadihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
das D-Homo-21-acetoxy-Hß,I7aa-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion,
Smp. 220-222°, [a]D + 108° (c = 0,105 in Dioxan), ε2 2 = 14 500.
309?41 / 1 154
23U592
Das Ausgangsmaterial kann, hergestellt werden durch mikrobiologische Dehydrierung von D-Homö-llß,17aa-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
mit Arthrobacter simplex zu D-Homollß,17aa-dihydroxy-pregna--l,4--dien--3,20-dion,
Smp. 208-2120C, La]1, + 47° (c = 0,107 in Dioxan) E342 = 13 900.
5OO mg D-Homohydrocortison werden in 2 ml Pyridin und
2 ml Essigsäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält
reines D-Homohydrocortisonazetat, das mit der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.
1,25 g D-Homo-21-acetoxy-17aa-hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3»20-dion
werden in 53 ml Dioxan gelöst, mit 10,5 ml Wasser, 865 mg N-Bromacetamid, und 5,55 ml lO^iger Perchlorsäure
versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 4,5 g Natriumsulfit und 90 ml Wasser zugegeben.
Nach kurzem Rühren wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Man erhält dünnschichtehromato graphisch nahezu
reines D-Homo-21-acetoxy-llß , ^aoc-dihydroxy-Q-a-brom-pregn-4-en-3,20-dion.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
D-Homohydrocortisonacetat wird in Dimethylformamid in
Gegenwart von Pyridin bei erhöhter Temperatur mit Methansulfonylchlorid
dehydratisiert. Man erhält D-Homo-21-acetoxy-17aahydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion,
Smp. 238-240°C, [α] =
+71° (c = 0,104 in Dioxan) E339 = 16 750.
Beiapiel
5 .
In Analogie zu Beispiel 4 erhält man aus D-Homo-21-acetoxy-17aa-hydroxy-pregna-l,4,9,(H)-trien-3»20-dion,
Smp. 188-190° [a]^ = -1 (c = 0,084 in Dioxan) C238 = 16 700
das D-Homo-21-acetoxy-llß,17aa-dihydro^r-9ce-brom -pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Das Ausgangsmaterial erhält man aus D-Homoprednisolon-21-acetat
in Analogie zu Beispiel 4, zweiter Abschnitt.
905 mg D-Homo-21-acetoxy-9,llß-epoxy-17aa-hydroxypregn-4-en-3,20-dion
werden in 20 ml einer Lösung von" "1,25 Teilen Fluorwasserstoff in 1 Teil Harnstoff 20 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt. Das Eeaktionsgemisch wird auf eine Mischung
von 70 ml konz. Ammoniak und 200 g Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel gibt D-Homo- 21-aeetoxy-llß,17aa-dihydroxy-9a-fluorpregn-4-en-3,20-dion,
Smp. 242-2440C, [a]D =
+137° (c =0,102 in Dioxan) E239 = 16 220.
Als Nebenprodukt wurde D-Homoeortisonacetat isoliert. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
D-Homo-21-acetoxy-9a-bromo~llß, 17aa-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion
wird in abs. Alkohol in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumazetat 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Man
erhält D-Homo-21-aeetoxy-9,llß-epoxy-17aa-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion,
Smp. 226-2280C, [a]D +51° (c =0,103 in Dioxan)
3 Π · M/11 R/.
- 46*-
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus D-Homo-21-acetoxy-9,llß-epoxy-^aa-hydroxy-pregna-l,
4-dien-3»20-dion, Smp. 225-226° [a]D + 63° (c = 0,103 in Dioxan) E348 = 16
(hergestellt aus D-Homo-21-acetoxy-9a-l3roia-llß, 17aa-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion)
das D-Homo-21-acetoxy-9a-fluorllß,17aa-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
* Smp. 240-250° [a]D + 109° (c = 0,106 in Dioxan), Z239 = 15 200.
418 mg D-Homo-21-acetoxy-llß,17aa-dihydroxy~pregn-4-en-3,20-dion
und 250 mg Selendioxid werden in 20 ml t-Butanol und 0,2 ml Eisessig unter Argon 20 Stunden am Eiickfluss gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft. Das erhaltene OeI wird in Essigester gelöst und nacheinander mit
Natriumhydrogenearbonatlösung, Wasser, eiskalter Ammonitimsulfidlösung,verdünntem
Ammoniak, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wird über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie an Eieselgel gibt D-Homo-21-acetoxy-llß,17aa-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
Smp. 220-222*0 [aJ33 + 108°
(c = 0,105 in Dioxan), ε™ = 14 500.
Eine Suspension von 955 mg D-Homohydrocortisonazetat
in 16 ml abs. Methanol wird mit Argon gespült. Bann werden 250 mg Pottasche in 3 1/2 ml Wasser zugetropft und 3/4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Kochsalzlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man
erhält reines D-Homohydrocortison vom Smp. 245-246°C, LaL
+142° (c = 0,102 in Dioxan) E343 = 15850.
Auf gleiche Weise werden hergestellt; aus D-Homoprednisolon-2i-acetat
das D-Homoprednisolon: Smp. 25O0C (Zers.), [a]D . £c = 0,101 in Dioxan),
das D-Homoprednisolon: Smp. 25O0C (Zers.), [a]D . £c = 0,101 in Dioxan),
aus D-Homo-9«-fluor - hydrocortison-21-acetat
das D-Homo-9a-fluor- hydrocortison: Smp.
ΜΏ + 131° (c = 0,102 in Dioxan) ε g = 16 820,
aus D-Homo-9a-fluor- prednisolon-21-acetat
das D-Homo-9«-f luor - prednisolon ι Smp. 241-246° (Zers.)
[a]D + 101° (c = 0,097 in Dioxan), Z7^ = 14'540.
aus 6a-Fluoro-D-homohydrocortison-21-acetat das öa-Pluoro-D-homohydrocortison : Smp. 233-2^5°C
[aJD + 110 (c - Q.103 in Dioxan), E3^6 = 13 400. (genEssen)
aus 6a-Fluoro-D-homoprednisolon-21-acetat
das 6a-Fluoro-D-homoprednisolon : Smp. 26l-264°C
[a]D + 93° (c = 0.106 in Dioxan), S^1 = 15 200
500 ml einer sterilen Nährlösung, enthaltend 5,< Stärkezucker, 0,5$ Corn steep liquor, 0,2$ Natriumnitrat,
Kaliumdihydrogenphosphat, 0,05$ Kaliumchlorid, 0,05$
Magnesiumsulfat, 0,002$ Eisen(II)-sulfat, werden mit einer
zwei Wochen alten Schrägagarkultur von Curvularia lunata (NRRL 238Ο) beimpft und fünf Tage lang bei 3O0C geschüttelt. Die
so erhaltene Vorkultur dient zur Beimpfung eines 20 1 Vorfermenters, der mit 15 1 eines sterilen Mediums, enthaltend
5,0$ Stärkezucker, 0,25$ Corn steep liquor, 0,1$ Natriumnitrat, 0,05$ Kaliumdihydrogenphosphat, 0,025$ Kaliumchlorid, 0,025$
Magnesiumsulfat, 0,001$ Eisensulfat, beschickt ist. Man lässt die Vorkultur 72 Stunden lang unter Rühren (220 Umdrehungen
309841/1154
pro Minute) und Belüftung (15 1 Luft pro Minute) bei
anwachsen. 900 ml der so erhaltenen "Vorkultur werden in einem
20 1 Hauptfermenter überführt, welcher 14,1 1 des gleichen
Mediums wie der Vorfermenter enthält. Man lässt die Kultur unter
Rühren und Belüftung 24 Stunden lang bei 29°C anwachsen, versetztsie
mit einer sterilfiltrierten Lösung von j5»0 g YIa-Hydroxy-21-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3»20-dion
in 150 ml Dimethylformamid und fermentierte weitere 40 Stunden. Dann wird der Fermentationsansatz filtriert, das Filtrat und das Myeel
mit Methylisobutlyketon extrahiert. Die Extrakte werden
vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird
über eine Kieselgelsäule chromatographiert, das erhaltene Rohprodukt aus Aceton/Hexan umktistallisiert und man erhält
das ^
Ein Nährboden bestellend aus 0,15$ Cornsteep, 0,5$ Pepton
und 0,5$ Glucose in destilliertem Wasser, pH 7,3 wird mit
Arthrobacter simplex ATCC 6946 beimpft. Man lässt die Kultur
24 Stunden bei 28° anwachsen und setzt dann eine Lösung von 25 mg D-Homohydrocortison in 1 ml 80#ig wässrigem Aethanol zu. Nach
48-72 Stunden Incubationsdauer wird das Mycel vom Substrat getrennt,
mit Wasser gewaschen und die Waschwässer und das Substrat mit Methylenchlorid extrahiert. Aufarbeitung des Extrairts liefert
D-Homo-llß, 17act, 21-trihydroxypregna-l, 4-dien-3,20-dion
(D-Homoprednisolon).
ο ι ■ -/It
Beispiel 12
690 mg 6ß-Fluor-D-homohydrocortison-21-acetat
werden in 30 ml Eisessig bei Raumtemperatur unter Rühren
mit 0.3 ml ^^-Bromwasserstoff in Eisessig und noch 30
Minuten mit 1,5 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wird eingedampft,
der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit CHpCl2 - 5$ Aceton gibt reines oa-Fluor-D-homohydro-'
cortison-21-acetat, Smp. 137-139°, [α'1β + 110° (c = Q.094
in Dioxan), 6g,g = 14 200. · '
6OO mg D-homohydröco.rtison-21-acetat werden in 6 ml
Orthoäthylformiat und 6 ml absolutem Alkohol unter
Erwärmen gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer Lösung von 6 mg p-Toluolsulfonsäure in 6 ml absolutem
Alkohol versetzt und 8 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 1 Tropfen Pyridin wird das
Re akt ions gemisch auf Wasser gegossen und mit CHp'Cl.
extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man 700 mg 21-Acetoxy-3-äthoxy-llß,17aadihydroxy-D-homopregna-3*5-dien-20-on.
Dieses wird in 25 ml Dimethylformamid und 2,5 ml Wasser während 15 Minuten bei
mit Perchlorylfluorid b;egast. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit CHpCl extrahiert. Die organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält ein Gemisch von 6a-Fluor-D-homohydrocortison-21-acetat
und dessen 6p^Fluor-derivat im Verhältnis
von ca. 1:5·
3Oi ': ': 1 / 1 1
3*9 g D-Homo-21-acetoxy-llß~hydroxy-pregna-4-17a(20)-dien-3-on
werden in 95 ml t-Butanol gelöst und mit 7 ml
Pyridin versetzt. Dann werden 20 mg Osmiumtetroxid und 23 ml
ca. 1,5 N N-Methylfluorpholinoxid-Wasserstoffperoxid-Lösung
in t-Butanol zugegeben. Nach 24 Stunden werden weitere 20 mg
Osmiumtetroxid und weitere 23 ml N-Methylmorpholinoxid-Wasserstoffperoxidlösung
zugegeben. Das Gemisch wird noch 24 Stunden gerührt, dann auf Wasser gegossen und mit CHpCT-gründlich
extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch
Chromatographie an Kieselgel erhält man aus dem öligen Rohprodukt 1,3 g D-Homohydrocortison-21-acetat identisch mit
der Substanz aus Beispiel 1.
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus D-Homo-21-acetoxy-9*llß-epoxy-6a-fluor-17aa-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(hergestellt aus D-Homo-^l-acetoxy-^oc-brom-eafluor-llß,17aa-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion)
das D-Homo-21-acetoxy-6α,9a-difluor-llß,17aa-dihydroxy-pregnal,4-dien-3,20-dion.
Smp. 240-24l°C, (ct]^5 = +92° (c = 0,094
in Dioxan),
Eine Mischung von 1,0 g .5a,6ß-Dichlor-21-acetoxyl^,17-dihydroxy-D-homo-pregnan-3,20-dion,
1,0 g wasserfreiem Natriumacetat und 40 ml 95^igem Aethanol wird
30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird dann auf 250 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
3 0 9 8 4 1/115 4
mit NapSOr getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert
aus Aceton-Hexan umkristallisiert reines 21-Acetoxy-6ßchlor-llßjlT-dihydroxy-D-homo-pregn-^-en-3,20-dion«,
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
21-Acetoxy-llßi-17-dihydroxy-D-homo-pregn-4-en-j5,20~dion
werden mit Aethylenglykol-p-Toluolsulfonsäure in Benzol
zum 3-Monoketal umgesetzt. Das Ketal, wurde in Chloroform
gelöst, auf 0° abgekühlt und mit 1,05 Aequivalenten Chlor versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, bläst dann Stickstoff durch die Lösung
und wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Die
getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Aceton-2NHC1 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Die übliche Aufarbeitung liefert die gemischte Verbindung..
-.,,., Beispiel 17
Eine Mischung von 2,5 g 21~Acetoxy-6ß-chlor-5oc,llß,17-trihydroxy-D-homo-pregna-3#20-dion,
250 ml Eisessig und 10 ml konzentrierte Salzsäure wird 17-Stunden bei 5° stehen
gelassen, sodann auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit NaHCO-,-Lösung und
Wasser neutral gewaschen, mit Na-SO^. getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan reines 21-Acetoxy-6a-chlor-llß,17ai-dihydroxy-D-homo-pregn-4-en-j5»
20-dion.
Das Ausgangsmaterial kann .wie folgt hergestellt we-rden:
5-en-3i20-dion wird mit m-Chlor-perbenzoesäure zum Gemisch
der 5α,6α Epoxide und 5ß,6ß-Epoxide oxidiert und das
5oc,6a-Epoxid durch Chromatographie isoliert. Dieses ^a,6a-Epoxid
wird mit Bortrichlorid in Aether zum 3>3-Aethylen-
30 9 P 4 1 / 1 154 ■ ' ■
- ver-
dioxy-21-acetoxy-6ß-chlor-5a,llß,17-trihydroxy-D-homopregnan-20-on
geöffnet und schliesslich in Aceton mit wenig Salzsäure zum 21-Acetoxy-6ß-chlor-5a.llß,17-trihydroxy-D-homo-5a-pregnan-3,20-dion
gespalten.
Eine Lösung von 3*5 g 21-Acetoxy-17-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,ll,20-trion
wird in 50 ml Methanol und 2 ml Wasser suspendiert, durch Einleiten von Stickstoff von
Sauerstoff befreit und dann mit 2,7 g Semicarbazid-hydrochlorid
und 1,5 g Natriumbicarbonat versetzt. Die Mischung wird 3 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend
noch 20 Stunden bei 45° gehalten. Dann wird langsam mit
80 ml Wasser versetzt, auf 0° abgekühlt und das kristalline
Semicarbazon abgenutscht, Man erhält 12,5 g Kristalle, die
im Vakuum bei 70° getrocknet werden. Das Semicarbazon wird in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur
mit einer Lösung von 6,0 g NaBHj, in 100 ml Wasser versetzt.
Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 5° abgekühlt und vorsichtig mit Essigsäure auf pH 5,5
eingesetzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf das
halbe Volumen eingedampft, mit Wasser versetzt und filtriert. Der Niederschlag wird in 500 ml 2,5 N Salzsäure unter Stickstoff
gelöst. Zu der auf 0-5° abgekühlten Lösung gibt man Lnnerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 5 g Natriumnitrit
in 50 ml Wasser und rührt anschliessend noch 30 Minuten.
Dann wird die Lösung innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 30 g Harnstoff in 50 ml Wasser versetzt, bei einer
Temperatur unterhalb 15° mit 20$ NaOH neutralisiert und
dann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene verdampft und der Rückstand mit 50 ml Acetanhydrid
und 50 ml Pyridin 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten.
Uebliche Aufarbeitung ergibt 14 g Rohprodukt, das. .nach
3 Π 1/115/:
Chromatographie auf Sillcagel reines 21-Acetoxy-llß,17-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion,
Schmelzpunkt 212-213° liefert.
Beispiel 19 Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man
aus oa
das 21-Acetoxy-6a-fluor-llß,17aoc-dihydroxy-D-homo-pregnal,4-dien-3,,20-dion,
Schmelzpunkt 229-232°C, [αί + 101° (c = 0,099 in Dioxan) und 21-Acetoxy-6a-fluor-llß,17aa- ·
dihydroxy-D-hornopregn^-enO^O-dion, Schmelzpunkt 137-139°C,
[a]D = +1100C (c = 0,094 in Dioxan).
Herstellung des Ausgangsstoffes:
D-Homo-llß,17aa-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion wird in
gleichen Mengen absolutem Alkohol und Aethylorthoformiat
in Gegenwart von katalytischen Mengen Saure in 10-1.5 Minuten
bei RT zu 3-Aethoxy-llß,17aa-dihydroxy-D-homopregna-3,5-dien-20-on
umgesetzt. Dieses wird in Dirnethylforrnamid-Wasser
mit Perchlorylfluorid zu einem Gemisch.von öa-Pluoro-llß,17aadihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion,
Schmelzpunkt 178-1800C, [α]« + 70, (c = 0.104 in Dioxan);, ^o^S = 1^ ^00 und
6ß-Fluoro-llß,17aα-dihydroxy-D-homopregn-^^—en-3,20-dion,
Schmelzpunkt 196-198°C umgesetzt. Das β-Fluoroderivat kann
in Eisessig mit HBr zum α-Fluorderivat isometrisiert werden.
3 0' 1- /1Ϊ-Β /;
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der
Formel
in der R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, R9
17 21 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R und R unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy
bedeuten,
und deren. 1,2-Dehydroderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass
a) ein D-Homosteroid der Formel
CH2R' C=O
21
oder dessen 1,2-Dehydroderivat mittels Mikroorganismen oder
daraus gewonnenen Enzymen in 11-Stellung hydroxyliert, oder
309841/1154
23H592
b) ein D-Homosteroid der Formel
HO
III
oder dessen 1,2-Dehydroder±vat mit einem Alkaliacylat behandelt
oder
c) ein D-Homosteroid der Formel I in 1,2-Stellung dehydriert
oder
d) an die ^!!-Doppelbindung eines D-Homosteroids der Formel
CH2R21
C=O
oder eines 1,2-Denydroderivats davon unterchlorige oder unterbrard^
Satire anlagert, oder
e) ein D-Homosteroid der Foimel
3 0 9 8 41/115
c-ierdessen. 1,2-Dehydroderivat mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff
"behandelt, oder
f) eine Acyloxygruppe in einen D-Homosteroid der Formel I oder
17
dessen 1,2-Dehydroderivat, in dem mindestens ein Eest R oder
E. Acyloxy ist, verseift, oder
g) ein 6ß-Fluor-, Chlor- oder Methyl-D-Homosteroid der
Formel I oder ein 1,2-Dehydroderivat davon zum 6ct-Isomeren
isomerisiert, oder
h) ein D-Homosteroid einer der Formeln
oder
HO
Via
mit einem Fluorierungs- oder Chlorierungsmittel behandelt, oder
3'-
/ ■: - CT1 /.
i) eine 17a- oder 21-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der
Formel
CH2OH
oder dessen 1,2-Dehydroderivat acyliert, oder
j) ein D-Homosteroid der Formel
VIII
dehydratisiert, oder
k) die 11-Ketogruppe eines D-Homosteroids der Formel
/115 I'.
0.
- gär-53
CH0R'
21
23H592
IX
oder von dessen 1,2-Dehydroderivat. unter Schutz der j5- und 20-Keto
gruppe zur Hydroxygruppe reduziert, oder
1) die 17(20)-Doppelbindung eines D-Homosteroids der
allgemeinen Formel
0 9-84 1/ 1154
HO
zur Hydroxyketongruppierung oxidiert, oder
m) ein D-Homosteroid der Formel
„21
C=O
HO
H,C
dehydrohalogeniert,
wobei in den obigen Formeln R , R9, R17 und R21
die angegebene Bedeutung haben, R eine Acylozy-
oder Alkoxygruppe R
Fluor, Chlor, oder Methyl und Hai Chlor, Brom oder Jod darstellen.
2. Verfahren nach Anspruch. 1, dadurch, gekennzeichnet,
dass man D-Homosteroide der Formel I und deren 1,2-Dehydroderivate
herstellt, in denen R und R Wasserstoff oder Fluor,
3-0 y>: 4 1 / 1 15'ä
23H592
17 21
und R und R unabhängig voneinander Hydroxy oder
und R und R unabhängig voneinander Hydroxy oder
Alkanoyloxy darstellen.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man D-Homo-9a-fluor-prednisolon-21-acetat
verseift.
23 H
4. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit hormonaler, insbesondere anti-inflammatorischer Wirkung,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel
HO
in der R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl,
ο 17
R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R und
21
R unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy bedeuten,
R unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy bedeuten,
oder ein 1,2-Dehydroderivat davon als wirksamen Bestandteil
mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten Üblichen festen und
flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
309841/1154
23U592
5. Präparate mit hormonaler, insbesondere antiinflammatorischer
Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem D-Homosteroid der Formel I
HO
in der R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl;
α 17
R^ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R ' und
21
R unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy
R unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy
bedeuten,
oder einem 1,2-Dehydroderivat davon.
oder einem 1,2-Dehydroderivat davon.
309841/1154
6. D-Homosteroide der Formel
in der R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl,
ο 17
R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R ' und
21
R unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy
R unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy
bedeuten,
und 1,2-Dehydroderivate davon. - "
und 1,2-Dehydroderivate davon. - "
7. D-Homosteroide gemäss Anspruch 6, wobei R und R
17 21 Wasserstoff oder Fluor und R und R unabhängig voneinander
Hydroxy oder C, g-Alkanoyloxy darstellen.
8. D-Homo-o^x-fluor-prednisolon.
30 9841/115
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