HU176255B

HU176255B - Process for producing new d-homo-steroides

Info

Publication number: HU176255B
Application number: HU77HO2011A
Authority: HU
Inventors: Leo Alig; Andor Fuerst; Marcel Mueller; Ulrich Kerb; Klaus Kieslich; Rudolf Wiechert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-09-03
Filing date: 1977-08-31
Publication date: 1981-01-28
Also published as: YU227782A; DK140947B; DK140947C; NO145621C; FI57600C; HU184769B; AR220320A1; NL182314B; ES469573A1; JPS5910680B2; CH629827A5; MC1166A1; CH629828A5; CA1098897A; ATA656076A; NL7709585A; NO145621B; SE440783B; PT66983A; FI772599A

Description

A leírásban használt „1—7 szénatomos alkanoiloxi-csoport” kifejezésen telített vagy telítetlen karbonsavakból leszármaztatható csoportokat értünk. E csoport előnyösen pl. valamely alábbi karbonsavból származtatható le: hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav, pivalinsav, vajsav, kapronsav, önántsav.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az 1,2-heIyzetben kettőskötést tartalmazó származékok.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:

17a-butiriloxi-l 10-hidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion,

6a-fluor-l 1(3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion,

6a-klór-11 β, 17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion,

17a-butiriloxi-6a-fluor-l 1/3-hidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion,

17a-valeroiloxi-6a-klór-l 1 (3-hidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion,

9-fluor-l 1/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-l ,410 -dién-3,20-dion,

9-klór-11 (3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion,

17a-butiriloxi-9-fluor-i 1/3-hidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion,

9-klór-l l(3-hidroxi-17a-propioniloxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion,

11(3,17a-dihidroxi-6a-metil-D-homo-pregn-4-én-3,20-dion,

17a-butiriloxi-ll|3-dihidroxi-6«-metil-D-homo20 -pregn-4-én-3,20-dion,

11(3,17a-dihidroxi-6a-metil-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion,

17a-butiriloxi-l l(3-hidroxi-6a-metil-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion,

17a-butiriloxi-9-fluor-l l(3-hidroxi-6a-metil-D-homo-pregn-4-én-3,20-dion.

9-fluor-l l/3,17a-dihidroxi-6a-metil-EFhomo-pregn-4-én-3,20-dion,

9-fluor-l Ιβ-hidroxi-óa-metil-l 7a-valeroiloxi30 -D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion,

9-fluor-lW,17a-dihidroxi-6a-metil-D-'homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion,

9-klór-6a-fluor-l 1 β, 17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion,

6a,9-difluor-110,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion,

6a,9-difluor-l Ιβ-hidroxi-l 7a-propioniloxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű D-homo-szteroidokat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (III) általános képletű D-homo-szteroidban levő jódatomot valamely redukálószerrel, célszerűen nátrium-hidrogénszulfittal történő kezeléssel hidrogénatomra cserélünk le, vagy

b) valamely, az 1,2-helyzetben telített (I) általános képletű D-homo-szteroidot - előnyösen szeléndioxiddal — az 1,2-helyzetben deliidrogénezünk, vagy

c) valamely (IV) általános képletű D-homo-szteroidot — célszerűen valamely N-klór-imidből, előnyösen N-klór-szukcinimidből, egy erős savval, előnyösen perklórsavval képezett — hipoklórossavval kezelünk, vagy

d) valamely (V) általános képletű D-homo-szteroidot fluorhidrogénnel vagy sósavval kezelünk, vagy

e) egy (I) általános képletű 6-fluor-, 6-klór- vagy 6-nietil-D-homo-szteroid όβ-izomerjét - előnyösen valamely savval, célszerűen sósavval történő kezeléssel — a 6a-izomerré átizomerizáljuk, vagy

f) egy (VI) általános képletű D-homo-szteroidot a 6-helyzetben - előnyösen perklorilfluoriddal vagy N-klór-szukcinimiddel — fluorozunk vagy klórozunk, vagy

g) valamely (I) általános képletű D-homo-szteroidban levő 17a-hidroxi-csoportot - előnyösen 1—7 szénatomos alkanoilkloriddal — alkanoilezünk vagy

h) egy (IX) általános képletű D-homo-szteroidban levő Π-oxo-csoportot a 3- és 20-oxo-csoport megvédése után - előnyösen lítium-alumínium-hidriddel - hidroxil-csoporttá redukálunk, vagy

í) egy (VI) általános képletű D-homo-szteroidba a 6-metil-csoportot bevisszük oly módon, hogy a (VI) általános képletű D-homo-szteroidot ia, 3-enaminná alakítjuk, a kapott enamint önmagában ismert módon, előnyösen formaldehiddel történő hidruximetilezéssel, majd egy savval végzett dehidratálással 6-metilén-vegyületté alakítjuk, vagy ib, sav jelenlétében egy ortohangyasavészterrel végzett kezeléssel, s a kapott 3-enoléter tetrahalogénmetánnal végzett reakciójával és a kapott trihalogénmetil-A⁴-3-oxo-vegyület bázissal végzett dehidrohalogénezésével dihalogénmetil-Δ⁴ -3-oxo-származékká alakítjuk, illetve ia, 3-enoléterrél alakítjuk, azt formilezzük, majd az enoléternek megfelelő 6-formil-származékot nátriumbórhidriddel redukáljuk és a kapott terméket az enoléter-csoport hasítása közben dehidratáljuk, az ia, vagy ic, változattal kapott 6-metilén-vegyületet vagy az ib, változattal kapott 6-dihalogénmetilén-terméket hidrogénező katalizátor jelenlétében 6-metil-vegyületté hidrogénezzük (a fenti képletekben R⁶, R⁹, R^17a és az 1,2-helyzetben levő pontozott vonal jelentése a fentiekben megadott).

Eljárásunk a) változata szerint a (III) általános képletű vegyületekben levő jódatomot redukálószerekkel (pl. nátriumhidrogénszulfit) cserélhetjük le hidrogénatomra.

Eljárásunk b) változata szerint az 1,2-helyzetben telített (I) általános képletű D-homo-szteroidok dehidrogénezését önmagában ismert módszerekkel dehidrogénezőszerekkel (pl. jódpentoxid, perjódsav, szeléndioxid, 2,3 -diklór-5,6-diciano-benzo kínon, klóranil vagy ólomtetraacetát stb.) végezhetjük el.

Eljárásunk c) és d) változatát oly módon hajthatjuk végre, hogy a (IV) illetve (V) általános képletű kiindulási anyagot célszerűen megfelelő oldószerben (pl. valamely éterben pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban, klórozott szénhidrogénben pl. metilénkloridban vagy kloroformban, valamely ketonban pl. acetonban) oldjuk és az addicionálandó reagenssel érintkezésbe hozzuk. A hipoklórossavat előnyösen in situ képezzük a reakcióelegyben pl. N-klór-amidokból vagy -imidekből (pl. N-klór-szukcinimidből) erős sav (pl. perklórsav) segítségével. A

d) eljárás-változatot előnyösen (I) általános képletű 9-fluor-l Ιβ-hidroxi-D-homo-szteroidok előállítására alkalmazhatjuk.

Eljárásunk e) változata szerint az (I) általános képletű 6-helyettesített vegyületek 6β-izomerjeinek — különösen a όβ-fluor- vagy όβ-klór-vegyületeknek — a megfelelő 6a-vegyületekké történő átizomerizálását valamely savval (különösen ásványi savval pl. sósavval) oldószerben (pl. dioxánban vagy jégecetben) történő kezeléssel végezhetjük el.

Eljárásunk f) változata szerint a (VI) általános képletű szteroidok 6-helyzetben történő halogénezését önmagában ismert módon végezhetjük el. A (VI) általános képletű 6,7-telített szteroidot halogénezőszerrel (pl. valamely N-klóramiddal vagy -imiddel, pl. N-klór-szukcinimiddel) vagy elemi halogénnel halogénezhetjük [lásd J. Am. Chem. Soc. 72, 4534 (1950)]. A 6-helyzetű halogénezést előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy egy (VI) általános képletű 6,7-telített D-homo-szteroidot 3-enol-észterré vagy 3-enoléterré (pl. 3-enol-acetáttá) alakítunk, majd a kapott terméket klórral [lásd J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960)], egy N-klór-imiddel [lásd J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960), 77, 3827 (1955)] vagy perklorilfluoriddal [lásd J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959), Chem. and Ind. 1959, 1317] hozzuk reakcióba. Fluorozószerként előnyösen trifluormetilhipofluorit is alkalmazható.

A fenti halogénezési eljárásoknál adott esetben keletkező izomer-keveréket (azaz 6a- és όβ-szteroidok keverékét) ismert módszerekkel (pl. kromatografálás) választhatjuk szét a tiszta izomerekre.

Eljárásunk g) változata szerint a 11β- és/vagy 17a-hidroxil-csoport acilezését Önmagukban ismert módszerekkel pl. valamely acilezőszerrel (pl. egy acilkloriddal vagy -anhidriddel) savmegkötőszer (pl. piridin vagy trietilamin) és megfelelő katalizátor (pl. p-dimetilamino-piridin) vagy erősen savas katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében végez hetjük el. Az acilezésnél reakcióközegként hidroxil-csoportot nem tartalmazó szerves oldószereket (pl. klórozott szénhidrogéneket mint pl. metilénkloridot vagy szénhidrogéneket pl. benzolt) alkalmazhatunk.

Eljárásunk h) változatának végrehajtása előtt a (IX) általános képletű vegyületekben levő 3- és 20-helyzetű oxo-csoportot előbb megvédjük (pl. szemikarbazon alakjában). Az 1,2-helyzetben kettőskötést hordozó vegyületekben levő 3-oxo-csoport enaminképzéssel is megvédhető. A védő-csoportok savas hidrolízissel ismét eltávolíthatók. A A^1,4-3-ketonokat szekunder aminokkal titántetraklorid jelenlétében A¹’³’^s-3-enaminokká alakíthatjuk. Az ily módon védett vegyületekben levő 11-keto-csoportot komplex fémhidridekkel (pl. lítiumalumíniumhidrid, nátriumbórhidrid vagy diizobutilalumíniumhidrid) redukálhatjuk.

Eljárásunk i) változata szerint pl. oly módon járhatunk el, hogy a (VI) általános képletű kiindulási anyagot 3-enol-éterré alakítjuk (pl. egy ortohangyasavészterrel - mint pl. ortohangyasavtrietilészterrel — valamely sav - pl. p-toluolszulfonsav — és adott esetben a megfelelő alkohol jelenlétében történő kezeléssel, vagy a (VI) általános képletű vegyület és valamely dialkoxi-propán — pl. 2,2-dimetoxi-propán — metanol-dimetilformamid-elegyben p-toluolszulfonsav jelenlétében történő reagáltatásával), majd a kapott enolétert egy tetrahalogénmetánnal (pl. széntetrabromid, diklórdibrómmetán vagy triklórbrómmetán) kezelve trihalogénmetil-Á⁴-3-ketonná alakítjuk, a kapott trihalogénmetil-A⁴-3-ketont bázissal (pl. kollidin) hidrogénhalogenid-elvonással a megfelelő dihalogénmetilén-A⁴-3-ketonná alakítjuk és a kapott terméket enyhe körülmények között katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá (pl. palládium/stronciumkarbonát katalizátor jelenlétében). Ily módon 6a-metiI-A⁴ -3-ketonokat kapunk.

A metilezést oly' módon is elvégezhetjük, hogy egy (VI) általános képletű 1,2-telített D-homo-szteroidot a fentiekben ismertetett módon 3-enol-éterré alakítunk, majd a kapott terméket önmagában ismert módon 6-formil-származékká alakítjuk, a formil-csoportot nátriumbórhidriddel hidroximetil-csoporttá redukáljuk és a reakcióterméket az enoléter-csoport hasítása közben dehidratáljuk, mikor is egy (VII) általános képletű D-homo-szteroidot kapunk (mely képletben R⁹ és R^17a jelentése a fent megadott).

A (VII) általános képletű 6-metilén közbenső terméket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű 1,2-telített vegyületet 3-enaminná (pl. 3-pirrolidinil-enaminná) alakítunk, majd formaldehiddel hidroximetilezzük és savas kezeléssel (pl. p-toluolszulfonsawal) vizet hasítunk le. A kapott (VII) általános képletű 6-metilén-D-homo-szteroidokat önmagában ismert módon — pl. ismert hidrogénező katalizátorok jelenlétében - a megfelelő 6-metil-vegyületekké hidrogénezhetjük.

A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok — amennyiben nem ismertek vagy előállításukat a példákban nem közöltük ismert vagy a példákban ismertetésre kerülő eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban gyulladásgátló hatásuk révén pl. gyulladásos betegségek (pl. ekzéma) kezelésére alkalmazhatjuk.

A 21-helyzetben helyettesítetlen (I) általános képletű D-homo-szteroidok a helyi/szisztemikus hatás aránya tekintetében lényegesen felülmúlják a 21-helyzetben hidroxil-csoportot vagy klóratomot tartalmazó, a 166 580 lajstromszámú magyar szaba10 dalmi leírásban és a T. 14946 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben leírt megfelelő vegyületeket.

így a 4. példában leírt 17a-butiriloxi-ll/3-hidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion esetében ez az 15 arány több mint kétszázszor nagyobb mint a 11/3, 17a,2 l-trihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion, 9-fluor-l l/?,17a,21-trihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion vagy a 21-klór-9-fluor-l 1/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion megfe20 lelő értéke.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények belsődleges adagolás esetén 0,01-5,0% (I) általános képletű D-homo-szteroidot tartalmazhatnak. A napi dózis a beteg álla25 pofától és a kívánt kezelés időtartamától függően 0,05—10,0 mg lehet. Helyi kezelésre szolgáló gyógyászati készítmények általában 0,0001—5 súly%, előnyösen 0,001-0,5 súly%, különösen előnyösen 0,01-0,25 súly% (I) általános 30 képletű hatóanyagot tartalmazhatnak.

A hatóanyagot enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények alakjában formulázhatjuk. A készítmények hatóanyagot és iners, szilárd vagy folyékony 35 gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. Iners szervetlen vagy szerves hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. 40 A gyógyászati készítményeket pl. kenőcs vagy oldat, szuszpenzió, emulzió stb. alakjában formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az oz45 mózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), továbbá gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak.

Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy azt a példákra korlá50 toznánk.

1. példa

4,9 g 9-fluor-l 1/3,17a-dihidroxi-21-jód-D-homo55 -pregna-l,4-dién-3,20-dion, 80ml éter, 80ml benzol, 40 ml víz és 40 ml telített nátriumhidrogénszulfit-oldat elegyét 25 °C-on 30 órán át keyeijük. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etilacetáttal kétszer extraháljuk. 60 Az etilacetátos oldatokat nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen átszűijük és aceton-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott 9-fluor-l 10, 17a-dihidroxÍ-D-homo-pregna-l,4-dién65 -3,20-dion 268—269 °C-on olvad.

UV:£329 - 15200, [a]_D=+67 (c = 0,l%, metilénkloridban). Kitermelés: 3,27 g.

A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 9-fluor-D-homo-prednizolont [op.: 241-246 °C, [a]_D = +101° (c = 0,l% dioxánban)

UV: e₂ 3 a = 14540] piridinben metánszulfonilkloriddal reagáltatunk, a kapott 9-fluor-l 10,17a-dihidroxi-21 -metánszulfoniloxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont nátriumjodiddal acetonban reagáltatjuk. A kapott 9-fluor-l 10,17a-dihidroxi-21-jód-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion 190 °C-on bomlás közben olvad.

[a]_D = +118° (c = 0,1%, dioxánban), UV:e_23s = 15750.

A fenti eljárással analóg módon 6a-fluor-1 10,17a-dihidroxi-21-hód-D-homo-pregna- 1,4-dién-3,20-dionból [op.: 175-177 °C,

UV:e₂₄j = 15830, [ft]_D =+121° (c = 0,I%, dioxánban)] óa-fluor-l 10,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-diont [op.: 183—184 °C,

UV:e₂₄₂ = 14400, [a]_D=+56° (c = 0,l%, dioxánban)],

6a,9-difluor-ll0,17 a-dihidroxi-21 -jód-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dionból [op.: 189-190 °C, UV: e₂₃₈ = 16750, [oí]_d =+115° (c=0,l%, dioxánban)] 6a,9-difluor-l 10,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-diont [op.: 230-231 °C,

UV: e_23S = 16000, [a]_D =+57° (c = 0,l%, dioxánban)] állítunk elő.

2. példa mg 9,110-epoxi-17a-hidroxi-D-homo-90-pregna-l,4-dién-3,20-diont 1,5 ml jégecetben és 0,15 ml 37%-os sósavban 15 percen át 25 °C-on keverünk. I A reakcióelegyet híg nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és metilénkloriddal háromszor extra^; háljuk. A metilénkloridos oldatokat híg nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Acetonos közegből 32 mg 9-ídór-l 10,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont kapunk. Op.: 265-270 °C (bomlás),

UV: £240 = 15080, [a]_D=+94° (c = 0,l%, dimetilszulfoxidban).

3. példa

100 mg 9,110-epoxi-17a-hidroxi-D-honio-90-pregna-l,4-dién-3,20-diont 1 rész karbamid és 1,3 rész hidrogénfluorid oldatában (2 ml) 1 órán át 25 °C-on keverünk. A reakcióelegyet vízbe Öntjük és metilénkloriddal szokásos módon extraháljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk. A kapott 9-fluor-l 10,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,2-dion 268—269 °C-on olvad.

UVe₂₃9 = 15200, [a]_D=+67° (c = 0,l%, etanolbán). Kitermelés: 64 mg.

A kiindulási anyagként felhasznált 9,110-epoxi 17a -h i d r o x i -D-ho mo-90-pregna-1,4-dién-3,204iont [op.; 179-180 °C,

ÜV:e₂48 = 16060, [a]_D=-15° (c = 0,l%, dioxánban] oly módon állítjuk elő, hogy 9-bróm-l 10,17a-dihidroxi-D-h omo-pregna-1,4-dién-3,20-diont és káliumacetátot alkoholban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett több órán át forralunk.

4. példa

170 mg 17a-hidroxi-D-homo-pregna-1,4,9(1 l)-trién-3,20-diont és 130 mg N-bróm-acetamidot 8,2 ml dioxán és 1,65 ml víz elegyében 0,84 ml 10%-os perklórsavval elegyítünk. A reakcióelegyhez 15 perc múlva 435 mg nátriumszulfitot adunk és a reakcióelegyet vízzel és sok metilénkloriddal hígítjuk. A vizes fázist metilénkloriddal háromszor extraháljuk, a metilénkloridos oldatokat híg nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 9-bróm-ll/3,17 a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion 215°C-on olvad (bomlás).

UV:e₂4₂ = 14050, [a]_D=+91° (c = 0,09%, dimetilszulfoxidban). Kitermelés: 100 mg.

A kiindulási anyagként felhasznált 17a-hidroxi-D-homo-pregna-1,4,9(1 l)-trién-3,20-diont (op.: 190-191 °C,

UV: e_{2 3}9 - 15500, [a]_n = -80° (c = 0,l%, dioxánban) oly módon állítjuk elő, hogy 110,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont metánszulfonilkloriddal és kéndioxiddal piridin és dimetilformamid elegyében reagáltatunk.

5. példa g 6a-fluor-l 10,17a-dihidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-dion és 660 mg szeléndioxid 50 ml tercier butanollal és 0,5 ml jégecettel képezett elegyet 24 órán át argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, majd egymásután nátriumhidrogénkarbonátoldattal, vízzel, jéghideg ammóniumszulfíd-oldattal, híg ammóniával, vízzel, híg sósavval és vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatografálás után 336 mg 6a-fluor-110,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-l ,4-dién-3,20-diont kapunk. Op.: 183—184 °C,

UV: e₂4 2 = 14400, [a]_D = +56° (c = 0,l%, dioxánban).

6. példa

1,1 g 110,17 a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-díont 6,2 ml piridin és 0,474 ml trifluorecetsavanhidrid elegyében -10 °C-on oldunk és 50 percen át 0°C-on argon-atmoszférában keveijük. A reakcióelegyet híg sósavba öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatografálás után 1,2 g tiszta nemkristályos 17a-hidroxí· -110 -t rifluoracetoxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont kapunk.

UV:e₂₃9 = 14200, [a]_D = +84° (c = 1%, dioxánban).

£

1,2 g 17 a-hidroxi-1 Ιβ-trifluoracetoxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-diont 12 ml vajsav és 4,8 ml trifluorecetsavanhidrid elegyében oldunk és az oldatot 4 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vizes piridinbe öntjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Hab alakjában 1,02 g tiszta 17a-butiriloxi-110-trifluoracetoxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont kapunk. UV:e₂₄₀ = 13900, [«]_D=+41° (c = 0,l%, dioxánban).

1,1 g 17a-butiriloxi-110-trifluoracetoxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion 55 ml metanollal és

4,2 ml vízzel készített oldatát 4,2 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük és a reakcióelegyet 48 órán át 25 °C-on keverjük. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot metilénkloridban és vízben felvesszük. A metilénkloridos oldatot híg nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Vékonyrétegkromatográfiásan tiszta hab alakjában 830 mg 17a-butiriloxi-110-hidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk.

UV:e₂₄₄ = 13940, [a]_D = +22° (c = 0,l%, dioxánban).

Összkitermelés: 57% (ll/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dionra vonatkoztatva).

7. példa

A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon 9-fluor-l 1/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dionból 17a-butiriloxi-9-fluor-l Ιβ-hidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-diont [op.: 187-188 °C.

UV:e₂₄₀ = 14000, [a]_D=+13° (c = 0,l%, dioxánban)], 6a,9-difluor-1'1/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dionból 17a-butiriloxi-6a,9-drfluor-1 l/3-hidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-diont [op.: 224-225 °C,

UV: e₂₃₈ = 16400, [a]_D = +14° (c = 0,l%, dioxánban)] állítunk elő.

8. példa

A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon 6a-fluor-l 13,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dionbóí 17a-butiriloxi-6a-fluor-l 1β hidroxi -D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont [op.: 168-169 °C,

UV:e₂₄₂ = 16600, [a]_D=+13° (c = 0,l%, dioxánban)] állítunk elő.

9. példa

A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy vajsav helyett ecetsavat, propionsavat, illetve valeriánsavat alkalmazunk.

így 9-fluor-l 13,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dionból kiindulva .10

17a-acetoxi-9-fluor-ll/3-hidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont [op.: 232-233 °C, UV:e₂₃₉ = 13900, [a]_D = +29° (c = 0,1%, dioxánban)],

9-fluor-l Ιβ-hidroxi-l 7a-propioniloxi-D-homo-pregha-1,4-dién-3,20-diont [op.: 204-205°C, UV:e₂₃₈ = 15100, [aJn = +23° (c = 0,1%, dioxánban)],

9-fluor-l 10-hidroxi-17a-valeriloxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont [op.; 144-146 °C, UV:e₂₃₉ = 15400, [a]_D = +17° (c = 0,1%, dioxánban)] állítunk elő.

10. példa

3 00 mg 11β, 17a-dihidroxi-6-metilén-D-homo-pregn-4-én-3,20-dion, 150 mg 5%-os palládium-szén katalizátor, 15 ml ciklohexén és 15 ml etanol elegyét argon-atmoszférában 8,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióele25 8y^et 25 °C-ra hűtjük, 0,75 ml 25%-os sósavval elegyítjük és 1 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatografálás után 1 1/3,17a-dihidroxi-6a-metil-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. Op.:

₃₀ 223-225 °C,

UV:e₂₄₂ = 14100, [a]_D=+46° (c = 0,l%, dioxánban).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

11/3,17 a-dihidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont forrásban levő metanolban pirrolidinnel reagáltatunk. A kapott ll^,17a-dihidroxi-3-(l-pirrolidinil)-D-homo-pregna-3,5-dién-20-ont formáimnál reagál4Q tatjuk benzol-metanol-elegyben, a kapott 110,17adi hidroxi-6^-hidroximetil-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont dioxánban sósavval kezeljük. így 11/3,17a-dihidroxi-6-metilén-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont kapunk.

11. példa mg 9-fluor-l 7a-hidroxi-D-homo-pregna-l,4-di50 én-3,11,20-trion és 0,5 ml tetrahidrofurán elegyéhez 2 óra alatt részletekben 12 mg nátriumbóriridridet adunk. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiás úton követjük nyomon. A reakcióelegyet 2 óra elteltével metilénkloriddal és vízzel dolgozzuk fel. Preparatív rétegkromatográfiás úton 12 mg 11 β, 17 a-dihidr oxi-9-fluor-D-homö-pregna-l ,4-dién-3,20-<liont kapunk. Op.: 268-269 °C.

12. példa

250 mg 17a-hidroxi-D-homo-pregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-dion, 10 ml dioxán és 2 ml víz elegyéhez 65 750 mg N-ldór-szukcinimidet és 7,5 ml n perklór5 savat adunk. A reakcióelegyhez *3 óra elteltével 2,5 g nátriumszulfitot adunk, majd vízzel és metilénkloriddal feldolgozzuk. Kovasavgélen történő kromatografálás után 202 mg 9-klór-l 1(3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk. Op.: 265-270 °C.

13. példa (I) általános képletű D-homo-szteroidot tartalmazó kenőcsőt pl. a következőképpen készítünk:

D-homo-szteroid 0,01;súly%

Folyékony paraffin 10,00súly%

Lágy fehér parafinnal kiegészítve 100,00 súlyrészre.

A hatóanyagot golyós malomban kevés folyékony parafinnal összeőröljük, míg 5 μ-nál kisebb részecskenagyságot érünk el. A kapott pasztát hígítjuk és a malmot a maradék folyékony paraffin viasszal utánöblítjük. A szuszpenziót megolvasztott színtelen lágy paraffinhoz adjuk 50 °C-on, és lehűlésig keverjük. Homogén kenőcsöt kapunk.

14. példa g 11(8,17a-d>hidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont 10 ml forró etanolban oldunk. Az oldatot 25 °C-ra hagyjuk hűlni, majd 10 ml ortohangyasav-trietilésztert és 10 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. 15 perc elteltével az oldathoz 0,1 ml piridint adunk. A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. 1,4 g 3-etoxi-l 1(3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-3,5-dién-20-ont kapunk. Ezt a terméket 60 ml acetonnal elegyítjük, és az elegyhez 0 °C-on 470 mg N-klór-szukcinimidet és 600 mg nátriumacetát és 0,56 ml ecetsav 6 ml vízzel készített oldatát adjuk. 30 perc elteltével az acetont vákuumban lepároljuk, a maradékot metilénkloridban felveszszük, és a szerves oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A metilénkloridos oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Termékként 6a-klór-l 1/3,17a-dihidroxí-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont (op.; 197-198 °C, [a]_D =+59° (c = 0,l%, dioxánban), e₂3₇ = 13 000) és 6(3-klór-1 l(3,17a-dihidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont (op.: 178-179 °C) kapunk.

15. példa mg 6(3-klór-l l(3,17a-dihidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-dion, 1 ml ece.tsav és 0,2 ml 25%-os sósavoldat elegyét szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 4 óra elteltével az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot aceton és hexán elegyéből kristályosítjuk. 197—198 °C-on olvadó 6a-klór-l 1(3,17a-dihidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont kapunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás (I) általános képletű D-homo-szteroidok (mely képletben a pontozott vonal jelentése az 1,2-helyzetben adott esetben jelenlevő C-C kötés,

R⁶ jelentése hidrogén-, fluor- vagy -klóratom vagy metil-csoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, R^17a jelentése hidroxil- vagy 1—7 szénatomos alkanoiloxi-c söpört, mimellett amennyiben egy 1 l,17a-dihidroxi-vegyületben R⁶ jelentése hidrogénatom vagy egy ll,17a-dihidroxi-4-én-vegyületben R⁶ jelentése fluoratom, úgy R⁹ fluor- vagy klóratomot képvisel) előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (III) általános képletű D-homo-szteroidban levő jódatomot valamely redukálószerrel, célszerűen nátrium-hidrogénszulfittal történő kezeléssel hidrogénatomra cserélünk le, vagy

b) valamely, az 1,2-helyzetben telített (I) általános képletű D-homo-szteroidot — előnyösen szeléndioxiddal — az 1,2-helyzetben dehidrogénezünk, vagy

c) valamely (IV) általános képletű D-homo-szteroidot — célszerűen valamely N-klór-imidből, előnyösen N-klór-szukcinimidből, egy erős savval, előnyösen perklórsawal képezett — hipoklórossavval kezelünk, vagy

d) valamely (V) általános képletű D-homo-szteroidot fluorhidrogénnel vagy sósavval kezelünk, vagy

e) egy (I) általános képletű 6-fluor-, 6-klór- vagy 6-metil-D-homo-szteroidot 6(?-izomerjét — előnyösen valamely savval, célszerűen sósavval történő kezeléssel — a 6a-izomerré átizomerizáljuk, vagy

f) egy (VI) általános képletű D-homo-szteroidot a 6-helyzetben — előnyösen perklorilfluoriddal vagy N-klór-szukcinimiddel — fluorozunk vagy klórozunk, vagy

g) valamely (I) általános képletű D-homo-szteroidban levő 17a-hidroxi-csoportot — előnyösen 1—7 szénatomos alkanoilkloriddal — alkanoilezünk, vagy

h) egy (IX) általános képletű D-homo-szteroidban levő 11-oxo-csoportot a 3- és 20-oxo-csoport megvédése után - előnyösen lítium-alumínium-hidriddel — hidroxil-csoporttá redukálunk, vagy

i) egy (VI) általános képletű D-homo-szteroidba a 6-metil-csoportot bevisszük oly módon, hogy a (VI) általános képletű D-homo-szteroidot ia, 3-enaminná alakítjuk, a kapott enamint formaldehiddel történő hidroximetilezéssel, majd egy savval végzett dehidratálással 6-metiIén-vegyületté alakítjuk, vagy ib, sav jelenlétében egy ortohangyasavészterrel végzett kezeléssel, s a kapott 3-enoléter tetrahalogénmetánnal végzett reakciójával és a kapott trihalogénmetil-Á⁴-3-oxo-vegyület bázissal végzett dehidrohalogénezésével dihalogénmetil-Δ⁴ -3-oxo-származékká alakítjuk, illetve ic, 3-enoléterré alakítjuk azt, formilezzük, majd az enolétemek megfelelő 6-formil-származékot nátriumbórhidriddel redukáljuk és a kapott terméket az enoléter-csoport hasítása közben dehidratáljuk, az ia, vagy ic, változat tál kapott 6-metilén-vegyületet vagy az ib, 6-dihalogénmetilén-változattal kapott terméket hidrogénező katalizátor jelenlétében 6-metil-vegyületté hidrogénezzük (a fenti képletekben R⁶, R⁹, R^17a és az 1,2-helyzetben levő pontozott vonal jelentése a fentiekben megadott).
2. Az 1. igénypont szerinti eljárásváltozatok foganatosítási módja R⁹ helyén hidrogén- vagy fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R⁶, R^17a és a pontozott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az l. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az 1,2-helyzetben telítetlen (I) általános képletű D-homo-szteroidok előállítására (mely képletben R⁶, R⁹ és R^17a jelentése az 1., illetve 2. igénypontban megadott) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-butiriloxi-9-fluor-l Ιβ-hidr5 oxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion vagy 17a-butiriloxi-1 Ιβ-hidroxi-D-homo-pregna-l ,4-dién-3,20-dion előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

10 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R⁶, R⁹, R^,7a és a ponto15 zott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott), mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas, iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk.