NO137754B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive steroidforbindelser - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye steroidforbindelser som ved administrering til mennesker og dyr har langvarig systemisk antiinflammatorisk virkning. Forskjellige antiinflammatoriske steroider har vært anvendt i stor utstrekning i mange år for behandling av systemiske inflammatoriske lidelser,

og for dette formål administreres de generelt oralt eller parenteralt.

Tysk patentskrift 1.468.892 angår visse 17a,21-dihydroksy-A 4-pregnen-3,20-dioner med en 21-apokamfan-l-karboksylatester-gruppe. Det er angitt i patentet at forbindelsene har forlenget antiinflammatorisk virkning, men det angis intet om den omtrentlige varighet, f.eks. i dager, av den antiinflammatoriske virkning.

Mange slike kortikosteroider har i almindelighet bare

en forholdsvis kortvarig virkning i kroppen og er derfor ikke særlig egnet for behandlinger hvor en langvarig systemisk virkning ønskes. Ved forsøk på å løse dette problem er forholdsvis hurtig-virkende kortikosteroider innført i farmasøytiske preparater som medfører langsom frigjøring, slik at varigheten av steroidets virkning i kroppen forlenges. For å oppnå en hensiktsmessig

terapeutisk administrering er det imidlertid klart ønskelig med anti-inflammatoriske steroider som i seg selv har en langvarig systemisk virkning.

Vi har nu funnet frem til en ny klasse 21-estere av anti-inflammatoriske steroider av pregnanserien, som har uventede og verdifulle egenskaper, som beskrevet nærmere i det følgende.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel

(hvor X er et fluor- eller kloratom).

Som det vil sees av den foregående formel er forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, således betametason-21-adamantoat og 9a-klor-analogen derav, idet førstnevnte fore-trekkes.

De nye forbindelser har ved indre administrering, særlig ved injeksjon, en uventet forlenget varighet av anti-inflammatorisk virkning. Med de nye forbindelser er det dessuten mulig å oppnå vesentlig anti-inflammatorisk virkning med bare delvis undertrykkelse av binyrene. Indre administrering av hittil velkjente anti-inflammatoriske steroider i doser som er nødvendige for å oppnå vesentlig anti-inflammatorisk virkning, forårsaker i almindelighet fullstendig undertrykkelse av binyrene, slik at det frembringes, en vesentlig nedsettelse av pasientens motstandsevne mot påkjenning. Selv om den sistnevnte ulempe ved kjente anti-inflammatoriske steroider til en viss grad kan forminskes med meget omhyggelig regulert dosering, er dette vanskelig i praksis, eftersom virkningene av steroidet varierer fra person til person og individuelt studium av hver pasient er ofte nødvendig. De nye forbindelser som bare forårsaker en delvis undertrykkelse av binyrene, kan således anvendes mer hensiktsmessig innen medisinen for å gi en vesentlig grad av anti-inflammatorisk virkning over en forlenget tidsperiode uten at det er nødvendig med omhyggelig regulert dosering.

De nye forbindelser med formel I kan innføres, i farmasøytiske preparater sammen med minst ett farmasøytisk lære-middel eller eksipiens. Eftersom de nye steroidestere har en langvarig virkning som sådanne, er det en ytterligere fordel at de kan administreres ved injisering i vandige, injiserbare bæremidler, slik at man unngår anvendelse av oljeaktige bæremidler og deres ledsagende ulemper.

En forbindelse med formel I kan således innføres i et vandig, injiserbart bæremiddel for å danne et farmasøytisk preparat som er egnet for injeksjon, særlig subkutan, intramuskulær, intra-artikulær eller intravenøs administrering. Slike preparater fremstilles hensiktsmessig som suspensjoner for injeksjon, f.eks. på vanlig måte ved hjelp av dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, stabiliseringsmidler osv., slik som det er kjent innen teknikken.

I slike suspensjoner kan steroid-21-adamantan-l'-karboksylatet hensiktsmessig ha en gjennomsnitlig partikkelstørrelse på fra 1-40^, fortrinnsvis 1-30^.

De ovennevnte farmasøytiske preparater inneholder fortrinnsvis fra 1 mg/ml til 30 mg/ml av steroid-21-adamantan-l'-karboksylat,

og eksempler på passende konsentrasjoner er 2,5 mg/ml, 5 mg/ml,

10 mg/ml og 20 mg/ml.

Hvis det er ønskelig å innføre de nye forbindelser i et preparat som er egnet for oral eller rektal administrering, kan egnede preparater fremstilles på vanlig måte, f.eks. som tabletter, kapsler, granuler eller stikkpiller.

Hvis særlig langvarig virkning ønskes, kan forbindelsene med formel I innføres i såkalte depot-preparater, f.eks. som olje-baserte preparater for injeksjon.

Forbindelsene med formel I kan også anvendes i preparater sammen med et ytterligere anti-inflammatorisk steroid som har ikke-forsinket anti-inflammatorisk virkning, f.eks. et 21-acetat av et anti-inflammatorisk steroid, men fortrinnsvis et vannoppløselig derivat, f.eks. et 21-fosfat. Slike preparater medfører både en rask og langvarig lindring av inflammasjoner. Man skal imidlertid være oppmerksom på at ved slike preparater kan man få en vesentlig undertrykkelse av binyrene på grunn av virkningen av det ytterligere steroid, selv om denne virkning til en viss grad kan reduseres ved å holde andelen av det ytterligere steroid forholdsvis lav. I blandede preparater av nevnte type, er det ytterligere steroid fortrinnsvis utgangssteroidet for 21-adamantoat-esteren som anvendes, eller et derivat derav.

Preparatene er fortrinnsvis i form av doseenheter, og

hver slik doseenhet inneholder fra 1 til 50 mg og fortrinnsvis 10-40 mg av forbindelsen med formel I. Generelt er en doseenhet på ca. 20 mg hensiktsmessig. Når det gjelder doseenheter av preparater inneholdende et ytterligere anti-inflammatorisk steroid med ikke-forsinket virkning, inneholder slike doseenheter fortrinnsvis fra 0,25 til 12 mg og særlig 2-10 mg av nevnte ytterligere steroid, idet ca. 5 mg er særlig hensiktsmessig. Doseenhetsformer omfatter f.eks. ampuller eller injeksjonsglass, tabletter, kapsler, stikkpiller osv.

De doser som steroidene administreres i for behandling av anti-inflammatoriske lidelser hos mennesker, vil i almindelighet avhenge blant annet av den lidelse som behandles og pasientens reaksjon på midlet. De nye steroider kan imidlertid i almindelighet administreres intramuskulært i en dose på 5-40 mg, fortrinnsvis 10-20 mg steroid hver 14. dag eller mer. Ved intra-artikulær administrering kan steroidene f.eks. administreres i en dosémengde på 1-20 mg, fortrinnsvis 3-6 mg steroid hver 14. dag, eller mer.

Fore veterinærmedisinsk anti-inflammatorisk behandling vil den dose som steroidene administreres i, i almindelighet være avhengig av ikke bare den lidelse som behandles og dyrets reaksjon på midlet, men også dyrets art og størrelse. Helt generelt kan imidlertid en dosémengde på 0,1 til 0,5 mg steroid pr. kg vekt av dyret, f.eks. anvendes, idet slike mengder av steroidet administreres hver 7. til 21. dag.

Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved flere metoder. Således kan forbindelsene med formel I fremstilles ved at en forbindelse med formelen:

(hvor X er et fluor- eller kloratom) omsettes med et adamantan-1-karbonylhalogenid, fortrinnsvis kloridet, eller anhydridet av adamantan-1-karboksylsyre.

Omsetningen i henhold til ovenstående fremgangsmåte ut-føres hensiktsmessig i nærvær av et syrebindende middel, fortrinnsvis et tertiært amin så som pyridin, dimetylanilin eller N-metylmorfolin. Omsetningen utføres også hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, etylacetat eller dietyleter, og hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, f.eks. ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel.

Ved en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I omsettes en forbindelse med formel II med det blandede anhydrid av adamantan-l-karboksylsyre og en sterk syre så som trifluoreddiksyre. Det sistnevnte anhydrid kan hensiktsmessig, fremstilles in situ ved anvendelse av en blanding av adamantan-l-karboksylsyre og trifluoreddiksyreanhydrid. Denne fremgangsmåte utføres hensiktsmessig i et inert, organisk oppløsningsmiddel så som dioksan eller tetrahydrofuran.

Når forbindelsen med formel II omsettes med en blanding av adamantan-l-karboksylsyre og trifluoreddiksyreanhydrid, kan omsetningen utføres i nærvær av en syrekatalysator så som p-toluen-sulfonsyre eller sulfosalicylsyre.

Ved en ytterligere og særlig hensiktsmessig fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I omsettes en forbindelse med formel

(hvor A er en 3-hydroksygruppe og B er et fluor- eller kloratom, eller A og B sammen betyr en karbon-karbon-binding) med adamantan-l-karboksylsyre i saltform, f.eks. et alkalimetallsalt så som natrium- eller kaliumsaltet, eller et salt av et tertiært amin

så som trietylamin, pyridin, dimetylanilin eller N-metylmorfolin,. fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel så som aceton,

etylacetat, metyletylketon, dimetylformamid eller acetonitril. Når A -og B sammen danner en karbon-karbon-binding, hydroksyhalogeneres det

dannede 21-adamantoat direkte eller indirekte på kjent måte til den ønskede 9a-klor- eller 9a-f luor-ll|3-hydroksy-f orbindelse .

21-jod-forbindelsene med formel III kan lett fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved behandling av en tilsvarende 21-hydro-karbonsulfonyloksyforbindelse, f.eks.' 21-metan-sulfonatet, med kaliumjodid, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, og hensiktsmessig i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, etylacetat, metyletylketon, dimetylformamid eller acetonitril. De ovennevnte 21-sulfonater kan fremstilles ved behandling av en tilsvarende 21-hydroksyforbindelse med et hydrokarbonsulfonylklorid, f.eks. metansulfonylklorid, hensiktsmessig i nærvær av et tertiært amin så som pyridin eller trietylamin. Et 17-hydroksy-21-jod-16(3-metyl-pregnå-1,4,9(11)-trien-3,20-dion kan f.eks. fremstilles fra det tilsvarende 17,21-dihydroksy-163-metylprégna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion ved ,den ovenfor beskrevne - fremgangsmåte.

Ved en modifisert fremgangsmåte kan en forbindelse med formelen:

(hvor X er som ovenfor angitt, og Z er en hydrokarbonsulfonyloksy-gruppe, f.eks. en metansulfonyloksygruppe, omsettes med et salt av adamantan-l-karboksylsyre, fortrinnsvis i nærvær av en kilde for jodidioner, idet saltet fortrinnsvis er av den type.som er omtalt ovenfor i forbindelse med formel III. Denne omsetning utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som aceton, metyletylketon, dimetylformamid eller acetonitril. Kilden for jodidioner er hensiktsmessig et alkalimetalljodid, f.eks. natrium- eller kaliumjodid, og kan være til stede i sterkt varierende mengder, f.eks.

i katalytiske mengder eller i overskudd. Omsetningen utføres generelt ved forhøyet temperatur.....•

Den antiinflammatoriske virkning av betametason-21-adamantoat på adjuvans-artritt hos rotter er sammenlignet med virkningen av utgangsalkoholen, betametason, såvel som predriisolon. Resultatene viser at betametason-21-admantoat opprettholder sin undertrykkelse av den inflammatoriske tilstand i mer enn 40 dager.

I motsetning til dette fører betametason og prednisolon til en forholdsvis kortvarig antiinflammatorisk virkning, eftersom de inflammatoriske symptomer har nådd nesten tilbake til kontroll- . nivået i løpet av en periode på 30 dager. I de to sistnevnte tilfeller vendte til og med de 'inflammatoriske symptomer tilbake nesten umiddelbart efter at behandlingen ble stanset, mens med betametason-21-adamantoat ble det ikke iakttatt at symptomene vendte tilbake. Dette er en helt dramatisk forskjell. Denne forskjell er av mer kvalitativ enn kvantitativ karakter, eftersom forsøket tyder på at betametason-21-adamantoat medfører fullstendig undertrykkelse, av de inflammatoriske symptomer, en virkning som ikke er iakttatt med vanlige systemiske antiinflammatoriske steroider. Denne virkning er ikke tidligere iakttatt, og må ..ansees .. som et meget betydelig fremskritt.

Videre er det foretatt en serie av f orsøk"f or • å .. sammenligne den tymolytiske virkning av betametason-21-adamantoat med andre• betametason-estere med en voluminøs 21-estergruppe, nemlig betametason-21-cykloheksylformiat og betametason-21-cykloheksyl-fenylacetat. Den tymolytiske virkning (dvs. virkningen med hensyn til reduksjon av vekten av thymus) av et steroid i dyr represen-terer en nyttig indikasjon av den sannsynlige systemiske anti-inflammatoriske virkning av steroidet i mennesker. Forsøkene viser at antiinflammatoriske steroider reduserer denne vekt sammenlignet med thymus-vekten hos kontrolldyrene (dvs. ubehandlede dyr). Dette betyr at jo lavere vekten av thymus er sammenlignet med kontrollen, desto større antiinflammatorisk virkning har det administrerte steroid.

Det viser seg at vekten av thymus efter behandling med betamétason-21-adamantoat,•er den eneste som er signifkant lavere enn kontrollverdien, hvilket viser at denne forbindelse har en mer langvarig antiinflammatorisk virkning enn de andre undersøkte 21-estere selv over en periode på 10 dager. Betametason-21-adamantoat har således en betydelig mer langvarig antiinflammatorisk virkning enn strukturelt beslektede betametason-21-estere.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

Betametason- 21- adamantan- l'- karboksvlat

En suspensjon av betametason (740 mg) i dioksan (20 ml)

ble behandlet med adamantan-karboksylsyre (1,96 g) og trifluoreddiksyreanhydrid (0,75 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer, i løpet av hvilken tid steroidet ble fullstendig oppløst. Tilsetning av natriumbikarbonat (2 g) og vann ga et voksaktig, halvfast stoff som ble skilt fra den supernatante væske ved dekantering. Vann og litt metanol ble satt til det faste stoff, og det resulterende kornformige materiale ble fjernet ved filtrering og vasket godt med vann. Fraksjonert krystallisasjon fra metanol ga adamantan-karboksylsyreanhydrid som den mindre oppløselige komponent og betametåson-21-adamantan-l'-karboksylat som den mer oppløselige komponent. Den hadde Xma^ 239,5 nm

(1 16.000), og dens infrarøde spektrum lignet på spekteret for esteren fremstilt fra 21-desoksy-21-jodbetametason.

Eksempel 2

Betametason- 21- adamantan- l'- karboksvlat

9a-f luor-11/3,17-dihydroksy-21-j od-16/3-metylpregna-l, 4-dien-3,20-dion (76,65 g) ble oppløst i varm aceton (400 ml), og derefter ble adamantan-karboksylsyre (54 g) og trietylamin

(52,5 ml) tilsatt og vasket inn med mer aceton (100 ml). Opp-løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time og derefter hellet med god omrøring i koldt vann (2,5 1). Filtrering av det utfelte materiale og omkrystallisering fra vandig metanol med trekull ga betametason-21-adamantan-l'-karboksylat som viste kraftig smeltning ved 245-250°C (Kofler) med påfølgende krystalldannelse i smeiten fulgt av langsom spaltning og smeltning ved 297-300°C, [#]D= + 114°

(c 1,4 dioksan) , Amaks (i EtOH) 238 nm (L 16.800).

Eksempel 3

Betametason- 21- adamantan- l'- karboksvlat

En oppløsning av betametason (lg) i tørr tetrahydrofuran (40 ml) ble behandlet med adamantan-karbonylklorid (ca. 2,2 ekvivalenter) i tørr tetrahydrofuran (5 ml), og derefter ble pyridin (0,8 ml) tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer, og derefter ble mesteparten av oppløsningsmidlet kokt av, og residuet ble ekstrahert med kloroform for å gi et skum. Den eteroppløselige del av dette skum ble oppløst i kloroform og ekstrahert gjentatte ganger med fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning. Inndampning av klorofomlaget ga et skum som ble renset ytterligere ved kromatografi og krystallisasjon fra kloroform-petroleter for å gi betametason-21-adamantan-l'-karboksylat, sm.p. 256-259°C (spaltn.), lot] D= + 115,8°

(c 1,0, dioksan), Xmaks (i EtOH) 238 nm (£ 15.600),

(Funnet: C 70,55; H 7,9. C33H43F06' H2°

krever C 70,4; H 8,1%).

Eksempel 4

9Q?- klor- 16/ 3- metyl- prednisolon- 21- adamantan- l' - karboksylat.

Metode 1

En oppløsning av adamantan-karbonylklorid (fremstilt fra

527 mg adamantan-l-karboksylsyre) i tetrahydrofuran (3 ml) ble satt til en oppløsning av 9a-klor-16/3-metylprednisolon (600 mg)

i tetrahydrofuran (20 ml). Pyridin (0,4 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet på dampbad i 14 timer. En ytterligere mengde syreklorid (fra 260 mg adamantan-karboksylsyre) ble tilsatt,

og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 2,5 timer.

Den avkjølte oppløsning ble hellet i fortynnet natriumbikarbonat,

og det utfelte, faste stoff ble fjernet ved filtrering og renset ved preparativ tynnskiktkromatografi og krystallisasjon fra aceton-petroleter for å gi 9a-klor-16i3-metylprednisolon-21-adamantan-l' - karboksylat, sm.p. 240°C, [a]D= + 144,9° (c 1,0, dioksan)

Xmaks 238-239 nm (£ 16.440), (Funnet: C 69,3; H 7,75; Cl 6,25

C H CIO krever C 69,3; H 7,75; Cl 6,2%)

Metode 2

Metansulfonylklorid (10 ml) ble satt til en oppløsning av 17 , 21-dihydroksy-16/3-metylpregna-l ,4,9(11) -trien-3 , 20-dion (9,8 g)

i pyridin (65 ml) avkjølt i et salt-is-bad. Efter 1 time ble blandingen hellet i fortynnet saltsyre, og det hvite, utfelte,

faste stoff ble fjernet ved filtrering, suspendert påny i vann og omrørt i 1 time. Filtrering ga 17-hydroksy-21-metansulfonyloksy-16/3-metylpregna-l, 4, 9 (11) -trien-3 , 20-dion.

Det ovennevnte metansulfonat og kaliumjodid (25,8 g) ble tilbakeløpsbehandlet i aceton (450 ml) i 1,75 timer. Hovedmengden

av oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble for-

tynnet med vann, og det utfelte 17-hydroksy-21-jod-160-metylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion ble fjernet ved filtrering. En prøve omkrystallisert fra aceton-petroleter hadde sm.p. 165-170° med spaltning efter forutgående mørkfarvning, ta]D= + 79,5° (c 0,9, dioksan,

\naks 237'5 nm <£ 15.800).

Det ovenstående 21-jod-steroid (1,48 g) i aceton (25 ml) ble behandlet med adamantan-l-karboksylsyre (1,16 g) og trietylamin (1,16 ml), og oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Fortynning med vann ga det urensede 21-adamantan-l-karboksylat

som ble renset ved filtrering, i kloroform, gjennom en kort kolonne av grad III nøytralt aluminiumoksyd og krystallisasjon fra etylacetat. Produktet hadde smeltepunkt 237-242°C (Kofler),

<X>maks 238'5 nm (£ 15.600), (Funnet: C 76,2; H 8,1. C33H42°5 krever C 76,4; H 8, 2%).

Det ovenstående trien-adamantan-karboksylat (964 mg) i pyridin (20 ml) og vann (20 ml) ble behandlet med N-klorsuccinimid (1,43 g), og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Fortynning med vann ga et hvitaktig bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering og renset ved filtrering, i kloroform, gjennom en kort kolonne av grad III nøytralt aluminiumoksyd og krystallisasjon fra aceton-petroleter og etylacetat-petroleter for å gi 9o;-klor-16/3-metylprednisolon-21-adamantan-l'-karboksylat, sm.p. 246-248°C (Kofler), lalD + 132,9° (c 0,9, dioksan), Xmaks 238 nm (£, 14.700), (Funnet C 68,8; H 7,6; Cl6,5. C33H43C106 krever C 69,4;

H 7,6; Cl 6,2%).

Eksempel 5

Betametason- 21- adamantan- l'- karboksylat

En blanding av betametason-21-metansulfonat (470 mg), trietylamin (0,28 ml) og adamantan-l-karboksylsyre (555 mg) i aceton (25 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 19 timer. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk, og vann ble satt til den konsentrerte blanding for å gi et farveløst, fast stoff (919 mg) som ble oppsamlet og tørret i vakuum. Produktet ble renset ved krystallisasjon fra metanol for å gi farveløse krystaller av betametason-21-adamantan-l'-karboksylat, som viste omfattende smeltning ved 240-260°C (Kofler) med påfølgende krystalldannelse og spaltning og smeltning ved 293-300°C, taJD= + 116,5°

(c 1,09, dioksa<n>), <Å>maks (i etanol) 237 nm { i, 15.600), Rp

(kiselsyre-kromatografi, kloroform-aceton, 4:1) 0,51, identisk med produktet erholdt fra 21-desoksy-21-jodbetametason.

Eksempel 6

Betametason- 21- adamantan- l'- karboksylat

En blanding av betametason-21-metansulfonat (470 mg), trietylamin (0,28 ml), adamantan-l-karboksylsyre (555 mg) og natriumjodid (300 mg) i aceton (25 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter. Reaksjonsblåndingen ble konsentrert, og vann ble tilsatt for å gi betametason-21-adamantan-l'-karboksylat som et farveløst, krystallinsk, fast stoff (703 mg), R 0,51 (kiselsyre-kromatografi, kloroform-aceton, 4:1), identisk med det man fikk for esteren fremstilt fra 21-desoksy-21-jodbetametason.

Eksempel 7

Betametason- 21- adamantan- l'- karboksvlat

En blanding av 21-desoksy-21-jodbetametason (500 mg), trietylamin (2,5 ml) og adamantan-l-karboksylsyre (370 mg) i acetonitril (25 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter. Fortynning av reaksjonsblandingen med vann ga betametason-21-adamantan-1'-karboksylat som et farveløst, fast stoff (526 mg),

Rp 0,51 (kiselsyrekromatografi, kloroform-aceton, 4:1), identisk med hva man fikk for esteren fremstilt fra 21-desoksy-21-jod-betametason i aceton.

Eksempel 8

Betametason- 21- adamantan- l' - karboksvlat

21-desoksy-21-jodbetametason (500 mg), og natrium-adamantoat (404 mg) i tørr dimetylformamid (25 ml) ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann for å gi betametason-21-adamantan-l'-karboksylat (501 mg)

som et farveløst, fast stoff, Rp 0,51 (kiselsyrekromatografi, kloroform-aceton, 4:1), identisk med hva man fikk for esteren fremstilt fra adamantan-l-karboksylsyre og 21-desoksy-21-jod-betametason i aceton.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

   (hvor X er et fluor- eller kloratom), karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelen

   (hvor X er et fluor- eller kloratom) omsettes med et adamantan-1-karbonylhalogenid eller anhydridet av adamantan-l-karboksylsyre;

   eller (b) en forbindelse med formelen

   (hvor X er et fluor- eller kloratom) omsettes med det blandede anhydrid av adamantan-l-karboksylsyre og trifluoreddiksyre;

   eller (c) en forbindelse med formelen

   (hvor A er en (3-hydroksygruppe og B er et fluor- eller kloratom, eller A og B sammen betyr en karbon-karbon-binding) omsettes med et salt av adamantan-l-karboksylsyre, og (når A og B sammen danner en karbon-karbon-binding) den resulterende forbindelse hydroksyhalogeneres på i og for sea kjent måte til en forbindelse med formel I hvor A betyr en Ø-hydroksygruppe oq B betyr et fluor-eller kloratom; eller (d) en forbindelse med formelen

   (hvor X er et fluor- eller kloratom, og Z er en hydrokarbonsulfonyl-oksygruppe) omsettes med et salt av adamantan-l-karboksylsyre.