JPS5877899A - プレグナン系のｄ−ホモステロイドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグレグナン系のｆ′ｒ蜆なステロイＰに関する
。更ＫＮ−細には、本発明はグレダナン系のＤ−ホモス
テロイド及びその製造方法に関する。

本発明によって提供源れるＤ−ホモステロイドは、一般
式 〔式中　ｇ＠Ｆｉ水素、フッ素もしくは塩素原子または
メチル基を表わし、Ｒ１は水素、フッ素、塩素または臭
素原子を表わし、セして／＜１？及びＲ１１は各々独立
にヒドロキシまたはアシルオキシ土基を表わす〕 の化合物及び七の１．２−ｆヒドロ餉尋体である。

−ヒ記のアシルオキシ基は、ＩｉＮ素原子２０個まで、
好ましくは１２個１でを含む飽和または不飽和の脂肪族
もしくは脂環式、芳＊脂肪族（ａｒａｌｉ−ｐｈａｔｉ
ｃｌ　　または芳香族カルメン酸からｅｊ４されること
が好ましい。かかる酸の例は、ギ酸、酢酸、ピパリン酸
、プロピオン酸、酪酸、カブロン酸、ヘゲチル酸（ｏｔ
ｒｎａｎｔｈｉｃ　　ａｃｉｄ　）、オレイン酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸、コノ・り酸、マロン酸、フマ
ル酸、クエン酸、シクロへキシルグロビオン酸、フェニ
ル酢酸及び安息香酸である。

式ｌの化合物の好適な群は、Ｒ６及びＲ１が水素または
フッ素原子を表わし、そしてＲ１？及びＲ１１がヒドロ
千りまたはＣ１〜、−アルカノイルオキシ基を表わす場
合の化合物である。特に好適なｔのけその１．２−デヒ
ドロ誘尋体である。６−位置において置換され良化合物
の中で、６α−異性体が好ましい。

本発明によって提供される方法に従えば、上記のＤ−ホ
モステロイド（即ち式Ｉの化合物及びその１，２−ｆヒ
ドロ誘導体）は、 α）　一般式 ％式％ のＤ−ホモステロイドまたはその１．２−デヒド０誘導
体をその１１−位ｆｌｌにおいて微生物またはそれから
得られた酵素を用いてヒドロキシル化するか、 ｂ）　一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１．２−デヒドロ誘導
体をアルカリアシレートで処理するか、Ｃ）　上記式Ｘ
のＤ−ホモステロイドラ１．２−位置において脱水票化
するか、 ｄ）　一般式 ％式％ のＤ−ホモステロイド壇たけその１．２−ｆ″ヒドロ鋳
導体の９．１１−二重結合に次亜塩素酸または次亜臭素
酸を付加さぜるか、 −）　一般式 ％式％ ＯＤ−ホモステロイドまたはその１．２−デヒドロ誘導
体をフッ化水素、塩化水素または臭化水素で処理するか
、 ｆ）　　Ｒ’７及びＲ″′の少なくとも一万が了シルオ
キシ基を表わす場合の上記式稟のＤ−ホモステロイドま
たはその１．２−デヒドロ誘導体におけるアシルオキシ
基をケン化するが、 ｇ）　上記式■の６β−フルオル−１６β−クロル−４
Ｌ＜Ｆｉ６β−メチル−Ｄ−ホモステロイドまたはその
１．２−デヒドロ誘導体を６α−異性体に異性化するが
、 ル）　一般式 ％式％ （ （） のＤ−ホモステロイドをフッ素化剤管たＦｉ塩素化剤で
処理するか、 ｉ）　一般式 〕ｌ５−ｙＦ、モステロイドま九はそのｌ、２−デヒド
ロ誘導体Ｋかける１７ｇ−または！ｌ−ヒドロキシ基を
アシル化するか、 ｊ）　一般式 のＤ−ホモステロイドを脱水するか、 ｋ）　一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１．２−デヒドｃＩＩ
Ｉ導体における１１−ケト基を、３−及び２０−ケト基
を保−しつつ還元してヒドロキシ基にするか、 Ｌ）　一般式 ％式％ のＤ−ホモステロイドにおける１７（２０Ｊ−二重結合
を酸化してヒドロキシ−ケトン基にするか、或いは 鴨）　一般式 〔上記各式において、Ｒ・、Ｒｅ　、　　Ｒ１？ｌヒＲ
Ｈは上記式ｌに示した意味を有し、Ｒはアシルオキシま
たはアルコキシ基を表わし、Ｒ６１はフッ素もしくは塩
素原子まえはメチル基を表わし、１そしてＢａｇは塩素
、臭素またはヨウ素原子を表わす〕 のＤ−ホモステロイドを脱ハログンイヒ水素化する、こ
とによって製造される。

本方法の具体化例（Ｑ）によるヒドロキシル化は、１１
−ヒドロキシ基をステロイドに微生物学的に導入する際
のそれ自体公知の方法を用いて行なうことができる。１
１−ヒドロキシル化に際しては、類字単位（ｔαｚＯ％
ａｍ（ｃｌの一類及び分裂菌微生物、籍に亜単位（ｍｓ
＆−ｕｓ（ｔ）のノウ＠＠　（Ａａｅｔｎｎｙｅｔｔｍ
ａ　ｌ、礫薗鶏（ｐｈｖｃｏ−を用いることができる。

また化学的手段（例えば亜硝酸塩での処理による）また
は物理的方法（貨。

えは照鮒による）によって生じた突然変異体並びに微生
物から得られ九胞子を含まぬ酵素調製物を用いることも
できる。１１β−ヒドロキシル化に対して過する微生物
はいずれも公知のもので且つ答ＡＫ入手することができ
る−のであり、特に仄の属のｔのである；クルブラリア
（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ　）、　　　　□例えばクルブ
ラリア・ルナータ（Ｃ’、Ｊｕ％ａｔａ）及ｌ アブシディア（Ａｈａｉｄｉａ　ｌ、例えばアプシデイ
ア・コエルラ（Ａ、ｃｏａｒｓｌａ　）ＩｒＯ２４３Ｂ
、コレトトリクＡ　（ＣｏＬｌｍｔＯｔｒｉｅｈｕｔｎ
）、例、ｔｔｆコレトトリクム・ビシ（（、’、ｐｉａ
ｉ　）ＡＴＣＣ１２５２０、ペリキュラリ１（Ｐｍｌｌ
ｉｃｓ−１ａｒｓａ　ｌ、例えばペリキュラリア・フィ
ラメントサ（Ｐ、ｆｉｌａｍｍｎｔｏａａ）ＩＦＯ６６
１５、ストレプトミー＋ｔｘ　（Ｓｔｒｍｐｔｏｍｙｅ
ａａ　）、例えばストレプトミセス・フラディアエ（Ｓ
、ｆｒａ−ｄｉａａ）ＡＴＣＣ１０Ｔ４Ｓ（微工研菌寄
第６７２９号）、タンニンダハメラ（Ｃｔ％ｎｉｎｇル
α−ｍａ　ｌ　ｌ　ａ　）　、　ｆｌＪＪＬハクンニン
ダハメラ・パイニエＩＪ　（Ｃ，ｂａｉｎｉａｒｉ　）
ＡＴＣＣ９２４４、タンニンダハメラ・ベルテイセラー
タ（Ｃ０！−ｒｔｉ−ｅａｌｌａｔａ）ＡＴＣＣ９２４
５、クンニングハメラ・ニレが：ｙス（Ｃ，ａｌｅｇａ
ｎａ　）ＡＴＣＣ９２４５及びクンニングハンラ・工中
ヌラータ（Ｃ，ａｅｈｉ＊ｕｌａｔａ　）　ＡＴＣＣ８
９８４、並びにビクノスポリウム（Ｐｙｃｎｏａｐｏデ
ｉ扁）、例えばビクノス４リウム・エスピー（Ｐｙｅｓ
ｏｓ−ｐｏｒｉｓｓ　　ｍｙ、）ＡＴＬ’Ｃ１２２３１
゜本方法の具体化例（＆）による大間のＤ−ホモステロ
イドま友はその１．２−デヒドロ誘導体における！ｌ−
ハロｒン原子のアシルオキシ基による置換は、大量のＤ
−ホモステロイドま九はその１゜２−デヒドロ誘導体を
適当なアルカリアシレートと共に、該アシレートに対応
する酸く例えば氷訃酸中の酢酸カリウム）の存在下にシ
いて７１１］温することにより行なうことができる。

本方法の具体化例（Ｃ）による弐！のＤ−ホモステロイ
ドの１．２−脱水素化はそれ自体公知の方法、例えば微
生物学的方法によって、或いは脱水素化剤例えば五酸化
ヨウ素、過ヨウ黍、二酸化セレン、２．３−ジクロル−
５，６−ヅシアノペンゾキノン、クロラニルまたは四酢
酸鉛によって行なうこフルスＯハ：９　ｆ　１７７　（
ＡｒｔｈｒＯｂＱＣｌ　ａｒ　）　、９ｊ１えばアルス
ロパクテルφシムグレックスＩＡ。

ｓｉｍｐｌｆＬｚ　）　ＡＴ　ＣＣ６９４６、パシルス
【（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　）、例えばパシルス　レンツス
（Ｂ、　　Ｉｇｎｔｕａ　）　ＡＴ　Ｃ’Ｃ１３８０５
及０．　ｚＺ　シｔｂｘ・スフ１エリクｘ　（Ｂ、５ｐ
ｈａａｒｉｃｓ　）ＡＴＬ’ｔ’ＴＯ５５、シュウトモ
ナス機（Ｐロトｄｏｍｏｎａａ）、例えば緑Ｍｌ　ｔＰ
、ａａｒｗｇｉ−ｎｏｓａ）ＩＦＯ３５０Ｓ、７５Ｎバ
クテリウム＠　（Ｆｌａｖｏｂａｃｔａｒｉｓｍ）、例
Ｌｔｄ　７５　ｙハ。

クテリウム・フラペスセンスＣＦ、ｆｔαυ−トｃａｎ
ａ）ＩＰ０３０８５、乳酸桿＊ｔｓ４　ｆ　Ｌａ　ｅ−
。

ｔｏｂａｅｒｉｌｌｕａ　）、例えば乳酸短稈−（Ｌ。

ｂｒｅｖ４ａ　）ＩｒＯ３３４５及びノヵルジア属　　
　　コ（Ｎｏｃａｒｄｉａ　ｌ、例えばノヵルジア・オ
パカ＜Ｎ、　＊ｐａａ＠）　ＡＴ　ＣＣ４２７ｇ。

本方法の具体化ｆ’１（ｄ）を行なう際に、式ｙのＤ−
ホモステロイｒま九はその１．２−デヒドロ誘導体を有
利には過当な溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはジ
オキサンの如きエーテル、塩化メチレンまたはりａロホ
ルムの如き塩素化された炭化水素、或いはアセトンの如
きケトン）に溶解し、そして次亜塩素ＷＩまたは次亜臭
素酸と反応場ぞる。

次亜塩素酸ま九は次亜臭素酸自体は肩オリには反応混合
−中にその場で生成される：例えばＮ−プロ五またはＮ
−クロルア建ドまたは−イミド、例えｒｆＮ−９ａｈコ
ハク１１１１イイドまたはＮ−１０五ア竜ドアイド及び
強酸、好ましくは過壇素酸から生成される。

本方法の真体化例（−）はそれ自体公知の方法で行！わ
れる。必要に応じて、式ＶのＤ−ホモステロイＰま九は
その１．２−デヒドロ酵導体を不活性溶媒に溶解し、こ
の溶液を適当なハロダン化水素で処理する。不方法のこ
の具体化例は、式！の９−フルオル−Ｄ−ホモステロイ
ドまた１ゴそのｌ。

２−デヒドロ誘導体を製造する際の好適な具体例である
。

本方法の具体化例は（イ）による式夏のＤ−ホモステロ
イドまたはその１．２−ｆヒドロ誘導体ｅこおけるアシ
ルオキシ基のケン化は、それ自体公知の方法、例えば水
−メタノール性炭酸カリウム浴液を用いて行なうことが
できる。

本方法の具体化例ω）による式！の６β−フルオル−１
６β−クロル−もしくは（β−メチル−Ｄ−ホモステロ
イドまたけその１．２−デヒドロ誘導体、特に６β−フ
ルオル−％Ｌ＜に６β−クロル−Ｄ−ホモステロイドま
たは七の１．２−デヒドロ誘導体の異性化は、ヅオキサ
ンまた氷酢酸の如き溶媒中にて、酸等に塩化水１Ｌ酸の
如き無機酸で処理することにより行なうことができる。

本方法の具体化例（ｊＬ）に従い、式■または■αのＤ
−ホモステロイドの塩素化は、例えば元累状塩素または
Ｎ−クロルイミド（例えばＮ−クロルスクシンイミド）
％しくＦｉＮ−クロルアミドの如き塩素化剤で処理する
ことにより付なうことができる。また本方法の具体化例
（ん１によるフッ素化に、有利には）々−クロリルフル
オライドで処理することにより竹なわれる。６α−及び
６β−異性体混合物はクロマトグラフによって分離する
ことができる。

本方法の真体化例（０による式■のＤ−ホモステロイド
またはその１．２−デヒドロ酩導体における１７α−ま
九は！ｌ−ヒドロキシ基のアシル化はそれ自体公知Ｏ方
法において、ピリジンの如き酸結合剤の存在下において
アシル化剤例えばアシルクロライド（例えばアセチルク
ロライド）または酸無水物で処理することにより行なう
ことができる。１７α−ヒドロキシ基のアシル化は有利
にｕｐ−トルエンスルホン酸の如き酸触媒の存在下にお
いて行なわれる。

本方法の具体化例（力による式場のＤ−ホモステロイド
の脱水はＭ（例えば塩化水素酸の如き無轡酸）で処理す
ることにより行なうことができる。

本方法の具体化例（＆）を有なう際１こ、弐■のＤ−ホ
モステロイド萱たけその１．２−デヒドロ誘導体の３−
及び２〇−位置におけるケトφをます保鰻する（例えば
ケタール化による）。Ｒ１？及びＲ１１が共にヒドロキ
シ基を表わす場合、２０−ケト基ｔｉｔ九ｔ７，２ｏ：
２ｘ−ビスメチレンツオキシ誘導体の生成によって保躾
することもできる。保饅され九り−ホモステロイドまた
はその１．２−デヒドロ誘導体の１１−ケト基の還元は
、複合金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ゾイソプチル
アルンニウムを用いて行なうことができる。

本方法の具体化例（１）による式ＸのＤ−ホモステロイ
ドにおける１丁（２０）−二１結合の酸化は、例えば触
媒量の四酸化オスミウムの存在下において、ｔａｒｔ、
−ブタノール／ビリノン中の第三級アミンＮ−オキシド
パーオキ・／ドの如き感化紀を出いて行なうことができ
る。第三級アミンＮ−オキシドパーオ中シトの例は、Ｎ
−メチルモルホリンＮ−オキシドパーオキシド及びトリ
エチルアミンオキシド／＃−オキシドである。−万、四
酸化オスミウムまたは過マンガン酸塩の如き酸化剤を用
いて１７，２Ｇ−グリコールに酸化し、次いで更にクロ
ム酸Ｏ如き酸化剤を用いて、１７．２０−グリコールを
所望のヒドロキシケトンに酸化することができる。

本方法の具体化例−による式ＸｌのＤ−ホモステロイド
の脱ハロゲン化水素化は塩基（例えばビリシンの如き有
ｍ塩基）を掬いて行なうことができる。

上記方法に用いた出発物質は、これらが未知であるか、
ｔｉは伊達したものであるにせよ、公知ノ方法ｔ　＊ｔ
ｉ恢記の方法と同様にして製造することができる。

不発明によって提供されるＤ−ホモステロイド（即ち、
式ｌの化合物及び七の１．２−デヒドロ誘導体ンは、内
分群活性、特に抗炎症活性を有する。ラットに対するフ
エルトーイレット（／ｇｅｔ−ｐａｌｉｍｇ　）試験に
おいて、下記投薬ｔによって肉芽腫形成の４０％阻止が
３Ｉ！成された：１１／、１７αα、２１−トリヒドロ
キシーグレグンー４−エン−３，２０−ジオンｚ７ＴＩ
ｑ／に９；１１β、１７αα、２１−トリヒドロキシブ
レブナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン０．９ｑ／
ゆ； ｌｌ／、１丁αα、２１−トリヒドロキンー９α−フル
オルーグレグンー４−エン−３，２０−ジオンα３■／
り及び１１７．１７αα、２１−ドリヒドロキシー９α
−フルオル−プレグナ−１，４−ソｘンー３．２０−ソ
ｔン０．０５　ｑ／に９゜本発明によって提供されるＤ
−ホモステロイドは薬物として用いることができる；例
えば混和し得る薬剤上の担体との混合物として該ステロ
イドを含んでなる薬剤調製物の形態で用いることができ
る。この担体は経腸、皮下または非社腸投与に適する不
活性の有接または態様性担体物質であることができ、例
えば次のものである；水、ゼラチン、アラビアプム、ラ
クトース、殿粉、ステアリン酸マダネシウム、メルク、
植物油、ポリアルキレンダリコール、黄色ワセリン等、
薬剤調製物は國体形Ｉｔ（例えば錠剤、糖衣丸、生薬％
Ｌ（はカブセル剤）、半固体形態（例えば軟膏）！丸は
液体形態（例えば溶液、懸濁欣もしくは孔数）にするこ
とができる。必要に応じて、この薬剤ＧＩ４製物は無菌
にすることができ、及び／ｘｆｃは輛助帖例えば保存剤
、安定剤、湿請剤、乳化削、滲透圧を変えるための塩ま
九は緩衝剤を含１ゼることができる。または該ＰＡ剤に
は他の治療上価＋１ある！＠實を含まぜることもできる
。

以下の実施例は本発明によって提供される方法を説明す
るものである。

実施１１１１ メタノール２０ｍ／中のＤ−ホモ−１１β、１７ａα−
ジヒドロキシーグレグンー４−二ンー３１！Ｏ−ジオン
１８１ｔを１０％メタノール１塩化カルシウム溶液４７
−及び強熱した酸化カルシウム２．３Ｆと混合した６次
いでメタノール２２−中のヨウ′Ｉｇ１５Ｆ及び塩化力
ルンウム１２ｆの溶液を徐々に滴下し、この混合物を更
に約１０分間攪拌した。１合物を氷水上に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させた。得られた粗製のヨウ化物を
アセトン５６−に溶解し、この溶液を水α５６−１氷酢
酸へ５６ｍ／及び酢酸カリウム５，６９と混合し、還流
下で１８時間沸鳴きせた。この溶液を濃縮し、水／塩化
メチレンで処理した。シリカデルによりこの粗製の生成
物をクロマトグラフにかけ、Ｄ−ホモ−２１−アセトキ
で１−１１β、１７ａα−ソヒドロキシーグレグンー４
−エン−３゜２０−ジオンを得たｔ融点２１２＠〜ｔｓ
ｓｃ冨〔α〕Ｄ＝十目５°　（ｃ＝α１０４、ジオキサ
ン中）。

上記の出発物質は次の如くして製造することができた： ３．１１β−ジアセトキシ−アンドロスタ−亀５−ジエ
ンー１７−オンをオルトギ酸エステル及びｐ−）ルエン
スルホン酸の存在下において塩化メチレン中にて室温で
エチレングリコールと反応させ、３．１１β−アセトキ
シ−１Ｔ、ｌＴ−エチレンＶオキシ〜アンドロスタ−３
，５−ジエンを得九；融点１８３°〜ＩＪＩ６Ｃ：（α
〕Ｄ；−１１２°　（ｅ＝α１０４、ジオキサン中）８
Ｉ□１−１へ７００゜ 上記の１７−ケタールを−テトラ、ヒ、ドロ？、う、ン
イ２．：。

メタノール中にて水素化ホウ素ナトリウムで還元し、１
１／−アセトキシ−１７，１？−エチレンジオキシ−３
／−ヒドロキシ−アンドロスト−５−エンヲ得九菖融点
１！５＠−１２６ｃ１〔α：）Ｄ−−＊＊＠　（ａ−α
１０２、ジオキサン中）。

かくして得られたケタールを水性アセトン中にてｐ−ト
ルエンスルホン酸で分裂させ、１１β−アセトキシ−３
β−ヒドロ命シーアンドロストー５−エン−１７−オン
を得た；融点１９３”〜目５Ｃ；［α］　ｎ＝４　’　
（ｃ−α１０２、ジオキサン中）。

得られたｌＴ−ケトステロイドをゾメチルホルムアｅド
中Ｏジメチルスルホキソニウムと反応させ、２１−ツル
ー゛１１β−アセトキシ−１７゜２・ξ−工４キシー１
７−ヒトロキシーグレグン：−５−ｘｙを得り富融点１
５５°〜１５６ｃｉ〔α）　Ｄ諺−５１＠（ｇ　ｘｓα
１０３、ジオキサン中）。

上記のエポキシドをオートクレー！中にてアルコール及
び濃アンモニア中で反応させ、１１β−アセトキシ−１
７ξ−アミノメチル−３β、ＩＴξ−ジヒドロキシ−ア
ンドロスト−４−二ンを得た。氷酢酸及び水中の亜硝酸
ナトリウムとの反応によって、Ｄ−ホモ−１１β−アセ
トキシ−３β−ヒドロキシ−アンドロスト−５−エン−
１７α−オンを得友；融点２３０°〜２３２Ｃ；（α易
＝−１２１’　　（ｃ＝ｔＬ１０３、ジオキサン中）。

こうして得られた１１β−アセテートを沸鴫しているメ
タノール性水酸化カリウム中でケン化し、Ｄ−ホモ−３
β、１１β−ジヒドロキシ−アンドロスト−５−エン−
１７α−オンを傅た；融点！３４’〜ｚｓｓｃｔｃα）
Ｄ＝＝−１４３＠（＃工α１０７、ジオキサン中）。

得うれ九３．１１−ゾオールをジメチルスルホキシド中
で水素化ナトリウム及びトリフェニルエチルホスホニウ
ムプロ１イドと反応させ、Ｄ−ホモ−３β、１１β−ジ
ヒドロキシーグレグナ−５，１’７Ｑ（！０）−ジエン
を得た；融点１７２°〜１〒３ｃ；〔α〕Ｄ−１３７”
　　（ｃ＝ｌｌＩ　Ｑ　４、ジオキサン中）。

オツペンナウエル（０ｐｐｅｎαＵεｒ）法による引続
いての酸化により、Ｄ−ホモ−１１β−ヒドロキシ−！
レグチー４．１フα（２ｏ）−ジエン−３−オンを得た
；融点１６０＠〜１６１Ｃ菖（α）Ｄ−＋ｍ　ｓ”　　
（ｅｘａｘ　６２、ジオキサン中）。

かくして得られ九４，１丁α（！０）−ジエンを四酸化
オスζタム及びＮ−メチルモルホリンオキシＰ／過酸化
水素で酸化し、Ｄ−ホモ−１１β。

ｌテａα−ジヒドロキシ−プレダン−４−エン−Ｓ、ｔ
Ｏ−ジオンを得九；融点２１３＠〜２１５Ｃ；〔α）Ｄ
＝＋１０４＠　（６−０，１０ｈ　ジオキサン中）。

実施例２ 実施例１に述べた方法と同様の方法で、Ｄ−ホモ−１１
β、ＩＴαα−ノヒドロキシーグレグナー１．４−ツエ
ン−３，２０−ジオンから、Ｄ−ホモ−２１−アセトキ
シ−１１β、１７ａα−ジヒドロキシ−プレグナ−１，
４−ジエン−３゜２０−ジオンが得られた； 融点２２０°〜２ｚｚＣ；（α）Ｄ＝＋１０８’（ｃ　
＝　０．１０５、ジオキサン中）３ｇ、４１ｔ：１４５
００゜ 上記ノ出発物’ｆｄｆ−ＩＤ　−ホモ−１１β、１７ａ
α−ゾヒドロキシープレグンー４−エン３　、　！０−
ゾオンヲ、アルスロパクテル・シムプレックス（Ａｒｔ
ｈｒｏｂａｅｔａｒ　ｓｉｍｐｌａｚ　）　Ａ　ＴＣＣ
６９４ｇにより微生物学的に脱水素化して、融点２０８
＠〜！　１　ｔ　ｃ　：　（α）　Ｄ−＋　４７°（Ｃ
−α１０７、ジオキサン中）　：　’ｔＢ　＝　１３１
９００を有するＤ−ホモ−１１β、１７Ｇα−ジヒドロ
キシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを
生成させることによって製造することができた。

実施例３ Ｄ−ホモコルチゾール５００■をピリジン２Ｉ１１／及
び無水酢酸２ｄ中にて室温で２４時間攪拌した。

この混合物を水冷した希［＃上に注ぎ、塩化メチレンで
抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。純り−ホモコルチゾールアセテートが得られ、こ
のものは実施例１に従って得られ文生成物と同一であっ
た。

実施例４ Ｄ−ホモー雪１−アセトキシ−１７αα−ヒト胃中シー
デレダナー４，１ｌｌ）−ジエン−λ鵞・−ジオンＬｌ
ｊ！ｆ’ｔ−ジオキサン５３−に溶解し、水ｌα５−１
Ｎ−ツロムア七トアンドＳＳＳキ、ｌＯ％過塩素酸＆５
ｍと混合し、室温で１５分間攪拌し穴０次に亜硫酸ナト
リウム表５ｆ及び水９０ｍ＋７を加えた。短時間攪拌し
た後、混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。

こうしてＤ−ホモ−２１−アセトキシ−１１β。

１７ａα−ジヒドロキシ−９α〜プロモーグレダン−４
−エン−３，２０−ジオ／が得られ、このものは薄層ク
ロマトグラフによりほとんど純粋であった。

出発物質は次の如くして製造することができた：Ｄ−ホ
モヒドロコルチゾンアセテートをジメチルホルムア２ド
中にてピリシンの存在下において昇温下で、メタンスル
ホニルクロライドで脱水シた。かくしてＤ−ホモ−２１
−アセトキシ−ｔｙαα−ヒドロキシ−ブレブナ−４，
９（１１）−ジエン−３，！Ｏ−ジオ／が得られた；融
点！３１１”−２４０Ｃ己α）Ｄ＝＋７１”　（Ｃ＝（
Ｌ１０４、ジオキサン中）　ｔ　’ｔｏ”１ａ７５０゜
実ｔｓ例器 実施例４に述べた方法と同様にして、Ｄ−ホモーＩＩｔ
−アセトキシ−１７ａα−ヒドロキシープレグナ−１，
４，９（１１１）ジエン−３１！Ｏ−ゾオン〔融点１８
ｇ”〜１９０Ｃ＋　［α〕Ｄ！−１（６ｔ＝　（ｌ　Ｑ
　＠　４、ジオキサン中）　；　’ｌ１１−１＆丁ｏｏ
〕から、Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−１１／、ｔｙａ
α−ジヒドロキシ−９α−プロムーデレダナー１．４−
ジエン−３，２０−ジオンが得られた。

出発物質は実施例４の第二節に述べ念方法と同様にして
、Ｄ−ホモプレドニソロン−２１−アセテートから製造
した。

実施例６ Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−９，１１β−エポキシ−
１７αα−ヒドロキシ−！レグノー４−エン−３，２０
−ノオン９０５■を尿素１１Ｂ中のフッ化水累Ｌ２５部
の溶液２〇−中にて室温で２０分間攪拌した。この混合
物を濃アンモニア７〇−及び氷２００２の混合物上に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ次。

シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、Ｄ−ホモ−２１
−アセトキシ−１１／、１７αα−ジヒドロキシ−９α
−フルオローデレグン−４−エン−３，２０−ノオンを
得九富融点２４２°〜２４４Ｃ，（α）Ｄ＝−）−１３
７°　（６＝α１０！、ジオキサン中）　ｉ　’ｔｓ＊
＝１４２２０゜また副生成物としてＤ−ホモコルチゾン
アセテートが分離された。

出発物質は次の如くして製造することができた暮り−ホ
毎−２１−アセトキシ−９α−ブロム−１１β、１７１
！α−Ｖヒドロキシーグレグン−４−ニンー３．２０−
ジオンを無水酢酸カリウムの存在下において、無水アル
コール中で還流下に１４時間沸騰させ念、こうしてＤ−
ホモ−２１−アセトキシ−９，１！β−エポキシ−１７
αα−ヒドロキシ−！レジン−４−エン−３，２０−ソ
オンが得られた；融点２２６°〜２２８Ｃｉ〔α）　Ｄ
−＋　５１”　　（ｃ　＝α１０３、ジオキサン中）ｓ
ｔｍｍｔｔｔｏｏ・ 実施例丁 実ｔ！ＡＩＲｍに述べた方法と同様にして、Ｄ−ホモー
！ｌ−アセトキシ−１，１１β−二４キシー１丁ａα−
ヒドロキシーグレグナ−１，４−ジエン−３，！Ｏ−ジ
オン〔融点２２Ｉ！１１１〜２２６Ｃ；〔α〕Ｄ冨＋６
３＠　（＋−０，１０３、ジオキサン中）　１　’ｗａ
ｓ−１ａｌ　Ｇｏ　（Ｄ−ホモ−２Ｘ−７セトキシー９
α−ブロム−１１β、１７αα−ゾヒドロΦシーグレグ
ナー１．４−ジエン−３゜２０−ジオンから製造）〕か
ら、〕Ｄ−ホモー２１−アセトキシー９αフルオル−１
１，１７ａα−ソヒドロキシーグレグナー１．４−ジエ
ンーミ２０−ソオンが得られた：融点２４０’〜２５０
Ｃｔ［α〕Ｄ−＋１０９°　（Ｃ＝α１０６、ジオキサ
ン中）　；　’１８＠　＝　１へ２００゜実施例８ Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−１１β、　１７ａα−ジ
ヒドロキシープレグンー４−エン−３，２０−ノオン４
１８■及び二酸化セレン２５０■をｔａｒｔ−ブタノー
ル２〇−及び氷酢酸α２−中にて、アルゴン下で２０時
間還流下で攪拌し友。

この混合物を濾過し、そして蒸発させた。得られた油を
酢酸エチルに溶解し、順次、重炭酸ナトリウム溶液、水
、氷冷した硫化アンモニウム溶液、希釈アンモニア、水
、希塩酸及び水で洗浄した。

酢酸エチル溶液を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、そし
て真空下で蒸発させ友、シリカゲル上でクロマトグラフ
にかけ、Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−１１／、１？−
α−ＶヒドロキシープレグナーＬ４−ジエン３．３０−
ジオンを得九：融点２２０’〜！！ＩＣ己α）　０−　
＋　１０８＠（ｅ　＝α１０５、ジオキサン中）暮’ｍ
ａｙ−１４５００゜実施例９ 無水メタノール１６−中のＤ−ホモコルチゾールアセテ
ートｌ５Ｉｓｑの懸濁液にアルゴンを吹き込んだ０次い
で水λ２−中の炭酸カリウム２５０雫を滴下し、こＯ混
合物を室温でα７５時間攪拌した。Ｓ合物を塩化す）　
ＩＪウム溶液上に注ぎ、塩化メチン／で抽出し友、抽出
液を洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ友、かくして純粋
なり一ホモコルチゾールが得られた寥融点２４５’〜２
４ｇｔｒｉ〔α：）Ｄ＝＋１４２＠　（＜１＝αｌｏ２
、ジオキサン中）　：　’ｓａｗ　＝１　＆８５０゜上
記同様の方法で次のものが得られた：Ｄ−ホモグレドニ
ソロンー２１−アセテートから、 Ｄ−ホモプレドニソロン、融点２５０ｃ（分解）；〔α
〕Ｄ＝＋１０５１１　（ｃ＝ｏ、ｌｏｌ、ジオ命すン中
）　１　＃ｔｉｔ＝１４４００７ Ｄ−ホモ−９α−フルオル−コルチゾール−２１−アセ
テートから、 Ｄ−ホモ−９α−フルオル−コルチゾール、融点２３９
°〜２．ｌｌｒ：（α）　Ｄ＝　＋　１３１　＠（６＝
α１０１１、ジオキサン中）　ｉ　ｇ　ｔｓｓ　＝ｔ　
　ａｓｚｏＨ Ｄ−ホモ−９α−フルオル−プレドニソロン−２１−ア
セテートから、 Ｄ−ホモ−９α−フルオループレドニンロン、融点型４
１”　〜！４１１ｔｌ：’（分解）＋（α：）ｐ＝＋１
０１＠　（ｃ−＊α０９丁、ゾオキ４ｊ７中）ＩＣ□、
−１４Ｂ４０　Ｉ ６α−フルオル−Ｄ−ホモコルチゾール−２１−アセテ
ートから、 ６α−フルオル−Ｄ−ホモコルチゾール、融点！３３〜
２３５Ｃ７（α〕Ｄ＝　＋　１１　Ｑ”　（ｏ　＝α１
０３、ジオキサン中）　；　’＊５ｓ−１３１４００＋
６α−フルオル−Ｄ−ホモグレドニソロンー意ｌ−アセ
テートから、 ６α−フルオル−Ｄ−ホモプレドニソロン、融点ｔｓｔ
−ｔｅａｒ：ＨＣα〕Ｄ＝＋９３＠（ｃ＝（ＬＩＯＩＩ
、Ｖオキナノ中）　ｉ　’ｔｍｌ＝１５１２００゜実施
ＩＦＩ　１（１ 殿粉シロップへ５％、トウモロコシ浸ｆｆ１０．５％、
硝酸ナトリウムａ！％、リン酸二水素カリウムａｔ％、
塩化カリウムへ０５％、硫酸マグネシウム（１０５％、
硫酸第一鉄α００２％を含む無菌の＠養媒質５００−を
、２週間の寒天斜面培１１によるタルプラリア・ルナー
タ（Ｃ５ｔｒｖｓｌαデ１ａｌｓｎａｔａ　）　ＮＲＲ
Ｌ　２３８０　（微工研菌寄第６７２８号）で液洩した
。この培＊ｒｉ３ｏｒで振盪しながら５日間行なった。

こうして得られた＠譬液ハ、殿粉シロップ５％、トウモ
ロコシ浸漬液へ！５％、硝酸ナトリウム０．１％、リン
酸二水嵩カリウムα０５％、塩化カリウムへ０２５％、
硫酸マグネシウム０．０２５％、硫酸第一鉄１００１％
を含む無菌の媒質１５４に液洩するのに用いた。この＠
養は２９Ｃで攪拌しく　２２０　ｐ、　Ｔ）−朔、）且
つ通気（１５ｊ／分）しながら７２時間行なった。

こうして得られた培養液９００−を上記の培養媒質１表
ＩＪを含む醗酵器罠移した。この培養を２９Ｃで攪拌し
且つ通気しながら２４時間行なり良、その後、ゾメチル
ホルムア建ド１５０ｍ中の２！−アセト−シーＩＴａα
−ヒドロキ７−Ｄ−ホモーグレグンー４−エン−３，２
ｏ−ジオン＆ｏｔｒｖ溶液をＦＩして無菌にして加えた
０次いで培！液を艷に４０時間培養し、濾過し、Ｐ液及
び菌糸体をメチルイソッチルヶトンで抽出した。

抽出液を一朝にし、減圧下でＡＬした。残渣を７リカｒ
ルーヒでクロマトグラフにかけ、粗製の生成物をアセト
ン−ヘキサンから再結晶し、Ｄ−ホモコルチゾール（１
１β、１７ａα、２１−）リヒドセキシーＤ−ホモー４
−グレグネン−３，２゜−ｖオン）を得た。

実施例１１ 蒸留水中にトウモロコシ浸漬液α１５％、ペプトンａｓ
％及びダリコースα５％からなるｐＨ＠７．３の培養媒
質にアルスロパクテル・シムプレツクｘ　（Ａｒｔｈｒ
ａｂａａｔａｒ　　ｐｉｍｐｌｅｓ　）　Ａ　Ｔ　ＣＣ
６９４６を接種しえ、この培養液を２８Ｃで２４時間培
譬し、次いで８０％水性エタノール１−中のＤ−ホモコ
ルチゾール２５ダの溶液を加え九、４８〜−７２時間培
養した後、基質の菌糸体を分離し、水で洗浄し、洗液及
び基質を塩化メチレンで抽出し友、抽出液を処理し、Ｄ
−ホモ−１１β、１？ａα、２１−）リヒト０ロキシプ
レグナー１，４−ゾエンー３，２０−ジオン（Ｄ−ホモ
プレドニソロン）を得几。

実施例１２ １［１３０ｍ＋Ｚ中の６β−フルオル−Ｄ−ホモコルチ
ゾール−２１−アセテ−）６９０Ｍ９を室温で酢酸中の
臭化水素の２０％浴液α３−と混合した。

３０分後、ビリシンＬ５−を加え念、この混合物を蒸発
させ、残渣を塩化メチレンに採り入れ、希釈炭酸ナトリ
ウム溶液及び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発させた。

残渣をアセトン５％の塩化メチレンを用いて、シリカビ
ル上でクロマトグラフにかけ、純粋な６α−フルオルー
Ｄ−ホモコルチゾール−２１−アセテートを得た菖融点
１３丁〜１ｓｓｒ：ＨＣα〕Ｄ＝＋１１６”（ｃ＝α０
９４、ジオキサン中）；’ｍ５ｓ＝１４！Ｇｏ。

実施例１３ Ｄ−ホモコルチゾール−２１−アセテート６００ダをオ
ルトギ酸エチル６ｄ及び無水エタノール６−中に加熱し
ながら溶解し次、この溶液を室温に冷却し、無水エタノ
ール６−中のｐ−トルエンスルホン酸＠ｌＦｏ溶液を加
えた。混合物を室温で８時間放置した。ビリシン１滴を
加えた後、この混合物を水に注ぎ込み、塩化メチレンで
抽出した。

有機相を乾燥し、蒸発させ、２１−アセトキシ−３−エ
ト命シー１１β、１マａα−ジヒＶロキシーＤ−ホモプ
レグナ−３，５−ゾエンー２０−オンマＯＯキが得られ
、このものをジメチルホルムアミド２５−及び水２５−
中に溶解した。ＯＣで１５分間にわたり、ガス状のパー
クロリルフルオライＶを導入した。この反応混合物を氷
水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有−相を水で
洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。こうして約ｌ：５
の比における６α−フルオル−Ｄ−ホモコルチゾール−
２１−アセテート及びその６β−異性体の混合物が得ら
れた。

実施例１４ Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−１１β−ヒドロキシブレ
フナ−４，１７１（！Ｏ）−ジエン−３−オン＆９ｆを
ｔｕｔ−ブタノール９５−に溶解した。ピリジン７−１
次いでｔｕｔ−ツタノール中の四酸化オスきラム２０９
及びｔｓＮ　　Ｎ−メチルモルホリンオキシド／過酸化
水１２Ｂ−の溶液を加え念、２４時間後、更ＫＮ−メチ
ルモルホリ／オキシド／過域化水素２３−を加えた。こ
の反応混合物を２４時間攪拌し、水に注ぎ込み、塩化メ
チレンで十分に洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥し
、そして蒸発させた。粗製の油状生成物をシリカビル上
でクロマトグラフにかけ、Ｄ−オモコルチゾールー２１
−アセテート１．３２が得られ、このものは実施例１の
生成物と同一であっ念。

実施例１５ 実施例６と同様にして、Ｄ−ホモ−２１−アセトキシ−
９，１１β−エポキシ−６α−フルオル−１７ａα−と
ドａキシプレグナ−１，４−ツエン−３，２０−ジオン
（Ｄ−ホそ−２１−アセトキシ−９α−ブロム−６α−
フルオル−１１／。

１？ａα−ジヒドロキシブレブナ−１，４−ツエン−３
，！Ｏ−ジオンから製造し念もの）から、化合物Ｄ−ホ
モー３１−アセトキシ−６α、９α−ジフルオルー１１
β、１７Ｑα−ゾヒドロキシデレダナ−１，４−１／エ
ン−３，２ｏ−ジオンが得られ友；融点２４０〜ｚａｘ
ｃＨｃα）Ｂ＝＋９２°　（ｅ＝０．０９４、ジオキサ
ン中）；’＊５ｓ＝１４１ＯＯ０ 実施例１６ ５α、６α−ジクロル−２１−アセトキシ−１１β、１
？αα−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモ−プレグナン−３，２
０−ソオンＬｏｔ、無水酢酸ナトリウム１．Ｏｆ及び９
５％エタノール４０１の混合物を３０分間還流下に加熱
し次０次いでこの反応混合物を氷水２５０ｗｄＴＩＣ注
ぎ込み、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し
、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をアセトン−ヘキサ
ンから再結晶し、純粋な２１−アセトキシ−６β−クロ
ル−１１β、１７Ｑα−ゾヒドロキシーＤ−ホモプレグ
ンー４−エン−３，２０−ジオンを得た。

出発物質は次の如くして製造することができた＝２１−
アセトキシ−１１β、１７ａα−ジヒドロキシ−Ｄ−ホ
モデレグンー４−エン−３，２〇−ジオンをベンゼン中
のエチレンダリコール及びｐ−トルエンスルホン酸と反
応すせ、３−モノケタールを得た。このケタールをクロ
ロホルムに溶解し、この溶液をＯＣで１０５当量の塩素
で処理した０反応混合物を放置して室温にし、その際に
窒素を溶液中に吹き込んだ、洗浄して乾燥した後、溶液
を蒸発させ、残渣を室温で５時間アセト／−２ＮＨＣＩ
　　と共に放置した。常法で処理し、所望の化合物を得
念。

実施例１７ ２１−アセトキン−６β−クロル−５α、１１β。

１７αα−トリヒドロ中シーＤ−ホモーグレグナー３．
２０−ジｙＦ７１５　Ｆ、氷酢１１１に２５０−及び１
１！！堪［１０−の混合物を５℃で１７時間放置し、次
いで氷水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。

抽出液を重炭酸ナトリウムｓｇ及び水で中性になる着で
洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発さぜた。残渣をアセトン
／ヘキサンから再結晶させた懐、純粋な２１−アセトキ
シ−６α−クロル−１１β。

１γａα−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモ−ブレダン−４−エ
ン−３，２０−ジオンを得た。

出発物質は次の如くして製造することかで自た：３．３
−エチレンジオ午シー２１−アセトギン−１１β、１？
αα−ジヒドロ中シーＤ−ホモグレグンー５−エン−３
，２０−ジオンｆｍ−クロル過安息香酸で酸化して、５
α、６α−及び５β。

６Ｉ−工４キシドの温合ｗＩＪを得た。５α、６α−工
４ｄＰシトｔクロマトグラフによって分離し、エーテル
中の三塩化ホウ素と反応さぞ、３．３−エチレンジオキ
シ−２１−ア童トキシー６β−クロル−ｓａ、１１７．
１丁ａα−トリヒドロキンーＤ−ホモグレダナン−２０
−オンが得られ、この嘱のｔアセトン中の少量の塩化水
素酸と反応さぜ、２１−アセト中シー６β−クロル−５
β、１１β、１７ａα−トリヒドロキシ−Ｄ−ホモ−５
α−グレダナンー３．２０−ゾオン紮得た。

実施例１８ ！ｌ−アセトギシー１７αα−ヒドロ中シーＤ−ホモ−
プレダン−４−工ン−３，１１，２０−トリ二ン五Ｓｆ
１にメタノールＳＯｇＩｔ及び水２−中に懸濁さぜた。

この懸濁液に窒素を吹き込んで酸素を除去した。その後
、セミカルバジド塩酸塩１マｆ及び重炭酸ナトリウムＬ
５ｆｔ加えた。この反応混合物ｒ３Ａ３！還流下で加熱
し、次いで４５℃に２０時間株持した。水８０−會徐々
に加え、混合物を０℃に冷却した。結晶性のセイカルバ
ゾンを吸引Ｐ別し、減圧下にて７０℃で乾燥した。この
セミカルバゾン會テトラヒドロフラン３００ｗｔＫ溶解
し、水１０〇−中のホウ水素化ナトリウム６、Ｏｆの溶
液と反応させた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し
、５℃Ｖこ冷却し、任意して酢鍍ｋ　諮７１０すること
に工っで９Ｍ＋＊ｋｓｓに調節し、そして−縁した。次
に水會加え、この混合物ｔ−Ｉ濾過した。沈殿物？窒素
雰囲気下にて２５Ａ／［ａ１５００−中に溶解した。こ
の＃液に、水５〇−中の亜硝酸ナトＩＪりム５ｔの浴液
ｔ−０−５℃で１０分以内に加えた。３０分間攪拌し次
後、水５〇−中の原案３０ｆの溶液を５分以内に加見た
。生じた溶液７１５℃を超えない温度にて２〇−水酸化
ナトリウム溶液で中和し、クロロネルムで数回抽出した
。抽出液全蒸発乾固させ、残渣を無水酢酸ｓ〇−及びビ
リシン５ｏ−の添加後、室温でｇｑ間放置した。常法で
処理し、粗製の生成物が得られ、このものをシリカゲル
上でクロマトグラフＫかけた後、融点ｆｆ１１２〜２１
３℃の純粋な！！１−アセトキシー！１β、！７αα−
ジヒドロ中シーグレダンー４−エン−３−２０−ジオ／
を得た。

実施例１９ 実施例１と同様にして、６α−フルオル−１１β、１丁
６α−Ｖヒドク中ンーＤ−ホモーグレグンー４−　エン
−３、２０−？ｔｙカラ、ｆｔＪｔ物２１物子１トキシ
−６α−フルオル−１１β。

１７ａα−ジヒドロ中シーＤ−ホモープレダナー１．４
−ジエン−３，２０−ゾオン、融点２２９〜２３２℃、
〔α）ｚ）−＋１ｏｔ°　（ａ＝（ＬＯ９９、ジオ中サ
ン中）、及び２１−アセト中シー６α−−２ルオルー１
１β、１？αα−ゾヒドロキシーグレグンー４−エン−
３，２０−ジオ／、融点１３７〜１３９℃、Ｃ（１）ｚ
）＝＋　１１０’　（ａ＝０．０９４、ジオキサン中）
、が侍られた。

出発物質の製造： 布下において′＠源で１Ｏ−４ｓ分間、等菫の無水エタ
ノール及びエチルオルトホルメートと反応させ、３−エ
ト牛シー１１β、１？ａα−ジヒドロ中シーＤ−ホモー
グレグナーー３．５−ゾエンー２０−　ｙ４−７βｍｆ
Ｆ−０このエノールエーテルｆジメチルホルムアミド／
水中でパークロリルフルオライドと反応させ、６α−フ
ルオル−ｚ／、ｔ７αα−ジヒドロ中シーＤ−ホモープ
レダン−４−エン−３，２０−ジオン、融点１７８〜１
８０’Ｃ１［α］ｚ）＝＋７０’　　（６＝（１１ｏ　
４、ゾ、ｔ　＃　ｔ　ｙ中）、’＊５ａ−１＆５００．
及びその６β−異性体、融点！９６〜１１１８℃、の混
合物ケ得た。この６！−異性体會酢酸中のＨＢαで処理
して異性化し、６α−異性体を生成さぜることができた
。

実施ガ２０ クルブラリア菌株の代りにタンニングハメラ・／４イニ
エリ（Ｃｕｎｎｉｎｇルａｒ＊ｇｌｌ　　ｂａｉｎｉｍ
ｒ＜　）ＡＴＣＣＩ２４４を用いて実施例１ｏと同じ条
件下で６０時間培養した後に、１１β、１７ａα、２１
−トリヒドロ中シーＤ−ホモー４−グレグネ／−３、！
Ｏ−ゾオン、融点２４５〜２４６°　；す４！冨１５２
００が得られ九。

実ｍ　Ｎ　ｚｌ 実施例１Ｏと同様にして、クルブラリア・ルナ−／　（
Ｃｓｒｖｓｌａｒｉａ　ｌｓ＊ａｔａ　）　ＮＲＲＬ　
２３８０α００５％を含む無菌の培地３０　ｔｆ含むＳ
Ｏｔ発酵容器に入れた。この培養物を通気（３０リット
ル／分）下に攪拌（２２０ｙｐｎｓ）Ｌながら２９℃で
１２時間振禮した。メチルセロソルブ２０〇−中の２１
−アセトキシ−６α−フルオロ−１７ａα−ヒドロキシ
−Ｄ−ホモーグレグンー４−エン−３，２０−ジオン６
ｆの浴液を該培養物に加えた０発酵の過相をコントロー
ルするため試料を採った。６８時間（接触時間５２時間
）恢、発＃を止めた。発酵液をｐ別し、Ｐ液及び−糸体
をメチルイソブチルケトンで抽出した。抽出液を精製し
、減圧下に濃縮し友。濃縮液ｔシリカグル上でクロマト
グラフィーにかけた。最鯖のフラクションは未反応の及
びケン化された田発原料？含んでいた。

中間フラクションからは融点２３５〜２３６℃の６α−
フルオＣ１−１１β、１７ａα、！１−）リヒドロ中シ
ーＤ−ホモー４−グレダネン−３゜！Ｏ−ジオンが得ら
れた。

実施例２２ タレプラリア・ルナータＮＲＲＬ２１　？　８ｔ−用い
る以外、実施＄１Ｊ１１と同じ条件下に、２１−アセト
中シー６α−フルオロ−１７αα−ヒドロキシ−Ｄ−ホ
モ−ブレダン−４−エン−３，２０−ジオンｔ６α−フ
ルオロ−１１β、１７ａα。

２１−トリヒドロ中シーＤ−ホモー４−グレグン−３，
１Ｏ−１７オンに：変えた。この化合物は実施ガ冨１で
製造し良化合物と同一でめった。

実施例８ｓ クンニｙダハダラ・ΔイーエリＡＴＣＣ９２４４を用い
る以外、実施ガ２１と同じ条件下に、２１−アセト中シ
ー６α−フルオロ−１７α−ヒドロ　′牟シーＤ−ホ毫
−グレダンー４−工／−３，２０−Ｖオンｔ−ｓα−フ
ルオロ−１１β、１７ａα。

！ｌ−トリヒドロ中シーＤ−ホモー４−グレダネシー３
．２０ゾオンに変えた。この化合物ｒｉ実施的２１で製
造した化合物と同一でめつ九。

実施ｆｉｔ　２４ クニングハメラ・エレガンス（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍａ
−１１ａ　ｓｌｏｇａｎｓ　）　ＡＴ　ＣＣ９２４ｓ　
ｆ用い、実施例２１と同じ条件下に、２１−アセトキレ
−６α−フルオロ−１７αα−ヒドロキン−Ｄ−小モー
グレグンー４−エン−３，２０−ジオンを唯一の反応生
成吻としての６α−フルオロ−１１β。

１７（Ｉα、２１−）リヒドロキンーＤ−ホモー４−グ
レダネン−３，２０−ジオンに変え次。

実施ガ２５ −Ｊ７”）ンＬ５％、コーンステイーｆ！１ＬＲ−１び
硫酸マグネシウムα２−を含む栄誉培養液５００−會含
む２ｔエルレンマイヤ−フラスコ會殺醒し、バチｈス−
Ｌ／７７ス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　１ｍ＊ｔｕａ　）　Ａ
　ＴＣＣ１３８０５の３日間たった摩天斜面Ｊ＆Ｉｌ智
を接種し、３０℃で２４時間振盪した。かくして得られ
た予備培養物を、酵母抽出物α２Ｌ　コーンステイグ液
ｌ慢及び殿粉砂糖αＩ％を含む１２１℃及び１１気圧で
予め殺菌した栄養培養液５ａｔｔ含むＳａｔ発酵容器に
接種するのに用い、ｐＨ１７，０にした。消泡剤として
のンリコーンＳＨＥ校加した後、培１１ｇ！Ｊを通気下
に攪拌しながら２９℃で発芽させ友、６時間後、Ｖメチ
ルホルムアミド１５０−中の６α−フルオロ−１１β、
１７αα、！１−）リヒドロ中り−Ｄ−ホモー４−グレ
ダネンー３．！Ｏ−ゾオ／７５１の溶液を加え次。

３丁時間（接触時間３１時間）後、発酵全圧め、栄養培
養液をメチルインブチルケトン各１０ｔで意回抽出した
。抽出物を一緒にし、減圧下Ｋｌ！縮した。残留物ｔへ
中ケンで洗浄し、酢酸エチルから再結晶した。一点２６
５〜２６７℃の６α−フルオロ−１１！、１７αα、２
１−）リヒドロ牛シーＤ−ホモー１．４−グレグナゾエ
ン−３゜２０−ジオン４４Ｐが得られた。

実施例２６ 実泥例２５と同じ条件下に４リキユラリア・フィラメン
トサ・エフ・エスピー・ササキ（ＰｍＬｌｉ−ｅｓｌａ
ｒｉａ　　ｆｉｌａｒａ、ｅｎｔｏａａ　　ｆ　、　ｚ
ｐ、　　ａａａａｋｉ　　）　　Ａ　　ＴＣＣ１３２８
９’を発芽さぜた。この予備層書物９０〇−會、液状服
初砂楯（３囁グルコース）６−、コーンステイグ液Ｌ　
ＯＬ、　ＮａＮ０．　（Ｌ　２　％、ＫＨ，ＰＯ４ａ１
％、Ｋ、ＨＰＯ，ＣＬ　２％、Ｍｇ５Ｑ４　（ＬＯ５饅
、Ｆ＃ＳＯ４α００２　％　及Ｃ１ＫＣｌ　ａ　０５　
慢ｋ　含ｔｒ殺菌した培地１４を會含む２０ｔ＠酵各器
に加えた。培養物音通気（３０１７分）下に攪拌（２２
０デｐ鵬）しながら２９℃で生育させた。次いでジメチ
ルホルムアミド１００−宇の６α−メチル−１７ａα、
２１−ジヒドロ＊ンーＤ−ホモー４＝グレグネ；／−３
，２０−ジオン−２１−了セチー）３１の酸１１濾過溶
液を加え、同じ条件下で発酵ｔつづけた。３７８９間（
接触時間３５時間）債、発酵液ｋＷ過し、−糸体及びＰ
液？メチルイノブチルケトンで抽出した。残留？！ｌｒ
ヘキＶ／で仇浄し、シリカグル上でクロマトグラフィー
にかげた。

塩化メチレン−アセトン（１：１）金柑いるグラジェン
ト溶出ＫＬす、第一２ラクンヨンとしてケンイにさ扛念
出発原＠５７ｏｑが得られた。中間フラクションからげ
酢酸エチル−イングミビルエーテルから再結晶後ＶＣｓ
１点２１８〜２１９℃の６α−メチルーｔｔ／、ｔ７α
α、２１−トリヒドロ中シーＤ−ホモー４−グレダネン
ー３，２ｏ−ジオン１３３雫が得られた。

実施的２丁 実施９’＄２４１の条件下に、４り争ニラリア・フィラ
メントす（Ｐ＃１ｌｉａｓｌａｒｉａ　ｆｉｌａｍａｎ
ｔｏａａ　）菌株７ＦＱ１１＠７５を用いて発＃を繰返
した。〃・くして得られた化合物に実施例２６のものと
同一であった。

実施例２８ 実施例２６の条件下に、ジメチルホルムアはド５〇−中
に溶解した６α−メチル−１１β、１７αα、２１−）
リヒドロ千ンーＤ−ポモー４−グレグネンー３．２０−
ジオン６４０ｑｉバチルス−ｖ：ｙｙｘ　（Ｂａｃｉｌ
ｌｕａ　１ｍｎＬｕａ　）　ＡＴＣＣ１３８０５紫共に
４９時間（接触時間４３時闇ン発酵させた。その筐まの
生ＦＮ、物ケヘキサンで洗浄し、クロロホルム−メタノ
ール（ｅ：１）を用い７’　Ｌ’　／＃ラティプ薄層ク
ロマトグラフィーによって楕裏した。イソデロビルエー
テルーア七トンから再結ム後、融点２１８〜２２０’Ｃ
の６（Ｘ−メｆ−に−１１β、１？αα、２１−トリヒ
ドロキシ−Ｄ−ホモ−１，４−グレダナゾエンー３．２
０−ジオン１０５ａｙが得られた。

なお、本発明の主な実ｍａｓｔ示せｄ次のとおりである
。

ｌ）　一般式 〔式中、Ｒａａ水業、フッ素もしくｒ１項素原子または
メチル基會表わし　Ａｌｌは水嵩、フッ素、塩素または
臭素原子を表わし、そしてＲＩＭ及びＲＩＩＦｉ各々諌
立にヒＩ／ｒ：Ｉキシ筐たはアシルオ中シ基ｔ１！わす
〕 のＤ−ホモステロイド及びその１．２−デヒドロ鱒導体
を製造するに当り、 ａ）一般式 ＣＨ，Ｒ重電 １ のＤ−ホモステロイドまたはその１．２−デヒドロ誘導
体をその１１−位置において微生物１九はそれから得ら
れた酸素を用いてヒドロ牟シル化するか、 のＤ−ホモステロイドま九はその１．２−デヒドロ１Ｉ
ａ１体ｔ−アルカリアシレートで処理するか、・）上記
式■のＤ−ホモステロイドｒ１．２−位置にνいて脱水
素化するが、 ’　　　ｄ）一般式 のＤ−ホモステロイドまたはその１．２−デヒドロ−導
体の１．１１−二重結合に次亜塩素酸１友は次亜臭素酸
會付薦させるか、 のＤ−ホモステロイドまたはその１．２−デヒドロ誘導
体を７ツ化水素、塩化水素またに美化水素で処理するか
、 ／）　Ｒ″マ及びＲ３′の少なくとも一方がアシルオキ
シ基を表わす場合の上記式■のＤ−ホモステロイドまた
はその１．２−ｆ′″ヒドロ−導体におけるアシルオキ
シ基をケン化するか、 ｒ）上記式■の６β−フルオル−１６β−クロ／’−Ｉ
Ｌ＜ｒｉ６β−メチル−Ｄ−ホモステロイドま九はその
１．２−デヒドロ誘導体に６α−異性体に異性化するか
、 または のＤ−ホモステロイドをフッ素化剤またｒｉ塩塩素銅剤
処理するか、 ｉ）一般式 のＤ−ホモステロイｙｔたはその１．！−デヒＶロー導
体における１マａ−まｆｉｌ！２１−ヒドロ中シ基りア
シル化するか、 ｊ）一般式 ＣＨ，Ｒ” １ のＤ−ホモステロイドを脱水するか、 ｅ のＤ−ホモステロイドまたはその１．２−デヒドロ−導
体におけるｌｌ−ケト基？、３−及び２０−基を保鰻し
つつ還元してヒドロ中シ基にするカーｌ）一般式 ％式％ のＤ−ホモステロイドにおける１７（２０）−二重結合
會酸化してヒドロキシ−ケトン基にするか、或いは 訊）一般式 〔上記の各式において、Ｒ・、Ｒ９、Ｒ”及びＲ″ｌは
上記式Ｉにおいて示した意味を有し、Ｒｒｉアンルオギ
シまたはアルコキシ基ｔ−表わし、８６１はフッ素もし
くは塩素原子またはメチル基？表わし、ナしてＨａｌｆ
４塙素、臭素またはヨウ素原子を表わす〕 のＤ−ホモステロイドを脱ハロｒン化水素化する、こと
を％敵とする前記一般式１のＤ−ホモステロイドまたは
その１．２−デヒドロ誘導体の製造方法。

２）Ｒ＠及びＲ９が水素筐たはフッ素原子を表わし、ナ
してＲ”及び／ｉ’ｌｌがヒドロキ７またはＣ１〜・−
アルカノイルオキシ基ｒ表わす場合の上記ＩＫ示した化
合物またはその１．２−デヒドロ誘導体音製造する際の
上記ｌによる方法。

３）Ｄ−ホモ−９α−フルオルーグレドニソロ／−２１
−アセテートｔケ／化する際の上記１またｒｉ２による
方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 第１項 一般式 １式中、Ｒ６は水素、フッ素もしくは塩素原子またはメ
   チル基を表わし、そしてＲｔｔ及びＲ１１は各々独立に
   ヒドロキシまたはアシルオキシ基を表わす〕 のＤ−ホモステロイドまたはその１．２−デヒドロ誘導
   体の９．１１−二重結合に次亜塩素酸または次亜臭素酸
   を付加させることを特徴とする一般式 １式中、Ｒｅｔは塩素を九は臭素原子を表わし、セして
   Ｒ＠　、ＲｆＦ及びＲｔｔは前記の意味を有する〕 ＯＤ−ホモステロイド及びその１．２−デヒドロ誘導体
   の製造方法。 第３項 一般式 ＣＨ，Ｒ” １ −Ｏ し式中、Ｒａは水素、フッ素もしくは塩素原子′または
   メチル基を表わし、セしてＲ１４及びＲ１１は各々独立
   にヒドロキシまたはアシルオキシ基を表わす〕 のＤ−ホモステロイドまたはその１．２−デヒドロ訪導
   体を７フ化水素、塩化水素または臭化水素で処理するこ
   とを特徴とする一般式 ％式％ 〔式中、ＲＩｌはフッ素、塩２！または臭素原子を表わ
   し、そしてＲａ　、／（ｆ？及びＲ１１は繭記の意味を
   有する〕 のＤ−ホモステロイド及び七の１．２〜デヒドロ［２１
   １４体の製造方法。