PL98712B1 - Sposob wytwarzania nowych d-homosteroidow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych D-homosteroidów, pochodnych pregnanu, o wzorze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub grupe metylowa, R9 oznacza a- tcim wodoru, fluoru, chloru lub bromu, zas R17a i R21 oznaczaja, niezaleznie od siebie, grupe hy¬ droksylowa lub acyloksylowa, oraz ich 1,2-dehy- droipochodnych.

Grupa acylowa zawiera korzystnie reszte nasy¬ conego lub nienasyconego, alifatycznego lub cyklo- alifatycznego aryloalifatycznego lub aromatyczne¬ go kwasu karboksylowego zawierajacego maksy¬ malnie do 20 atomów wegla, korzystnie do 12 ato¬ mów wegla. Przykladem tego rodzaju kwasów jest kwas mrówkowy, octciwy, piwalinowy, propiono- wy, maslowy, kapromowy, etanokarboksylowy, ole¬ inowy, palmitynowy, stearynowy, bursztynowy, malonowy, fumarowy, cytrynowy, cykloheksylopro- pionowy, fenylooctowy i benzoesowy.

Korzystna grupe zwiazków o wzorze 1 stano¬ wia takie zwiazki w których R6 i R9 oznaczaja a- tom wodoru lub fluoru, zas R17* i R21 oznaczaja grupe hydroksylowa - lub Ci-e-alkanoiloksyloiwa.

Szczególnie korzystne sa 1,,2-dehydroipochodne. Ze zwiazków podstawionych w [polozeniu 6 pierwszen¬ stwo miaja izomery 6a.

Zwiazki o wzorze 1 wedlug wynalazku mozna otrzymac przez dzialanie fluoro-, chloro- lub bro- moiwodorem na D-hoimoisteroid o wzorze 2 lub je¬ go 1,2-dehydropochodine.

Reakcje przeprowadza, sie znanym sposobem. W razie potrzeby mozna steroid wyjsciowy rozpuscic w obojetnym rozpuszczalniku a roztwór traktowac halogenowodorem. Ten wariant stosuje sie korzy¬ stnie w celu wytworzenia zwiazków o wzorze 1 podstawionych fluorem w polozeniu 9 lub ich de- hydropochodinych. Zwiazki wyjsciowe do danego sposobu o ile nie sa one znane lub nizej nie opisa¬ ne, mozna otrzymac analogicznie znana metoda lub opisana nizej.

D-homosteroidy o wzorze 1 wykazuja dzialanie endokrymowe, w szczególnosci przeciwzapalne. W próbie na „Filzpellet" na szczurach osiagnieto 40%Hwe zahamowanie tworzenia sie granulomów przy nastepujacym dawkowaniu: ll^,17aa,21'-trójhydroiksy^pregn-4-en-3,20-dion: 2,7 mg/kg 11^17a«,2ll^tró:jhyidroiksyipregna-l,4-dien-3,2i0-dion: 0,9 mg/kg l|l^,l17aa,2;lHtrójhydroksy-91a-fluoro-pregn-4-ein-3,2i0- dion: 0,35 mg/kg 1'1 /?,'17a,Zli-trójhydreksy-9a-41uoro-pregna-4,4-dien- -3,2<0-dion: 0„0i5 m|g/kg Nieoczekiwanie stwierdzono, . ze nowe zwiazki znacznie przewyzszaja, pod wzgledem farmakolo¬ gicznym znane zwiazki o podobnej budowie i zbli- zenym kierunku, dzialania. Tak na przyklad wia¬ domo z publikacji Fieser i inni „Steroids" (1959) str. 584 i 698 oraz z J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) 3398, ze D-hoimosteroid, na przyklad octan D-ho- 98712mn mókortizonu, jest mniej czynny biologicznie, niz odpowiedni zwiazek o piecioczlonowym pierscieniu D, to jest octan kortizoinu. Niespodziewanie stwier¬ dzono, ze otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku D-homosteroidy szeregu 17a/?^pregnanu o strukturze ll/?-hydroksy-3-keto-Zl4- (lub A1'4-) sa kortiikoidami o wysokiej czynnosci „biologicznej.

I tak np. 9a-chloro-I7aa,2il-diwuacetoksy-ll^-hydro- ksy-D-homopregina-l,4-dien-3,20-dion, stanowiacy przyklad zwiazku o wzorze 1, jest 7-krotnie ak¬ tywniejszy od hydrokortizonu. Ponizej podaje sie wyniki testu na dzialanie przeciwzapalne.

Znajdujacym sie pod narkoza samicom szczurów o wadze 90—ililO g implantuje sie pod skóre na lopatce skrawki filcu. Kazda dawke bada sie na przykladzie 5 zwierzat. Badane substancje podaje sie per os 2 razy dziennie w ciagu 4 dni. Nastep¬ nie zwierzeta usmierca sie, a utworzone ziarni- niaki usuwa, suszy i wazy. Wyniki zebrane sa w ponizszej tablicy, przy czym ED40 oznacza dawke, przy której wystepuje zmniejszenie tworzenia sie ziarniny o 40%> w stosunku do zwierzat z nietrak- t owarnej grupy kontrolnej.

Zwiazek hydrokort izon D-hoimokortizon 9cHchloro-17acc,21-dwu- acetoks y-lUfi-foydr0- ksy-D-homo-pregna- -ll:,4,-dien-3,20-dion 9a-fluoro-D^homo- -prednisolon 6a,9a-dwufluoro-D- -homoprednisoloin ED40 (mg/kg) 100 4,0 0,05 0,025 | Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku m'oga znalezc zastosowanie jako srodki lecz¬ nicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja je w mieszaninie z organicznymi lub nieorganicznymi nosnikami odpowiednimi do zastosowania dojelitowego, dermatologicznego lub pozajelitowego, takimi jak woda, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, krochmal, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, glikole polialkile- nowe, wazelina i inne. Preparaty farmaceutyczne moga byc w postaci stalej, jak np. tabletki, dra¬ zetki, czopki, kapsulki, pólcieklej, jak np. masci, lub cieklej, jak np. roztwory, zawiesiny lub emul¬ sje. Moga byc one sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze takie, jak srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole dla podwyzszenia cisnienia osmotycznego lub sub¬ stancje buforowe. Moga one równiez zawierac , i inne, wartosciowe substancje terapeutyczne.

Przyklad I. 905 mg D-homo-21-aeetoksy- -Ojll^-epoksy-l^aa-hydroksyipregn^-en-S^O-dionu miesza sie w ciagu 2i0 minut w temperaturze po¬ kojowej z 20 ml roztworu, skladajacego sie z 1,25 czesci fluorowodoru i 1 czesci mocznika. Miesza- 40 45 50 55 65 nine reakcyjna wlewa sie do mieszaniny 70 ml stezonego amoniaku i 200 g lodu, po czym ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemywa sie roztworem soli kuchennej, odwadnia i odparowuje.

Przez chromatografowanie na zelu krzemionko¬ wym otrzymuje sie D-hoimo-2,l-acetoksy-'ll/?,17acc- Hdwuhydroksy-9a^fluoro-pregn-4-en-3r20-dion o temperaturze topnienia 242—244°C, [a]u = +137° (c = 0^102 w dioksanie: £23g =i 16220.

Jako produkt uboczny otrzymuje sie D-homokor- tizon.

Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc w na¬ stepujacy sposób: Dnhomo-21-acetoksy-9a-bromo- -lili/?,17aa-dwuhydroksyipregn-4-en-3,20-dion gotuje sie w ciagu doby pod chlodnica zwrotna w bez¬ wodnym etanolu w obecnosci bezwodnego octanu potasowego. W ten sposób otrzymuje sie D-homo- -2il-acetoksy-9^11/?-epoksy-17aa-hydroksynpregn-4- -e;n-3,20-dion o temperaturze topnienia 226°— 2,28°C, [a]Q = +^1° (c = 0,103 w dioksanie) £241 = 14100.

Przyklad II. W sposób analogiczny jak w przykladzie I z D-homo-21-acetoksy-9,ll/?-epoksy- -17aia-hydroksy-pregna-li,4-dien-3,20-dionu o tempe¬ raturze topnienia 225°—226°C, [a]D = +63° (c = 0,10,3 w diaksanie), £248 = 16900 (otrzymanego z D-homo-2!l-aiCetoksy-9a-!bromo-lli^, 17a«-dwuhydro- ksy^pregnail,4-dien-3,2,0-dionu) otrzymuje sie D- -homo-^l-acetoksy-ga-fluoro-ll/?, 17a,a-dwuhydro- ksy^pregmaHl,,4-dien-3,20-dion o temperaturze top¬ nienia 240°-^250°C, [«]D = +109° (c = 0,106 w dioksanie), £239 = 1520-0.

Przyklad III. Analogicznie jak w przykladzie I z D-hamo--2!l-acetoksy-9,ll/?-epoksy-,6a-fluoro-17a a-hydroksyipregna-l,4-dien-3,20-diionu (otrzymanego z D-homo-21-acetoksy-9a-bromo-6a-fluoro-lili^,17aa- -dwuhydroksynpregna-l,4-dien-3,20-dionu) otrzymu¬ je sie D-homo-2,l-acetoksy-6a,-9a-dwufluoro-ill^-17a a-dwuhydrO!ksy-pregnaHli,4-dien-3,2jO-dion o tempe¬ raturze topnienia 240o^241oC. [a]D25 = +92° (c ^ 0,,094 w dioksanie), £238 = 16100.

Claims (4)

Zastrzezenia, patentowe

1. Sposób wytwarzania D-homosteroidów o wzo¬ rze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub grupe metylowa, R9 oznacza atom wo¬ doru, fluoru, chloru lub bromu, zas R17a i R21 oz¬ naczaja niezaleznie od siebie grupe hydroksylowa lub acyloksylowa, oraz ich l,2-dehydropo:chodnyeh, znamienny tym, ze D^hoimosteroid o wzorze 2, w którym R6, R17a i R21 maja znaczenie wyzej pcdane lub jego 1,2-dehydropochodna traktuje sie fluoro-, chloro- lub bromowodoreim.

2. sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9a-chloro-17aa,21-dwu- acetcksy^lil/?-hydroiksy-D-homo-pregna.-l,4Hdien-3, 2i0Hdionu,17aa,,21-dwuacetoksy-9,ll/?-epoksy-D-ho- moipregna-l,4Hdiein-3,20-dion traktuje sie chlorowo¬ dorem.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9a-fluoro-D-homo-pred-i 98712 nisolonu, 9,ll^-epoiksy-.17aa,21-dwuhydroksy-D-ho- mo-pregna-l,4-dien-3,20-dion traktuje sie fluorowo- dorem.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6a,9a-fluoro-D-homo- npredinisolonu, 9,ll^-epóksy-6a-fluoro-17aa,21-dwu- hydroksy-JD-hamo-pregna-l,4-dien-3,2-0--dion trak¬ tuje sie fluorowodorem. ChLR I 2 c=o 21 CKR l 2 c=o .21