CH629827A5 - Process for the preparation of D-homosteroids - Google Patents

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CH629827A5
CH629827A5 CH973377A CH973377A CH629827A5 CH 629827 A5 CH629827 A5 CH 629827A5 CH 973377 A CH973377 A CH 973377A CH 973377 A CH973377 A CH 973377A CH 629827 A5 CH629827 A5 CH 629827A5
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diene
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homopregna
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Leo Dr Alig
Andor Dr Fuerst
Marcel Dr Mueller
Ulrich Dr Kerb
Klaus Dr Kieslich
Rudolf Prof Dr Wiechert
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Hoffmann La Roche
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Pregnanreihe der Formel
ÇH3 CO
HO
17 a in der die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative C-C-Bin-dung; R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R9 Wasserstoff, Fluor, oder Chlor und R17a Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, wobei, falls in einer 17a-Hydroxyverbindung R6 Wasserstoff oder in einer einfach ungesättigten 17a-Hydroxyverbin-dung R6 Fluor darstellt, R9 Fluor oder Chlor sein soll.
Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphati-schen, araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Pi-valinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oenanth-säure, Undecylensäure, Ölsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cy-clohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind C^-Alkanoyloxygruppen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die mit einer 1,2-Doppelbindung.
Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind:
17a-Butyryloxy-llß-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
6a-Fluoro-llß-, 17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
6a-Chloro-l lß, 17a-dihydroxy-D-homopregna-l ,4-dien-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-6a-fluoro-llß-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
17a-Valeroyloxy-6a-chloro-llß-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien- 3,20-dion,
9-Fluoro-llß- 17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
9-Chloro-l 1 ß, 17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-9-fluoro-llß-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
9-Chloro-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
llß, 17a-Dihydroxy-6a-methyl-D-homopregn-4-en-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-llß-hydroxy-6a-methyl-D-homopregn-4-en-3,20-dion,
llß, 17a-Dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-llß-hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
9-Fluoro-llß,17a-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregn-4-en-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-9-fluoro-l 1 ß-hydroxy-6a-methyl-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion,
9-Fluoro-l lß, 17a-dihydroxy-6a-methyl-D-hompregna-l,4-dien-3,20-dion,
9-Fluoro-llß-hydroxy-6a-methyl-17a-valeroyloxy-D-homo-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
9-Chloro-6a-f luoro-11 ß- 17 a-dihydroxy-D -homopregna-1,4-dien-3,20-dion,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
629 827
6a, 9-DifIuoro-l lß- 17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion,
6a, 9-Dif luoro-11 ß-hydroxy-17 a-propionyloxy-D-homopre-gna-1,4-dien-3,20-dion,
Die D-Homosteroide der Formel I werden erfindungsge-mäss dadurch hergestellt, dass man in einem D-Homosteroid der Formel das Jod durch Wasserstoff ersetzt.
Der Ersatz eines Jodatums in einer Verbindung der Formel II durch Wasserstoff kann durch Behandlung der Verbindung II mit Reduktionsmitteln, wie NaHS03, erfolgen.
Ein 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chlor-anil oder Bleitetraacetat dehydriert werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z.B. A. simplex ATCC 6946; Bacillus, z.B. B. lentus ATCC 13 805 und B. sphaericus ATCC 7055 ; Pseudomonas, z.B. P. aeruginosa IFO 3505 ; Flavobacterium, z.B. F. flavenscens IFO 3058 ; Lactobacillus, z.B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z.B. N. opaca ATCC 4276.
Ein Steroid der Formel I kann in 6-Stellung in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Halogenie-rungsmittel, wie einem N-Chloramid oder -imid (z.B. N-Chlor-succinimid) oder mit elementarem Chlor halogeniert werden [vgl. J. Am. Chem. 72,4534 (1950)]. Die Halogenierung in 6-Stellung wird vorzugsweise dadurch vorgenommen, dass man ein D-Homosteroid der Formel I in einen 3-Enolester oder 3-Enoläther, z.B. das 3-Enolacetat, überführt und danach mit Chlor [vgl. J. Am. Chem. Soc. 82,1230 (I960)] ; mit einem N-Chlorimid [vgl. J. Am. Chem. Soc. 82,1230 (1960) ; 77,3827 (1955)] oder Perchlorylfluorid [vgl. J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959); Chem. and Ind. 1959,1317] umsetzt. Als Fluorie-rungsmittel kommt weiterhin Trifluormethylhypofluorit in Betracht.
Sofern bei den vorstehend beschriebenen Halogenierungen Isomerengemische., d.h. Gemische von 6a- und 6ß-Halogen-steroiden gebildet werden, können diese nach bekannten Methoden, wie Chromatographie, in die reinen Isomeren getrennt werden.
Eine in einem D-Homosteroid der Formel I enthaltene 17a-Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlo-rid oder -anhydrid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, und eines geeigneten Katalysators, wie p-Dimethylaminopyridin, oder in Gegenwart eines starken Säurekatalysatos, z.B. p-Toluolsulfonsäure acyliert werden. Als Lösungsmittel für die Acylierung kommen nicht-hy-droxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel, z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, in Betracht.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Auf Grund ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit s können die Verbindungen der Formel I z.B. zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, wie Ekzemen Verwendung finden.
Im allgemeinen können Präparate zur inneren Verabreichung 0,01 bis 5,0% eines D-Homosteroids der Formel I ent-lo halten. Die tägliche Dosis kann zwischen 0,05 bis 10,0 mg je nach dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung schwanken. Der Anteil an aktivem D-Homosteroid der Formel I in topischen Präparaten liegt im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gew.-%, vorteilhaf-15 terweise im Bereich von 0,001 bis 0,5 % und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,25 %.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parentera-20 le Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Salben 25 oder als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druk-kes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch 30 wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
35 4,9 g9-Fluoro-llß, 17a-dihydroxy-21-iodo-D-homopre-gna-l,4-dien-3,20-dion, 80 ml Äther, 80 ml Benzol, 40 ml Wasser und 40 ml gesättigte Natriumhydrogensulfitlösung wurden bei 25 °C während 30 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt. Die wässrige Phase wurde abge-40 trennt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösungen wurden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Filtration an Kieselgel und Kristallisation aus Aceton-Hexan gab 9-Fluoro-l lß, 17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 268-45 269 °C, UV: e329 = 15 200, [a]D = +67 0 (in Methanol, c = 0,1%).
Das Ausgangsmaterial kann hergestellt werden, indem man 9-Fluoro-D-homoprednisolon, Smp. 241-246 °C, [a]D +101° (c = 0,1 % in Dioxan), UV: e238 = 14 540, durch Umsetzen so mit Methansulfonylchlorid in Pyridin ins 9-Fluoro-l lß, 17a-dihydroxy-21 -methansulf onyloxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion überführt und dieses mit Natriumiodid in Aceton zum 9-Fluoro-llß,17 a-dihydroxy-21 -iodo-D -homopregna-1,4-dien-3,20-dion umsetzt. Smp. 190 °C (Zersetzung), [a]D = 55 +118° (in Dioxan, c = 0,1%), UV: e238 = 15 750.
Auf analoge Weise erhält man aus 6a-Fluoro-llß, 17a-dihydroxy-21-jodo-D-homopre-gna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 175-177°, UV: e243 = 15 830, [a]D = +121° (c = 0,1 % in Dioxan)
6Q das6a-Fluoro-llß, 17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 183-184°, UV: e242 = 14 400, [a]D = +56° (c = 0,1 % in Dioxan)
aus 6a, 9-Difluoro-llß, 17a-dihydroxy-21-iodo-D-ho-mopregna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 189-190°, UV: e238 = 65 16 750, [a]D = +115° (c = 0,1 % in Dioxan)
das 6a, 9-Difluoro-llß, 17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 230-231°, UV: e23g = 16 000, [a]D = +57° (c = 0,1% in Dioxan).
629 827
4
Beispiel 2
In zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man 9-Chloro-llß, 17a-dihydroxy-D-homopregna-l ,4-dien-3,20-dion vom Smp. 265-270° (Zers.); UV: e24U = 15 080, [a]D = + 94°(DMSO, c = 0,1%).
Beispiel 3
In zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man 9-Fluoro-llß, 17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion vom Smp. 268-269°. UV: e240 = 15 200, [a]D = +67° (c = 0,1 % in Methanol).
Beispiel 4
In zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man 6a-Fluoro-llß, 17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 183-184 °C, UV: e24, = 14 400, [a]D = +56° (in Dioxan, c = 0,1%).
Beispiel 5
In zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man 17a-Butyryloxy-llß-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion als DC-rei-nen Schaum. UV: e244 = 13 940, [a]D = +22° (Dioxan, c = 0,1%).
Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 1 wurden das 17a-Butyryloxy-9-fluoro-l lß-hydroxy-D-homopre-gna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 187-188°, UV: e24o = 14 000, [cc]D = +13° (Dioxan, c = 0,1%)
das 17a-Butyryloxy-6a-, 9-difluoro-llß-hydroxy-D-ho-mopregna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 224-225°, UV: e238 = 16 400, [a]D = +14° (c = 0,1 % in Dioxan)
das 17a-Butyryloxy-6a-fluoro-llß-hydroxy-D-homopre-gna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 168-169°, UV: e242 = 16 600, [a] = +13° (Dioxan, c = 0,1%)
das 17a-Acetoxy-9-fluoro-llß-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 232-233°, UV: e239 = 13 900, lcx]D = +29° (c = 0,1 % in Dioxan)
das 9-Fluoro-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-D-homopre-
gna-l,4-dien-3,2o-dion, Smp. 204-205°, UV: e238 = 15 100, [a]D = +23° (c = 0,1% in Dioxan)
und das 9-Fluoro-llß-hydroxy-17a-valeroyloxy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion, Smp. 144—146°, UV: e239 = 5 15 400, [a]D = +17° (c = 0,1 % in Dioxan) erhalten.
Beispiel 7
In zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man llß, 17a-Dihy-droxy-6a-methyl-D-homopregn-4-en-3,20-dion, Smp. 223-10 225°, UV: e242 = 14 100, [ct]D = +46° (c = 0,1% in Dioxan).
Beispiel 8
In zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man 17aa-Acetoxy-15 llß-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, das aus Isopro-pyiäther umkristallisiert folgende Kenndaten hat: Fp. 234/235-237°, e242 = 16 700.
Beispiel 9
20 Ein 21-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120° im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1,5% Pepton, 1,2% Com steep und 0,2% MgS04, eingestellt auf pH 6,5, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Bacillus lentus (ATCC 13 805) beimpft und 24 Stunden bei 40° geschüttelt. Mit dieser 25 Vorkultur wird dann ein 20 l-Fermenter aus rostfreiem Stahl, der 15 1 eines bei 121° und 1,1 atü sterilisierten flüssigen Nährmediums aus 0,2% Hefeextrakt, 1% Com steep liquor und 0,1 % Stärkezucker, eingestellt auf pH 7,0, enthält, beim pft. Unter Zugabe eines Siliconöls (Silicon SH) als Antischaummit-30 tel wird bei 29° unter Belüftung und Rühren germiniert. Nach einer Anwachsphase von 6 Stunden setzt man eine Lösung von 1,6 g 17aa-Acetoxy-llß-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion in 50 ml Dimethylformamid zu. Nach 15 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 ml Methyliso-35 butylketon extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen und aus Aceton-Diisopropyläther in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert, und man erhält 17aa-Acetoxy-1 lß-hydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion vom «o Schmelzpunkt 218/219-220° und e244 = 15 100.
C

Claims (6)

  1. 629 827
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines zweifach ungesättigten D-Homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes einfach ungesättigtes D-Homosteroid der Formel I in 1,2-Stellung dehydriert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel
    CO
    HO
    17a
    R6
    in der die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative C-C-Bin-dung; R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor und R17a Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, wobei, falls in einer 17a-Hydroxyverbindung R6 Wasserstoff oder in einer einfach ungesättigten 17a-Hydroxyverbin-dung R6 Fluor darstellt, R9 Fluor oder Chlor sein soll,
    dadurch gekennzeichnet, dass man in einem D-Homosteroid der Formel
    CH2J
    CO
    17a
    HO
    das Jod durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel durch Wasserstoff ersetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 6a-Fluor- oder 6a-Chlor-D-homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 6-unsubstituiertes D-Homosteroid der Formel I in 6-Stellung fluoriert oder chloriert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 17aa-Acyloxy-D-homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 17aa-Hydroxy-D-homosteroid der Formel I in 17aa-Stellung acyliert.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2-ungesättigte D-Homosteroide der Formel I herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Butyryloxy-l lß-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion herstellt.
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