PL92077B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych D-homosteroidów, pochodnych preg- nanu, o wzorze 1, w którym Ii6 oznacza atom wo¬ doru, fhioru, chloru lub grupe metylowa, R9 ozna¬ cza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, zas Ri7a i rsi, niezaleznie od siebie, oznaczaja grupe hydroksylowa lub acyloksylowa.

Grupa acylowa zawiera korzystnie reszte nasy¬ conego lub nienasyconego, alifatycznego lub cy- kloalifatycznego, aryloalifatycznego lub aromatycz¬ nego kwasu karboksylowego zawierajacego ma¬ ksymalnie do 20 atomów wegla, korzystnie do 12 atomów wegla. Przykladem tego rodzaju kwa¬ sów jest kwas mrówkowy, octowy, oleinowy, pal¬ mitynowy, stearynowy, bursztynowy, malonowy, fumarowy, cytrynowy, cykloheksylopropionowy, fenylooctowy, piwalinowy, propionowy, maslowy, kapronowy, etanokarboksylowy i benzoesowy.

Korzystna grupe zwiazków o wzorze 1 stanowia takie zwiazki, w których R6 i R9 oznaczaja atom wodoru lub fluoru, zas R17a i R21 oznaczaja grupe hydroksylowa lub C^e-alkanoiloksylowa. Ze zwiaz¬ ków podstawionych w polozeniu 6 pierwszenstwo maja izomery 6a. Zwiazki o wzorze 1 wedlug wy¬ nalazku mozna wytworzyc przez odwodornienie D-ihomositeroddu o wzorze 2 w polozeniu 1,2.

Odwodornienie nowych D-homositeroidów a wzo¬ rze 2 w polozeniu 1,2 mozna przeprowadzic zna¬ nym sposobem, np. mikrobiologicznie lub za pomoca srodków dehydrogenujacych takich, jak pieciotlenek jodu, kwas nadjcdowy lub dwutle¬ nek selenu, 2,3-dwuchloro-15^6-dwucyjanobenizochi- non, cMoranil lub czterooctam olowiu. Przydaftny- mi mikroorganizmami do przeprowadzenia odwo- dornienia w pozycji 1,2 okazuja sie np. Schizomy- cetes, w szczególnosci takich gatunków jak Arhroibacter, np. Anthrobacter simplex ATCC6046, Baciillus, np. Bacillus lentus ATCC 13805 i Bacil- lus sphaericus ATCC 7055, Pseudomonas, np.

Pseudomonas aeruginosa IFO 3505,, Flavobacterium, np. Flavobac[terium flavescens IFO 3i058, Lacftoba- oillus, np. Lactobacillus brevis IFO 3345, oraz Nocardia opaca ATCC 4276. Zwiazki wyjsciowe dla podanego sposobu nie sa znane.

D-homosteroidy o wzorze 1 wykazuja dzialanie endokrynowe, w szczególnosci (przeciwzapalne.

W próbie na „Filzpellet" na szczurach osiagnieto 40%-owe zahamowanie tworzenia granulomów przy nastepujacym dawkowaniu: lip, 17aa, 21-trójhydroksy-pregn-4-en-3, 20-dion: 2,7 mg/kg lip, 17a -dion: 0,9 mg/kg lip, 17aa, 21-trójhydroks?-9a-fluoro-pregn-4-en-3, -dion: 0,35 mg/kg lip, 17aa, 21-trójhydroksy-9a-fluoro-pregna-l, 4- -dien-3, 20-dion: 0,05 mg/kg Produkty wedlug wynalazku moga znalezc za¬ stosowanie jako srodki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych je 92 07792 3 w mieszaninie z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi nosnikami, odpowiednimi do stosowania doje- litowego, dermatologicznego, lub pozajelitowego, jak np. woda, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, krochmal, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, polialkilenoglikole, wazelina i inne.

Preparaty farmaceutyczne moga byc w postaci stalej, jak np. tabletki, drazetki, czopki, kapsul¬ ki, pólcieklej, jak np. — masci, lub cieklej, jaknp, roztwory, zawiesiny lub emulsje. W odpowiednim przypadku sa one sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole w celu zmiany cisnienia osmotycznego lub sub¬ stancje buforowe. Moga one równiez zawierac i inne wartosciowe substancje terapeutyczne.

Przyklad I. 418 mg D-homo-21-acetoksy- -lljl, 17aa-dwuhydroksy-pregn-4-en-3, 20-dionu i 250 mg dwutlenku selenu miesza sie w ciagu godzin w atmosferze argonu pod chlodnica zwrotna w 20 ml t-butanolu i 0,2 kwasu octowego lodowatego. Mieszanine reakcyjna saczy sie i od¬ parowuje. Otrzymany olej rozpuszcza sie w octa¬ nie etylu i przemywa kolejno roztworem dwu¬ weglanu sodowego, woda, zimnym roztworem siarczku amonowego, rozcienczonym amoniakiem woda, rozcienczonym roztworem kwasu solnego i woda. Roztwór w octanie etylu odwadnia sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Przez chromatografo- wanie na zelu krzemionkowym otrzymuje sie D-homo-21-acetoksy-lip, 17aa-dwuhydroksy- -pre@na-l,4-dien-3, 20-dion o temperaturze topnie¬ nia 220° —202°C, [ nie), 8242 = 14500. 077 4 Przyklad II. Pozywke zawierajaca 0,15% namoku kukurydzianego, 0,5% peptonu i 0,5% glukozy w wodzie destylowanej o pH 7,3 zakaza sie drobnoustrojem Arhrobacter simplex ATCC 6946. Kulturze pozwala sie rozwijac w ciagu doby w temperaturze 28°C po czym dodaje do niej mg D-homohydrokoftizonu w 1 ml 80% roz¬ tworu wodnego etanolu. Po uplywie 48—72 godzin inkubacji oddziela sie mycelium od substratu, przemywa woda, a wode z przemycia i substrat ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po przerobieniu ekstraktu otrzymuje sie D-homo-lip, 17act, 21- -trójhydroksy-pregna-1, 4-dien-3, 20-dion (D-ho- mopredniizolon.).

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych D-homosteroi- 20 dów o wzorze 1, w którym R6 oznacza atom wo¬ doru, fluoru, chloru lub grupe metylowa, R9 oanacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, R17a i R21, nfiezadeznie od siebie, oznaczaja grupe hydroksylowa lub acyloksylowa, znamienny tym, 25 ze D-homosteroid o wzorze 2 odwodannia sie w pozycji 1,2.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania D-homosteroidu o wzorze 1, w którym R6 i R9 oznaczaja atom wodoru lub 30 fluoru zas R17a i R21 oznaczaja, niezaleznie od siebie, grupe hydroksylowa lub C1_6-alkanoiloksy- lowa, stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R6 i R5 oznaczaja atom wodoru lub fluoru, a R17a i R2i oznaczaja, niezaleznie od siebie, grupe 35 hydroksylowa lub C^e-alkamoiloksylowa.92 077 ChLR i 2 c=o .21 er HO H,C CH„R I 2 c=o 21 -R ,17a Rv WZÓR 2