NO145621B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme d-homosteroider - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme d-homosteroider Download PDFInfo
- Publication number
- NO145621B NO145621B NO773057A NO773057A NO145621B NO 145621 B NO145621 B NO 145621B NO 773057 A NO773057 A NO 773057A NO 773057 A NO773057 A NO 773057A NO 145621 B NO145621 B NO 145621B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- dione
- homosteroid
- homopregna
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- -1 R 6 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=CC2=C1OCO2 RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309567 Acrodontium simplex Species 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- 241000819815 Arcte coerula Species 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000235349 Ascomycota Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222199 Colletotrichum Species 0.000 description 1
- 241001133184 Colletotrichum agaves Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 1
- 241000010215 Cunninghamella bainieri Species 0.000 description 1
- 241000010216 Cunninghamella blakesleeana Species 0.000 description 1
- 241001290628 Cunninghamella echinulata Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000906049 Musicillium theobromae Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241001503951 Phoma Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000813090 Rhizoctonia solani Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241001062464 Streptomyces fradiae ATCC 10745 = DSM 40063 Species 0.000 description 1
- 241000601794 Trichothecium Species 0.000 description 1
- 241000215410 Trichothecium roseum Species 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- 241000082085 Verticillium <Phyllachorales> Species 0.000 description 1
- ZGSDJMADBJCNPN-UHFFFAOYSA-N [S-][NH3+] Chemical compound [S-][NH3+] ZGSDJMADBJCNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N bromo(trichloro)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Br XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IHUREIPXVFKEDT-UHFFFAOYSA-N dibromo(dichloro)methane Chemical compound ClC(Cl)(Br)Br IHUREIPXVFKEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002419 homosteroids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- BIZCJSDBWZTASZ-UHFFFAOYSA-N iodine pentoxide Inorganic materials O=I(=O)OI(=O)=O BIZCJSDBWZTASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010925 negative regulation of granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- LEDMRZGFZIAGGB-UHFFFAOYSA-L strontium carbonate Chemical compound [Sr+2].[O-]C([O-])=O LEDMRZGFZIAGGB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutiske virksomme forbindelser med formel
hvori den prikkede 1,2-bindingen betyr en fakultativ OC-binding, R 6 hydrogen, fluor, klor eller metyl, R 9 hydrogen, fluor eller klor 6og R17a hydroksy eller C, .^alkanoyloksy, hvorunder hvis R er hydrogen i en 11,17a-dihydroksyforbindelse el9ler R<6> er fluor i en ll,17a'-dihydroksy-4-enforbindelse, skal R være fluor eller klor.
En foretrukket gruppe av forbindelser med formel I er: 17a-butyryloksy-113-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 6a-fluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 6a-klor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 17a-butyryloksy-6a-fluor-113-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
17a-valeroyloksy-6a-klor-113_hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 9-fluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 9-klor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 17a-butyryloksy-9-fluor-lip-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
9-klor-113_hydroksy-17a-propionyloksy-D-homopregna-l,4-dion-3,20-dion,
110,17a-dihydroksy-6a-metyl-D-homopregn-4-en-3,20-dion, 17a-butyryloksy-lltø-hydroksy-6a-metyl-D-homopregn-4-en-3 ,20-dion, 113,17a-dihydroksy-6a-metyl-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 17a-butyryloksy-113-hydroksy-6a-metyl-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 9-fluor-113/17a-dihydroksy-6a-metyl-D-homopregn-4-en-3,20-dion, 17a-butyryloksy-9-fluor-113-hydroksy-6a-metyl-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion,
9-fluor-113,17a-dihydroksy-6a-metyl-D-homopregna-l,4-dien-3,20-
dion,
i
9-fluor-113_hydroksy-6a-metyl-17a-valeroyloksy-D-homo-pregna-1,4-dien-3,20-diom,
9-klor-6a-fluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-
dion, i
6a,9-difluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 6a,9-difluor-113-hydroksy-17a-propionyloksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
Homosteroidene med formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) hydrolyserer |et D-homosteroid med formelen
i 113-stilling ved hjelp av mikroorganismer eller derav
vunne enzymer, eller
■
" erstatter jod med hydrogen i et D-homosteroid med formelen
eller
c) dehydrogenerer et 1,2-mettet D-homosteroid med formelen I i 1,2-stilling eller d) adderer underklorsyre til 9,11-dobbeltbindingen i et D-
homosteroid med formelen
eller
e) behandler et D-homosteroid med formelen
med hydrogenfluorid eller -klorid eller
I
I
f ) isomeriserer en 63-isomer av et 6-f liior-, -klor- eller metyl-D-homosteroid med formelen I til 6a-isomeren, eller
g) fluorerer eller klorerer i 6-stilling et D-homosteroid med formelen
eller
h) C1_7-alkanoylerer 17a-hydroksygruppen i et D-homoste--oid med formel I eller
i) reduserer 11-ketogruppen i et D-homosteroid med forme-
len
under beskyttelse av 3- og 20-ketogruppen til hydroksygruppen, eller
j) metylerer et D-homosteroid med formel VI i 6-stilling.
Hydroksyleringen av en forbindelse med formel II ifølge fremgangsmåtevariant a) kan utføres ved hjelp av i og for seg kjente metoder for den mikrobiologiske 11-hydroksylering av steroi-der. Hertil kommer mikroorganismer av taksonomisk enhet Fungi og Schizomycetes og særlig underenhetene Ascomycetes, Phycomy-cetes, Basidiomycetesjog Actinomycetales i betraktning. Det kan også anvendes mutanter frembragt på kjemisk måte, f.eks. ved behandling med nitritt, eller på fysikalsk måte, f.eks. ved be-stråling, samt cellefrie enzympreparater som erholdes fra mikroorganismer. Egnete mikroorganismer for ll(3-hydroksyleringen er særlig slike fra Curviilaria, f.eks. C. lunata NRRL 2380 og NRRL 2178; ATCC 13633, 13432, 14678, IMI 77007, IFO 2811; Absidia, f.eks. A. coerula IFO 4435; Colletotrichum, f.eks. C. pisi ATCC 12520; Pellicolaria, f.eks. P. filamentosa IFO 6675;Streptomyces f.eks. S. fradiae ATCC 10745; Cunninghamella, f.eks. C. bainieri ATCC 9244, C. verticellata ATCC 8983; C. elegans NRRL 13 92 og ATCC 9245, C. blakesleeana ATCC 8688, 8688a, 8688b, 8983 og C. echinulata ATCC 8984;[Pycnosporium, f.eks. sp. ATCC 12231; Verticillium, f.eks. V. theobromae CBS 39858; Aspergillus, f.eks. A. quadrilieatus JAM 2763; Trichothecium, f.eks. T. roseum, ATCC 12519; og Phoma, f.eks. ATCC 13145.
Erstatningen av et jodatom i en forbindelse med formelen III
med hydrogen ifølge fremgangsmåtevariant b) kan skje ved behandling av forbindelsen III med reduksjonsmidler, som NaHSO^.
1,2-dehydrogeneringenI av et 1,2-mettet D-homosteroid med formelen I (fremgangsmåtevariant c)) kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. ad|mikrobiologisk vei eller ved hjelp av de-hydrogeneringsmidler som jodpentoksyd, perjodsyre eller selendioksyd, 2,3-diklor-5>6-dicyanobenzokinon, kloranil eller bly-tetraacetat. Egnete mikroorganismer for 1,2-dehydrogeneringen er f.eks. Schizomyceter, særlig slike fra arten Arthrobacter, f.eks. A. simplex ATCC 6946; Bacillus, f.eks. B. lentus ATCC 13 805 og B, sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, f.eks. P. aerugi-nosa IFO 3505, Flavobacterium, f.eks. F. flavenscens IFO 3058; Lactobacillus, f.eks.iL. brevis IFO 3345 og Nocardia, f.eks. N. opaca ATCC 4276.
For gjennomføring av fremgangsmåtevariant d) og e) løser man utgangsmaterialet IV henh. V fortrinnsvis i et egnet oppløs-ningsmiddel, f.eks. en eter som tetrahydrofuran eller dioksan, et klorert hydrokarbon, som metylenklorid eller kloroform,
eller et keton, som aceton, og lar reagenset som skal til-
i
leires innvirke. Underklorsyre fremstilles formålstjenlig i reaksjonsblandingen selv, f.eks. av N-kloramider eller -imider,
som N-klorsuccinimid, og en sterk syre, fortrinnsvis perklor-
syre. Varianten e) benyttes fortrinnsvis for fremstilling av 9-fluor-ll-hydroksy-D-homosteroider med formelen I.
Isomeriseringen av en 6|3-isomer eller en 6-substituert forbindelse med formel I, særlig en 60-fluor- eller klorforbindelse, (fremgangsmåtevariant f)) kan foretas ved behandling med en syre, særlig en mineralsyre som saltsyre, i et løsningsmiddel, f.eks. dioksan eller iseddik.
Halogeneringen av et steroid med formelen VI i 6-stilling (fremgangsmåtevariant g)) kan gjennomføres på i og for seg kjent måte. Et 6,7-mettet D-homosteroid med formelen VI kan halogeneres ved omsetning med et halogeneringsmiddel, som et N-kloramid eller
-imid (f.eks. N-klorsuccinimid) eller med elementært klor [sml.
J. Am. Chem 12_, 4534 (1950) ] . Halogeneringen i 6-stilling foretas fortrinnsvis ved at man overfører et 6,7-mettet D-homoste-
roid med formel VI i en 3-enolester eller 3-enoleter, f.eks. 3-enolacetatet og deretter omsetter ræd klor [sml. J. Am. Chem.
Soc. 8_2, 1230 (1960)]; med et N-klorimid [sml. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230( 1960) ;77,3827 (1955)] eller perklorylfluorid [sml. J.
Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959); Chem. and Ind. 1959, 1317]. Som fluoreringsmiddel kommer videre trifluormetylhypofluoritt i betraktning.
Såfremt isomerblandinger, dvs. blandinger av 6tx- og 6|3-halogen-steroider dannes ved de foran beskrevne halogeneringer, kan disse adskilles ifølge kjente metoder som kromatografi, i de rene iso-merer.
<c>l - 7 - alkånoyléringen av 17a-hydroksygruppen (fremgangsmåtevariant i)) kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandlinjg medet acyleringsmiddel som et acylklorid eller -anhydrid, i nærvær av et syrebindende mittel, f.eks. pyridin eller trietylamin, og en egnet katalysator, som p-di-metylaminopyridin, eller i nærvær av en sterk syrekatalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre. Som løsningsmiddel for acyleringen
i
kommer ikke-hydroksylgruppeholdige organiske oppløsningsmidler, f.eks. klorerte hydrokarboner, som metylenklorid eller hydrokarboner, som benzen, i betraktning.
Ved gjennomføringen av f remgangsmåtevariant i.) beskyttes først ketogruppen til forbindelsen IX i 3- og 20-stilling, f.eks. som semikarbazon. 3-jketogruppen kan, hvis en 1,2-dobbeltbin-ding er tilstede, også beskyttes ved dannelse av et enamin. Beskyttelsesgruppene kan igjen fjernes ved sur hydrolyse. Et Al ,' 4 -3-keton kan og;så med et sekundært amin i nærvær av TiCl, overføres i et A ' 'j -3-enamin. Reduksjonen av 11-ketogruppen til den således beskyttede forbindelse kan skje med komplekse metallhydrider, som jlitiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid.
Metyleringen ifølge fremgangsmåtevariant j) kan f.eks. utføres ved at man overfører utgangsforbindelsen med formel VI i en 3-enoleter (f.eks. ved behandling med en ortomaursyreester, som etyl-orto-formiat, i nærvær av en syre som p-toluensulfonsyre, eventuelt under tilsetning av den tilsvarende alkohol, eller ved behandling av utgangsforbindelsen VI med et dialkoksypropan, f.eks. 2,2-dimetoksypropan i metanol-dimetylformamid i nærvær av p-toluensulfonsyre) ;og omsetter enoleteren med et tetrahalogen-metan, f.eks. CBr4, CCl2Br2 eller CCl3Br til trihalogenmetyl-etonet. Trihalogenmetyl- A4- 3-ketonet kan dehydrohaloge-neres med baser som kollidin til dihalogenmetylen- eton, som igjen kan overføres ved katalytisk hydrogenering under mil-de betingelser, f.eks. med en Pd/SrC03~katalysator til 6a-metyl-A<4->3-ketonet.
En annen metyleringsmetode består i at man overfører et 1,2-mettet D-homosteroid med formel VI, som ovenfor beskrevet, i en 3-enoleter og omsetter denne på i og for seg kjent måte til et tilsvarende 6-formylderivat, reduserer formylgruppen med natriumborhydrid til hydroksymetylgruppen og endelig dehy-dratiserer reaksjonsproduktet under spaltning av enoleteren, hvorved et D-homosteroid med formelen
9 17a
hvor R og R har de ovenfor nevnte betydninger,
erholdes.
Slike 6-metylen-mellomprodukter kan også fremstilles ved over-føring av 1,2-mettete forbindelser VI i et 3-enamin, f.eks. 3-pyrrolidin-enaminet, hydroksymetylering med formaldehyd' og vannavspaltning ved hjelp av syrer, som p-toluensulfonsyre. De således erholdte 6-metylen-D-homosteroider med formel VII kan hydrogeneres på i og for seg kjent måte katalytisk, dvs. ved hjelp av kjente hydrogeneringskatalysatorer til de tilsvarende 6-metylforbindelser.
Utgangsstoffene for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, såvidt de ikke er kjente eller beskrevet i det følgende, kan fremstilles analogt med kjente eller i det følgende beskrevne metoder.
På grunn av sin betennelseshemmende virkning kan forbindelsene med formel I f.eks. finne anvendelse ved behandling av beten-nelsessykdommer, som eksem.
Generelt kan preparater for innvendig administrering inneholde 0,01 til 5,0 % av et D-homosteroid med formel I. Den daglige
dose kan variere mellom 0,05 til 10,0 mg avhengig av tilstanden til den som skal behandles og varigheten av den ønskede behandling. Andelen av aktivt D-homosteroid i formel I i topiske preparater ligger generelt-i området 0,0001 til 5 vekts%, med for-del i området 0,001 til 0,5 % og fortrinnsvis i området 0,01
til 0,25%.
Sammenligningsforsøk
Filt- pellet granulom anti- inflammatorisk undersøkelse •Filt-pellets implanteres under huden (skulder-område) til eterbedøvede hunnrotter som veide 90 til 110 g. Fem rotter brukes pr. dose. Forsøkssubstansen gis oralt eller intra-peritonalt to ganger om dagen i 4 dager med begynnelse dagen etter implantasjonen. Etter 4 dager ble rottene avlivet og det resulterende granulom fjernet, tørket og veid. Vekten av thymus og adrenaler bestemmes.
Resultatene uttrykt i ED4Q' ^et vi-1 s^ det antall milligram av forsøkssubstansen pr. kilogram kroppsvekt av dyret som kreves for å gi en 40 % inhibering av granulomdannelsen er angitt i nedenstående tabell.
Museøre ødem anti- inflammatorisk undersøkelse Forsøkssubstansene oppløst i krotonolje ble applisert i 15 sekunder under et trykk på 6 00 g på det høyre øre til hanmus som veide 25-30 g. Det venstre øret tjente som kontroll. 4 timer senere ble musene drept og vev ble fjernet med et hulljern fra samme sted på behandlede og ubehandlede ører og veid.
Resultatene uttrykt i EC^ q, det vil si den konsentrasjonen av forsøkssubstansen som ga en 50 % ødem inhibering sammen-lignet med kontrollgruppen er angitt i tabellen nedenfor. En høy topisk aktivitet er påvist ved en lav EC^Qverdi og en høy systemisk aktivitet med en lav ED^-verdi.
For en forbindelse med utpreget topisk aktivitet slik som forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er en sterk systemisk!aktivitet uønsket. Som man kan se fra tabellen ovenfor er forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, hvilke er usubstituerte i 21-stillingen betydelig bedre enn de tilsvarende forbindelser ifølge norsk patent 139524 og norsk patent 140 672, hvilke inneholder en hydroksygruppe eller et kloratom i 21-stillingen,
med hensyn til topisk/systemisk aktivitet forholdet.
Produktene ifølge fremgangsmåten kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater-, som kan, inneholde dem i blanding med et for den enterafe, perkutane eller parenteraJe applikasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorga-nisk inert bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabi-cum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabil-ske oljer, polyalkylenglykoler, vaselin, osv.. De farmasøytiske preparater kan f.eks. foreligger som salver eller som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henh. eller inneholder hjelpestoffer.som konserverings-, stabi-liserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde yt-terligere andre terapeutisk verdifulle stoffer..
I de følgende eksempler er temperaturene angitt i Celsius-grader.
I
. EKSEMPLER
EKSEMPEL I
4,9 g 9-f luor-113,17a-rdihydroksy-2i-jodo-D-homopregna-1, 4-dien-3,20-dion, 80 ml eter/ 80 ml benzen, 40 ml vann og 40 ml mettet natriumhydrogensulfittLoppløsning ble rørt ved 25°C i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eddikester. Den vandige fase ble skilt fra ogjekstrahert to ganger med eddikester. Ed-dikesteroppløsningene :ble vasket to ganger med koksaltoppløs-ning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Filtrering på kiselgel og krystallisasjon fra aceton-heksan ga 9-fluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion, smp. 268-269°C, UV: ^ 329 <=> 15200'I°]d=<l>+67° (i metanol, c = 0,1%).
Utgangsmaterialet kan fremstilles idet man overfører 9-fluor-D-homoprednisolon, smp. ;241-246°C, [a]D + 101° (c = 0,1% i dioksan) , UV: ^238 = 14 540, vec^ omsetning med metansulfonylklo-
rid i pyridin i 9-fluor-113,17a-dihydroksy-21-metansulfonyl-oksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion og omsetter dette med na-triumjodid i aceton til 9-fluor-lip,17a-dihydroksy-21-jodo-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion, smp. 190°C (spaltning), [a]D = +118°
(i dioksan, c = 0,1%), UV: ^ 22Q = 1575°-
På analog måte får man:
fra 6a-fluor-113,17a-dihydroksy-21-hodo-D-homopregna-l,4-dien-
3,20-dion, smp. 175-177°, UV: ^ 2A3 = 15830, [a]D = +121°
(c = 0,1% i dioksan)
6a-fluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
smp. 183-184°, UV; £2J2 = 14400, [a]Q = +56° (c = 0,1% i dioksan) ,
fra 6a,9-difluor-113,17a-dihydroksy-21-jodo-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,.smp. 189-190°, UV: ^238 = 16750, [a]^ =
+115° (c = 0,1% i dioksan)
6a , 9-dif luor-113,17a-d;ihydroksy-D-homopregna-l, 4-dien-3 , 20-
dion, smp. 230-231°, uy: ^ 233 = 16000, [a]D = +57° (c = 0,1% i dioksan).
EKSEMPEL 2
60 mg 9,113-epoksy-17a-hydroksy-D-homo-93-pregna-l,4-dien-3,20-dion ble rørt i 1,5 ml iseddik og 0,15 ml 37%'ig saltsyre i 15 minutter ved 25°. Reaksjonsblandingen ble helt på fortynnet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Metylenkloridoppløsningene ble vasket to ganger med fortynnet koksaltoppløsning, tørket og inndampet. Fra aceton fikk man 9-klor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l, 4-dien-3,20-dion med smp. 265-270°C (spaltning); UV: ^40 = 15080, [<x]D = +94° (DMSO, c = 0,1%).
EKSEMPEL 3
100 mg 9,113-epoksy-17a-hydroksy-D-homo©3-pregna-l,4-dien-3,20-dion ble rørt i 2 ml av en oppløsning av 1 del urea og 1,3 deler hydrogenfluorid i 1 time ved 25°. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og ekstrahert på vanlig måte med metylenklorid. Kromatografi av råproduktet på kiselgel ga 9-fluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,2o-dion med smp. 268-269°.
UV: <£>239 = 15200' [<x] D = +67° ^C = 0,1% 1 metano1) •
Utgangsmaterialet, 9,113-epoksy-17a-hydroksy-D-homo-9(3-pregna-l,4-dien-3,20-dion, smp. 179-180°, UV: ^ 2A& = 16060' talD = -15° (c = 0,1% i dioksan) får man fra 9-brom-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dien og kaliumacetat i alkohol etter flere timers oppvarmning.
EKSEMPEL 4
1 g 6a-fluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion og 660 mg selendioksyd ble rørt i 50 ml t-butanol og 0,5 ml iseddik i 24 timer under argon og ved tilbakeløpsbehandling. Resten ble oppløst i eddikester og vasket etter hverandre med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann, iskald ammoniumsulfid-oppløsning, fortynnet ammoniakk, vann, fortynnet saltsyre og vann. Eddikesteroppløsningen ble tørket ved siden av natriumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi på kiselgel ga 6a-fluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smp. 183-184°C, UV: <t>242 = 14400, [a]D + 56° (i dioksan, c = 0,1%).
EKSEMPEL 5
1.1 g ll[3-dihydroksy-D-homopregna-l, 4-dien-3 , 20-dion ble oppløst i 6,2 ml pyridin og 0,4 74 ml trifluoreddiksyreanhydrid ved -10° og rørt i 50 min ved 0° under argon. Reaksjonsblandingen ble helt på fortynnet saltsyre og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen ble vasket nøytral med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og natrium-kloridoppløsning, tørket og inndampet. Kromatografi på kiselgel ga rent ikke-krystallinsk 17a-hydroksy-ll|3-trif luoracetoksy-D-homopregna-1, 4^dien-3 ,20-dion. <UV:>^239= 14200ta^D = +84° (c =0,1% i doksan).
1.2 g 17a-hydroksy-ll[3-trif luoracetoksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion ble oppløst i en blanding av 12 ml smørsyre og 4,8 ml trifluoreddiksyreanhydrid o.g rørt i 4 timer ved 50°. Reaksjonsblandingen ble helt på vandig pyridin, rørt i 10 min., ansyret med 2N saltsyre og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Me^tylenkloridoppløsningene ble vasket nøytrale med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og koksalt-oppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Kromatografi på resten på kiselgel ga rent 17a-butyryloksy-ll(3-trifluoracetoksy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion som,skum:uv £240 = 13900, [a]D = +41° (dioksan, c =0,1%).
1,1 g 17a-butyryloksy l-ll(3-trif luoracetoksy-D-homopregna-1, 4-dion-3,20-dion ble oppløst i 55'ml metanol og 4,2 ml vann tilsatt 4,2 ml mettet inatriumhydrogenkarbonatoppløsning og rørt i 48 timer ved 25°. Metanolen ble inndampet av og resten opptatt i metylenklorid og vann. Metylenkloridoppløsninge ble vasket med fortynnet koksaltoppløsning, tørket og inndampet. Man fikk 17a-butyryloksy-ll|3-hydroksy-D-homopregna-l, 4-dien-3,20-dion som DC rent iskum. UV:*244 = 13940 [a]D = +22° ;(dioksan,c = 0,1%). ;EKSEMPEL 6 ;På analog måte som i eksempel 5 ble fra ;9-fluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion erholdt ;17a-butyryloksy-9-fluor-113-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dionet smp 187-188°, UV:£24Q = 14000 [a]D= +13° (dioksan, c =' 0,1%) ;fra6a,9-difluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion ;17a-butyryloksy-6a,9-difluor-113-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smp 224-225°, UV:^23g * 164000, [a3D = +14°
(c = 0,1% i dioksan).
EKSEMPEL 7
På analog måte som i eksempel 5 ble
fra 6a-fluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion erholdt
17a-butyryloksy-6a-fluor-113-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smp 168-169°, UV£242 = 16600 [a] = +13°
(dioksan, c = 0,1%).
EKSEMPEL 8
j
Anvender man i stedet for den i eksempel 15 anvendte smørsyre eddiksyre, propionsyre henh. valeriansyre, så får man på samme måte som i eksemplene 14-16
fra 9-fluor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion
17a-acetoksy-9-fluor-ll3-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smp. 232-233°, UV: ^23g = 13900, [a]Q = +29° (c = 0.1%
i dioksan),
9-fluor-113-hydroksy-17a-propionyloksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smp. 204-205°, UV: ^23g = 15100, [a]D = +23° (c = 0,1% i dioksan)
henh. 9-fluor-113-hydroksy-17a-valeroyloksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smp. 14:4-146°, UV: ^239 = 15400, [a]D = +17°
(c = 0,1% i dioksan).
EKSEMPEL 9
300 mg 113,17a-dihydroksy-6-metylen-D-homopregn-4-en-3,20-dion, 150 mg palladiumkull (5%), 1,5 ml cykloheksen og 15 ml etanol ble kokt i 8 1/2' time under argon og tilbakeløpsbehand-ling. Blandingen ble avkjølt til 25°, tilsatt 0,75 ml 25%'s saltsyre og rørt 1 time. Katalysatoren ble filtrert fra og filtra-tet dampet inn. Kromatografi på kiselgel ga 113,17a-dihydroksy-6o-metyl-D-homopregn-4-en-3,20-dion, smp. 223-225°, UV: ^242 = 14100, [o]D = +46° (c = 0,1% i dioksan).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger.
113,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion omsettes i koken-de metanol med pyrrolidin til 113,17a-dihydroksy-3- (1-pyrroli-dinyl)-D-homopregna-3,5^dien-20-on. Fra dette får man ved reak-sjon med formalin i benzen og metanol 113,17a-dihydroksy-63~
hydroksy-metyl-D-homopre^gn-4-en-3 , 20-dion. Behandling med saltsyre i dioksan gir 113, l'7a-dihydroksy-6-metylen-D-homopregn-4-en-3,20-dion.
EKSEMPEL 10
En 2 liters Erlenmeyerkolbe som inneholder 500 ml av en i 30 minutter ved 120° i autoklaven sterilisert næringsoppløsning av 1% maisstøpevæske, 1% soyapulver og 0.005% soyaolje, innstilt på pH 6,2 podes med en luofilkultur av Curvularia lunata
(NRRL 2380) og rystes i 72 timer ved 30° på en rotasjonsryster. Med denne forkultur podes deretter en 20 liters fermenteringsanordning av rustfri stål som inneholder 15 liter av et ved 121° og 1,1 ato sterilisert medium av 1% maisstøpevæske, 0,5 % stivelsessukker og 0,005% soyaolje, innstilt på pH 6,2. Under tilsetning av en siliciumolje ("Silicon SH") som antiskummemiddel dyrkes det ved 29° under lufting (10 liter/minutt), 0,7 ato trykk og røring (220 omdr./minutt) i 24 timer. 1 liter av kultursuppen overføres under sterile betingelser i 14 liter av et som ovenfor sterilisert medium av 1% maisstøpevæske, 1,25 % soyapulver og 0,005% soyaolje og dyrkes under de samme betingelser. ; Etter 12 timer tilsettes en oppløsning av 4 g 17aa-acetoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 100 ml dimetylformamid. Etter 52 timers kontakttid utrøres fermenteringsanordningens innhold to ganger med 10 liter metylisobutylketon hver gang,
og ekstraktet inndampes vec 50°'s badtemperatur i vakuum. Resten vaskes flere ganger med heksan for fjernelse av silikonoljen og skilles fra ved søylekromatografi på silikagel (gra-dienteluering: heksan + heksan/eddikester 1 + (1/1)) av uomsatt utgangsmateriale. 17aa-acetoksy-lip-hydroksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dionet ble omkrystallisert fra isopropyleter; smp. 234/ 235-237°, <£->242 = 16700.
EKSEMPEL 11
i
En 2 liters Erlenmeyerkolbe, som inneholder 500 ml av en i 30 minutter ved 120° i aujtoklaven sterilisert næringsoppløsning av 1,5% pepton, 1,2% maisstøp og 0,2% MgSO^, innstilt på pH 6,5, podes med en lyofilkultur av Bacillus lentus (ATCC 13805) og rystes i 24 timer ved 30°. Med denne forkultur podes deretter en 20 liters fermenteringsanordning av rustfritt stål, som inneholder 15 liter av et ved 121° og 1,1 ato sterilisert fly-tende næringsmedium av 0,2% gjærekstrakt, 1% maisstøpevæske og 0,1% stivelsessukker, innstilt på pH 7,0. Under tilsetning av en silikonolje ("Silicon SH") som antiskummemiddel dyrkés det ved 29° under lufting og røring. Etter en vekstfase på 6 timer tilsetter man en oppløsning av 1,6 g 17aa-acetoksy-llf}-hydroksy-D-homo-4-pregnen-3, 20-dion i 50 ml diaetylf orma-mid. Etter 15 timers kontakttid ekstraheres ferminteringsan-ordningens innhold to ganger med hver gang 10 ml metylisobutylketon og ekstraktet dampes inn i vakuum. Resten bie vasket for å fjerne silikonoljen med heksan og omkrystallisert fra aceton-diisopropyleter i nærvær av aktivt kull, og man får 17aa-acetok-sy-113-hydroksy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 218/219-220° og fc-244 15100.
Eksempel 12
24 mg 9-fluor-17a-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,11,20-
trion ble i 0,5 ml tetrahydrofuran i løpet av 2 timer blandet porsjonsvis med 12 g natriumborhydrid. Reaksjons-forløpet ble forfulgt tiynnsjiktkromatografisk. Etter ytter-ligere to timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet med
i
metylenklorid og vann. Preparativ sjiktkromatografi ga 12
mg 113,17a-dihydroksy-9-fLuor-D-homopregna -1, 4-dien-3 , 20-dion, smeltepunkt 268-269°C.
Eksempel 13
250 mg 17a-hydroksy-D-homopregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion ble i 10 ml dioksan og 2 ml vann blandet med 7 50 mg N-klorsuccinimid og 7,5 ml IN perklorsyre. Etter 3 timer ble 2,5
g natriumsulfit tilsatt og deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet med vann og metylenklorid. Kromatografi på kiselgel ga 9-klor-113,17a-dihydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 265-270°C.
Eksempel 14
20 ml 6(3-klor-113,17a-dihydroksy-D-hcnopregn.>-4-en-3 , 20-dion fikk stå i lml eddiksyre og 0,2 ml 25 % saltsyre ved rom-temperatur. Etter 4 timer ble løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Fra aceton-heksan fikk man 6a-klor-113,17a-dihydr-oksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion med smeltepunkt 197-198°C.
Eksempel 15
lg 113,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion ble oppløst i 10 ml varm etanol og etter avkjøling til 25° blandet med 10 ml ortomaursyretrietylester og 10 mg p-toluensulfonsyre. Etter 15 minutter ble 0,1 ml pyridin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Man fikk 1,4 g 3-etoksy-113, 17a-dihydroksy-D-hompregna-3,5-dien-20-on. Dette ble i 60 ml aceton ved 0° blandet med 470 mg N-klorsuccinimid og en løs-ning av 600 mg natriumacetat og 0,56 ml eddiksyre i 6 ml vann. Etter 30 minutter ble acetonet fordampet i vakuum, resten tatt opp i metylenklorid og vasket med natriumhydrogenkar-bonatløsning og kokesaltløsriing. Metylenkloridløsningen ble tørket med Na2S04 og inndampet. Kromatografi av resten på kiselgel ga 6a-klor-113,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion, smeltepunkt 197-198°C,"[a] + 59° (dioksan, 0,1 %), £237 = 13,000, og 63-klor-113,17a-dihydroksy-D-homopregn-4-en-3,20-dion, smeltepunkt 178-179°.
Eksempel 16
På analog måte til de ovennevnte eksempler ble følgende forbindelser fremstilt: 113 117a-dihydroksy-6a-metyl-D-homopregna-4-en-4,20-dion, smeltepunkt 223-225°C, [a] + 46° (dioksan, 0,1 %)>£242 = 14100,
i
17a-butyryloksy-6a,9a-difluor-113-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 224-225°C, [a]D + 14° (dioksan, 0,1 %),£ 238 = 16,400,
17a-acetoksy-113-hydroksy-D-homopregna-l,4-dienr3,20-dion, smeltepunkt 120 121° C,
17a-acetoksy-113-hydroksy-D-homopregna-4-en-3,20-dion, smeltepunkt 234 - 237°C,
17a-acetoksy-9a-fluor-113-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 232 - 233°C, [a]D + 29° (dioksan, 0,1 %) , S239 = 13,900,
9a-fluor-113-hydroksy-17a-propionyloksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 204-205°C, [a]D + 23° (dioksan, 0,1 %) 238 = 15,100,
9a-flubr 113-hydroksy-17a-valeroyloksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 144 - 146°C, [a]D + 17° (dioksan, 0,1 %),£ 239 = 15'400'
9a-fluor-113-hydroksy-17a+isobutyryloksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 217-218°C, [a]D + 19° (dioksan, 0,1 <%>)/^239 = 15'400'
17a-butyryloksy-6a-fluor-113-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, smeltepunkt 168 - 169°C, [a]D + 13° (dioksan,
0,1 %) , <£ 242 = 16,600.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme D-homosteroider med formelen
hvori den prikkete 1,2-bindingen betyr en fakultativ C-C-binding, R6 hydrogen, fluor, klor eller metyl, R <9>hydrogen, fluor eller klor og R<17a>hydroksy eller C^-alkanoyloksy.hvorunder hvis R<6 >i en 11,17a-dihydroksyforbindelse betyr hydrogen eller R^ i en 11,17a-dihydroksy-4-enforbindelse er fluor, skal R <9> være fluor eller klor, karakterisert ved at man a) hydroksylerer et D-homosteroid med formelen
i 110-stilling ved hjelp av mikroorganismer eller derav vunne enzymer, eller b) erstatter jod med hydrogen i et D-homosteroid med formel
eller c) dehydrogenerer et 1,2-mettet D-homosteroid med formelen I i 1,2-stillingen eller • d) adderer underklorsyre til 9,11-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med formelen
eller e) behandler et D-homosteroid med formelen med hydrogenfluorid eller -klorid eller
f ) isomeriserer en 6&-isomer av et 6-f luor-, -klor- eller metyl-D-homosteroid med formelen I til 6<x-isomeren, eller g) fluorerer eller klorerer i 6-stilling et D-homosteroid
med formelen
eller h) C1_y-alkanoylerer 17a-hydroksygruppen i et D-homosteroid med formel I, elleri) reduserer 11-ketogruppen i et D-homosteroid med forme
len
under beskyttelse av 3- og 20-ketogruppen til hydroksygruppen, eller j) metylerer et D-homosteroid med formel VI i 6-stilling.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 17a-butyryloksy-113-hydroksy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangs-D-homosteroider med formlene II, III eller IX.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT656076A AT356301B (de) | 1976-09-03 | 1976-09-03 | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO773057L NO773057L (no) | 1978-03-06 |
| NO145621B true NO145621B (no) | 1982-01-18 |
| NO145621C NO145621C (no) | 1982-04-28 |
Family
ID=3587531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO773057A NO145621C (no) | 1976-09-03 | 1977-09-02 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme d-homosteroider. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910680B2 (no) |
| AR (1) | AR220320A1 (no) |
| AT (1) | AT356301B (no) |
| AU (1) | AU516174B2 (no) |
| BE (1) | BE858354A (no) |
| CA (1) | CA1098897A (no) |
| CH (4) | CH629827A5 (no) |
| DE (1) | DE2738363A1 (no) |
| DK (1) | DK140947B (no) |
| ES (3) | ES462076A1 (no) |
| FI (1) | FI57600C (no) |
| FR (1) | FR2363580A1 (no) |
| GB (1) | GB1586504A (no) |
| GR (1) | GR73039B (no) |
| HK (1) | HK26484A (no) |
| HU (2) | HU176255B (no) |
| IE (1) | IE45671B1 (no) |
| IL (1) | IL52831A (no) |
| IT (1) | IT1085032B (no) |
| LU (1) | LU78064A1 (no) |
| MC (1) | MC1166A1 (no) |
| MY (1) | MY8500293A (no) |
| NL (1) | NL182314C (no) |
| NO (1) | NO145621C (no) |
| NZ (1) | NZ185046A (no) |
| PH (1) | PH14434A (no) |
| PT (1) | PT66983B (no) |
| SE (1) | SE440783B (no) |
| YU (2) | YU40009B (no) |
| ZA (1) | ZA775192B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1188616A (en) * | 1981-06-11 | 1985-06-11 | Hoffmann-La Roche Limited | Pharmaceutical preparations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH571018A5 (no) * | 1972-03-29 | 1975-12-31 | Hoffmann La Roche | |
| DK142289B (da) * | 1973-03-28 | 1980-10-06 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner. |
| DE2349023A1 (de) * | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
| DE2349022A1 (de) * | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
| CH601351A5 (no) * | 1973-09-26 | 1978-07-14 | Hoffmann La Roche | |
| DE2442615A1 (de) * | 1974-09-04 | 1976-03-18 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
-
1976
- 1976-09-03 AT AT656076A patent/AT356301B/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-08-09 CH CH973377A patent/CH629827A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-22 YU YU2009/77A patent/YU40009B/xx unknown
- 1977-08-25 DE DE19772738363 patent/DE2738363A1/de active Granted
- 1977-08-26 IL IL52831A patent/IL52831A/xx unknown
- 1977-08-26 ZA ZA00775192A patent/ZA775192B/xx unknown
- 1977-08-29 NZ NZ185046A patent/NZ185046A/xx unknown
- 1977-08-29 AU AU28304/77A patent/AU516174B2/en not_active Expired
- 1977-08-29 IE IE1800/77A patent/IE45671B1/en unknown
- 1977-08-30 CA CA285,723A patent/CA1098897A/en not_active Expired
- 1977-08-31 IT IT27147/77A patent/IT1085032B/it active
- 1977-08-31 NL NLAANVRAGE7709585,A patent/NL182314C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-31 HU HU77HO2011A patent/HU176255B/hu unknown
- 1977-08-31 PH PH20179A patent/PH14434A/en unknown
- 1977-08-31 HU HU80306A patent/HU184769B/hu unknown
- 1977-09-01 PT PT66983A patent/PT66983B/pt unknown
- 1977-09-01 MC MC771258A patent/MC1166A1/xx unknown
- 1977-09-01 FI FI772599A patent/FI57600C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-01 LU LU78064A patent/LU78064A1/xx unknown
- 1977-09-01 AR AR269060A patent/AR220320A1/es active
- 1977-09-01 FR FR7726562A patent/FR2363580A1/fr active Granted
- 1977-09-02 JP JP52105054A patent/JPS5910680B2/ja not_active Expired
- 1977-09-02 BE BE180635A patent/BE858354A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 DK DK393277AA patent/DK140947B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 ES ES462076A patent/ES462076A1/es not_active Expired
- 1977-09-02 GB GB36737/77A patent/GB1586504A/en not_active Expired
- 1977-09-02 SE SE7709916A patent/SE440783B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 NO NO773057A patent/NO145621C/no unknown
-
1978
- 1978-05-08 ES ES469573A patent/ES469573A1/es not_active Expired
- 1978-05-08 ES ES469574A patent/ES469574A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-09-01 GR GR54275A patent/GR73039B/el unknown
-
1981
- 1981-09-16 CH CH598381A patent/CH629829A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-16 CH CH598281A patent/CH629828A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-16 CH CH598481A patent/CH629830A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-08 YU YU2277/82A patent/YU40089B/xx unknown
-
1984
- 1984-03-22 HK HK264/84A patent/HK26484A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY293/85A patent/MY8500293A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3939193A (en) | D-Homosteroids | |
| NO743447L (no) | ||
| NO139524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider | |
| US4397947A (en) | Microbial process for 9α-hydroxylation of steroids | |
| NO145621B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme d-homosteroider | |
| US2985563A (en) | 11alpha-hydroxylation of steroids by glomerella | |
| US3013945A (en) | 11alpha-hydroxylation of steroids by beauveria | |
| EP0013959B1 (de) | Neue D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese D-Homosteroide enthaltende Arzneimittel | |
| NO743448L (no) | ||
| US4029692A (en) | Steroid carboxylic acids and derivatives | |
| US3054725A (en) | 11-hydroxylation of steroids by phoma microorganisms | |
| IE46010B1 (en) | New corticoids | |
| NO154583B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken. | |
| US4202841A (en) | D-Homopregnanes | |
| US4026923A (en) | D-Homosteroids | |
| US3047569A (en) | Substituted steroids of the pregnane series | |
| NO132236B (no) | ||
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| US4036874A (en) | D-homopregnanes | |
| US3692629A (en) | Oxidation of steroids | |
| US3085088A (en) | 16beta-alkoxysteroids and processes for producing the same | |
| US3211759A (en) | 18-20-cyclo steroids | |
| NO118033B (no) | ||
| NO124125B (no) | ||
| Protiva et al. | Steroid derivatives: LXXVII. Microbial aromatization of steroid 19-hydroxy compounds and 1 (10), 5-dienes by the action of Proactinomyces globerulus |