NO743447L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO743447L NO743447L NO743447A NO743447A NO743447L NO 743447 L NO743447 L NO 743447L NO 743447 A NO743447 A NO 743447A NO 743447 A NO743447 A NO 743447A NO 743447 L NO743447 L NO 743447L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- homo
- dione
- methyl
- pregnadiene
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 sub-bromic acid Substances 0.000 claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000001262 acyl bromides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 64
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 64
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 19
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 10
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 10
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 10
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 6
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 4
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000134727 Agromyces mediolanus Species 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 3
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 2
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000813090 Rhizoctonia solani Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000082085 Verticillium <Phyllachorales> Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N bromous acid Chemical compound OBr=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M potassium;fluoride;hydrofluoride Chemical compound F.[F-].[K+] VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABOCMTXUOHWKPA-GFJXEVPCSA-N (4ar,4bs,6as,7s,10as,10bs)-7-acetyl-4a,6a-dimethyl-4,4b,5,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12-dodecahydro-3h-chrysen-2-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ABOCMTXUOHWKPA-GFJXEVPCSA-N 0.000 description 1
- NYGWTZLABYSHOP-FCYODTKKSA-N (8R,9S,10S,13R)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]12)CC3CCCC[C@]3(C)[C@H]1CC[C@@]1(C)C2=CC=C1 NYGWTZLABYSHOP-FCYODTKKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 0.000 description 1
- KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol Chemical compound C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CC(O)CC1(C)CC2 KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000222199 Colletotrichum Species 0.000 description 1
- 241001133184 Colletotrichum agaves Species 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000010215 Cunninghamella bainieri Species 0.000 description 1
- 241000235556 Cunninghamella elegans Species 0.000 description 1
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 1
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000465443 Flavobacterium fulvum Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001361634 Rhizoctonia Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 241001400949 Stachylidium Species 0.000 description 1
- 241001400950 Stachylidium bicolor Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].[C-]#[C-] Chemical compound [K+].[K+].[C-]#[C-] CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N fluoridochlorine Chemical compound ClF OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- ZSCHHVGUBLANIZ-UHFFFAOYSA-N mercury;4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound [Hg].CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ZSCHHVGUBLANIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/85—Flavobacterium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte' ved fremstilling av nye D- homo- steroider
Foreliggende oppfinnelse angår nye, farmakologisk aktive D-homosteroider, en fremgangsmåte ved fremstilling av disse, såvel som farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser.
De nye D-homosteroider er kjennetegnet ved den generelle
formel I:
hvor bindingen ....... betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, X betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller en methylgruppe,
Y betegner et hydrogenatom eller et fluoratom og
Z betegner en hydroxylgruppe eller
Y betegner et kloratom og Z en hydroxylgruppe, et fluoratom eller et kloratom,
betegner et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller en fri eller forestret hydroxylgruppe og
hvori
1*2 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe,
R 3 betegner en hydroxylgruppe eller et acyloxygruppe,
R 4 betegner en methylgruppe, en hydroxylgruppe eller en acyloxygruppe, Rg betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og Rg betegner en lavere alkylgruppe eller en' fenylgruppe.
De nye D-homosteroider av generell formel I er farmakologisk aktive forbindelser som i.særdeleshet utviser en god anti-inflammatorisk aktivitet og forårsaker bare små bivirkninger.
Virkningsinntredene og virkningsvarighetene av de nye D-homosteroider såvel som deres løselighet i fysiologisk aksepterbare løsningsmidler er likeens som de kjente kortikoder i særdeleshet avhengig av om og eventuelt med hvilken syre en i 17,17a og/eller 21-stillingen bestående hydroxylgruppe er forestret med.
Som forestrede 21-hydroxylgrupper R-^kommer fortrinnsvis acyloxygrupper med 1-16 carbonatomer i acyIresten, sulfatgrupper eller fosfatgrupper i betraktning. Egnede acyloxygrupper er eksem™-pelvis slike som er avledet fra rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede alifatiske mono- eller dicarboxylsyrer, som på vanlig måte kan være substituert f.eks. med hydroxylgrupper, amino-grupper eller halogenatomer.
Videre er også som acyloxygrupper også egnet rester av cycloålifatiske, aromatiske, blandede aromatisk-alifatiske eller heterocykliske syrer som eventuelt på vanlig måte kan være substituert. Som egnede acyloxygrupper kan eksempelvis nevnes: formyloxy-, acetoxy-, propionyloxy-, butyryloxy-, pentanoyloxy-, hexanoyloxy-, octanoyloxy-, undecanoyloxy-, dimethylacetoxy-, trimethylacetoxy-, diethylacetoxy-, tert.-butylacetoxy-, benzoyl-oxy-, fenacetyloxy-, cyclopentylpropionyloxy-, hydroxyacetoxy-, monokloracetoxy-, dikloracetoxy-, trikloracetoxy-, og ennvidere diméthylaminoacetoxy-, trimethylaminoacetoxy-, diethylaminoacetoxy-, piperidinoacetoxy-, nicotinoyloxy-, w-carboxypropionyloxy- og w-carboxypentanoyloxygrupper.
For fremstilling av vannløselige aktive bestanddeler kan 21-acyloxyforbindelsen med en basisk nitrogengruppe i acylresten overføres til det tilsvarende syreaddisjonssalt, slik som f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, oxalat, tartrat eller maleat. Ennvidere er det mulig å overføre 21-dicarbonsyremono-esfeeren såvel som svovelsyre- og fosforsyreesteren for å høyne vannløseligheten til deres alkalisalter, slik som f.eks. natrium-eller kaliumsaltet.
Som forestrede 17- eller 17a-stående hydroxylgrupper (R^og R^) kommer acyloxygrupper i betraktning som fortrinnsvis inneholder 1-8 carbonatomer i acylresten. Særlig egnede acyloxygrup--t per er alkanoyloxygrupper slik som f. eks. acetoxy-, propionyloxy-gruppen, butyryloxygruppen, pentanoyloxygruppen eller hexanoyloxy-gruppen,
Blandt et D-homosteroid av generell formel I hvor R^og/eller Rg betegner en lavere alkylgruppe skal fortrinnsvis forstå-es en forbindelse hvis alkylgruppe R^og Rg inneholder 1-4 carbonatomer. Som alkylgrupper Rg og Rg kan eksmepelvis nevnes methyl-gruppen, ethylgruppen, propylgruppen og butylgruppen.
De nye D-homosteroider av generell formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at
a) man ved -dobbeltbindingen i en forbindelse av generell formel II:
hvor X, -A-B^ og R-^har de tidligere angitte betydninger, adderer under-klorsyre, under—bromsyre, klor eller fluor og klor, at eventuelt det dannede 113-hydroxy-9a-halogensteroid ved behandling med baser overføres til det tilsvarende 9 3,113-epoxysteroid og deretter at epoxydringen åpnes med fluorhydrogen eller klorhydrogen eller et i 9a-stilling addert bromatom elimineres reduktivt, eller
b) en .forbindelse av generell formel III:
hvor X, Y, Z, -A-BC^ og R-^ har de tidligere angitte betydninger,
og hvor Ry betegner et'hydrogenatom eller en lavere acylrest, og eventuelt etter forsåpning av 3-acyloxygruppen, oxyderes til det tilsvarende 3-keto-A<4->steroid, eller
c) at det fra en forbindelse av generell formel IV:
hvor X, Y, Z, -A-B oo R-j har de tidligere angitte betydninger og V betegner en hydroxylgruppe eller et bromatom, avspaltes HV, eller d) at det for fremstilling av et D-homosteroid av generell formel I hvor Y betegner et hydrogenatom, en forbindelse av den generelle formel V:
hvor X, -A-B og R^har de tidligere angitte betydninger, hydroxy-lerer 11-stillingen med 113-hydroxylerende mikroorganismer, eller
e) at man i en forbindelse av generell formel VI:
hvor , X, Y, Z og -A-B har de tidligere angitte betydninger og hvor W betegner en alkylsulfonyloxygruppe, en.arylsulfonyl-oxygruppe, et bromatom eller et jodatom, utskifter substituenten W mot et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, en acyloxygruppe
eller mot en fosfatrest, eller
f) at det for fremstilling av D-homosteroider av generell formel I hvor R^og R^betegner en hydroxylgruppe ved A 17-dobbeltbindingen i en forbindelse av generell formel VII
hvor X, Y, Z og Rj har de tidligere angitte betydninger, adderes hydroxy1grupper, eller g) at det for fremstilling av 17-methyl-D-homosteroider av •generell formel I, en forbindelse av generell formel VIII
hvor X, Y, Z og Rj har de tidligere angitte betydninger og hvor U betegner en alkylenrest, fortrinnsvis en forgrenet alkylenrest med 3-10 carbonatomer, eksempelvis 2,2-dimethylpropylenrest, eller en fenylrest, omsettes med et methylmagnesiumhalogenid eller
lithiumkobbermethyl, eventuelt av Oxogruppen ved omsetning med acylklorider eller acylbromider overføres til 20-enolacylat og at dette epoxyderes med persyrer hvoretter det erholdte•reaksjonspro-dukt hydrolyseres ved syrebehandling,
og om ønsket, at de ifølge fremgangsmåtealternativt a) - g) erholdte D-homo-A^-steroider av generell formel I dehydreres i 1-stilling og/eller foreliggende estergrupper eller ketalgrupper avspaltes hydrolytisk og/eller foreliggende hydroxylgrupper forestres eller kondenseres med carbonylforbindelser av generell formel R5RgCO, hvor R5og Rg har de tidligere angitte betydninger.
Ved hjelp av den nye fremgangsmåte kan eksempelvis følgende, anti-inflammatorisk aktive D-homosteroider fremstilles: 113,21-dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,2o-dion,
113,21-dihydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,2o-dion,
6ot-f luor-113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 6a-fluor-113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 9a-fluor-113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 9a-fluor-113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 6a,9a-difluor-113,21-dihydroxy-17a-methyll-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
6a,9a-difluor-113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-f luor-9a-klor-113 ,'21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
6a-fluor- 9a-klor-113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a,113-difluor-9a-klor-21-hydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-fluor-9a,113-diklor-21-hydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, . 113,21-dihydroxy -6a,17a-dimethyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 113,21-dihydroxy-6a,17a-dimethyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 9a-fluor-113,21-dihydroxy-6a,17a-dimethyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion og
$a-klor-H3,21-dihydroxy-6a,17a-dimethyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
såvel som 21-acetatet, 21-propionatet, 21-butyratet, 21-valerianatet, 21-capronatet og natriumsaltet av 21-monosulfatetheren eller 21-monofosfatesteren av disse forbindelser, og ennvidere 113,17aa-21-trihydroxy--17ct-methyl-D-homo-4-pregnen-3 , 2o-dion,
113 ,17aa~21-trihydroxy-17a-methyl-D-homo-.3., 4-pregnadien-3, 20-dion, 6a-fluor-113,17aa,21-trihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
6a-fluor-113,17aa,21-trihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a,9a-difluor-113,17aa,21-trihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-fluor-9a-klor-113,17aa,21-trihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-fluor-9a,113-diklor-17aa,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9a-fluor-113,17aa,21-trihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 9a-fluor-113,17aa,21-trihydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion og 113-, 17aa, 21-trihydroxy-6a, 17a-dimethyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion såvel som 17a-acetatet, 21-acetatet, 17a,21-diacetatet, 21-butyratet, 21-valerianatet, 21-capronatet og natriumsaltet av 21-monosiilf atesteren eller monofosfatesteren av disse forbindelser, og ennvidere-113,17a,17aa,21-tetrahydroxy~D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 113/17aa,21-trihydroxy-17a-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 113,21-dihydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
113,17a,17aa,21-tetrahydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 113,17aa,21-trihydroxy-17a-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 113,21-dihydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-fluor-113,17a,17aa,21-tetrahydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 6a~fluor-113,17aa,21-trihydroxy-17a-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
6a-fluor-113,21-dihydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
6a-fluor-113,17a,17aa,21-tetrahydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-fluor-113/17aa,21-trihydroxy-17a-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-fluor-113/21-dihydroxy-17a,17aa-diacetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-fluor-113,21-dihydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-f luor-113 / 21-dihydroxy-17a,17aa- (a-fenylethylidendioxy) -D-homo-. 1,4-pregnadien-3,20-dion, 6a,9a-difluor-113,17a,17aa,21-tetrahydroxy-D-homo-l,4-pregandien-3,20-dion,
6a,9a-difluor-113,21-dihydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-fluor-9a-klor-113,17a,17aa,21-tetrahydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-fluor-9a-klor-113,21-dihydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-fluor-9a,113,diklor-17a,17aa,21-trihydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-£luor-9a,113-diklor-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9a-fluor-113,17a,17aa,21-tetrahydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 9a-f luor-113 ,21-dihydroxy-17a, 17aa-isopropylidendioxy-D-homo^-4-preg-hen-3,20-dion,
9a-fluor-113,17a,17aa,21-tetrahydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion og
9a-fluor-113,21-dihydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
såvel som 21-acetatet, 21-butyratet, 21-valerianatet, 21-capronatet og natriumsalter av 21-monosulfatestere eller monofosfatestere av disse forbindelser, og det ennvidere fremstilles
21-fluor-113-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
21-fluor-113-hydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 21-klor-113-hydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 9a,21-difluor-113-hydroxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion, 6a,21-difluor-113-hydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-fluor-21-klor-113-hydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion ,
6a,9a,21-trifluor-113-hydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a,21-difluor-9a-klor-113-hydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9a,21-difluor-113,17aa-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9a-fluor-21-klor-113,17aa-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a,21-difluor-113,17aa-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion, 6a-f luor-21-klor-ll3,17aa-dihydroxy-17a-methyl-D-homo.-l ,4-pregnadien-3,20-dion,
9a,21-difluor-113-hydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9a-fluor-21-klor-113-hydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a,21-difluor-ll$-hydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a-fluor-21-klor-ll$-nydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6a,9a,21-trifluor-ll3-hydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 6a-fluor-113,17a,17aa-trihydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 6a-fluor-ll3-hydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion og
6a-f luor-113 ,17aa-dihydroxy-17a-rme thyl-D-homo-1, 4-pregnadien-3, 20-dion .
Det er allerede angitt at de nye D-homosteroider av generell formel I kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangs-måter.....
For fremgangsmåten ifølge alternativ a) foreligger tall-.rike muligheter. Således kan man f.eks. addere klor alene, eller klormonofluorid ved A^-dobbeltbindingen. Særlig godt skjer addisjonen av klor eller fluor og klor ved A^-dobbeltbindingen når man samtidig lar et N-kloracylamid, slik som f.eks. N-kloracetamid eller et N-kloracylimid, slik som f.eks. N-klorsuccinimid og klor- eller fluorhydrogen eller et alkalifluorid eller alkaliklorid slik som f.eks. lithiumklorid eller kaliumhydrogendifluorid innvirke på forbindelsen méd en A^-dobbeltbinding.
Addering av underklor- eller underbromsyre ved A^^"^-dobbeltbindingen av forbindelsene av generell formel II skjer like-ledes etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved at man i nærvær av vann og mineralsyrer, slik som f.eks. svovelsyre eller perklorsyre lar innvirke et N-kloracylamid, N-kloracylimid, N-bromacylamid eller N-bromacylimid (f.eks. N-kloracetamid, N-bromacetamid, N-klorsuccinimid eller N-bromsuccinimid) på en forbindelse av generelle formel II.
Vil man etter fremgangsmåtealternativet a) fremstille 9a-klor- eller fluor-forbindelsene med generell formel I kan 113-hydroxy-9a-bromforbindelsen, eller når det gjelder 9a-fluorforbin-delsen også 113-hydroxy-9a-klorforbindelsen av generell formel I, hvilken man har fremstilt ved addering av underbrom- eller underklor-syre på forbindelsen av formel II, ved behandling med baser (f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kaliumcarbonat, natriumacetat eller kaliumacetat og pyridin) overføres til det tilsvarende 9 3,113-epoxyd, som deretter ved omsetning med fluorhydrogen eller klorhydrogen kan omvandles til det endelig ønskede 9a-fluor- eller 9a-klor-D-homosteroid med generell formel I.
Når det ifølge fremgangsmåtealternativ a) ønskes å fremstille forbindelser av generell formel I som i 9a-stilling er usub-stituert, er det hensiktsmessig først som ovenfor beskrevet, fra forbindelsen av generell formel II å fremstille den tilsvarende 113-hydroxy-9ct-bromforbindelse og fra denne på i og for seg kjent måte avspalte 9a-bromatomet. Denne avspaltning kan utføres ved hjelp av kjente metoder, som vanligvis anvendes til reduktiv bromeliminering fira bromhydriner. Eksempelvis kan nevnes bromeliminering med tri-fenyltinnhydrid eller tri-n-butyltinnhydrid undér de vanlige betingelser.
For utførelse av fremgangsmåten ifølge fremgangsmåtealternativ b) kan det anvendes såvel mikrobiologiske som rene kjemiske t metoder.
Således kan f.eks. forbindelser av formel III hvilke som substituent JU bærer hydrogen eller en lavere acylrest med 1-6 carbonatomer, under de vanlige betingelser fermenteres med mikroorganismer av arten Flavobacterium (f.eks. Flavobacterium dehydrogenans, Flavobacterium buccalis eller Flavobacterium fulvum) hvorved det erholdes det tilsvarende i 1-stillingen mettede 3-keto-A 4-steroid av generell formel I. Under disse betingelser vil den
i 3-stilling og evnetuelt i 21-stilling foreliggende acyloxygruppe forsåpes under omsetningen.
I stedet for mikroorganismer av arten Flavobacterium kan man for denne mikrobiologiske oxydasjon også anvende andre mikroorganismer, f.eks. stammer av arten Micrococcus (f.eks. Micrococcus dehydrogenans), Corynebacterium (f. eks. Corynebacterium mediolanum) , Norcardia eller Fusarium (f.eks. Fusarium.solani), ved hvis anvendelse som bekjent i tillegg til oxydasjon av 3-hydroxylgruppen og xsomerisering av A 5 -dobbeltbindingen ofte inntrer en A 1-dehydrering.
Til mikrobiologisk oxydasjon ifølge frémgangsmåtealter-nativ b) egner seg fortrinnsvis slike forbindelser av genéréll formel III i hvilke substituenten X betegner et hydrogenatom.
Utføres oxydasjonen ifølge fremgangsmåtealternativ b)
ved hjelp av en ren kjemisk metode, er det nødvendig å avspalte en eventuelt i 3-stillingen foreliggende acylrest før oxy.dasj.onen på vanlig måte. Ennvidere er det fordelaktig å beskytte en eventuelt i 17a- og/eller 21-stilling foreliggende hydroxylgruppe under acy-leringen.
Den kjemiske oxydasjon av forbindelsene av generell formel III skjer etter kjente metoder, eksempelvis kan nevnes Oppenauer-oxydasjonen av disse forbindelser med aluminiumisopropylat eller aluminium-tert.-butylat i ketoner, slik som aceton eller fortrinnsvis cycloheaxanon.
Fremgangsmåten ifølge fremgangsmåtealternativ c) kan like-ledes utføres på i og for seg kjent måte. Således kan man eksempelvis fra forbindelser av generell formel IV ved behandling med baser (som f.eks. triethylamin,. kaliumcarbonat, kalsiumcarbonat, natriumacetat og lithiumcarbonat), avspalte bromhydrogen. Ennvidere kan man for avspaltning av bromhydrogen og i særdeleshet av vann anvende uorganiske eller organiske syrer slik som f.eks. maursyre, eddiksyre, oxalsyre, klorhydrogen, fosforsyre og svovelsyre. Ved denne sistnevnte avspaltning blir en eventuelt i 3-stilling foreliggende
•■• substituent X (fluor eller methyl) isomerisert.
Ved utførelse av fremgangsmåten ifølge fremgangsmåtealternativ d) anvender man den vanlige fermentering med 113-hydroxylerende mikroorganismer. Som mikroorganismer kan eksempelvis anvendes soppstammer av arten Curvularia (f.eks'. Curvularia lunata, Cunninghamella (f.eks. Cunninghamella bainieri, Cunninghamella elegans, Cunninghamella echinolata og Cunninghamella blackesleana), Absidia (f.eks. Absidia orchidis og Absidia coerula), Helmintosco-rium, Rhizoctonia (f.eks. Rhizoctonia solani) , Verticillium (f'.eks. Verticillium theobramae), Stachylidium (f.eks. Stachylidium bicolor), Pellicularia (f.eks. Pellicularia filamentosa) eller Colletotrichum (f.eks. Colletotrichum pisi). Fermenteringen med disse mikroorganismer utføres under de vanlige betingelser. Ved denne omsetning blir en i 21-stillingen foreliggende ,acylgruppe som regel avspaltet.<*>Fremgangsmåtealternativet d) utføres fortrinnsvis med slike forbindelser av generell formel V som i 21-stilling bærer en hydroxylgruppe eller en acyloxygruppe. °
Fremgangsmåten ifølge fremgangsmåtealternativ e) kan utføres under de samme betingelser som vanligvis anvendes,for i en organisk forbindelse å utskifte et brom- eller jodatom, en alkan-sulfonylgruppe (fortrinnsvis en methansulfonylgruppe) eller en aryl-sulfonylgruppe (fortrinnsvis en p-toluensulfonsyregruppe) mot hydrogen, fluor, klor, en acyloxygruppe eller en fosfatrest. Således kan det fra forbindelser av generell formel VI hvor W betegner et jodatom eller en p-toluensulfonsyretruppe elimineres disse eksempelvis ved behandling med sinkstøv hvorved det erholdes det tilsvarende i 21-stilling usubstituerte D-homosteroid med generell formel I. Ennvidere kan man omsette forbindelser av generell formel VI i et polart løsningsmiddel med et alkalihalogenid (fortrinnsvis kaliumhydrogendifluorid eller lihtiumklorid) eller et alkaliacylat (slik som f.eks. natriumacetat), hvorved det erholdes det tilsvarende 21-fluor-, 21-klor- eller 21-acyloxyforbindelse av generell formel I. For denne reaksjon egner seg som polare løsningsmidler fortrinnsvis dipolare aprotiske løsningsmidler som som dimethyl-.formamid, dimethylacetamid, hexamethylfosforsyrétriamid eller N-methylpyrrolidon, hvilke man om ønsket kan tilsette en liten mengde av et protonisk løsningsmiddel slik som methanol, ethanol, eller vann. Utføres fremgangsmåtealternativ e) under, anvendelse av alkaliacylater som reaksjonspartner, er det hensiktsmessig som løs-ningsmiddel for reaksjonen å anvende den til alkaliacylatet tilsvarende fri carbonsyre. 21-brom- eller 21-jod-forbindelsene av gene-reil formel VI kan ennvidere overføres ved omsetning med sølvfluorid rid eller sølvacylater (som f.eks. sølvacetat) til den tilsvarende 21-fluor- eller 21-acyloxy-forbindelse. 21-monofosfatesteren av generell formel I kan eksempelvis fremstilles på den måte at den tilsvarende jodforbindelse av generell formel VI oppvarmes med en fosforsyre i nærvær av en organisk base, slik som triethylamin.
Fremgangsmåten ifølge fremgangsmåtealternativ f) kan ut-føres under de samme betingelser som man vanligvis anvender for omvandling av A 16-steroider til 16,17-dihydroxysteroidet. Eksempelvis kan nevnes omsetning av forbindelser av generell formel VII med osmiumtetroxyd eller med kaliumpermanganat.
Fremgangsmåten ifølge fremgangsmåtealternativ g) utføres under de samme betingelser som vanligvis anvendes til methyladdi-sjon ved en A<16->dobbeltt>inding av pregnan-20-on-derivat. Således kan eksempelvis forbindelsene av formel VIII omsettes med et methylmagnesiumhalogenid, fortrinnsvis i nærvær av kobber-(I)-klorid eller med lithiumkobberdimethyl hvorved det erholdes etter vanlig spaltning av Grignard-løsningen, eksempelvis med mineralsyre, D-homosteroid av generell formel I med en 17a-stående methylgruppe og et 17aa-stående hydrogenatom.
Tilsetter man på den annen side Grignard-løsningen acyl-halogenider (fortrinnsvis acetylklorid), epoxyderer reaksjonsblandingen ved behandling med persyrer og spalter reaksjonsblandingen deretter med mineralsyrer, erholdes D-homosteroid av generell foriael I med en 17a-stående methylgruppe og en 17aa-stående hydroxylgruppe.
Ved opparbeidelse av reaksjonsblandingen blir om dette utføres i surt medium, den i 3-stilling stående ketalgruppe avspal-tet og samtidig isomeriseres den i molekylet foreliggende A -dobbeltbinding.
Den eventuelt etterfølgende dehydrering av det i 1-stil-lmg mettede A 4-D-homosteroid av generell formel I kan utføres såvel ved hjelp av mikrobiologiske som rene kjemiske metoder. Således kan eksempelvis A^-steroidet under vanlige betingelser dehydreres i I-stilling med bakteriekulturer av arten Bacillus (f.eks. Bacillus lentus eller Bacillus sphaericus) eller Artrobacter (f.eks. Artro-bacfeer simplex) . På den annen side er det også mulig å utføre A"*"-dehydreringen ved at A^-steroidet oppvarmes med et for denne reaksjon vanlig ocydasjonsmiddel, slik som f.eks. selendioxyd eller 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon i inert løsningsmiddel.
Den eventuelt etterfølgende forsåpning av i 17,17a- og/ eller 21-stilling foreliggende acyloxygrupper skjer etter vanlige metoder, som f.eks. ved omsetning av esteren i vannholdig eller alkoholholdig løsning eller løsningsmiddelblanding i nærvær av sterke syrer, slik som f.eks. svovelsyre, klorhydrogen, p-toluensulfonsyre eller trifluoreddiksyre eller ved omsetning av esteren i vannholdige eller alkoholholdige løsninger eller løsningsmiddel-blandinger i nærvær av alkalialkoholater, alkalihydroxyder eller alkalicarbonater.
Hvis forsåpningen utføres under milde betingelser er det mulig selektivt å forsåpe 17aa-21-diacyloxy-D-homosteroidet av generell formel I til det tilsvarende 21-hydroxy-17a-acyloxy-D-homogsteroid.
Om ønsket kan en i 17,17a-stående ketalgruppe hydrolyseres, f.eks. ved behandling av denne " forbindelse med syrer i vannholdige løsningsmidler eller vannholdige løsningsmiddelblandinger.
En eventuelt etterfølgende forestring av fri hydroxylgrupper i 17,17a- og/eller 21-stilling skjer ved hjelp av<*>i og for seg kjente metoder. Således kan f.eks. hydroxysteroidet forestres med acylklorider eller acylanhydrider i nærvær av syrer, slik som f.eks. klorhydrogen, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiks^re eller i nærvær av baser, slik som kaliumcarbonat, pyridin, collidin eller p-dimethylaminopyridin. På den annen side er det mulig å forestre hydroxylforbindelsen med carbonsyre i nærvær av trifluoreddiksyre-anhydrid. Utfører man denne forestring under milde betingelser så forestres som kjent bare den primære og sekundære hydroxylgruppe, mens en eventuelt foreliggende tertiær hydroxylgruppe ikke omsettes. Har man til hensikt bare å selektivt forestre 21-hydroxylgruppen i 17,17a-21-trihydroxysteroidet, utføres denne reaksjon fortrinnsvis på den måte at trihydroxy-forbindelseri omsettes med det tilsvarende acylanhydrid i nærvær av blyacetat.
Fra 21-hydroxyforbindelsen med generell formel I kan det på i og for seg kjent måte fremstilles alkalisulfat av 21-monosvo-velsyreesteren, eksempelvis ved at 21-hydroxylfOrbindelsen omsettes med svoveltrioxyd i pyridin, og den erholdte svovelsyreester ved behandling med alkalibase overføres i alkalisaltet.
Om ønskes kan en i D-homosteroider av generell formel I eventuelt foreliggende 17,17a-diolgruppering kondenseres med carbonylforbindelser av generell formel R^RgCO. Denne reaksjon utføres^fortrinnsvis idet diolen omsettes i nærvær av sterke syrer som ekSEgipelvis klorhydrogen eller perklorsyre eller p-toluensulfonsyre og under tilsetning av et vanntrekkende middel, som" f.eks. enolace-tater eller orthomaursyretrialkylestere, med et overskudd av den tilsvarende carbonylforbindelse.
De nye D-homosteroider av generell formel I utviser som tidligere angitt en god anti-flogistisk aktivitet og viser en gun-stig likevekt mellom ønskede anti-inflammatorisk aktivitet og uønsket thymolytisk, katabolsk og mineralkortikoid bivirkning. Ennvidere utviser disse forbindelser den egenskap at de i det menneskelige legeme metaboliseres på en annen måte enn de struktur-analoger kjente kortikoider som har en 5-delt D-ring i steroide-skjelettet.
De nye D-homosteroider er i kombinasjon med de innen den galeniske farmasi vanlige bærere godt egnet for behandling av f.eks,
a) . lokalt: Kontaktdermatitis, eksemer av forskjellig art, Neurodermitis, Erythrodermie, 1.grads forbrenning, Pruiritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes curaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus; b) oralt: akutt og kronisk Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, høyfeber o.l.
Ennvidere er de nye D-homosteroider godt egnet også til behandling av allergiske sykdommer i. luftveien, slik som f.eks. Rhinitis eller Bronchialastma.
Fremstillingen av legemidlene skjer på vanlig måte idet den aktive bestanddel med egnede tilsetningsstoffer, bærere og smakskorrigerende midler overføres i den ønskede administrerings-form slik som tabletter, dragéer, kapsler, løsninger, salver, inha-lasjonsmidler osv.
For oral, anvendelse egner seg således tabletter, dragéer og kapsler som eksempelvis inneholder 0.1 - 50 mg D-homosteroid og 50 mg - 2 g av en farmakologisk uvirksom bærer, som f.eks. lactose, amylose, talkum, gelatin, magnesiumstearat og lignende, såvel som de vanlige tilsetningsmidler. For topisk anvendelse er i særdeleshet pudre, salver, aerosoler og lignende tilberedelser egnet som fortrinnsvis inneholder 0,01 - 2 % D-homosteroid.
Utgangsforbindelsene av generell formel II - VIII for
•t
fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles etter kjente metoder, som er vel kjent innen faget og hvor typiske representanter er illu-strert i de etterfølgende utførelseseksempler.
De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen.
Eksempler
i
I. Synteser
Eksempel 1
a) Til 45 g magnesiumspon i .1400 ml absolu-t ether ble dråpevis tilsatt 130 ml methyljodid. Etter at magnesiumet var løst, ble
langsomt tilsatt 2500 ml absolutt tetrahydrofuran og blandingen ble destillert til destillatet hadde et kokepunkt på 55° C. Deretter ble blandingen avkjølt til 20° C, tilsatt 7 g kobber-(I)-klorid og en løsning av 100 g 3$-acetoxy-D-homo-5,17(17a)-dien-20-on i 1000 ml absolutt tetrahydrofuran hvoretter blandingen ble omrørt i.40 minutter ved 20° C.
Deretter ble blandingen avkjølt til 0° C, hvoretter
240 ml 2-n-svovelsyre ble dråpevis tilsatt blandingen og denne ble ekstrahert med eddikester. Ekstraktet ble vasket med natriumthio-sulfatløsning og vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum.
Det således erholdte residuum ble under oppvarming tilsatt 300 ml pyridin og 150 ml acetanhydrid og den erholdte løsning fikk stå i 16 timer ved romtemperatur. Deretter ble blandingen heldt over i isvann, det utfelte produkt ble fraskilt og løst i methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble vasket med fortynnet svovelsyre og vann, inndampet i vakuum og residuet ble omkrystallisert fra methylenklorid-eddikester. Det ble erholdt 75,6 g 33-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on med smeltepunkt 212 -
213° C.
b) 30 g 33-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on ble tilsatt 300 ml iseddik og oppvarmet til 40 - 45° C. Deretter ble
blandingen i-løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt en løsning av 7,9 g brom i 60 ml iseddik. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og ble heldt over i iskald kaliumacetatløsning hvoretter det utfelte produkt ble fraskilt, løst i eddikester, hvoretter eddikesterfasen ble vasket med vann og inndampet i vakuum ved 40° C til tørrhet, hvorved det ble erholdt 5,6,21-tribrom-33-acetoxy-17a-methyl-D-homo-pregnan-20-on som urent produkt.
c) Det således erholdte urene produkt ble tilsatt 800 ml aceton og 80 g natriumjodid og ble omrørt ved 20° C i 16 timer i
mørket. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt iskald natrium-thiosulfatløsning, det utfelte jodid ble filtrert fra, løst i eddikester, vasket med vann og inndampet i vakuum.
d) Det således -'erholdte residuum ble løst i 420 ml dimethylformamid, ble tilsatt 24 ml iseddik og 42 ml triethylamin og ble
omrørt i 4,5 time under nitrogen ved 110° C. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, ble heldt over i iskald natriumkloridløsning, filtrertdet utfelte produkt ble filtrert fra og løst i methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum hvoretter residuet ble renset kromatografisk over silicageisøyle. Det ble erholdt^
•19,5 g 33,21-diacetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on som etter omkrystallisasjon fra ether-pentan smeltet ved 135,5 - 137,5° C. e) . 24,4 g 33,21-diacetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on ble løst i 250 ml methylenklorid, ble tilsatt 250 ml 1 %-ig methanolisk kaliumhydroxydløsning og ble oppvarmet i 25 minutter under til-bakeløpskjøling. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt 3 ml iseddik hvoretter den ble inndampet i vakuum og residuet ble tatt opp i tetrahydfofuran og den erholdte løsning inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra aceton hovrved det ble erholdt 15,8 g 33,21-dihydroxy-17a-methyl-B-homo-5-pregnen-20-on med smeltepunkt 198 - 202° C. f) 11,7 g 33,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on ble tilsatt 150 ml dimethylformamid, 20 ml acetanhydrid og 1,1 g
blydiacetat og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Deretter ble blandingen heldt i iskald natriumkloridløsning, det utskilte produkt ble fraskilt og løst i methylenklorid. Methylenklorid-ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Det erholdte produkt ble omkrystallisert fra methylenklorid-diisopropylether og det ble erholdt 11,6 g 33~hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-2o-on med smeltepunkt 188,5 - 191° C.
g) 20,5 g 33-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on ble tilsatt 500 ml toluen og 20 ml cyclohexanon og ble oppvarmet til kokning inntil noen ml var avdestillert. Deretter ble blandingen tilsatt en løsning av 4,4 g aluminiumisopropylat i 50 ml toluen, blandingen.ble oppvarmet en ytterligere time så sterkt at det alltid ble avdestillert noe løsningsmi-ddel.'
Reaksjonsblandingen ble avkjølt, ble fortynnet med eddikester, eddikesterfasen ble vasket méd ln svovelsyre og vann og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over en silicagelsøyle, ble omkrystallisert fra aceton-hexan hvorved det ble erholdt 15,7 g 21-acetoxy-17ct-rmethyl-D-homo-4-pregnen-3,20~dion med smeltepunkt 200,5-20 2° C.
h) En 2 liters Erlenmeyerkolbe som inneholdt 500 ml av en i 30 minutter ved 120° C i autoklav steriliserte næringsløsning fra
1 % maisstøpvæske, 1 % soyapulver og 0,005 % soyaolje innstilt på
pH 6,2, ble podet med en lyofilkultur av Curvularia lunata (NRRL
2380) og ble ristet i 72 timer ved 30° C på en rotasjonsrister.
Med denne forkultur ble deretter et 20 liters fermenteringskar av rustfritt stål som inneholdt 15 liter av en ved 121° C og 1,1 ato sterilisert medium fra 1 % maisstøpvæske, 0,5 % stivelsesukker og 0,005 % soyaolje innstilt på pH 6,2 innpodet. Under tilsetning av silicon SH som anti-skummiddel ble blandingen spiret ved 29° C under en gjennomluftning på 10 liter/min, 0,7 ato trykk og en om-røring på 220 omdr./min i 24 timer. 1 liter av kulturvæsken ble under sterile betingelser overført i 14 liter av et sterilisert medium fra 1 % maisstøpvæske, 1,25 % soyapulver og 0,005 % soyaolje og dyrket under de samme betingelser. Etter 6 timer ble en løsning av 3 g •21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 150 ml dimethylformamid tilsatt.
Etter 2 3 timers kontakttid ble fermenteringsinnholdet utrørt to ganger, hver gang med 10 liter methylisobutylketon og ekstraktet ble inndampet i vakuum ved 50° C. Residuet ble vasket flere ganger med hexan for å fjerne siliconoljen og ble omkrystalt: lisert fra eddikester under tilsetning av aktivt carbon, hvorved det ble erholdt 608 mg rent 113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 200,3° C.
Eksempel 2
En 2 liters Erlenmeyer-kolbe som inneholdt 500 ml av en i 30 minutter ved 120° C i autoklaven sterilisert næringsløsning fra
1,5 % pepton, 1,2 % maisstøpvæske og 0,2 % MgSO^, innstilt på pH 6,5, ble podet med en lyofilkultur av Bacillus lentus (ATCC 13 805) og ble ristet i 24 timer ved 30° C. Med denne forkultur ble deretter et 20 liters fermenteringskar av rustfritt stål som inneholdt 15 liter av en ved 121° C og 1,1 ato sterilisert flytende næringsmedium fra 0,2 % gjærekstrakt, 1 % maisstøpvæske og 0,1 % stivelsesukker innstilt på pH 7,0, innpodet. Under tilsetning av Silicon SH som anti-skumningsmiddel ble blandingen spiret ved 29° C under gjennomluftning og omrøring. Etter en spirefase på 6 timer ble tilsatt en løsning av 3 g 113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-preg-nen-3,20-dion i 150 ml dimethylformamid.
Etter 15 timers kontakttid ble fermenteringsinnholdet ekstrahert to ganger, hver gang med 10 liter methylisobutylketon og ekstraktet ble inndampet:i vakuum. Residuet ble vasket med hexan for å fjerne siliconoljen og ble omkrystallisert fra aceton/ diisporpylether i nærvær av aktivt carbon hvorved det ble erholdt 2,2 g 113/21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 159° C.
Eksempel 3
200 mg 113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion ble tilsatt 3 ml pyridin og 0,3 ml smørsyreanhydrid og
ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Blandingen fikk deretter avkjøle, ble fortynnet med cyclohexan og inndampet i vakuum. Det oljeaktiye residuum ble revet med pentan, pentanløs-ningen ble dekantert fra, det således erholdte urene produkt ble omkrystallisert fra methylenklorid-diisopropylether hvorved det ble erholdt 140 mg ll3-hydroxy-21-butyryloxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 156 - 158° C.
Eksempel 4
5,0 g ll$,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l74-pregnadien-3,20-dion ble tilsatt 20 ml pyridin og 10 ml acetanhydrid og ble oppbevart i 60 minutter ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen heldt over i isvann, det utfelte produkt ble fraskilt, løst i methylenklorid, methylenkloridfasen ble vasket med 2n svovelsyre og vann og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra methylenklorid-diisopropylether og det ble erholdt 5,1 g ll£-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 170 - 172° C.
Eksempel 5
a) 50 g ll8-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion ble løst i 44 ml pyridin og under omrøring ble 22 ml methansulfonsyreklorid dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 90 minutter ved 80° C, ble deretter av-kjølt og heldt over i isvann. Det utfelte produkt ble fraskilt,
vasket med vann, tørket i vakuum og omkrystallisert fra methylenklorid-diisopropylether hvorved det ble ..erholdt 39,2 g 21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 161 - 16 3° C.
b) 11 g 21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion ble suspendert i 200 ml tetrahydrofuran og tilsatt 88 ml
ln perklorsyre. Deretter ble reaksjonsbalndingen under omrøring tilsatt 14,3 g N-bromsuccinimid og ble omrørt i 30 minutter ved 30° C. Blandingen ble heldt over i iskald natriumsulfitløsning, det utfelte produkt ble fraskilt, tatt opp i methylenklorid, methylenkloridfasen ble vasket med vann, inndampet i vakuum hvorved det ble erholdt 9a-brom-113-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-1, 4-pregnadien-3, 20-dion som et urent produkt.
c) 13,6 g av den således erholdte bromhydrin ble tilsatt 22 g kaliumacetat og 100 ml ethanol og ble oppvarmet i 2 timer under
tilbakeløpskjøling. Deretter ble reaksjonsblandingen heldt
over i. vann, det utskilte produkt ble fraskilt, tørket i vakuum hvorved det ble erholdt 93,113-epoxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4~pregnadien-3,20-dion som råprodukt.
d) 8,0 g av den således erholdte urene produkt ble innført i en til -10° C avkjølt blanding av 24 ml dimethylformamid og 24 ml
fluorhydrogen og blandingen ble omrørt i 10 timer ved romtemperatur. Deretter ble blandingen heldt over i ammoniakkholdig isvann, det utfelte produkt ble fraskilt, løst i methylenklorid, methylenkloridfasen ble vasket med vann og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra aceton-hexan og det ble erholdt 5,8 g 9a-fluor-llg-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 183 - 185° C....
Eksempel 6
3 g 9a-£luor-ll$-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion ble tilsatt 12 ml methanol og 12 ml methylenklorid, bie avkjølt til -5° Cog en løsning av 0,18 g kaliumhydroxyd i 6 ml methanol ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 60 minutter ved 0° C, nøytralisert med eddiksyre, ble ' fortynnet med methylenklorid og methylenkloridfasen ble vasket med vann, inndampet i vakuum og residuet ble krystallisert fra methanol. Det ble erholdt 2,4 g 9a-fluor-113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 223 - 225° C.
Eksempel 7
4 ml pyridin ble avkjølt til -15° C og under omrøring tilsatt 0,26 ml friskt destillert svoveltrioxyd på en slik måte at blandingens temperatur ikke oversteg +5° C. I den således erholdte . løsning ble innført 2 g 9a-fluor-ll &21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion, blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 20° C, ble tilsatt 40 ml vann og omrørt ytterligere i 30 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt 7 ml av en ln natrium-hydroxydløsning til det ble oppnådd en pH--verdi på 8,5. Blandingen ble ekstrahert mad methylenklorid og den vandige fase ble etter at den ble innStiTt p£ pH 8,5 med en ln-natriumhydroxydløsning inndampet i vakuum. Residuet ble løst i 50 ml methanol, filtrert hvoretter filtratet ble inndampet i vakuum og residuet ble tørket i vakuum. Det ble erholdt 1,8 g natrium-(9a-fluor-ll3-hydroxy-3,20- dioxo-17a-methyl-D-homo-l, 4-pregnadien-21-yl)--sulf at med spalt-ningspunkt.191 C.
Eksempel 8
a) En Grignard-løsning (fremstilt fra 21 g magnesiumspon, 72,5 g methyljodid og 1000 ml ether)' ble fortynnet med 1000 ml abso-'lutt tetrahydrofuran og destillert så langt til at destillatet nåtte et kokepunkt på 50° C. Deretter ble den erholdte sus-pensjon avkjølt til 20° C, ble : tilsatt 4 g kobber-(I)-klorid og en løsning av 50 g 38-hydroxy-D-homo-5,17(17a)-pregnadien-20-on i 2000 ml absolutt tetrahydrofuran hvoretter blandingen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på vanlig måte, det urene produkt ble krystallisert fra aceton og det ble erholdt 32,5 g
. 3S-hydroxy-17ct-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on med. smeltepunkt 207 - 209° C. b) 10 g 3B-hydroxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on ble suspendert i 100 0 ml tetrahydrofuran og dråpevis tilsatt en løsning av 3,6 ml brom i 10 ml iseddik (varighet ca. 15 minutter). Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i • eksempel lb hvorved det ble erholdt 33-hydroxy-5,6,21-tribrom-17a-methyl-D-homo-pregnan-20-on som et urent produkt-. c) Det således erholdte tribromderivat ble under de i eksempel lc ... beskrevne betingelser omsatt med 300 ml aceton og 35 g natriumjodid og opparbeidet, hvorved det ble erholdt 21-jodidforbin-delsen som et urent produkt. d) . 21-jodidet ble løst i 140 ml dimethylformamid, ble tilsatt 8 ml iseddik og 14 ml triethylamin og ble omrørt 11 timer ved 90° C.
Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel ld og det ble erholdt 4,4 g 3/S-hydroxy-21-acetoxy-17oC-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on som etter omkrystallisering fra methylenklorid/diisopropylether smeltet ved 188 — 190 C.
e) I en til -30° C avkjølt løsning av 3 ml fluorhydrogen og 3 ml dimethylformamid ble 470 mg N-bromsuccinimid innført. Deretter
ble blandingen porsjonsvis tilsatt en på forhånd avkjølt løs-ning av 1 g 3j2>-hydroxy-21-acetoxy-17&-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on i 8 ml methylenklorid, hvoretter blandingen ble omrørt i 10 min ved -30° C og ble heldt over i iskald kaliumhydrogen-carbonatløsning og ekstrahert med methylenklorid. Methylenklo-
ridfasen ble vasket med vann, inndampet i vakuum til tørrhet,
, residuet ble omkrystallisert fra aceton og det ble erholdt
627 mg 60-fluor-5a-brom-30-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5a-pregnan-20-on med smeltepunkt 168,5° C (spaltning).
f) . 300 mg 63-fluor-5d-brom-33-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5 -pregnan-20-on ble i 10 ml aceton tilsatt 0,19 ml Jones-reagens (inneholdende pr. liter 267 g krom(VI)-oxyd, 230 ml konsentrert svovelsyre i vann) dråpevis og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 20° C. Deretter ble blandingen heldt
over i isvann, det utskilte "produkt ble fraskilt, tatt opp i methylenklorid, methylenkloridfasen ble vasket med vann og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 298 mg 68-fluor-5a-brom-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5a-pregnan-3,20-dinn som urent produkt.
g) Dette urene produkt ble løst i 5 ml iseddik og omrørt i 3 timer ved 30° C. Deretter ble blandingen tilsatt 100 mg natriumacetat, ble omrørt i 10 minutter ved 30° C og heldt over i isvann
hvoretter det utskilte produkt ble fraskilt og tatt opp i methylenklorid. Methylenkloridfasen ble vasket med vann, inndampet i vakuum og residuet ble omkrystallisert fra aceton hvorved det ble erholdt 250 mg 6a-fluor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion..
h) Under de i eksempel lh beskrvne betingelser ble 3 g 6a-fluor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion fermentert med
r. Curvularia lunata og opparbeidet hvorved det ble erholdt 6a-fluor-113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
Eksempel 9
Under de i eksempeT 2 beskrevne betingelser ble 1,2 g 6a-fluor-113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion omsatt med en kultur av bacillus lentus og opparbeidet, hvorved det ble erholdt 6a-fluor-113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Eksempel 10
10 g 6a-f luor-113 ,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l, 4-pregnadien-3,20-dion ble i 40 ml pyridin tilsatt 20 ml acetanhydrid og ble omrørt i 90 minutter ved romtemperatur. Reaks jonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet ieksempel 3 og det ble erholdt 9,5 g 6a-fluor-118-hydroxy-2l-acetoxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 213 - 215° C.
Eksempel 11
a) 5 g 6a-fluor-116,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion ble tilsatt 15 ml pyridin og 5 ml trimethyleddiksyre-anhydrid og ble oppvarmet 6 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 30 ml pyridin, ble avkjølt til +5° C og dråpevis tilsatt en løsning av 2 ml thionylklorid og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0° C. Reaksjonsblandingen ble heldt over i isvann, det utskilte produkt ble fraskilt, vasket med vann, tørket i vakuum, krystal
lisert fra methylenklorid hvorved det ble erholdt 4,9 g 6a-: fluor-21-trimethylacetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4> 9(11)-pregnatrien-3 ,20-dion med smeltepunkt'191 - 192,5° C.
b) 380 mg 6a-fluor-21-trimethylacetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion ble løst i 15 ml tetrahydrofuran, ble
tilsatt 1,2 g N-klorsuccinimid og 11 ml ln vandig perklorsyre.
Blandingen ble deretter omrørt i 3 timer ved 35° C, ble heldt over i isvann, ekstrahert med methylenklorid hvoretter methy-lenkloridf asen ble vasket med vann og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra aceton-diisopropylether og det ble erholdt 250 mg 6a-fluor-9a-klor-llg-hydroxy-21-trimethylacetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 221 - 223° C.
Eksempel 12
a) 500 mg 6a-fluor-llg-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion ble tilsatt 25 ml dimethylformamid, 4>5" ml
pyridin og 2,2 ml methansulfonsyreklorid og ble oppvarmet i 90 minutter ved 80° C. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 5a og det ble erholdt 402 mg 6°i-f luor-21-acetoxy-17ct-methyl-D-homo-l ,4,9 (11) -pregnatrien-3 , 20-dion med smeltepunkt 187 - 189° C. b) 375 g 6a-fluor-21-acetoxy-17ct-methyl-D-homo-l,4 ,9 (11)-pregnatrien-3,20-dion ble løst i 15 ml tetrahydrofuran og ble tilsatt 1,2 g N-klorsuccinimid og 11 ml ln vandig perklorsyre og ble omrørt i 3 timer ved 35° C.. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 11b og det ble erholdt 266 mg 6 -fluor-9a-klor-llB-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 207 - 209° C.
Eksempel 13
a) Under de i. eksempel 5a beskrevne betingelser ble 5,0 *g 6«-fluor-ll3-h<y>drox<y>-21-acetox<y>-17a-meth<y>l-D-homo-1, 4-pregnadien-3,20-dion omsatt og opparbeidet, hvorved det ble erholdt 3,7 h 6a-fluor-21-acétoxy-17a-methyl-D-homo-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 173 - 175° C. b) . Den således erholdte pregnatrien-forbindelse ble under de i
eksempel 5b - d beskrevne betingelser overført til 6a,9a-difluor-ll3-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregna
dien-3,20-dion med smeltepunkt 199 - 201° C.
Eksempel 14
3,0 g, 6a,9a-difluor-ll(3-hydrpxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion ble under de i eksempel 6 beskrevne betingelser forsåpet, og det ble erholdt 2,6 g 6a,9a-difluor-113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 190 - 191° C.
Eksempel 15
-1,0 g 6a-fluor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion ble løst i 50 ml iseddik, ble tilsatt 4 g lithiumklorid og'ble avkjølt til 0° C. Blandingen ble deretter tilsatt ,400 mg N-klorsuccinimid og en løsning av 110 mg klorhydro-.4 gen i 1- ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved . romtemperatur og heldt over i isvann. Det utfelte produkt ble fraskilt, tatt opp i methylenklorid, methylenkloridfasen ble vasket med. vann og inndampet i vakuum, hvoretter residuet ble krystallisert fra ether-pentan, og det ble erholdt 590 mg 6a-fluor-9a,113-diklor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 232 - 234°,C.
Eksempel 16 .......
En blanding av 4,2 ml fluorhydrogen, 5,7 ml tetrahydrofuran og 8 ml methylenklorid ble avkjølt til -70° C, ble tilsatt 2,0 g 6a-fluor-21-acetoxy-17a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion og 1,0 g N-klorsuccinimid og ble omrørt i 5 timer ved -6 0° C. Deretter ble blandingen tilsatt ytterligere 2,0 g N-klorsuccinimid og fikk stå i 15 timer ved 0° C. Reaksjonsblandingen ble helåt over i iskald kaliumhydrogencarbonatløsning, ble ekstrahert med methylenklorid hvoretter mehylenkloridfasen ble vasket med vann og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra aceton-hexan og det ble erholdt 1,3 g 6a,116-difluor-9a-klor-21-acetoxy-17a-méthyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 244 - 246° C.
Eksempel 17
I en løsning av 20 g 6a-fluor-113,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregandien-3,20-dion i 200 ml pyridin ble Ender avkjøling og omrøring dråpevis tilsatt 20 ml methansulfonsyreklorid. Etter en reaksjonstid på 30 minutter ble reaksjonsløsningen heldt over-i isvann og det utfelte 21-mesylat ble filtrert fra. 15,4 g av det således erholdte 6a-fluor-llB-hydroxy-21-mesyloxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion ble løst i 500 ml aceton og etter tilsetning av 15,4 g natriumjodid i 400 ml aceton ble oppvarmet til kokning i 15 minutter. Den filtrerte ireaks jonsløsning ble inndampet i vakuum. Residuet ble revet med fortynnet natriumthiosulfat-løsning, fraskilt, vasket med vann, løst i 300 ml aceton og under oppvarming utfelt med 120 ml vann. Etter avkjøling ble det isolert 14,1 g 6a-fluor-21-jod-llS-hydroxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion. 14,1 g av 21-jodforbindelsen ble løst i 700 ml aceto-nitril og ble oppvarmet med 14,1 ml orthofosforsyre og 42 ml triethylamin i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter ble reak-sjnnsløsningen inndampet under redusert trykk, residuet ble tatt opp i methanol og løsningen ble innstilt på pH 11 med ln' methanolisk natronlut. Residuet ble filtrert fra, filtratet ble inndampet i '^.vakuum og residuet tatt opp i 70 ml methanol. Under tilsetning av ether utfeltes dinatriumsaltet. Dinatriumsaltet kan renses ved gjennomomfelling fra methanol med ether. Det ble erholdt 11,9 g di-natrium-(6a-fluor-ll3-hydroxy-3,20-dioxo-17a-methyll-D-homo-l,4-pregnadien-21-yl)-fosfat.
Eksempel 18
Under de i eksempel 8e, f og 9 beskrevne betingelser ble det fra 36-hydroxy-21-acetoxy-D-h6mo-5-pregnen-20-on fremstilt 6a-fluor-21-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 178 - 180° C, som under de i eksempel lh beskrevne betingelser ble over-ført til 6a-fluor-113,21-dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
Eksempel 19
a) En Erlenmeyer-kolbe med 500 ml av et sterilisert vandig medium inneholdende 0,3 % gjærekstrakt, 0,5 % maisstøpvæske og 0,2 %
stivelse innstilt på pH 7, ble innpodet med en lyofilkultur av
Flavobacterium dehydrogenans (ATCC 13930) og ble omrystet i
48 timer ved 30° C og 145 omdr./min. Et 20 liters fermenteringskar inneholdende 14,75 liter sterilisert næringsløsning av samme sammensetning ble innpodet med 250 ml av bakterie-suspensjonen og ble omrørt i 24 timer ved 29° C med en gjennom-luf tning på 1650 liter/time og 220 omdr./min.
Fra denne forfermentering ble 0,9 liter overført i et 20 .liters fermenteringskar som inneholdt 15 liter sterilisert medium av samme sammensetning. Til hovedfermenteringen ble det anvendt 'samme betingelser som ved forfermenteringen. Derved ble pH-verdien under hovedfermenteringen holdt mellom 6 og 7. Etter 6 timers vekstfase ble 3,0 g 38,21-diacetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-2 0-on i 60 ml dimethylformamid tilsatt og fermentert.
Etter 32 timers kontakttid ble fermenteringsløsningen ekstrahert med 2 x 15 liter methylisobutylketon, den organiske fase ble inndampet, residuet ble tatt opp i methylenklorid, methy-lenkloridf asen ble filtrert over silicagel og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 2,7 g 21-hydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion som urent produkt.
b) Det således erholdte 21-hydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion ble uten ytterligere reisng under de i eksempel lh
beksrevne betingelser fermentert med Curvularia lunata og det ble erholdt etter vanlig opparbeidelse 480 mg 118,21-dihydroxy-1.7a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 198 - 199,5° C.
Eksempel 20
a) Under de i eksempel lh beskrevne betingelser ble 3,0 g 6a-f luor-21-acetoxy-l'7a-methyl-D-homo-4-pregnen-3 , 20-dion fermen
tert med Aspergillus occhraceus (ATTC 1008). Etter endt fermentering ble fermenteringsløsningen ekstrahert med methyl-isobutylketon, methyl-isobutylketon-ekstraktet ble inndampet i vakuum og det ble erholdt 6a-fluor-lla/21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion som urent produkt. h) Det således erholdte urene produkt ble under de i eksempel 2 beskrevne betingelser fermentert med Bacillus lentus. Reak-aksjonsblandingen ble opparbeidet som vanlig og det ble erholdt 890 mg 6a-fluor-lla,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3, 20-dion. ,.-> c) 750 mg 6a-fluor-lla,21~dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregna-die.n-3,20-dion ble i 10 ml dimethylformamid tilsatt 2 ml acet-ahh-ydrid og 0,2 g blydiacetat og omrørt i 60 minutter ved romtemperatur .
Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med methylenklorid, methylenkloridfasen ble vasket med vann og inndampet til tørr-het .
d) Det således fremstilte urene produkt av 6a-fluor-lla-hydroxy-■21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadienr3,20-dion ble med
7 ml pyridin og 0,8 ml methansulfonsyreklorid oppbevart i 3
timer ved 0° C. Deretter ble reaksjonsblandingen heldt over i isvann, vasket med vann og ekstrahert med methylenklorid og etter methylenkloridfasen ble inndampet i vakuum.
Det således erholdte residuum ble løst i 10 ml dimethylformamid, ble tilsatt 0,8 g lithiumklorid og blandingen ble oppvarmet i 90 minutter ved 100° C.
Blandingen ble deretter heldt over i isvann, ekstrahert med methylenklorid, methylenkloridfasen ble vasket med vann og inndampet i vakuum. Det således erholdte urene produkt ble renset ved kromatografi over kiselgel, ble omkrystallisert fra methylenklorid-diisopropylether hvorved det ble erholdt 210 mg
6a-fluor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 186 - 188° C. e) 200 mg 6a-fluor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4,9(11)-pregnatrien-3 , 20-dion ble under de i eksempel 5b beskrevne betingelser omsatt med N-bromsuccinimid og det ble erholdt 180 mg 6a-f luor~9a-brom-llB-hydroxy-21-ace~toxy-17a-methyl-D-homo-l, 4-pregnadien-3,20-dion som urent produkt. f) , Det således erhol idte bromhydrin ble løst i 4 ml tetrahydrofuran, ble tilsatt 1,2 ml tributyltinnhydrid og ble oppvarmet i 90
minutter ved 80° C. Blandingen ble deretter tilsatt 1 mg azo-diisobutyronitril og oppvarmet videre i 30 minutter.
Reaksjonsblandingen ble deretter heldt over i isvann, ekstrahert med methylenklorid, methylenkloridfasen ble vasket med ln svovelsyre, natriumhydrogencarbonatløsning og vann, og ble inndampet i vakuum hvorved det ble erholdt 110 mg 6a-fluor-ll|3-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
Eksempel 21
a) 5,6 g38-acetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on ble tilsatt
350 ml tetrahydrofuran og 6,8 g kobber-(II)-bromid og ble
oppvarmet i 4 timer under tilbakeløpskjøling.
Deretter ble blandingen heldt over i isvann, ekstrahert med methylenklorid, methylenkloridfasen ble vasket og inndampet i vakuum hvorved det ble erholdt 21-brom-38-acetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on som et urent produkt, som etter omkrystallisering fra ether-hexan smeltet ved 155 - 157° C. b) Under de i eksempel ld beskrevne betingelser ble bromidet omsatt og det ble etter vanlig opparbeidelse erholdt 3 8,21-diacetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on (smeltepunkt 133 - 134°C). c) Det således erholdte diacetat ble under de i eksempel le angitte betingelser forsåpet og det ble erholdt 38,21-dihydroxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on. • d) Dihydroxy-forbindelsen ble under de i eksempel lf angitte betingelser forestret og det ble erholdt 38-hydroxy-21-acetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on med smeltepunkt 201 - 202° C.
e) En løsning av 5,7 g 38-hydroxy-21-acetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on ble tilsatt 170 ml toluen, 80 ml cyclohexanon og
6,6 g aluminium-tert.-butylat og ble oppvarmet i 2 timer på en
vannavskiller under tilbakeløpskjøling. Deretter ble blandingen heldt over i isvann, og surgjort med saltsyre og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridfasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum og residuet ble renset kromatografisk over en kiselgelsøyle. Det ble erholdt 21-acetoxy-D-homo-4,17-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 159 - 160° C.
i
f) En løsning av 3,0 g 21-acetoxy-D-homo-4,17-pregnadien-3,20-dion ble løst i 300 ml benzen og 30 ml pyridin og tilsatt en
løsning av 2,4 g osmiumtetroxyd i 60 ml benzen.Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, ble inndampet i vakuum hvoretter residuet ble løst i 400 ml dioxan og tilsatt 80 ml av en 40 %-ig natriumhydrogensulfitløsning hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum til det halve volum, residuet ble heldt over i isvann, ekstrahert, med methylenklorid, methylenkloridfasen ble vasket med natriumcarbonatløsning og vann, tørket over natrium-
sulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset over en silicagelsøyle og det ble erholdt 17a/17a«-dihydroxy-21-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 230 - 232° C (fra aceton).
g) 17a,17aa-dihydroxy-21-acetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion ble under de i eksempel lh beskrevne betingelser fermentert med
Curvularia lunata og det ble etter vanlig opparbeidelse erholdt 118,17a,17aa,21-tetrahydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 261 - 262° C.
Eksempel 22
a) 38,118-diacetoxy-androsta-3,5-dien-17-on ble i methylenklorid omsatt med ethylenglycol i nærvær av orthomaursyreester og p-toluensulfonsyre ved romtemperatur til 3,llB-diacetoxy-17,17-ethylendioxy—androsta-3,5-dien (smeltepunkt 183 p 186° C).
Dette 17-ketal ble i tetrahydrofuran-methanol redusert med natriumborhydrid til llB-acetoxy-17,17-ethylendioxy-3B-hydroxy-androst-5-en (smeltepunkt 125 - 126° C).
Spaltning av ketalet i vandig aceton med p-toluensulfonsyre ga ll8-acetoxy-38-hydroxy-androst-5-en-17-on (smeltepunkt 193 - 195° C).
Dette 17-ketosteroid ble med dimethylsulfoxniummethylid i dimethylformamid omsatt til 21-nor-ll8-acetoxy-17,20-epoxy-38-hydroxy-pregn-5-en (smeltepunkt 155 - 156° C) .
Epoxydet ble i alkohol og konsentrert ammoniakk omsatt i auto-klave til llB-acetoxy-17 -aminomethyl-38,17 -dihydroxy-adrost-5-en. Med natriumnitrit i iseddik og vann ble det derfra erholdt D-homo-llB-acetoxy-38 hydroxy-androst-5-en-17a-on med smeltepunkt 230 -,232° C.
Forsåpning av 118-acetalene i kokende methanolisk kalilut ga D-homo-38,118-dihydroxy-androst-5-en-17a-on med smeltepunkt 234 - 236° C.
38/118-dihydroxy-D-homo-androst-5-en-17a-on ble med oxalsyre-diethylester kondensert til 38/llB-dihydroxy-17-ethoxalyl-D-homo-androst-5-en-17a-on.
Dette ble med methyljodid i aceton i nærvær av kaliumcarbonat omsatt til 17-methylderivat.
Etter spaltning av oxalylresten i methanolisk.natriummethylat- løsning ble det erholdt 36,ll8-dihydroxY-17a-methyl-D-homo-androst-5-en-17a-on med smeltepunkt 209 - 211° C.
38,118_dihydroxy-17a-methyl-D-homo-5-androste:n-17a-on ble i tetrahydrofuran omsatt med ethinylmagnesiumbromid og det ble erholdt 33,118,17aa-trihydroxy-17a-methyl-17a8-ethinyl-D-homo-5-androsten, som etter behandling med kvikksølv-p-toluensulfon-syreamid i kokende alkohol ga 38,118,17aa-trihydroxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on med smeltepunkt 212 - 214° C.
b) ..1,7 g 33 ,118 ,17aa-trihydroxy-17ot-methyl-D-homo-pregn-5-en-20-on ble i 10 ml methanol og 2,1 ml 10 %-ig methanolisk kalsiumklo-ridløsning tilsatt 1 g brent kaliusmoxyd. Deretter ble en løs-ning av 2,32 g jod og 600 mg kalsiumklorid i 6 ml methanol dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter under stadig omrøring. Blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter, ble heldt over
i isvann og ekstrahert med methylenklorid. Ekstraktet ble vasket med fortynnet koksaltløsning, tørket og inndampet. Det ble erholdt 2,5 g tynnskiktskromatografisk enhetlig 38,118,17aa-trihydroxy-21,21-dijod-17a-metyl-D-homo-pregn-5-en-20-on, som uten rensing kunne opparbeides videre.
c). 2,5 g av. det ovenfor beskrevne dijodid ble i 30 ml aceton kokt under tilbakeløpskjøling med 0,3 ml vann,'0,3 ml eddiksyre og
3 g kaliumacetat i 5 dager. Blandingen ble helt over i vann
og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble vasket med fortynnet koksaltløsning, tørket og inndampet. Det ble erholdt 1,9 g tynnskiktskromatografisk fast enhetlig 38,118/17aa-trihydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-pregn-5-en-20- on. d) Dette ble på samme måteåsom beskrevet i eksempel lg omsatt til 21- acetoxy-llB,17aa-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion. Kromatografi av det urene produkt ga ll8,17aot-dihydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-yomo-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 210 - 212° C (fra eddikester).
Eksempel 23
2 g 38,118,17aa-trihydroxy-17a-methyl-D-homo-pregn-5-en-20-on ble i 20 ml cyclohexanon og 60 ml toluen oppvarmet til kokning. 10 ml av løsningsmidlet ble avdestillert. Til den til ca. 5° avkjøl-<v>_ te blanding ble 2 g aluminiumtritertiært.butylat tilsatt. Deretter ble reaksjonsblandingen kokt i 1 time på vannavskiller. Etter av- kjøling ble blandingen heldt over i. fortynnet vandig eddiksyre og
ekstrahert med methylenkloarid. Methylenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket og inndampet. De tungt flyktige deler ble destil-ert av ved en temperatur på 140° C i høyvakuum. Residuet ble renset kromatografisk. Derved ble det erholdt 118,17aa-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion med smeltepunkt 231 - 234° C.
Eksempel 24
a) 38,lla-dihydroxy-5-androsten-17-on ble med dimethylsulfoxnium-•methylid i dimethylformamid omsatt til 38,lla-dihydroxy-17,20-epoxy-21-nor-5-pregnen med smeltepunkt 190 - 193° C.
Det således erholdte epoxyd ble i autoklaven omsatt med alkohol og konsentrert ammoniakk til 17-aminometyl-38,lia,17-trihydroxy-5-androsten, hvilket ved behandling med natriumnitrit i fortynnet eddiksyre ga 38,lla-dihydroxy-D-homo-5-androsten-17a-on
med smeltepunkt 200 - 201° C.
Denne D-homo-forbindelse ble i flytende ammoniakk omsatt med kaliumacetylid og det ble erholdt 38,lia,17a-trihydroxy-17a-ethiny.l-D-homo-5-androsten med smeltepunkt 204 - 205° C.
Denne ethinyl-forbindelse ble forestret med acetanhydrid med pyridin og det ble erholdt 17a -hydroxy-38,lla-diacetoxy-17a - ethinyl-D-homo-5-androsten med smeltepunkt 208 - 211Q C.
Den således erholdte diacetoxyf orbindelse ble i. 2 ,.4-lutidin omsatt med fosforoxyklorid ved 120 oC i 20 timer, og det ble erholdt 38,lla-diacetoxy-17å-ethinyl-D-homo~5,17-androstadien som farveløs olje.
Androstadienet ble omsatt med p-toluensulfonsyreamid-kvikksølv i vandig ethanol til 38/lla-diacetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on med smeltepunkt 216 - 217° C.
Det såledss erholdte diacetat ble omsatt med natriumcarbonat i methanol og det ble erholdt 3 (3-hydroxy-lla-acetoxy-D-homo-5,17-pregnadien-20-on med smeltepunkt 220 - 222° C, som etter Oppenauer-oxydasjon ga lla-acetoxy-D-homo-4,17-pregnadien-3,2 0-dion med smeltepunkt 147 - 148° C.
Den således erholdte forbindelse ble i ether/pyridin omsatt med osmiumtetroxyd til 17 a, 17a a-dihydroxy-11 a-acetoxy-D~homo-4-<4->:-„ pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 231 - 232° C, som ved omsetning med aceton i nærvær av perklorsyre ga 11 o-acetoxy-17 a, 17a a- i.sopropylidendioxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion ined sjneltepunkt 198 - 20a<0>C. _
Den således erholdte lla-acetoxy-forbindelse, ble i methanolisk løsning forsåpet med kaliumhydroxyd ved romtemperatur, og det ble erholdt lla-hydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 252 - 258° C.
b) En løsning av 2,15 g lla~hydroxy-17a,17a-isopropylidendioxy-• D-homo-pregn-4-en-3,20-dion og 2,2 ml methansulfoklorid i 20 ml
pyridin ble erholdt ved 0° C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble heldt over i isvann og ble ekstrahert med ethylacetat.
Bet organiske ekstrakt ble vasket med fortynnet saltsyre, vann, natriumcarbonat og igjen med vann, tørket med natrium-sulf at og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble løst i 100 ml dimethylformamid, ble tilsatt 10 g lithiumklorid og oppvarmet i 90 minutter til 100° C. Til opparbeidelse ble blandingen heldt over i . 500 ml isvann og ekstrahert med methylenklorid. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre, vann, natriumcarbonat-løsning og vann, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. De med ether-hexan (1:1) eluerte, ved tynnskiktskromatografi enhetlige fraksjoner ble forenet og omkrystallisert fra aceton-hexan. Det ble erholdt rent 17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion med smeltepunkt 150 - 151° C. •*.c) Under de i eksempel 11b beskrevne betingelser ble 17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion omsatt med N-klorsuccinimid og perklorsyre hvorved det ble erholdt 9a-klor-118-hydroxy-17a,17aa-isopropylidendioxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
Eksempel 25
a) 800 mg .118,21-dihydroxy-l,4-pregnadien63,20-dion ble løst i 8 ml dimethylformamid, ble tilsatt 1,6 ml acetanhydrid og 112
mg blydiacetat og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble produktet utfelt i isvann, fraskilt, vasket med vann og tørket.. Etter omkrys.tallisas jon fra aceton-hexan ble det erholdt 820 mg ll$-hydroxy-21-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 192 - 193° C.
b) 760 mg 21-acetoxy-118-hydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion ble løst i 4 ml dimethylformamid og 0,76 ml pyridin og 0,38 ml
methansulfonsyreklorid ble dråpevis tilsatt. Deretter ble
blandingen.omrørt i 1,5 time ved 80° C. Blandingen ble deretter avkjølt til 20° C, heldt over i isvann og det utfelte produkt ble fraskilt, vasket med vann og tørket i vakuum. Det ble etter omkrysallisasjon fra aceton-hexan erholdt 650 mg 21-acetoxy-D-homo-1,4,9(11)-pregna-trien-3,20-dion med smeltepunkt 135 - 136° C. c) 374 mg 21-acetoxy-D-homo-pregna-l74.,9(11)-trien-3,20-dion ble løst i 9 ml tetrahydrofuran, 535 mg N-bromsuccinimid ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til 0 - 5° C og 3,3 ml lN-perklorsyre ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved 2 0° C og ble heldt : over i iskald natriumsulfid-løsning hvoretter det utfelte produkt ble fraskilt og løst i methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble behandlet med vann og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 520 mg urent 21-acetoxy-9a-brom-118-hydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion d) 520 mg av det urene bromhydrid ble i 25 ml ethanol oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 1,25 g kaliumacetat i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble heldt over i isvann, det utfelte produkt ble fraskilt, vasket med vann og tørket i vakuum. Etter omkrystallisering fra cyclohexan ble det erholdt 320 mg 21-acetoxy-9 (3-116-epoxy-D-homo-l, 4-pregna-dien-3,20-dion med smeltepunkt 152 - 153° C.
Eksempel 26
700 mg 21-acetoxy-9a-fluor-118-nydroxy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion ble som beskrevet ieksempel 6 forsåpet og opparbeidet. Etter omkrystallisering av aceton-hexan ble det erholdt 587 mg 9a-fluor-118,21-dihydroxy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 197 - 199° C.
Eksempel 27
150 mg 21-acetoxy-D-homo-pregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion ble ved 0° C innført en løsning av 1,5 ml dimethylformamid, 1,5 ml fluorhydrogen og 60 mg N-klorsuccinimid og omrørt i 40 timer ved 0° C. Løsningen, ble deretter heldt over i en iskald kaliumacetatløsning, det utfelte reaksjonsprodukt ble fraskilt og omkrystallisert fra aceton-hexan. Det ble erholdt 50 mg 9a-klor-118-fluor-21-acetoxy-D-homo-1,4-pregna-dien-3,20-dion med smeltepunkt 169 - 170° C.
Eksempel 28
En 2 liters Erlenmeyer-kolbe som inneholdt 500 ml av en
i 30 minutter, ved 120° C i autoklav sterilisert nærlingsløsning fra 1 % maisstøpvæske, 1 % soyapulver og 0,005 % soyaolje, innstilt på pH 6,2 ble innpodet med en lyofilkultur av Curvularia lunata (NRRL 2300) og ristet på en rotasjonsrister i 72 timer ved 30° C. Med denne forkultur ble et 20 liters fermenteringskar som inneholdt 15 liter av et ved 121° C og 1,1 ato sterilisert medium fra 1 % mais-støpvæske, 0,5 % stivelsestykker og 0,005 % soyaolje, innstilt på pH 6,2, innpodet. Under tilsetning av silicon SH som anti-skummiddel ble blandingen spiret ved 29° C under en gjennomluftning på 10 liter/minutt, 0,7 ato trykk og en omrøring på 220 omdr./min i 24
timer. 1 liter av kulturvæsken ble under sterile betingelser over-ført i 14 liter av et sterilisert medium fra 1 % mairstøpvæske, 1,25 % soyapulver og 0,005 % soyaolje og dyrket under de samme betingelser. Etter 6 timer ble en løsning av 6 g 21-ace-oxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i.300 ml dimethylsulfoxyd tilsatt.
Etter 44 timers kontakttid ble fermenteringsinnholdet utrørt to ganger, hver gang med 10 liter methylisobutylketon og ekstraktet ble inndampet ved 50° C i vakuum. Residuet ble vasket-med hexan for å fjerne siliconolje og ble overført til et krystal-linsk urent produkt (3,1 g) ved rivning med aceton/isopropylether, hvilket urene produkt-i' denne form ble anvendt til den etterfølgende
•t dehydrering.
En prøve av det urene produkt ble omkrystallisert fra aceton/ether og ga 116,21-dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 188/191 - 195° C.
Eksempel 29
En 2 liters 'Erlenmeyer-kolbe som inneholdt 50 0 ml av et i 30 minutter ved 120° C i autoklaven sterilisert næringsmedium fra 1,5 % pepton, 1,2 % maisstøpvæske og 0,2 % MgSO^, innstilt på pH 6,5 ble podet med en lyofil kultur av bacillus lentus (ATCC 13805) og ble ristet i 24 timer, ved 30° C. Med denne forkultur ble dere'tter et 20 liters fermenteringskar inneholdende 15 liter av et ved 121° C og 1,1 ato sterilisert flytende næringsmedium fra 0,2 % gjærekstrakt, 1 % maisstøpvæske og 0,1 % stivelsesukker innstilt på pH 7,0, innpodet. Under tilsetning av silicon SH som anti-skummiddel ble blandingen spiret ved 29° C under gjennomluftning og omrøring. Etter en vekstfase på 6 timer ble det tilsatt en løsning av 6 g 11 g, 21-dihydraxy-D~h.omo-4<-*pre'gnen-3,20-dion i 100 ml dimethylformamid, ,
Etter 42 timers'kontakttid ble f ermenteringsinnholdet ekstrahert to ganger,.hver gang med 10 liter methylisobutylketon og ekstraktet ble inndampet i vakuum. Residuet ble vasket med hexan for å fjerne siliconolje og etter behandling med aktivt carbon i methanolisk løsning ble 3 g 118,21-dihydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 170/173 - 174° C omkrystallisert fra aceton/ether.
Eksempel 30
300 mg 9B,116-epoxy-21-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion ble løst i 2 ml dimethylformamid og ved -20° C ble tilsatt til en løsning av 2 ml dimethylformamid og 2 ml fluorhydrogen. Blandingen ble omrørt i 19 timer ved romtemperatur og ble deretter heldt over i iskold kaliumacetatløsning hvoretter det utskilte produkt ble fraskilt, krystallisert fra aceton og det ble erholdt 168,8 mg 9a-fluor-llB-hydroxy-21-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 227 - 228° C.
Eksempel 31
a) 118., 17aa-dihydroxy-21-acetoxy-D-homo-l, 4-pregnadien-3,20-dion ble i svoveldioxyd omsatt med methansulfonsyreklorid og det
ble erholdt 21-acetoxy-D-homo-l,4,9(11),17-pregnatetraen-3,20-dion med smeltepunkt 165 - 166° C.
Tetraenet ble i vandig perklorsyre omsatt med N-bromacetamid og det ble erholdt 9a-brom-118-hydroxy-21-acetoxy-D-homo-1,4,17-pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 193 - 195° C.
Bromhydrinet ble i kokende ethanol omsatt med kaliumacetat og det ble erholdt 9 8.,110-epoxy-21-acetoxy-D-homo-l,4,17-pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 166 - 167° C.
Epoxydet ble under de i eksempel 30 angitte betingelser omsatt med fluorhydrogen og det ble erholdt 9a-fluor-llB-hydroxy-21-acetoxy-D-homo-1,4,17-pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 213 214° C.
t'b) lg 9a-f luor-l'18-hydro^y-21-acetoxy-D-homo-l, 4-pregnatrien-3,20-dion ble under de i eksempel 21f beskrevne betingelser oxydert med osmiumtetroxyd og det ble erholdt 600 mg 9a-fluor-118.,17a-17aa-trihydroxy-21-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 265 - 266° C.
Eksempel 32
500 mg 9a-fluor-ll^/17a/l7aa-trth.ydroxy-21-acetaxY-D-homo-1,4-pregnadlen-3,20-dion ble løst i 25 ml aceton, ble tilsatt 2 dråper perklorsyre og ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter tilsatt 0,5 ml mettet, vandig natriumbicar-bonatløsning, ble inndampet i vakuum hvoretter'residuet ble løst i methylenklorid. Methylenkloridfasen ble vasket, inndampet i vakuum og residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelsøyle. Det ble etter omkrystallisering fra aceton-hexan erholdt 160 mg 9a-fluor-ll6-h<y>droxy-17a-17aa-iso<p>rop<y>lidendioxy-21-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 205 - 207° C.
II. Farmasøytiske tilberedelser
Eksempel 1
Sammensetning for en salve:
Eksempel 2
Sammensetning for en salve:
i
Eksempel 3
Sammensetning av øyedråper (oljeaktig).:
100 mg 6a-fluor-ll<g->hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-B-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion ble løst i 100 ml ricinusolje.
Løsningen ble etter tilsetningen av 200 mg kloramfenicol (eller et annet bakteriostaticum) filtrert sterilt og oppfyllt aseptisk.
Eksempel 4
Sammensetning av øredråper:
100 mg 6a-fluor-ll<g->hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l/4-pregnadien-3,20-dion ble løst i 1,2-propylenglykol/ethylalkohol (9:1). Den til 100 ml oppfyllte løsning ble deretter tilsatt 200 mg kloramfenicol. ,
Eksempel 5 Sammensetning av en salve:
Eksempel 6 .......
Sammensetning av en krem:
Eksempel 7 Sammensetning av en tablett:
Eksempel 8
Sammensetning for en tablett:
Eksempel 9
Fremstilling av en injeksjonsløsning:
50 mg 6a-fluor-9a-klor-116-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion ble løst i 10 ml sesamolje og løs-ningen ble fyllt på 1 ml-ampuller som ble sterilisert på vanlig måte.
Fremstilling av et inhalasjonsmiddel:
1,000 g mikronisert 6 -fluor-11 -hydroxy-16 -methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion (midlere kornstørrelse:mindre enn 7y) og 39,000 g formalt lactose ble blandet. Hver 40 mg av blandingen ble fyllt i stikkapsler.
Inhalasjonsmidlet kan etter åpning av kapselen innåndes fortrinnsvis ved snusing eller inhalasjonsmidlet kan applikeres under anvendelse av en „ , , , fr)
Spmhaler \ ' .
Claims (31)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av D-homosteroider av generell formel I
hvor . » ..'... betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,
X betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller en methylgruppe, Y betegner et hydrogenatom eller et fluoratom og
Z betegner en hydroxylgruppe eller
Y betegner et kloratom og Z en hydroxylgruppe, et fluoratom eller
et kloratom,
betegner et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller en fri
eller forestret hydroxylgruppe og
hvori
R2 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe,
R^ betegner en hydroxylgruppe eller en acyloxygruppe,
R 4 betegner en methylgruppe, en hydroxylgruppe eller en acyloxy
gruppe ,
Rg betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og Rg betegner en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, karakterisert ved at på i og for seg kjent mate a) det ved -dobbeltbindingen i en forbindelse av generell formel II:
hvor , X,
og R-j^ har de tidligere angitte betydninger, adderes under-klorsyre, under-bromsyre, klor eller fluor og klor, eventuelt at det dannede 116-hydroxy-9a-halogensteroid ved behandling med baser overføres til det tilsvarende 98/ 118-epoxysteroid og at deretter epoxyringen åpnes med fluorhydrogen eller klorhydrogen eller et i 9a-stilling addert bromatom elimineres reduktivt, eller b) en forbindelse av generell fomrel III:
hvor X r Y, Z,
og R-^ har de tidligere angitte betydninger og Ry betegner et hydrogenatom eller en lavere acylrest, eventuelt etter forsåpning av 3-acyloxygruppen oxyderes til det tilsvarende 4
3-keto-A -steroid, ellerc) det. fra en forbindelse av generell formel IV:
hvor X f Y, Z,
og R-^ har de tidligere angitte betydninger og V betegner en hydroxylgruppe eller et bromatom, avspaltes HV, eller eller
d) til fremstilling av et D-homosteroid av generell formel I
hvor Y betegner et hydrogenatom, en forbindelse av generell formel V
hvor X,
i
og R^ har de tidligere angitte betydninger, hydroxy-lerer 11-stillingen ved hjelp av 118-hydroxylerende mikroorganismer, eller
e) det i en forbindelse av generell formel VI:
hvor , X, Y, Z og -A-B CL har de tidligere angitte betydninger og W betegner en alkylsulfonyldxygruppe, en arylsulfonyloxy-gruppe, et bromatom eller et jodatom, utskifter substituenten W mot et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, en acyloxygruppe eller mot en fosfatrest, eller
f) det for fremstilling av D-homosteroider av generell formel I hvor R^ og R^ betegner en hydroxylgruppe,
det ved Å 17-dobbeltbindingen en forbindelse av generell formel VII:
hvor X, Y, Z og R-^ har de tidligere angitte betydninger, adderes hydroxylgrupper, eller
g) til fremstilling av 17-methyl-D-homosteroider av generell formel I, en forbindelse av generell formel VIII:
hvor X, Y, Z og R^ har de tidligere angitte betydninger, og U betegner en alkylenrest eller en fenylenrest, omsettes med et methylmagnesi-umhalogenid eller lithiumkobberdimethyl, eventuelt at ,20-oxogruppen ved omsetning med acylklorider eller acylbromider overføres i 20-enolacylatet og at dette epoxyderes med persyre og at det erholdte reaksjonsprodukt deretter hydrolyseres ved syrebehandling,
og om ønsket at de ifølge fremgangsmåtealternativ a) - g) erholdte D-homo-A^-steroider av generell formel I dehydreres i 1,2-stillingen og/eller foreliggende estergrupper eller ketalgrupper avspaltes hydrolytisk og/eller foreliggende hydroxylgrupper forestres eller -
-4 kondenseres med carbonylforbindelser av generell formel R^ RgCO, hvor Rg og Rg har de tidligere angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 116,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 118,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 116-hydroxy-21-butyryloxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 116-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9a-fluor-116-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9a-fluor-116,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av natrium-( 9a-fluor-113 -hydroxy-3, 20-dioxo-17a-methyl-D-homo-1,4-prégnadien-21-yl)--sulfat.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6a-fluor-llg,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 6a-fluor-116,21-dihydroxy-17a-mehyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6ét-f luor-113~hydroxy-21-acetoxy-17 a-methyl-D-homo-1 ,4-pregnadien-3,20-dion.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6a-fluor-9 a-klor-118-hydroxy-21-trimethyl-acetoxy-17 a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6 a-fluor-9 a-klor-11 g-hydroxy-21-acetoxy-17 a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6 a, 9 cr difluor-11g-hydroxy-2l-acétoxy-17 a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6a/ 9a~ difluor-113,21-dihydroxy-17 a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved "fremstilling av 6a-fluor-9a,11B~ diklor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
17. Fremgangsmåte ifølge.krav 1 ved fremstilling av 6a/ ll3 -difluor-9a-klor-21-acetoxy-17a_methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion .
18. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av di-natrium-(6a-fluor-113-hydroxy-3,20-dioxo~ 17a~ methyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-yl)-fosfat.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6a~ fluor-. 113,21-dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 113 ,21-dihydroxy-17a~ methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6a-fluor-113-hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av llfé,17a,173 a,21-tetrahydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
23. Fremgangsmåte i-ølge krav 1 ved fremstilling av' 118,i7aa-dihydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 118,17aa-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
'25. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9a-klor-118-hydroxy-17a,17aa~ isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion.
26. ' Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 116-hydroxy-21-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9a-fluor-11 B-hydroxy-21-acetoxy-D-homo-l, 4-pi-egnadien-3 ,20-dion.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9a-fluor-118,21-dih.ydroxy-D-homo-l, 4-pregnadien-3 ,20-dion.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9a-klor-IlS-fluor-21-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 118,21-dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 116/ 21-dihydroxy-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732349022 DE2349022A1 (de) | 1973-09-26 | 1973-09-26 | Neue d-homo-steroide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743447L true NO743447L (no) | 1975-04-28 |
Family
ID=5894078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743447A NO743447L (no) | 1973-09-26 | 1974-09-25 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4026921A (no) |
| JP (1) | JPS5076063A (no) |
| AT (1) | AT351180B (no) |
| AU (1) | AU7373674A (no) |
| BE (1) | BE820385A (no) |
| CA (1) | CA1033713A (no) |
| CS (3) | CS183799B2 (no) |
| DD (1) | DD114600A5 (no) |
| DE (1) | DE2349022A1 (no) |
| DK (1) | DK136534C (no) |
| ES (1) | ES430428A1 (no) |
| FI (1) | FI280374A (no) |
| FR (1) | FR2244471B1 (no) |
| GB (1) | GB1488031A (no) |
| HU (1) | HU182049B (no) |
| IE (1) | IE39917B1 (no) |
| IL (1) | IL45738A (no) |
| LU (1) | LU70986A1 (no) |
| NL (1) | NL7412745A (no) |
| NO (1) | NO743447L (no) |
| SE (1) | SE406327B (no) |
| ZA (1) | ZA746133B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7611162A (nl) * | 1975-10-22 | 1977-04-26 | Hoffmann La Roche | Nieuwe d-homosteroiden. |
| AT356301B (de) * | 1976-09-03 | 1980-04-25 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
| ES2287943T3 (es) | 1995-12-11 | 2007-12-16 | G.D. Searle Llc. | Procedimiento para la preparacion de un compuesto epoxidado. |
| JP2001509792A (ja) | 1996-12-11 | 2001-07-24 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | ９，１１−エポキシステロイドの製造法ならびに該方法に有用な中間体 |
| US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| US7235655B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| JP2006507369A (ja) * | 2002-08-16 | 2006-03-02 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | ５−アンドロステン−３β−オールステロイド中間体およびそれらの製法 |
| EP1679317A3 (en) * | 2002-08-16 | 2006-09-13 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | 5-Androsten-3 -ol steroid intermediates and processes for fheir preparation |
| US20060100185A1 (en) * | 2004-06-01 | 2006-05-11 | White Michael J | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation |
| AU2006247537B2 (en) * | 2005-05-18 | 2011-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | D-homoandrosta-17-yl-carbamate derivatives as selective glucocorticoid receptor ligands |
| US20120225852A1 (en) * | 2009-09-11 | 2012-09-06 | Vasiliki Panoutsakopoulou | Use of steroid compounds |
| WO2016084790A1 (ja) * | 2014-11-25 | 2016-06-02 | 第一三共株式会社 | ヒドロナフトキノリン誘導体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2860158A (en) * | 1954-10-18 | 1958-11-11 | Sterling Drug Inc | Compounds of the perhydrochrysene series and preparation thereof |
| US2822381A (en) * | 1954-11-24 | 1958-02-04 | Searle & Co | 3-oxygenated 16-hydroxy-d-homopregnen-20-ones and their esters |
| US3076023A (en) * | 1960-05-31 | 1963-01-29 | Schering Ag | Process for preparing d-homo steroids |
| DE1493183C3 (de) * | 1965-12-11 | 1975-04-10 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | D-Homosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| SE418402B (sv) * | 1973-03-28 | 1981-05-25 | Hoffmann La Roche | Vidareutveckling av forfaranden enligt patentet 404 530 for framstellning av d-homosteroider av pregnanserien |
-
1973
- 1973-09-26 DE DE19732349022 patent/DE2349022A1/de active Pending
-
1974
- 1974-09-20 US US05/507,883 patent/US4026921A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-23 GB GB41323/74A patent/GB1488031A/en not_active Expired
- 1974-09-24 LU LU70986A patent/LU70986A1/xx unknown
- 1974-09-24 AT AT768274A patent/AT351180B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-25 CS CS7600003418A patent/CS183799B2/cs unknown
- 1974-09-25 SE SE7412060A patent/SE406327B/xx unknown
- 1974-09-25 HU HU74SCHE497A patent/HU182049B/hu unknown
- 1974-09-25 NO NO743447A patent/NO743447L/no unknown
- 1974-09-25 IL IL45738A patent/IL45738A/en unknown
- 1974-09-25 CS CS7600003417A patent/CS183798B2/cs unknown
- 1974-09-25 CS CS7400006591A patent/CS183763B2/cs unknown
- 1974-09-26 IE IE2001/74A patent/IE39917B1/xx unknown
- 1974-09-26 CA CA210,140A patent/CA1033713A/en not_active Expired
- 1974-09-26 BE BE148937A patent/BE820385A/xx unknown
- 1974-09-26 ZA ZA00746133A patent/ZA746133B/xx unknown
- 1974-09-26 FR FR7432427A patent/FR2244471B1/fr not_active Expired
- 1974-09-26 JP JP49110931A patent/JPS5076063A/ja active Pending
- 1974-09-26 DK DK508174A patent/DK136534C/da active
- 1974-09-26 AU AU73736/74A patent/AU7373674A/en not_active Expired
- 1974-09-26 FI FI2803/74A patent/FI280374A/fi unknown
- 1974-09-26 ES ES430428A patent/ES430428A1/es not_active Expired
- 1974-09-26 NL NL7412745A patent/NL7412745A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-09-26 DD DD181345A patent/DD114600A5/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA746133B (en) | 1975-11-26 |
| FI280374A (no) | 1975-03-27 |
| SE7412060L (no) | 1975-03-27 |
| SE406327B (sv) | 1979-02-05 |
| ES430428A1 (es) | 1976-10-01 |
| GB1488031A (en) | 1977-10-05 |
| HU182049B (en) | 1983-12-28 |
| ATA768274A (de) | 1978-12-15 |
| AU7373674A (en) | 1976-04-01 |
| AT351180B (de) | 1979-07-10 |
| NL7412745A (nl) | 1975-04-01 |
| IE39917L (en) | 1975-03-26 |
| CA1033713A (en) | 1978-06-27 |
| IL45738A0 (en) | 1974-11-29 |
| IL45738A (en) | 1978-10-31 |
| CS183799B2 (en) | 1978-07-31 |
| DK136534C (da) | 1978-03-28 |
| DK136534B (da) | 1977-10-24 |
| US4026921A (en) | 1977-05-31 |
| FR2244471A1 (no) | 1975-04-18 |
| LU70986A1 (no) | 1975-03-06 |
| BE820385A (fr) | 1975-03-26 |
| CS183763B2 (en) | 1978-07-31 |
| CS183798B2 (en) | 1978-07-31 |
| FR2244471B1 (no) | 1978-02-03 |
| IE39917B1 (en) | 1979-01-31 |
| JPS5076063A (no) | 1975-06-21 |
| DE2349022A1 (de) | 1975-04-10 |
| DK508174A (no) | 1975-06-09 |
| DD114600A5 (no) | 1975-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3939193A (en) | D-Homosteroids | |
| NO743447L (no) | ||
| IE831658L (en) | 6,16-dimethyl corticoids | |
| NO139524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider | |
| NO743448L (no) | ||
| EP0039311B1 (de) | Halogenierte Steroide | |
| US4207316A (en) | Novel 17-substituted 11 β-hydroxy steroids of the pregnane series, their manufacture, preparation and use | |
| US4196203A (en) | Novel corticoids | |
| US4012510A (en) | Novel methylene steroids | |
| JPH0257559B2 (no) | ||
| US4029692A (en) | Steroid carboxylic acids and derivatives | |
| US4202841A (en) | D-Homopregnanes | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| US4272630A (en) | D-Homosteroids | |
| NO132236B (no) | ||
| US4026923A (en) | D-Homosteroids | |
| US3828083A (en) | Novel 6alpha,16alpha-dimethyl steroids | |
| US3261851A (en) | 16alpha-fluoromethyl compounds of the pregnane series and processes for the production thereof | |
| US3519619A (en) | 16-alkylidene pregnanes and process for their manufacture | |
| CA1172590A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17- position, and their manufacture and use | |
| US4137269A (en) | D-homosteroids | |
| US2999103A (en) | 16-nitro-alkyl steroids | |
| NO135528B (no) | ||
| NO145621B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme d-homosteroider | |
| JPH0120876B2 (no) |