PL95271B1 - Sposob wytwarzania nowych d-homosteroidow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych D-homosteroidów o wzorze ogólnym 1, w którym R6 oznacza wodór, fluor, chlor, brom lub rodnik metylowy, R9 ozrtacza fluor, chlor lub brom, R21 oznacza chlorowiec lub grupe siarcza¬ nowa albo fosforanowa lub rodnik kwasu dwu- lub trójkarboksylowego w postaci soli rozpuszczal¬ nej w wodzie natomiast R17a oznacza grupe hy¬ droksylowa lub acyloksylowa, oraz ich 1,2-dehy- dropochodnych.

Wyrazenie „chlorowiec" obejmuje fluor, chlor, brom i jod. Rodnik acyloksylowy moze pochodzic od nasyconego lub nienasyconego, alifatycznego kwasu jednokarboksylowego albo tez od cykloali- fatycznego, aryloalifatycznego lub aromatycznego kwasu jednokarboksylowego zawierajacego ko¬ rzystnie az do 15 atomów wegla. Przykladami ta¬ kich kwasów sa: kwas mrówkowy, octowy, piwa- linowy, propionowy, maslowy, kapronowy, enan- towy, undecylenowy, oleinowy, cyklopentylopro- pionowy, cykloheksylopropionowy,. fenylooctowy i benzoesowy.

Szczególnie korzystne sa rodniki ailkanoiloksylo- we majace 1—7 atomów wegla. Rodnik kwasu dwu- lub trójkarboksylowego moze pochodzic na przyklad od kwasu szczawiowego, malonowego, bursztynowego, fumarowego, jablkowego, winowe¬ go lub cytrynowego a korzylstnie od kwasu bur¬ sztynowego. Rozpuszczalnymi w wodzie solami te¬ go rodzaju rodników kwasowych moga byc prze- de wszystkim sole metali alkalicznych jak na przy¬ klad sole sodowe lub potasowe albo sole amono¬ we.

Ze zwiazków podstawionych w pozycji 6 uprzy¬ wilejowane sa (x6-izomery.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze D-homosteroid o wzorze 2, w którym R21, R17a ma¬ ja 'wyzej (podane znaczenie, traktuje sie fluorowo¬ dorem, chlorowodorem lub bromowodorem.

W sposobie wedlug wynalazku korzystnie roz¬ puszcza sie wyjsciowy steroid w obojetnym rozpusz¬ czalniku i roztwór traktuje sie chlorowcowodorem.

Sposób wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie do wytwarzania 9-fluorozwiazków o wzorze 1.

D-homosteroidy o wzorze 1 sa skuteczne w wy¬ dzielaniu wewnetrznym a zwlaszcza dzialaja prze¬ ciwzapalnie. Charakteryzuja sie one selektywnos¬ cia dzialania.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe zwiazki o- trzymywane sposobem wedlug wynalazku znacz¬ nie przewyzszaja pod wzgledem wlasciwosci far¬ makologicznych znane zwiazki o zblizonej budo¬ wie i podobnym kierunku dzialania. Tak na przy¬ klad znany kortikoid, a mianowicie bursztynian metyloprednisolonu (Merck Index 1968, str. 690) wykazuje w tescie wstrzasu antyendotoksynowego [Endocrinology 69 (1961), str. 867-^869] ED50 wyno¬ szaca u szczura 7i2 y /kg, poczas gdy D-homokor- tikoidy, na przyklad 21-hemibursztynian Sa-fluo- 95 27195 271 ro-110,17a,21-trójhydroksy-D-homo-pregna-l,'4-dien- -3,20-dionu wykazuje EDM wynoszaca 8 y/kg. 9,11-dwuchlorowcozwiazki o wzorze 1 sa na przy¬ klad szczególnie skuteczne miejscowo przy slab¬ szym dzialaniu systemicznym.

Produkty otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga miec zastosowanie jako srodki leczni¬ cze,, na przyklad w postaci preparatów farmaceu¬ tycznych zawierajacych je w mieszaninie wraz z odpowiednim dla uzycia jelitowego, podskórnego lub pozajelitowego lub pozajelitowego organicznym lub nieorganicznym obojetnym nosnikiem, którym moze byc na przyklad woda, zelatyna, guma a- rabska, cukier mlekowy, skrobia, stearynian mag¬ nezu, talk, oleje roslinne, polialkilenoglikole, wa¬ zelina itd.

Preparaty farmaceutyczne moga miec postac stala, na przyklad jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki, pólstala, na przyklad jako masci, lub ciekla na przyklad jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Ewentualnie sa one wyjalowione i/lub zawieraja substancje pomocnicze takie jak: srod¬ ki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, lub e- mulgujace, sole do zmiany cisnienia osmotycznego lub substancje buforowe. Moga one tez zawierac jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje.

Jako wytyczna dla zakresu dawki preparatów niejonowych mozna przyjac okolo 0,01—!•/• a w przypadku preparatów systemicznych okolo 0,1— —10 mg w jednej zastosowanej jednostce. Srodki lecznicze wytwarza sie znanym sposobem przez zmieszanie zwiazków o wzorze 1 z odpowiednimi do terapeutycznego podawania, nietoksycznymi, zwykle stosowanymi w tego rodzaju preparatach stalymi i/lub cieklymi substancjami nosnymi, na przyklad z wyzej wymienionymi* oraz ewentual¬ nie przez doprowadzenie do izadaneg postaci.

Przyklad. 400 mg 21-chloro-9/La0-epoksy-il7a- -hydroksy-D-homopregn^4-en-3,20-dionu w 10 ml roztworu skladajacego sie z 1,26 czesci fluorowo¬ doru i 1 czesci mocznika miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine re¬ akcyjna wilewa sie do lodowato zimnego wodnego roztworu amoniaku i ekstrahuje chluorkiem me¬ tylenu. Wyciagi przemywa sie roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje.

Przez chromatografowanie na zelu krzemionko- wyan otrzymuje sie 2lHcMoro-9a^£luoro-iliip,(17a- -dwuhydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. UV: £289=^1^100.

Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepuja¬ co: ai-acetoksy^a-ibromo-llip^l^a-dwuhydroksy-D- -homopregn-4-en-3,20-dion ogrzewa sie w ciagu 24 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w absolutnym etanolu w obecnosci bezwodnego ace¬ tonu potasowego. Otrzymuje sie 21-acetoksy-9,lil|3- -epoksy-17a~hydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion o temperaturze topnienia 226-^228°C; [a]D=+©l° (C=0,103 w dwuoksanie); e^^iaiOO. 21-acetoksy-0,lip-epoksy-l7a-hydroksy-D-homo- pregn-4-en-3,20-dion poddaje sie w metanolu i w obecnosci weglanu potasowego zmydleniu w tem- ' peraturze pokojowej do 9,lil0-epofcsy-il7a-21-dwu- hydroksy-D-homopregn-4-enj3,20-dionu.

UV: 8^=14100.

Zwiazek ten w dwumetyloformamidzie traktuje sie trójfenylofosfina i czterochlorkiem wegla. O- trzymuje sie 21-chloro-9,ill0-epoksy-17a-hydroksy- -D-homopregn-4-en-3,20^dion.

UV: s241=14200. /

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych D-homosteroidów o wzorze 1, w którym R6 oznacza wodór, filuor, chlor, brom lub rodnik metylowy, R9 oznacza flu- 35 or, chlor lub brom, R21 oznacza chlorowiec, grupe siarczanowa lub fosforanowa albo rodnik kwasu dwu- lub trójkarboksylowego w, postaci soli roz¬ puszczalnej w wodzie, a R17 oznacza grupe hydro¬ ksylowa lub acyloksylowa, oraz ich 1,2-dwuhydro- 40 ksypochodnych, znamienny tym, ze D-homosteroid o wzorza 2, w którym R21, R17a maja wyzej podane znaczenia traktuje sie fluorowodorem, chlorowo¬ dorem lufo bromowodorem.95 271 CH2-R L-o c---R 21 17q