JPS5844360B2 - プレグナンケイノ ｄ− ホモステロイドノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプレグナン系の新規なステロイドに関する。

更に詳細には、本発明はプレグナン系のＤ−ホモステロ
イド及びその製造方法に関する。

本発明によって提供されるＤ−ホモステロイドは、一般
式 〔式中、Ｒ６は水素、フッ素もしくは塩素原子またはメ
チル基を表わし Ｒ９は水素、フッ素、塩素または臭素
原子を表わし、そしてＲ１７及びＲ２１は各々独立にヒ
ドロキシまたはアシルオキシ基を表わす〕 の化合物及びその１，２−デヒドロ誘導体である。

上記のアシルオキシ基は、炭素原子２０個まで、好まし
くは１２個までを含む飽和または不飽和の脂肪族もしく
は前項式、芳香脂肪族（ａｒａＬｉｐｈａｔｉｃ）また
は芳香族カルボン酸から誘導されることが好ましい。

かかる酸の例は、ギ酸、酢酸、ピバリン酸、プロピオン
酸、酪酸、カプロン酸、ヘプチル酸（ｏｅｎａｎｔｈｉ
ｃ ａｃｉｄ）、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸、コハク酸、マロン酸、フマル酸、クエン酸、シク
ロヘキシルプロピオン酸、フェニル酢酸及び安息香酸で
ある。

式Ｉの化合物の好適な群は、Ｒ６及びＲ９が水素または
フッ素原子を表わし、モしてＢ １７及びＲ”がヒドロ
キシまたはＣ１〜６−アルカノイルオキシ基を表わす場
合の化合物である。

特に好適なものはその１，２−デヒドロ誘導体である。

６−位置において置換された化合物の中で、６α−異性
体が好ましい。

本発明によって提供される方法に従えば、上記のＤ−ホ
モステロイド（即ち弐〇の化合物及びその１，２−デヒ
ドロ誘導体）は、 ａ）一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導
体をその１１−位置においで微生物またはそれから得ら
れた酵素を用いてヒドロキシル化するか、 ｂ）一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導
体をアルカリアシレートで処理するか、Ｃ）上記式Ｉの
Ｄ−ホモステロイドを１，２−位置において脱水素化す
るか、 ｄ）一般式 ％式％ ドロ誘導体の９，１１−二重結合に次亜塩素酸または次
亜臭素酸を付加させるか、 ｅ）一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導
体をフッ化水素、塩化水素または臭化水素で処理するか
、 ｆ） Ｒ１７及びＲ２１の少なくとも一方がアシルオ
キシ基を表わす場合の上記式■のＤ−ホモステロイドま
たはその１，２−デヒドロ誘導体におけるアシルオキシ
基をケン化するか、 ｇ）上記式Ｉの６β−フルオル−１６β−クロル−もし
くは６β−メチル−Ｄ−ホモステロイドまたはその】、
２−デヒドロ誘導体を６α−異性体に異性化するか、 ｈ）一般式 ％式％ 化剤で処理するか、 ｉ）一般式 ドをフッ素化剤または塩素 のＤ−ホモステロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導
体における１７ａ−または２１−ヒドロキシ基をアシル
化するか、 ｊ）一般式 ％式％ ドを脱水するか、 ｋ）一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導
体における１１−ケト基を、３−及び２０−ケト基を保
護しつつ還元してヒドロキシ基にするか、 ｌ）一般式 のＤ−ホモステロイドにおける１７（２０）−二重結合
を酸化してヒドロキシ−ケトン基にするか、或いは ｍ）一般式 〔上記各式において、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１７及びＲ２１は
上記式Ｉに示した意味を有し、Ｒはアシルオキシまたは
アルコキシ基を表わし、Ｒ６１はフッ素もしくは塩素原
子またはメチル基を表わし、そしてＨａｌは塩素、臭素
またはヨウ素原子を表わす〕のＤ−ホモステロイドを脱
ハロゲン化水素化する、ことによって製造される。

本方法の具体化例（ａ）によるヒドロキシル化は、１１
−ヒドロキシ基をステロイドに微生物学的に導入する際
のそれ自体公知の方法を用いて行なうことができる。

１１−ヒドロキシル化に際しては、分類学単位（ｔａｘ
ｏｎｏｍｉｃ）の菌類及び分裂菌の微生物、特に層単位
（ｓｕｂ −ｕｎｉ ｔ）のノウ子菌類（Ａｓｃｏｍｙ
ｃｅｔｅｓ）、藻菌類（ｐｈｙｃｏ ｍｙ ｃｅｔｅｓ
）担子菌類（Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ）及び放線
菌目（Ａｃｔｉ−ｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）を用いるこ
とができる。

また化学的手段（例えば亜硝酸塩での処理による）また
は物理的方法（例えば照射による）によって生じた突然
変異体並びに微生物から得られた胞子を含まぬ酵素調製
物を用いることもできる。

１１β−ヒドロキシル化に対して適する微生物はいずれ
も公知のもので且つ容易に入手することができるもので
あり、特に次の属のものである：クルブラリア（Ｃｕｒ
ｖｕｌａｒｉａ）、例えばクルブラリア・ルナータ（Ｃ
，１ｕｎａｔａ） ＮＲＲＬ２３８０ （微工研菌寄第
６７２８号）及びＮＲＲＬ２］ ７８（微工研菌寄第６
７２７号）アブシディア（Ａｂｓｉｄｉａ） 、例えば
アブシディア・コエルラ（Ａ、 ｃｏｅｒｕｌａ） Ｉ
ＦＯ４４３５、コレトトリクム（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒ
ｉｃｈｕｍ） 、例えばコレトトリクム・ビシ（Ｃ，ｐ
ｉｓｉ） ＡＴＣＣＩ ２５２０、ペリキュラリア（Ｐ
ｅｌｌｉｃｕｌａｒｉａ）、例えばペリキュラリア・フ
ィラメントサ（Ｐ、 ｆ ｉ ｌａｍｅｎｔｏｓａ）Ｉ
ＦＯ６６７５、ストレプトミセス（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｍ
−ｙｃｅｓ ） 、例えばストレプトミセス・フラディ
アエ（Ｓ、 ｆｒａｄｉａｅ）Ａ ＴＣＣ１０７４５（
微工研菌寄第６７２９号）、クンニングハメラ（Ｃｕｎ
ｎｉ ｎｇｈａ −ｍｅｌｌａ）ＪＩＪえばクンニング
ハメラ・バイニエリ（Ｃ，ｂａｉｎｉｅｒｉ） ＡＴＣ
Ｃ９２４４、クンニングハメラ・ベルテイセラータ（Ｃ
，ｖｅｒｔｉｃｅｌｌａｔａ）ＡＴＣＣ８９８３、クン
ニングハメラ・エレガンス（Ｃｏｅｌｅｇａｎｓ）ＡＴ
ＣＣ９２４５及びクンニングハメラ・エキヌラータ（Ｃ
，ｅｃｈｉｎｕｌａｔａ） ＡＴＣＣ８９８４。

本方法の具体化例（ｂ）による式■のＤ−ホモステロイ
ドまたはその１，２−デヒドロ誘導体における２１−ハ
ロゲン原子のアシルオキシ基による置換は、式■のＤ−
ホモステロイドまたはその１゜２−デヒドロ誘導体を適
当なアルカリアシレートと共に、該アシレートに対応す
る酸（例えば氷酢酸中の酢酸カリウム）の存在下におい
て加温することにより行なうことができる。

本方法の具体化例（ｅ）による式ＩのＤ−ホモステロイ
ドの１，２−説水素化はそれ自体公知の方法、例えば微
生物学的方法によって、或いは脱水素化剤例えば五酸化
ヨウ素、過ヨウ素酸、二酸化セレン、２，３−ジクロル
−５，６−ジシアツベンゾキノン、クロラニルまたは四
酢酸鉛によって行なうことができる。

１，２−説水素化に際し適する微生物は、例えば分裂菌
類、特に次の属のものである：アルスロバクテル（Ａ
ｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）、例えばアルスロバクテル・
シムプレックス（Ａ、ｓｉｍ−ｐｌｅｘ）ＡＴＣＣ６９
４６、バシルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ）、例えばバシル
ス・レンツス（Ｂ、 １ｅｎｔｕｓ） Ａ Ｔ ＣＣ１
３８０５及びバシルス・スファエリクス（Ｂ。

５ｐｈａｅｒｉｃｕｓ）ＡＴＣＣ７０５５、シュウトモ
ナス属（Ｐ ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えば緑膿菌（
Ｐ、 ａｅｒｕｇｉｎｏ−ｓａ）ＩＦ’０３５０５、フ
ラボバクテリウム属（Ｆ ｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
） 、例えばフラボバクテリウム・フラベスセ７ス（
Ｆ、 ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）ＩＦ”０３０８５、乳酸
桿菌属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ） 、例えば乳酸
短桿菌（Ｌ−ｂｒｅｖｉｓ） Ｉ ＦＯ３３４５及びノ
カルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）例えばノカルジア・オ
パカ（Ｎ、 ｏｐ−ａｃａ）ＡＴＣＣ４２７６゜ 本方法の具体化ｆ！Ｋｄ）を行なう際に、式■のＤ−ホ
モステロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導体を有利
には適当な溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはジオ
キサンの如きエーテル、塩化メチレンまたはクロロホル
ムの如き塩素化された炭化水素、或いはアセトンの如き
ケトン）に溶解し、そして次亜塩素酸または次亜臭素酸
と反応させる。

次亜塩素酸または次亜臭素酸自体は有利には反応混合物
中にその場で生成される：例えばＮ−ブロムまたはＮ−
クロルアミドまたは一イミド、例えばＮ−クロルコハク
酸イミドまたはＮ−ブロムアセトアミド及び強酸、好ま
しくは過塩素酸から生成される。

本方法の具体化例（ｅ）はそれ自体公知の方法で行なわ
れる。

必要に応じて、式■のＤ−ホモステロイドまたはその１
，２−デヒドロ誘導体を不活性溶媒に溶解し、この溶液
を適当なハロゲン化水素で処理する。

本方法のこの具体化剤は、式■の９−フルオル−Ｄ−ホ
モステロイドまたはその１゜２−デヒドロ誘導体を製造
する際の好適な具体化例である。

本方法の具体化例は（ｆ）による式ＩのＤ−ホモステロ
イドまたはその１，２−デヒドロ誘導体におけるアシル
オキシ基のケン化は、それ自体公知の方法、例えば水−
メタノール性炭酸カリウム溶液を用いて行なうことがで
きる。

本方法の具体化例（ｇ）による式Ｉの６β−フルオル−
１６β−クロル−もしくは６β−メチル−Ｄ−ホモステ
ロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導体、特に６β−
フルオル−もしくは６β−クロル−Ｄ−ホモステロイド
またはその１，２−デヒドロ誘導体の異性化は、ジオキ
サンまた氷酢酸の如き溶媒中にて、酸、特に塩化水素酸
の如き無機酸で処理することにより行なうことができる
。

本方法の具体化ｆＥｈ）に従い、式■またはＶＩａのＤ
−ホモステロイドの塩素化は、例えば元素状塩素または
Ｎ−クロルイミド（例えばＮ−クロルスクシンイミド）
もしくはＮ−クロルアミドの如き塩素化剤で処理するこ
とにより行なうことができる。

また本方法の具体化例（ｈ）によるフッ素化は、有利に
はパークロリルフルオライドで処理することにより行な
われる。

６α−及び６β−異性体混合物はクロマトグラフによっ
て分離することができる。

本方法の具体化例（ｉ）による式■のＤ−ホモステロイ
ドまたはその１，２−デヒドロ誘導体における１７ａ−
または２１−ヒドロキシ基のアシル化はそれ自体公知の
方法において、ピリジンの如き酸結合剤の存在下におい
てアシル化剤例えばアシルクロライド（例えばアセチル
クロライド）または酸無水物で処理することにより行な
うことができる。

１７ａ−ヒドロキシ基のアシル化は有利にはｐ−）ルエ
ンスルホン酸の如き酸触媒の存在下において行なわれる
。

本方法の具体化例（ｊ）による式■のＤ−ホモステロイ
ドの脱水は酸（例えば塩化水素酸の如き無機酸）で処理
することにより行なうことができる。

本方法の具体化例侃）を行なう際に、式■のＤ−ホモス
テロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導体の３−及び
２０−位置におけるケト基をまず保護する（例えばケタ
ール化による）。

Ｒ１７及びＢ２１が共にヒドロキシ基を表わす場合、２
０−ケト基はまた１７，２０：２１−ビスメチレンジオ
キシ誘導体の生成によって保護することもできる。

保護されたＤ−ホモステロイドまたはその１，２−デヒ
ドロ誘導体の１１−ケト基の還元は、複合金属水素化物
、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナ
トリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムを用い
て行なうことができる。

本方法の具体化例（１）による式ＸのＤ−ホモステロイ
ドにおける１７（２０）−二重結合の酸化は、例えば触
媒量の四酸化オスミウムの存在下において、ｔｅｒｔ、
−ブタノール／ピリジン中の第三級アミンＮ−オキシド
パーオキシドの如き酸化剤を用いて行なうことができる
。

第三級アミンＮ−オキシトパーオキシドの例は、Ｎ−メ
チルモルホリンＮ−オキシドパーオキシド及びトリエチ
ルアミンオキシドパーオキシドである。

一方、四酸化オスミウムまたは過マンガン酸塩の如き酸
化剤を用いて１７ 、２０−グリコールに酸化し、次い
で更にクロム酸の如き酸化剤を用いて、１７，２０−グ
リコールを所望のヒドロキシケトンに酸化することがで
きる。

本方法の具体化例（ホ）による弐ＭのＤ−ホモステロイ
ドの脱ハロゲン化水素化は塩基（例えばピリジンの如き
有機塩基）を用いて行なうことができる。

上記方法に用いた出発物質は、これらが未知であるか、
または後述したものであるにせよ、公知の方法または後
記の方法と同様にして製造することができる。

本発明によって提供されるＤ−ホモステロイド（即ち、
式■の化合物及びその１，２−デヒドロ誘導体）は、内
分泌活性、特に抗炎症活性を有する。

ラットに対するフェルト−ペレット（ｆｅｌｔ−ｐｅｌ
ｌｅｔ）試験において、下記投薬量によって肉芽腫形成
の４０係阻止が達成された； １１β、１７ａα、２１−トリヒドロキシ−プレダン−
４−エン−３，２０−ジオン２，７■／ゆ；１１β、１
７ａα、２１−）リヒドロキシプレグナ−１゜４−ジエ
ン−３，２０−ジオン０．９Ｔｖ／ｋｇ；１１β、１７
ａα、２１−トリヒドロキシ−９α−フルオループレグ
ン−４−エン−３，２０−ジオン０．３５ｍ９／ｋｇ及
び１１βｔ １７ ａ α１２１−トリヒドロキシ−９
α−フルオル−プレグナ−１゜４−ジエン−３，２０−
ジオン０．０５■／−０本発明によって提供されるＤ−
ホモステロイドは薬物として用いることができる；例え
ば混和し得る薬剤上の担体との混合物として該ステロイ
ドを含んでなる薬剤調製物の形態で用いることができる
。

この担体は経腸、皮下または非経腸投与に適する不活性
の有機または無機性担体物質であることができ、例えば
次のものである：水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクト
ース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ポリアルキレングリコール、黄色ワセリン等。

薬剤調製物は固体形態（例えば錠剤、糖衣丸、生薬もし
くはカプセル剤）、半固体形態（例えば軟膏）または液
体形態（例えば溶液、懸濁液もしくは乳液）にすること
ができる。

必要に応じて、この薬剤調製物は無菌にすることができ
、及び／または補助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、滲透圧を変えるための塩または緩衝剤を含ませ
ることができる。

また該調剤には他の治療上価値ある物質を含ませること
もできる。

以下の実施例は本発明によって提供される方法を説明す
るものである。

参考例 １ メタノ−＃２Ｑｍ中のＤ−ホモ−１１β、１７ａα−ジ
ヒドロキシ−プレダン−４−エン−３゜２０−ジオン３
．８１ｇを１０係メタノール性塩化カルシウム溶液４．
７就及び強熱した酸化カルシウム２．３ｇと混合した。

次いでメタノール２２ｄ中のヨ１り素３．５ｇ及び塩化
カルシウム２．２ｇの溶液を従々に滴下し、この混合物
を更に約１０分間攪拌した。

混合物を氷水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。

塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させた。

得られた粗製のヨウ化物をアセトン５６ｍ１に溶解し、
この溶液を水０．５６ＴＬｌ、氷酢酸０．５６ｍ１及び
酢酸カリウム５．６ｇと混合し、還流下で１８時間沸騰
させた。

この溶液を濃縮し、水／塩化メチレンで処理した。

シリカゲルによりこの粗製の生成物をクロマトグラフに
かけ、Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−１１β。

１７ａα−ジヒドロキシ−プレダン−４−エン−３，２
０−ジオンを得た：融点２１２°−２１３°Ｃ；（ＪＤ
＝＋１４５°（ｃ＝０．１０４、ジオキサン中）。

上記の出発物質は次の如くして製造することができた： ３．１１β−ジアセトキシ−アンドロスタ−３゜５−ジ
エン−１７−オンをオルトギ酸エステル及びｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在下において塩化メチレン中にて室温
でエチレングリコールと反応させ、３，１１β−アセト
キシ−１７，１７−ニチレンジオキシーアンドロスター
３，５−ジエンを得た；融点１８３°〜１８６°Ｃ：
（ＣＸ）１）＝ １１２゜（ｃ＝ｏ、１０４、ジオキ
サン中）；ε２３５＝１９．７００゜ 上記の１７−ケタールをテトラヒドロフラン／メタノー
ル中にて水素化ホウ素ナトリウムで還元し、１１β−ア
セトキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−３β−ヒド
ロキシ−アンドロスト−５〜エンを得た；融点１２５°
〜１２６℃；□□□Ｄ＝−６６° （ｃ＝０．１０２、
ジオキサン中）。

かくして得られたケタールを水性アセトン中にてｐ−ト
ルエンスルホン酸で分裂させ、１１β−アセトキシ−３
β−ヒドロキシ−アンドロスト５−エン−１７−オンを
得た；融点１９３°〜１９５℃；（ロ）Ｄニー４°（ｃ
＝０．１０２、ジオキサン中）。

得られた１７−ケドステロイドをジメチルホルムアミド
中のジメチルスルホキソニウムと反応させ、２１−ツル
ー１１β−アセトキシ−１７゜２０ε−エポキシ−３β
−ヒドロキシ−プレダン−５−エンを得た；融点１５５
°〜１５６°Ｃ；（ｉＤ＝５２°（ｃ＝０．１０３、ジ
オキサン中）。

上記のエポキシドをオートクレーブ中にてアルコール及
び濃アンモニア中で反応させ、１１β−アセトキシ−１
７ε−アミノメチル−３β、１７ε−ジヒドロキシ−ア
ンドロスト−４−エンを得た。

氷酢酸及び水中の亜硝酸ナトＩＪウムとの反応によって
、Ｄ−ホモ−１１β−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−
アンドロスト−５−エン−１７ａ−オンを得た；融点２
３０°〜２３２°Ｃ；■Ｄ＝−１２１゜（ｃ−０，１０
３、ジオキサン中）。

こうして得られた１１β−アセテートを沸騰しているメ
タノール性水酸化カリウム中でケン化し、Ｄ−ホモ−３
β、１１β−ジヒドロキシ−アンドロスト−５−エン−
１７ａ−オンを得た；融点２３４°〜２３６°Ｃ；□□
□１）＝−１４３°（ｃ＝０．１０７、ジオキサン中）
。

得られた３、１１−ジオールをジメチルスルホキシド中
で水素化ナトリウム及びトリフェニルエチルホスホニウ
ムブロマイドと反応させ、Ｄ−ホモ−３β、１１β−ジ
ヒドロキシ−プレグナ−５゜１７ａ（２０）−ジエンを
得た；融点１７２〜１７３°Ｃ；（ｃｊｌ）＝−１３７
°（ｃ＝ ０．１０４、ジオキサン中）。

オフ６ンナウエル（Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ）法による引続
いての酸化により、Ｄ−ホモ−１１β−ヒドロキシ−プ
レグナ−４，１７ａ（２０）−ジエン−３−オンを得た
；融点１６０°〜１６１℃；＠Ｄ＝＋９６°（ｃ＝０．
１０２、ジオキサン中）。

かくして得られた４、１７ａ（２０）−ジエンを四酸化
オスミウム及びＮ−メチルモルホリンオキシド／過酸化
水素で酸化し、Ｄ−ホモ−１１β。

１７ａα−ジヒドロキシ−プレダン−４−エン−３，２
０−ジオンを得た：融点２１３〜２１５８Ｃ；１Ｏ１Ｄ
−＋１０４°（ｃ＝０．１０２、ジオキサン中）。

参考例 ２ 参考例１に述べた方法と同様の方法で、Ｄ−ホモ−１１
β、１７ａα−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエ
ン−３，２０−ジオンから、Ｄ−ホモ−２１−アセトキ
シ−１１β、１７ａα−ジヒドロキシ−プレグナ−１，
４−ジエン−３゜２０−ジオンが得られた： 融点２２００〜２２２°Ｃ：ＣＪＤ＝＋ １０ ｓｏ（
ｃ＝０．１０５、ジオキサン中）；ε２４□＝１４．５
０００上記の出発物質はＤ−ホモ−１１β、１７ａα−
ジヒドロキシ−プレダン−４−エン３，２０−ジオンを
、アルスロバクテル・シムブレックス（Ａ ｒｔｈｒｏ
ｂａｃｔｅｒ ｓｉ ｍｐｌｅｘ ） ＡＴＣＣ６９４
６により微生物学的に脱水素化して、融点２０８°〜２
１２℃； （（り、＝＋ ４７°（ｃ＝０．１０７、ジ
オキサン中）；ε２４２＝１３，９００を有するＤ−ホ
モ−１１β。

１７ａα−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオンを生皮させることによって製造するこ
とができた。

参考例 ３ Ｄ−ホモコルチゾール５００ｍ９をピリジン２ｍｌ及び
無水酢酸２１ｎｌ中にて室温で２４時間攪拌した。

この混合物を氷冷した希塩酸上に注ぎ、塩化メチレンで
抽出した。

抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。

純り−ホモコルチゾールアセテートが得られ、このもの
は参考例１に従って得られた生成物と同一であった。

参考例 ４ Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−１７ａα−ヒドロキシ−
プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３゜２０−ジオン
１．２５ｇをジオキサン５３ｍ１に溶解し、水１０．５
ＴＬｌ、Ｎ−ブロムアセトアミド８６５■、１０係過塩
素酸５．５ ｍｌと混合し、室温で１５分間攪拌した。

次に亜硫酸ナトリウム４．５ｇ及び水９０ｍ１を加えた
。

短時間攪拌した後、混合物を塩化メチレンで抽出し、抽
出液を水で洗浄し、硫酸ナトＩＪウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。

こうしてＤ−ホモ−２１−アセトキシ−１１β。

１７ａα−ジヒドロキシ−９α−プロモープレダン−４
−エン−３，２０−ジオンが得うれ、このものは薄層ク
ロマトグラフによりほとんど純粋であった。

出発物質は次の如くして製造することができた：Ｄ−ホ
モヒドロコルチゾンアセテートをジメチルホルムアミド
中にてピリジンの存在下において昇温下で、メタンスル
ホニルクロライドで脱水した。

かくしてＤ−ホモ−２１−アセトキシ−１７ａα−ヒド
ロキシ−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０
−ジオンが得られた；融点２３８°〜２４０６Ｃ；（Ｏ
ＩＤ＝＋７１°（ｃ＝０．１０４、ジオキサン中）：ε
２３．＝１６，７５０゜参考例 ５ 参考例４に述べた方法と同様にして、Ｄ−ホモ−２１−
アセトキシ−１７ａα−ヒドロキシ−プレグナ−１，４
，９（１１）−）リエンー３゜２０−ジオン〔融点１８
８°〜１９０°Ｃ；（ａ）Ｄ”−Ｉ （ｅ＝０．０８４
、ジオキサン中）；ε２３８＝１６．７００）から、Ｄ
−ホモ−２１−アセトキシ−１１β、１７ａα−ジヒド
ロキシ−９α−ブロム−プレグナ−１，４−ジエン−３
，２０−ジオンが得られた。

出発物質は参考例４の第二節に述べた方法と同様にして
、Ｄ−ホモプレドニソロン−２１−アセテートから製造
した。

参考例 ６ Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−９，１１β−エポキシ−
１７ａα−ヒドロキシ−プレダン−４−エン−３，２０
−ジオン９０５ｍ９を尿素１部中のフッ化水素１．２５
部の溶液２０ＴＬｌ中にて室温で２０分間攪拌した。

この混合物を濃アンモニア７０ＴＬｌ及び氷２００ｇの
混合物上に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。

抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして
蒸発させた。

シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、Ｄ−ホモ−２１
−アセトキシ−１１β、１７ａα−ジヒドロキシ−９α
−フルオロ−プレダン−４−エン−３，２０−ジオンを
得た：融点２４２°〜２４４’Ｃ；［６）Ｄ＝＋ １３
７°（ｃ＝０．１０２、ジオキサン中）；ε２３．＝１
６，２２０゜ また副生成物としてＤ−ホモコルチゾンアセテートが分
離された。

出発物質は次の如くして製造することができた；Ｄ−ｔ
、モー２１−アセトキシ−９α−ブロム−１１β、１７
ａα−ジヒドロキシ−プレダン−４−エン−３，２０−
ジオンを無水酢酸カリウムの存在下において、無水アル
コール中で還流下に２４時間沸謄させた。

こうしてＤ−ホモ−２１−アセトキシ−９，１１β−エ
ポキシ−１７ａα−ヒドロキシ−プレダン−４−エン−
３，２０−ジオンが得られた；融点２２６°〜２２８℃
：＠Ｄ＝＋５１＠（ｃ＝０．１０３、ジオキサン中）；
ε２４、＝１４、ｉｏｏ。

参考例 ７ 参考例６に述べた方法と同様にして、Ｄ−ホモ−２１−
アセトキシ−９，１１β−エポキシ−１７ａα−ヒドロ
キシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン〔
融点２２５〜２２６°Ｃ；（ｄ）Ｄ＝＋６３°（ｃ＝０
．１０３、ジオキサン中）；ε２，８＝１６，９００
（Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−９α−ブロム−１１β
、１７ａα−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン
−３，２０−ジオンから製造）〕から、〕Ｄ−ホモー２
１−アセトキシー９αフルオル−１１，１７ａα−ジヒ
ドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ンが得られた：融点２４０°〜２５０℃；＠Ｄ＝＋１０
９°（ｃ＝０．１０６、ジオキサン中）；ε２３９＝１
５，２００゜ 参考例 ８ Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−１１β、１７ａα−ジヒ
ドロキシ−プレダン−４−エン−３，２０−ジオン４１
８ｍＪ？及び二酸化セレン２５０ｍ９をｔｅｒｔ −
ブタノール２０ｍ１及び氷酢酸０．２ ｒｕｌ中にて、
アルゴン下で２０時間還流下で攪拌した。

この混合物を沢過し、そして蒸発させた。

得られた油を酢酸エチルに溶解し、順次、重炭酸ナトリ
ウム溶液、水、氷冷した硫化アンモニウム溶液、希釈ア
ンモニア、水、希塩酸及び水で洗浄した。

酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真
空下で蒸発させた。

シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、Ｄ−ホモ−２１
−アセトキシ−１１β、１７ａ（Ｉ ジヒドロキシ−
プレグナ−１゜４、ジエン３，２０−ジオンを得た：融
点２２０〜２２２°Ｃ；＠ゎ＝＋Ｉ０８°（ｃ＝ｏ、Ｉ
Ｏ２、ジオキサン中）；ε８□＝１４，５００゜ 参考例 ９ 無水メタノール１６ｍ１．中のＤ−ホモコルチゾールア
セテート９５５■の懸濁液にアルゴンを吹き込んだ。

次いで水３．５ ｍ１．中の炭酸カリウム２５０■を滴
下し、この混合物を室温で０．７５時間攪拌した。

混合物を塩化す） ＩＪウム溶液上に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出した。

抽出液を洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。

かくして純粋なり一ホモコルチゾールが得られた：融点
２４５°〜２４６°Ｃ：□□□Ｄ＝＋１４２°（ｃ＝０
．１０２、ジオキサン中）：ε２４２＝１５，８５０゜ 上記同様の方法で次のものが得られた： Ｄ−ホモプレドニソロンー２１−アセテートから、 Ｄ−ホモプレドニソロン、融点２５０℃（分解）（ｉｌ
）＝＋１０５°（ｃ＝０．１０１、ジオキサン中）；ε
カ□＝１４，４００； Ｄ−ホモ−９α−フルオル−コルチゾール−２１−アセ
テートから、 Ｄ−ホモ−９α−フルオル−コルチゾール、融点２３９
°〜２４１°Ｃ：１Ｏ１１）＝＋１３１°（ｃ＝０．１
０２、ジオキサン中）；ε２３９＝１６，８２０：Ｄ−
、］−、］モー９α−フルオループレドニンロン２１−
アセテートから、 Ｄ−ホモ−９α−フルオル−プレドニソロン、融点２４
１°〜２４６℃（分解）；ｌ０ＩＤ＝＋１０１（ｃ＝ｏ
、ｏ９７、ジオキサン中）；ε２３８＝１４．５４０； ６α−フルオル−Ｄ−ホモコルチゾール−２１−アセテ
ートから、 ６α−フルオル−Ｄ−ホモコルチゾール、融点２３３〜
２３５℃；（ｃｊｌｐ＝＋１１０°（ｃ＝０．１０３、
ジオキサン中）；ε２３６＝１３，４００：６α−フル
オル−Ｄ−ホモプレドニソロン−２１−アセテートから
、 ６α−フルオル−Ｄ−ホモプレドニソロン、融点２６１
〜２６４°Ｃ；□Ｄ＝＋９３°（ｃ＝０．１０６、ジオ
キサン中）；ε２４１＝１５，２００゜実施例 １ 殿粉シロップ０．５ ％、トウモロコシ浸漬液０．５係
、硝酸ナトリウム０．２％、リン酸二水素カリウムｏ、
１％、塩化カリウムｏ、ｏ５％、硫酸マグネシウムｏ、
ｏ５％、硫酸第一鉄０．００２％を含む無菌の培養媒質
５０Ｍを、２週間の寒天斜面培養によるクルブラリア−
／Ｌ／ナータ（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ １ｕｎ−ａｔａ
）ＮＲＲＬ２３８０ （微工研菌寄第６７２８号）で接
種した。

この培養は３０℃で振盪しながら５日間行なった。

こうして得られた培養液は、殿粉シロップ５係、トウモ
ロコシ浸漬液０．２５％、硝酸ナトリウムｏ、ｘ％、リ
ン酸二水素カリウム０．０５％、塩化カリウム０．０２
５％、硫酸マグネシウム０．０２５％、硫酸第一鉄ｏ、
ｏｘ％を含む無菌の媒質１５１に接種するのに用いた。

この培養は２９℃で攪拌しく２ｚｏｐ−ｐ−ｍ−）且つ
通気（１５１７分）しながら７２時間行なった。

こうして得られた培養液９００ｍＡ！を上記の培養媒質
１４．１Ａを含む醗酵器に移した。

この培養を２９℃で攪拌し且つ通気しながら２４時間行
なった。

その後、ジメチルホルムアミド１５０ｍ１中の２１−ア
セトキシ−１７ａα−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−プレダン
−４−エン−３，２０−ジオン３．Ｏｇの溶液を１過し
て無菌にして加えた。

次いで培養液を更に４０時間培養し、濾過し、１液及び
菌糸体をメチルイソブチルケトンで抽出した。

抽出液を一緒にし、減圧下で濃縮した。

残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、粗製の生
成物をアセトン−ヘキサンから再結晶し、Ｄ−ホモコル
チゾール、すなわち、１１β、１７ａα、２１−トリヒ
ドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレグネン−３−７２０−ジ
オンを得た。

参考例 】Ｏ 蒸留水中にトウモロコシ浸漬液ｏ、１５％、ペプトン０
．５係及びグリコース０．５ ％からなるｐＨ値７．３
の培養媒質にアルスロバクテル・シムプレックス（Ａｒ
ｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｉｍｐｌｅｘ）ＡＴＣＣ６９
４６を接種した。

この培養液を２８℃で２４時間培養し、次いで８０係水
性工タノール１ｍｌ中のＤ−ホモコルチゾール２５■の
溶液を加えた。

４８〜７２時間培養した後、基質の菌糸体を分離し、水
で洗浄し、洗液及び基質を塩化メチレンで抽出した。

抽出液を処理し、Ｄ−ホモ−１１β、１７ａα。２１−
トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−
ジオン（Ｄ−ホモプレドニソロン）を得た。

参考例 １１ 酢酸３０７７Ｉｌ中の６β−フルオル−Ｄ−ホモコルチ
ゾール−２１−アセテート６９０■を室温で酢酸中の臭
化水素の２０％溶液０．３ ｍｌと混合した。

３０分後、ピリジン１．５ＴＬｌを加えた。

この混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに採り入れ
、希釈炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた
。

残渣をアセトン５係の塩化メチレンを用いて、シリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけ、純粋な６α−フルオル−
Ｄ−ホモコルチゾール−２１−アセテートを得た：融点
１３７〜１３９°Ｃ；（ＪＤ＝＋ １ Ｉ Ｏ’（ｃ＝
ｏ、ｏ ９４、ジオキサン中）；ε２３６＝１４，２０
０゜ 参考例 １２ Ｄ−ホモコルチゾール−２１−アセテート６００■をオ
ルトギ酸エチル６ｍｌ及び無水エタノールＧＴＬｌ中に
加熱しながら溶解した。

この溶液を室温に冷却し、無水エタノール６ｍｌ中のｐ
−トルエンスルホン酸６７ｎＩ？の溶液を加えた、混合
物を室温で８時間放置した。

ピリジン１滴を加えた後、この混合物を水に注ぎ込み、
塩化メチレンで抽出した。

有機相を乾燥し、蒸発させ、２１−アセトキシ−３−エ
トキシ−１１β、１７ａα−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプ
レグナ−３，５−ジエン−２０−オン７００ｍＩ？が得
られ、このものをジメチルホルムアミド２５ｍ１及び水
２．５ ｍｌ中に溶解した。

０℃で１５分間にわたり、ガス状のパークロリルフルオ
ライドを導入した。

この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出
した。

有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。

こうして約１：５の比における６α−フルオル−Ｄ−ホ
モコルチゾール−２１−アセテート及びその６β−異性
体の混合物が得られた。

参考例 １３ Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−１１β−ヒドロキシプレ
グナ−４，１７ａ（２０）−ジエン−３−オン３．９ｇ
をｔｕｔ−ブタノール９５ｍ１に溶解した。

ピリジン７ｒｕｌ、次いでｔｕｔ−ブタノール中の四酸
化オスミウム２０１ｎ９及び１．５Ｎ Ｎ−メチルモ
ルホリンオキシド／過酸化水素２３ｍ１の溶液を加えた
。

２４時間後、更にＮ−メチルモルホリンオキシド／過酸
化水素２３ｍＡ’を加えた。

この反応混合物を２４時間攪拌し、水に注ぎ込み、塩化
メチレンで十分に洗浄した。

有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。

粗製の油状生成物をシリカゲル上でクロマトグラフにか
け、Ｄ−ホモコルチゾール−２１−アセテ−１−１，３
ｇが得られ、このものは参考例１の生成物と同一であっ
た。

参考例 １４ 参考例６と同様にして、Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−
９，１１β−エポキシ−６α−フルオル−１７ａα−ヒ
ドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン
（Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−９α−ブロム−６α−
フルオル−１１β、１７ａα−ジヒドロキシプレグナ−
１，４−ジエン−３゜２０−ジオンから製造したもの）
から、化合物Ｄ−ホモー２１−アセトキシ−６α、９α
−シフル、ｔ／Ｌ’−１１β、１７ａα−ジヒドロキシ
プレグナ−１゜４−ジエン−３，２０−ジオンが得られ
た：融点２４０〜２４１°Ｃ；□□□課＝＋９２°（ｃ
＝０．０９４、ジオキサン中）；ε２３８＝１６，１
００゜参考例 １５ ５α、６α−ジクロル−２１−アセトキシ−１１β、１
７ａα−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモ−プレグナン−３，２
０−ジオン１．Ｏｇ、無水酢酸ナトリウム１．０ｇ及び
９５係工タノール４０ｍ１の混合物を３０分間還流下に
加熱した。

次いでこい反応混合物を氷水２５０ｍ１に注ぎ込み、塩
化メチレンで抽出した。

抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。

残渣をアセトン−ヘキサンから再結晶し、純粋な２１−
アセトキシ−６β−クロル−１１β、１７ａα−ジヒド
ロキシ−Ｄ−ホモプレダン−４−エン−３，２０−ジオ
ンを得た。

出発物質は次の如くして製造することができた：２１−
アセトキシー１１β、１７ａα−ジヒドロキシ−Ｄ−ホ
モプレダン−４−エン−３，２０−ジオンをベンゼン中
のエチレングリコール及びｐ−トルエンスルホン酸と反
応させ、３−モノケタールを得た。

このケタールをクロロホルムに溶解し、この溶液を０℃
で１．０５当量の塩素で処理した。

反応混合物を放置して室温にし、その際に窒素を溶液中
に吹き込んだ。

洗浄して乾燥した後、溶液を蒸発させ、残渣を室温で５
時間アセトン−２ＮＨＣ１と共に放置した。

常法で処理し、所望の化合物を得た。

参考例 １６ ２１−アセトキシ−６β−クロル−５α、１１β。

１７ａα−トリヒドロキシ−Ｄ−ホモ−プレグナ−３，
２０−ジオン２．５．９１氷酢酸２５０ＴＬｌ及び濃塩
酸１０ｍ１の混合物を５℃で１７時間放置し、次いで氷
水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。

抽出液を重炭酸ナトリウム溶液及び水で中性になるまで
洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。

残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶させた後、純粋な
２１−アセトキシ−６α−クロル−１１β。

１７ａα−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモ−プレダン−４−エ
ン−３，２０−ジオンを得た。

出発物質は次の如くして製造することができた３、３−
エチレンジオキシ−２１−アセトキシ−１１β、１７ａ
α−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレダン−５−エン−３，
２０−ジオンをｍ−クロル過安息香酸で酸化して、５α
、６α−及び５β、６β−エポキシドの混合物を得た。

５α、６α−エポキシドをクロマトグラフによって分離
し、エーテル中の三塩化ホウ素と反応させ、３，３−エ
チレンジオキシ−２１−アセトキシ−６β−クロル−５
α１１β、１７ａα−トリヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグ
ナン−２０−オンが得られ、このものをアセトン中の少
量の塩化水素酸と反応させ、２１−アセトキシ−６β−
クロル−５α、１１β、１７ａα−トリヒドロキシ−Ｄ
−ホモ−５α−プレグナン−３゜２０−ジオンを得た。

参考例 １７ ２１−アセトキシ−１７ａα−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−
プレダン−４−エン−３，１１，２０−トリエン３．５
９をメタノール５０ｍ１及び水２ｍｌ中に懸濁させた。

この懸濁液に窒素を吹き込んで酸素を除去した。

その後、セミカルバジド塩酸塩２．７ｇ及び重炭酸ナト
リウム１．５ｆＩを加えた。

この反応混合物を３３Ａ時間還流下で加熱し、次いで４
５℃に２０時間保持した。

水８０ＴＬｌを従々に加え、混合物をＯ′Ｃに冷却した
。

結晶性のセミカルバゾンを吸引Ｐ別し、減圧下にて７０
℃で乾燥した。

このセミカルバゾンをテトラヒドロフラン３００ＴＬｌ
に溶解し、水１００ｍ１中のホウ水素化ナトリウム６．
０ｇの溶液と反応させた。

この反応混合物を室温で２時間攪拌し、５°Ｃに冷却し
、注意して酢酸を添加することによってｐＨ値を５．５
に調節し、そして濃縮した。

次に水を加え、この混合物をｆ過した。

沈殿物を窒素雰囲気下にて２．５Ｎ塩酸５００ＷＬｌ中
に溶解した。

この溶液に、水５０ｍ１！中の亜硝酸す） ＩＪウム５
ｇの溶液を０〜５℃で１０分以内に加えた。

３０分間攪拌した後、水５０７７ｉｌ中の尿素３１の溶
液を５分以内に加えた。

生じた溶液を１５℃を超えない温度にて２０係水酸化ナ
トリウム溶液で中和し、クロロホルムで数回抽出した。

抽出液を蒸発乾固させ、残渣を無水酢酸５０７ＴＬｌ及
びピリジン５０ｍ１の添加後、室温で２時間放置した。

常法で処理し、粗製の生成物が得られ、このものをシリ
カゲル上でクロマトグラフにかけた後、融点２１２〜２
１３℃ノ純粋な２１−アセトキシ−１１β、１７ａα−
ジヒドロキシ−ブレダン−４−エン−３−２０−ジオン
を得た。

参考例 １８ 参考例１と同様にして、６α−フルオル−１１β、１７
ａα−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモ−プレダン−４−エン−
３，２０−ジオンから、化合物２１−アセトキシ−６α
−フルオル−１１β。

１７ａα−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモ−プレグナ−１゜４
−ジエン−３，２０−ジオン、融点２２９〜２３２℃、
□□□Ｉ）＝＋１０１°（ｃ＝０．０９９、ジオキサン
中）、及び２１−アセトキシ−６α−フルーＪ＃−１１
β、１７ａα、−ジヒドロキシープレグン−４−エン−
３，２０−ジオン、融点１３７〜１３９℃、（社）Ｄ＝
＋１１０°（ｃ＝０．０９４、ジオキサン中）、が得ら
れた。

出発物質の製造＝１１β、１７ａα−ジヒドロキシ−Ｄ
−ホモプレダン−４−エン−３，２０−ジオンを触媒量
の酸の存在下において室温で１０〜１５分間、等量の無
水エタノール及びエチルオルトホルメートと反応させ、
３−エトキシ−１１β、１７ａα−ジヒドロキシ−Ｄ−
ホモ−プレグナ−３，５−ジエン−２０−オンを得た。

このエノールエーテルをジメチルホルムアミド／水中で
パークロリルフルオライドと反応させ、６α−フルオル
−１１β、１７ａα−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモ−プレダ
ン−４−エン−３゜２０−ジオン、融点１７８〜１８０
℃、Ｃｃｉ） Ｄ ＝＋７０°（ｃ＝０．１０４、ジオ
キサン中、）、ε２３８＝１３，５００．及びその６β
−異性体、融点１９６〜１９８℃、の混合物を得た。

この６β−異性体を酢酸中のＨＢαで処理して異性化し
、６α−異性体を生成させることができた。

実施例 ２ クルブラリア菌株の代りにクンニングハメラ・バイニエ
リ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌ ｂａｉｎｉｅｒｉ
）ＡＴＣＣ９２４４を用いて実施例１と同じ条件下で６
０時間培養した後に、】１β、１７ａα、２１−）リヒ
ドロキシーＤ−ホモー４−プレクネンー３゜２０−ジオ
ン、融点２４５〜２４６°；ε２４２＝１５２００が得
られた。

実施例 ３ 実施例１と同様にして、クルブラリア・ルナータ（Ｃｕ
ｒｖｕｌａｒｉａ １ｕｎａｔａ ） ＮＲＲＬ ２３
８０ （微工研菌寄第６７２８号）を培養した。

予備培養物９００ｍ１を、コーンステイブ液１係、大豆
粉１係及び大豆油０．００５％を含む無菌の培地３０１
を含む５０１発酵容器に入れた。

この培養物を通気（３０リットル／分）下に攪拌（２２
０ｒｐｍ）しながら２９℃で１２時間振盪した。

メチルセロソルブ２００ｍ１中の２１−アセトキシ−６
α−フルオロ−１７ａα−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−プレ
ダン−４−エン−３，２０−ジオン６ｇの溶液を該培養
物に加えた。

発酵の過程をコントロールするため試料を採った。

６８時間（接触時間５２時間）後、発酵を止めた。

発酵液をＦ別し、ｒ液及び菌糸体をメチルイソブチルケ
トンで抽出した。

抽出液を精製し、減圧下に濃縮した。

濃縮液をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。

最初のフラクションは未反応の及びケン化された出発原
料を含んでいた。

中間フラクションからは融点２３５〜２３６℃の６α−
フルオロ−１１β、−１７ａα。

２１−トリヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレグネン−３
，２０−ジオンが得られた。

実施例 ４ クルブラリア・ルナークＮＲＲＬ２１７８ （微工研菌
寄第６７２７号）を用いる以外、実施例３と同じ条件下
に、２１−アセトキシ−６α−フルオロ−１７ａα−ヒ
ドロキシ−Ｄ−ホモ−プレダン−４−エン−３，２０−
ジオンを６α−フルオロ−１１βｔ１７ａα、２１−
トリヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレダン−３，２０−
ジオンに変えた。

この化合物は実施例３で製造した化合物と同一であった
。

実施例 ５ クンニングハメラ・バイニエリＡＴＣＣ９２４４を用い
る以外、実施例３と同じ条件下に、２１−アセトキシ−
６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−プレ
ダン−４−エン−３，２０−ジオンを６α−フルオロ−
１１β、１７ａα。

２１−トリヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレグネン−３
，２０ジオンに変えた。

この化合物は実施例３で製造した化合物と同一であった
。

実施例 ６ クニングハメラ・エレガンス（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ
ｅ−１１ａ ｅｌｅｇａｎｓ）ＡＴＣＣ９２４５を用い
、実施例３と同じ条件下に、２１−アセトキシ−６α−
フルオロ−１７ａα−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−プレダン
−４−エン−３，２０−ジオンを唯一の反応生成物とし
ての６α−フルオロ−１１β、１７ａαツ２１−トリヒ
ドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレグネン−３，２０−ジオ
ンに変えた。

参考例 １９ ペプトンｉ、５’Ｌコーンステイープ液１．２係及び硫
酸マグネシウム０．２係を含む栄養培養液５００ｍ１！
ヲ含ム２１３エルレンマイヤーフラスコを殺菌し、バチ
ルス・レンツス（Ｂａｃｉ １ｌｕｓ １ｅｎｔｕｓ
）ＡＴＣＣ１３８０５の３日間たった寒天斜面培養物を
接種し、３０℃で２４時間振盪した。

かくして得られた予備培養物を、酵母抽出物０．２係、
コーンステイブ液１％及び澱粉砂糖ｏ、１％を含む１２
１℃及び１．１気圧で予め殺菌した栄養培養液３０１を
含む５０１発酵容器に接種するのに用い、ｐＨを７．０
にした。

消泡剤としてのシリコーンＳＨを添加した後、培養液を
通気下に攪拌しながら２９℃で発芽させた。

６時間後、ジメチルホルムアミド１５０ｍ１中の６α−
フルオロ−１１β、１７ａα。

２１−トリヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレグネン−３
，２０−ジオン７．５ｇの溶液を加えた。

３７時間（接触時間３１時間）後、発酵を止め、栄養培
養液をメチルイソブチルケトン各１０１で２回抽出した
。

抽出物を一緒にし、減圧下に濃縮した。

残留物をヘキサンで洗浄し、酢酸エチルから再結晶した
。

融点２６５〜２６７℃の６α−フルオロ−１１β、１７
ａα、２１−トリヒドロキシ−Ｄ−ホモ−１，４−プレ
グナジェン−３，２０−ジオン４．４ｇが得られた。

参考例 １９ 参考例１と同じ条件下にペリキュラリア・フィラメント
サ・エフ・エスピー・ササキ（Ｐｅｌｌｉｃ−ｕｌａｒ
ｉａ ｆｉｌａｍｅｎｔｏｓａ ｆ、 ８ｐ、 ｓａｓ
ａｋｉ）ＡＴＣＣ１３２８９を発芽させた。

この予備培養物９００Ｍを、液状澱粉砂糖（３係グルコ
ース）６％、コーンステイブ液１．０係、ＮａＮＯ３０
，２％、ＫＨ２ＰＯ４０，１係、Ｋ２ＨＰＯ４０，２係
、Ｍｇ５０４ｏ、ｏ５％、ＦｅＳＯ４０，００２％及び
Ｋｃｌｏ、ｏ５％を含む殺菌した培地１４１を含む２０
１発酵容器に加えた。

培養物を通気（３０ｌ／分）下に攪拌（２２０ｒｐｍ）
Ｌながら２９℃で生育させた。

次いでジメチルホルムアミド１００１中の６α−メチル
−１７ａα、２１−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレ
グネン−３，２０−ジオン−２１−アセテート３ｇの殺
菌沢過液を加え、同じ条件下で発酵をつづけた。

３７時間（接触時間３５時間）後、発酵液を１過し、菌
糸体及び１液をメチルイソブチルケトンで抽出した。

残留物をヘキサンで洗浄し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけた。

塩化メチレン−アセトン（１：１）を用いるグラジェン
ト溶出により、第一フラクションとしてケン化された出
発原料８７０■が得られた。

中間フラクションからは酢酸エチル−イソプロピルエー
テルから再結晶後に融点２１８〜２１９°Ｃの６α−メ
チル−１１β、１７ａα、２１−１リヒドロキシーＤ−
ホモ−４−プレクネンー３゜２０−ジオン１３３ｍ９が
得られた。

実施例 ８ 実施例７の条件下に、ペリキュラリア・フィラメントサ
（Ｐｅｌｌｉｃｕｌａｒｉａ ｆｉｌａｒｎｅｎｔｏｓ
ａ）菌株ＩＦ”Ｏ６６７５を用いて発酵を繰返した。

かくして得られた化合物は実施例７のものと同一であっ
た。

参考例 ２０ 実施例７の条件下に、ジメチルホルムアミド５０ＴＬｌ
中に溶解した６α−メチル−１１β、１７ａα。

２１−トリヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレグネン−３
，２０−ジオン６４０ｒｎ９をバチルス・レンツス（Ｂ
ａｃｉｌｌｕｓ １ｅｎｔｕｓ）ＡＴＣＣｌ ３８０５
を共に４９時間（接触時間４３時間）発酵させた。

そのままの生成物をヘキサンで洗浄し、クロロホルム−
メタノール（９：］）を用いプレパラテイプ薄層クロマ
トグラフィーによって精製した。

イソプロピルエーテル−アセトンから再結晶後、融点２
１８〜２２０°Ｃの６α−メチル−１１β。

１７ａα、２１−）リヒドロキシーＤ−ホモ−１゜４−
プレグナジェン−３，２０−ジオン１０５■が得られた
。

なお、本発明の主な実施態様を示せば次のとおりである
。

１）一般式 〔式中、Ｒ６は水素、フッ素もしくは塩素原子またはメ
チル基を表わし Ｒ９は水素、フッ素、塩素または臭素
原子を表わし、そしてＲ１７及びＲ”は各々独立にヒド
ロキシまたはアシルオキシ基を表わす〕 のＤ−ホモステロイド及びその１，２−デヒドロ誘導体
を製造するに当り、 ａ）一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導
体をその１１−位置において微生物またはそれから得ら
れた酵素を用いてヒドロキシル化するか、 ｂ）一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導
体をアルカリアシレートで処理するか、 Ｃ）上記式ＩのＤ−ホモステロイドを１，２−位置にお
いて脱水素化するか、 ｄ）一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導
体の９，１１−二重結合に次亜塩素酸または次亜臭素酸
を付加させるか、 ｅ）一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導
体をフッ化水素、塩化水素または臭化水素で処理するか
、 ｆ）Ｒ１７及びＲ２１の少なくとも一方がアシルオキシ
基を表わす場合の上記式〇のＤ−ホモステロイドまたは
その１，２−デヒドロ誘導体におけるアシルオキシ基を
ケン化するか、ｇ）上記式Ｉの６β−フルオル−６β−
クロル−もしくは６β−メチル−Ｄ−ホモステロイドま
たはその１，２−デヒドロ誘導体を６α−異性体に異性
化するか、 ｈ）一般式 のＤ−ホモステロイドをフッ素化剤または塩素化剤で処
理するか、 ｉ）一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導
体における１７ａ−または２１−ヒドロキシ基をアシル
化するか、 ｊ）一般式 ％式％ ドを脱水するか、 ｋ）一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１，２−デヒドロ誘導
体における１１−ケト基を、３−及び２〇−基を保護し
つ一つ還元してヒドロキシ基にするか、 １）一般式 のＤ−ホモステロイドにおける１７（２０）二重結合を
酸化してヒドロキシ−ケトン基にするか、或いは ｍ）一般式 〔上記の各式において、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１７及びＲ”は
上記式Ｉにおいて示した意味を有し、Ｒはアシルオキシ
またはアルコキシ基を表わし、Ｒ６１はフッ素もしくは
塩素原子またはメチル基を表わし、そしてＨａｌは塩素
、臭素またはヨウ素原子を表わす〕 のＤ−ホモステロイドを脱ハロゲン化水素化することを
特徴とする前記一般式■のＤ−ホモステロイドまたはそ
の１，２−デヒドロ誘導体の製造方法。

２）Ｒ６及びＲ９が水素またはフッ素原子を表わし、そ
してＲ１７及びＲ２１がヒドロキシまたはＣ１〜６−ア
ルカノイルオキシ基を表イつす場合の上記■に示した化
合物またはその１，２−デヒドロ誘導体を製造する際の
上記Ｉによる方法。

３）Ｄ−ホモ−９α−フルオル−プレドニソロン−２１
−アセテートをケン化する際の上記１または２による方
法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 〔式中、Ｒ６は水素もしくはフッ素原子またはメチル基
   を表わし、そしてＲ２１はヒドロキシまたは低級′アル
   カノイルオキシ基を表わす〕 のＤ−ホモステロイドを含有する培地中で、クルブラリ
   ア属、アブシディア属、コレトトリクム属、ペリキュラ
   リア属、ストレプトミセス属またはクンニングハメラ属
   に属するステロイドの１１β−ヒドロキシル化能をもつ
   微生物を培養し、その培養物から一般式 〔式中、Ｒ６は前記の意味を有する〕 のＤ−ホモステロイドを回収することを特徴とする上記
   一般式（Ｉａ）のＤ−ホモステロイドの製造方法。