FI57600B - Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska d-homosteroider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska d-homosteroider Download PDFInfo
- Publication number
- FI57600B FI57600B FI772599A FI772599A FI57600B FI 57600 B FI57600 B FI 57600B FI 772599 A FI772599 A FI 772599A FI 772599 A FI772599 A FI 772599A FI 57600 B FI57600 B FI 57600B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- homosteroid
- dione
- dihydroxy
- fluorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
___,-, KUULUTUSJULKAISU _ _ . Λ ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 5 7600 C (45) Fr.v. ' " - - - ^ (51) Kv.lk3/lnt.CI.3 c 07 J 65/00 SUOMI —FINLAND (21) Ptwnttlhakemut —P*t»»<ttn»6knlnf 772599 (22) H»k*ml*ptlvl — An»öknlnpd«f 01.09· 77 (23) Alkupilvt—Gittlfhttsdag 01.09.77 (41) Tullutlulkttak·) — BllvltofTmellg 0^+.03.78
Patentti- ja rekisterihallitus (44) NihtivUulptnon ja kuuLJulkaltun pvm. —
Patani· och registerstyrelsen Anaekan utlagd och utUkrlftan publtm-ad 30.05.80 ^ (32)(33)(31) pyrdeccar «uolkau*-Begird prlorltet 03.09*76
Itävalta-Österrike(AT) A 6560/76 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) v- (72) Leo Alig, Kaiseraugst, Andor Fiirst, Basel, Marcel Miiller, Frenkendorf, Sveitsi-Schweiz(CH), Ulrich Kerb, Berlin, Klaus Kieslich, Berlin, Rudolf Wiechert, Berlin, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*+) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien tulehdUksenvastaisten D-homosteroidien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya antiinflammatoriska D-homosteroider
Keksinnön kohteena on menetelmä tulehdUksenvastaisten kaavan I
“3 ¥? „17*
H3C J I
t R6 mukaisten D-homosteroidien valmistamiseksi, jossa pisteviivalla esitetty 1,2-sidos tarkoittaa mahdollista C-C-sidosta; R^ tarkoittaa vety-, fluori- tai klooriatomia tai metyyliryhmää; R tarkoittaa vety-, fluori- tai klooriatomia; ja R tarkoittaa hydroksiryhmää tai asyylioksiryhmää, jossa on korkeintaan 15 C-atomia, jolloin β 11,17a-dihydroksiyhdisteessä R :n tarkoittaessa vetyatomia tai 11,17a-dihydroksi- 6 9 i*-eeniyhdisteessä R :n tarkoittaessa fluoria, tulee R'rn olla fluori- tai kloori-atomi .
2 57600
Kaavan I mukaiset kortikosteroidit ovat erittäin tehokkaita tulehduksenvas-taisia aineita. FI-patenttijulkaisuista 52 099 ja 5k 6oU tunnetaan D-homopregnaa-nijohdannaisia, joiden 21-asemassa on substituenttina hydroksi tai kloori, kun kaavan I mukaisten D-homopregnaanijohdannaisten 21-asema on substituoimaton. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erityisesti tulehduksenvastaista aktiviteettia paikallisesti käytettyinä, ja ne ovat siinä suhteessa selvästi tehokkaampia kuin tunnetut 21-asemassa substituoidut yhdisteet.
Asyylioksiryhmä on johdettavissa tyydytetystä korkeintaan 15 C-atomia sisältävästä alifaattisesta karboksyylihaposta. Esimerkkejä sellaisista hapoista ovat muurahaishappo, etikkahappo, pivaliinihappo, propionihappo, voihappo, kaproni-happo, n-heptyylihappo ja undekyleenihappo. Erityisen edullisia ovat C^_^-alkano-yylioksiryhmät.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa on 1,2-kak-soissidos.
Kaavan I mukaisia D-homosteroideja voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että
a) kaavan II
?H3 H C C° -ν n i6 mukainen D-homosteroidi hydroksyloidaan 11-asemassa mikro-organismien tai niistä saatujen entsyymien avulla, esimerkiksi Curvularia lunata-lajin avulla, tai
b) kaavan III
cV
H C CO
yli T J m s6 3 57600 mukaisessa D-homosteroidissa jodi korvataan vedyllä, tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä pelkistysaineella, tai c) kaavan I mukainen 1,2-tyydyttynyt D-homosteroidi dehydrataan 1,2-asemassa tai
d) kaavan IV CH
L3
H I
R6 mukainen D-homosteroidi saatetaan reagoimaan tarkoituksenmukaisesti reaktio-seoksessa tuotetun alikloorihapokkeen kanssa, tai e) kaavan V CH^
CO
H.C N
mukaista D-homosteroidia käsitellään fluori- tai kloorivedyllä, tai f) kaavan I mukaisen 6-fluori-, kloori- tai metyyli-D-homosteroidin 6 (3-isomeeri isomeroidaan tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä hapolla 6^-isomeeriksi, tai
g) kaavan VI
,, 57600 CH_ I3 H3c 1° H0 ^χ··" R1Ta
* Q
mukainen D-homosteroidi fluorataan tai kloorataan 6-asemassa tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä fluoraus- tai kloorausaineella, kuten N-kloori-sukkinimidilla, tai h) kaavan I mukaisen D-homosteroidin R1^a-hydroksiryhmä asyloidaan, tai ^
i) kaavan IX
T3
CO
r'T* ·- ^ \,j I* mukaisen D-homosteroidin 11-ketoryhmä pelkistetään hydroksiryhmäksi tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä metallihydridi kompleksilla, 3- ja 20-ketoryhmien ollessa mahdollisesti suojattuina, tai j) 6-metyyliryhmän liittämiseksi kaavan VI mukainen D-homosteroidi muutetaan tarkoituksenmukaisesti 3~enamiiniksi, joka muutetaan esimerkiksi hydroksimetyloimalla formaldehydin avulla ja lohkaisemalla vety hapon avulla 3-metyleeniyhdisteeksi, josta hydraamalla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa saadaan 3-metyyliyhdiste.
Kaavan II mukaisen yhdisteen hydroksylointi menetelmävaihtoehdon a) mukaan voidaan suorittaa steroidien mikrobiologisen 11-hydroksyloinnin avulla sinänsä tunnetulla tavalla. Tätä varten tulee kysymykseen erityisesti 5 57600 sienien ja jakosienien heimot Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes ja Actinomycetales sekä mikro-organismeista saadut soluttomat entsyymivalmisteet. Soveltuvia mikro-organismeja 11-hydroksylointiin ovat erityisesti Curvularia suvun mikro-organismit, esim. C. lunata NRRL 23Ö0.
Jodin korvaaminen kaavan III mukaisessa yhdisteessä vedyllä menetelmävaih-toehdon b) mukaan voi tapahtua käsittelemällä yhdiste II pelkistimillä, kuten NaHSO :11a.
Kaavan I mukaisen 1,2-tyydytetyn D-homosteroidin 1,2-dehydraus (menetelmä-vaihtoehto c) voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, esim. mikrobiologista tietä tai dehydrausaineiden, kuten seleenidioksidin avulla. Soveltuva mikro-orga-^ nismi 1,2-dehydraukseen on esimerkiksi Bacillus kanta, kuten B. lentus ATCC 13805-
Menetelmävaihtoehtojen d) ja e) suorittamiseksi liuotetaan lähtöaine IV tai V tarkoituksenmukaisesti sopivaan liuottimeen, esim. johonkin eetteriin, kuten tetrahydrofuraaniin tai dioksaanun, kloorattuun hxilivetyyn, kuten metyleeni—
VlnmHiin tm' VI rM-nfm-mi i n tm* Vnt.rmiin Vnt.An nspt.rmi i n in nrmntnnn liit.tmmn 57600 6 esim. pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa ja sopivan katalysaattorin, kuten p-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, tai vahvan happo-katalysaattorin, esim. p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Liuottimina tulevat kysymykseen hydroksyyliryhmiä sisältämättömät orgaaniset liuottimet, esim. klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai hiilivedyt, kuten bentseeni. Työskenneltäessä emäksisessä ympäristössä p-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, voidaan 11^-hydroksiryhmä asyloida selektiivisesti 17a-hydroksiryhmän vieressä.
Menetelmävaihtoehdon i) suorittamiseksi suojataan ensin yhdisteen IX ketoryhmä 3- ja 20-asemassa, esim. semikarbatsonina. 3-ketoryhmä voidaan suojata myös muodostamalla enamiini, mikäli käytettävissä on 1,2-kaksois-
λ1 U
sidos. Suojaryhmät voidaan poistaa happamalla hydroksyylillä. ^ * -3-keto-m voidaan myös muuttaa -Δ * ’ -3-enamiiniksi TiCl^ läsnäollessa. Kaavan IX mukaisen yhdisteen 11-ketoryhmän pelkistys (menetelmävaihtoehto i) voidaan suorittaa kompleksisella metallihydridillä, kuten natriumboori-hydridillä.
Metylointi menetelmävaihtoehdon j) mukaan voidaan suorittaa esim. siten, että kaavan VI mukainen lähtöyhdiste muutetaan 3~enolieetteriksi (esim. käsittelemällä ortomuurahaishappoesterillä, kuten etyyliortoformiaat-ti, hapon, kuten p-tolueenisulfonihapon, läsnäollessa, mahdollisesti lisäten vastaavaa alkoholia; tai käsittelemällä lähtöyhdistettä VI dialkoksi-propaanilla, esim. 2,2-dimetoksipropaani metanoli-dimetyyliformamidissa p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa) ja enolieetteri saatetaan reagoimaan tetrahalogeenimetaanin, esim. CBr> , CCl0Br_ tai CCl_Br, kanssa trihalo-1 . d . . k geenimetyyli-Δ -3-ketoniksi. Trihalogeenimetyyli-Δ -3-ketoni voidaan dehydrohalogenoida emästen, kuten kollidiinin kanssa dihalogeenimetyleeni-Δ -3-ketoniksi, joka jälleen voidaan muuttaa katalyyttisesti hydraten lievissä olosuhteissa, esim. käyttäen Pd/SrCO^ katalysaattorina, 6<^"metyyli-A^- 3-ketoniksi.
Toisessa metylointimenetelmässä muutetaan kaavan VI mukainen 1,2-tyydyttynyt D-homosteroidi 3~enolieetteriksi ja saatetaan tämä reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla vastaavaksi 6-formyylijohdannaiseksi, pelkistetään formyyliryhmä natriumboorihydridillä hydroksimetyyliryhmäksi ja lopuksi dehydratoidaan reaktiotuote enolieetteri lohkaisemalla, jolloin saadaan kaavan VII
1 57600 jH3 B3C ?° R17a
vT 1 I
CH
2 ^ mukainen D-homosteroidi, 9 . 17a jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tällaisia 6-metyleeni-välituotteita voidaan valmistaa myös muuttamalla ^ 1,2-tyydyttyneet kaavan VI mukaiset yhdisteet 3-enamiineiksi, esim. 3-pyrrolidiini- enamiiniksi, hydroksimetyloimalla formaldehydillä ja lohkaisemalla vesi happojen avulla, kuten p-tolueenisulfonihapon avulla. Näin saadut kaavan VII mukaiset 6-metyleeni-D-homosteroidit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla katalyyttisesti, so. tunnettujen hydrauskatalysaattoreiden avulla hydrata vastaaviksi 6-metyyli-yhdisteiksi.
Tulehduksia ehkäisevän vaikutuksensa ansiosta voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttää esim. käsiteltäessä tulehdussairauksia, kuten ihottumia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja tunnettujen yhdisteiden vertaamiseksi suoritettiin seuraavat farmakologiset kokeet:
Huopagranuloomapallokoe (systeeminen tulehduksen vastainen vaikutus)
Eetterillä nukutettujen naarasrottien (paino 90-110 g) ihon alle (lapa-luualue) sijoitettiin huopapalloja. Annosta kohti käytettiin aina 5 rottaa. Koe-yhdistettä annettiin oraalisti ja intraperitoneaalisti kahdesti päivässä neljän päivän aikana aloittaen sinä päivänä, jona huopakuula sijoitettiin ihon alle.
Neljän päivän kuluttua rotat tapettiin ja syntynyt granulooma poistettiin, kuivattiin ja punnittiin. Kateenkorva ja lisämunuainen punnittiin.
Taulukossa ilmoitettu ED^-arvo ilmoittaa koeyhdisteen määrän mgtoina 8 57600 koe-eläimen kg:aa kohti, jolla saadaan !+0-#:inen granulooman esto.
Hiiren korvan turvotuskoe ( paikallinen tulehduksen vastainen vaikutus) Krootonöljyyn liuotetuilla koeyhdisteillä käsiteltiin uroshiirien (paino 25~30 g) oikeata korvaa 15 sekunnin ajan 600 g:n painolla. Vasen korva oli kontrollina. Neljän tunnin kuluttua hiiret tapettiin, ja käsitellystä ja käsittelemättömästä korvasta otettiin reikäraudalla samasta kohdasta kudospala.
Taulukossa esitetty EC^q ilmoittaa koeyhdisteen konsentraation, jolla turvotuksen esto kontrolliin verrattuna oli 50-#:inen.
Yhdiste ED, ED^/EC — EC50 p.o. i.p. p.o. i.p.
17a-butyryylioksi-9_fluori-11^-hydroksi- -D-homopregna-1 ,U- die.eni-3,20-dioni 19,9 7>3 0,003 6600 2^00 (Keksinnön mukainen) 17a-butyryylioks i-11^-hydroks i-D- homopregna-1,U-dieeni-3,20-dioni 18,U 18,8 0,008 2300 2350 (Keksinnön mukainen) ----1-- 9-fluori-1ΐβ,17a,21-trihydroksi-D- homopregna-1,l-dieeni-3,20-dioni- 0,05 0,25 0,2 (FI-patentti 52 099) 11 (i, 17a, 21 -t r ihydroks i -D-homopregna- -1 ,l*-dieeni-3,20-dioni 0,6 0,06 10 (FI-patentti 52 099) 21-kloori-9~fluori-11^,17a- dihydroksi-D-homopregna-1 ,it-dieeni- 1 1,3 0,l6 6 8 -3,20-dioni (FI-patentti 5^ 6θΜ j i 21-kloori-11^,17a-dihydroksi-D- j homopregna-1,U-dieeni-3,20-dioni 3 j 0>3 '10 | (FI-patentti 51* 60U) I 1 ! ! li i 9 57600
Alhainen EC^-arvo osoittaa korkeata paikallista aktiviteettia ja alhainen ED^Q-arvo korkeata systeemistä aktiviteettia.
Yhdisteillä, joilla on korkea aktiviteetti paikallisesti käytettäessä, kuten kaavan I mukaisilla yhdisteillä, ei toivota olevan korkeata systeemistä aktiviteettia. Taulukosta voidaan nähdä, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joiden 21-asema on substituoimaton, on huomattavasti korkeampi ED^/EC^-g-arvo kuin vertailuyhdisteillä FI-patenteista 52 099 ja 5*» 60^, joissa yhdisteissä on 21-asemassa substituenttina hydroksi tai kloori.
Yleensä valmisteet voivat sisäisesti annettaessa sisältää kaavan I mukaista D-homosteroidia 0,01 - 5,0 %. Päivittäinen annos voi vaihdella välillä 0,05 _ 10,0 mg aina käsiteltävän tilan ja halutun käsittelyn keston mukaan. Kaavan I mukaisen aktiivisen D-homosteroidin osuus paikallisissa valmisteissa on yleensä alueella 0,0001 - 5 paino-Ji, edullisesti alueella 0,001 - 0,5 % ja edullisimmin alueella 0,01 - 0,2 %.
Seuraavissa esimerkeissä on lämpötilat annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 k,9 g 9-fluori-11|&,17a-dihydroksi-21-jodi-D-homopregna-1,U-dieeni- 3,20-dionia, 80 ml eetteriä, 80 ml bentseeniä, U0 ml vettä ja !+0 ml kyllästettyä natriumvetysulfiittiliuosta sekoitettiin 25°C:ssa 30 tunnin ajan.
Reaktioseos laimennettiin etikkaesterillä. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin kahdesti etikkaesterillä. Etikkaesteriliuokset pestiin kahdesti keittosuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.
Suodatus silikageelin läpi ja kiteytys asetoni-heksaanista tuotti 9-fluori-11 β, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 268-269°C, UV = ^29 ~ 15200, 1°^]-Q - +67° (metanolissa, c = 0,1 %).
Lähtöaine voidaan valmistaa muuttamalla 9-fluori-D-homoprednisoloni, w sp. 2^1-2U6°C, = +101° (c = 0,1 % dioksaanissa), UV : ^238 = ^5^0, saattamalla se reagoimaan metaanisulfonyylikloridin kanssa pyridiinissä 9-fluori-11($-17a-dihydroksi-21-metaanisulfonyylioksi-D-homopregna-1,U-dieeni-—- 3,20-dioniksi ja saattamalla tämä reagoimaan natriumjodidin kanssa asetonissa 9-fluori-11 |J,17a-dihydroksi-21-jodi-D-homopregna-1,4-dieeni-3,20-dioniksi.
Sp. 190°C (hajoaa), /Wp = +118° (dioksaanissa, c = 0,1 %), UV : ^g = 15750.
Analogisella tavalla saadaan 6^-fluori-11/ft, 17a-dihydroksi-21 - j odi-D-homopregna-1, U-dieeni-3,20- ,0 57600 dionista, sp. 175-177°, UV : = 15830, /<X/D = +121° (c =0,1 ^ dioksaa- nissa) 6 ©‘‘-fluori-11 p, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,ii-dieeni-3,20-dioni, sp.
183— 18U°, UV : ^21+2 = 1^00, =+56° (c = 0,1 % dioksaanissa) 60^,9-difluori-l 1|3,17a-dihydroksi-21-jodi-D-homopregna-1,1*-dieeni- 3,20-dionista, sp. 189-190°, UV: &23q = 16750, /<*7 = +115° (c = 0,1 % dioksaanissa) ö^^-difluori-l 1|3,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,1+-dieeni-3,20-dioni, sp. 23Ο-231 , UV: ^238 = I6OOO, /ck/^ = +57° (c = 0,1 % dioksaanissa).
Esimerkki 2 w , 60 mg 9,11^-epoksi-17a-hydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia sekoitettiin 1,5 ml:ssa jääetikkaa ja 0,15 ml:ssa 37 % suolahappoa 15 minuutin ajan 25°:ssa. Reaktioseos kaadettiin laimeaan natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin kolmesti metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuokset pestiin kahdesti laimealla ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Asetonista saatiin 9-kloori-11^,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 265-270° (haj.); UV: = 15080, = +9>+ (DMS0, c = 0,1 %).
Esimerkki 3 100 mg 9,11(3-epoksi-17a-hydroksi-D-homo-9(3- pregna-1 ,l4-dieeni-3,20-dionia sekoitettiin 2 ml:ssa liuosta, joka sisälsi 1 osan ureaa ja 1,3 osaa fluorivetyä, tunnin ajan 25°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Raakatuotteen silikageelikromatografia tuotti 9-fluori-11p,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 268-269°· UV: ε = 15200, fo'JO = +67° (C = 0,1 % metanolissa).
Lähtöaine, 9,11(5-epoksi-17a-hydroksi-D-homo-^6-pregna-1 ,i+-dieeni-3,20-dioni, sp. 179-180°, UV: = 1^°6θ, = "15° (C = 0,1 % dioksaanissa), saadaan 9~bromi-11 β, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1 ,l*-dieeni-3,20-dionista ja kaliumasetaatista alkoholissa kuumentamalla useita tunteja palautusjääh- dyttäen. ---
Esimerkki U
1 g 6«^-fluori-11|J, 17a-dihydroksi-D-homopreg-n—U-eeni-3,20-dionia ja 660 mg seleenidioksidia sekoitettiin 50 ml:ssa t-butanolia ja 0,5 ml:ssa jää-etikkaa 2k tunnin ajan argonatmosfäärissä palautusjäähdyttäen. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etikkaesteriin ja pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä, jääkylmällä ammonium-sulfidiliuoksella, laimealla ammoniakilla, vedellä, laimealla suolahapolla ja vedellä. Etikkaesteriliuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin ,, 57600 tyhjössä. Silikageelikromatografia tuotti 6o(-fluori-11$ 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 183— 18U°, UV: £2l+2 = ^^0, ^-q = +5&° (dioksaanissa, c = 0,1 %).
Esimerkki 5 1.1 s 11/3, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia liuotettiin 6,2 ml:aan pyridiiniä ja ml:aan trifluorietikkahappoanhydridiä -10°:ssa ja sekoitettiin 50 minuutin ajan 0°:ssa argonatmosfäärissä. Reaktioseos kaadettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin kolmesti metyleenikloridilla. Metyleenikloridi-liuokset pestiin neutraaliksi natriumvetykarbonaattiliuoksella ja natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Silikageelikromatografia tuotti puhdasta ei kiteistä 17a-hydroksi-11/®-trifluoriasetoksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia. UV: ^239 = 1^200, M-q ~ +8^° (c = 0,1 % dioksaanissa).
1.2 g 17a-hydroksi-11/3-trifluoriasetoksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 12 ml voihappoa ja k,8 ml trifluori-etikkahappoanhydridiä ja sitä sekoitettiin neljän tunnin ajan 50°:ssa. Reaktioseos kaadettiin pyridiinin vesiliuokselle, sekoitettiin 10 minuutin ajan, tehtiin hap-pameksi 2N suolahapolla ja uutettiin kolmesti metyleenikloridilla. Metyleeniklo-ridiliuokset pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja ruokasuolaliuoksella neutraaliksi, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännöksen silikageelikromatografia tuotti puhdasta 17a-butyryylioksi-11/3-trifluoriasetoksi-D-homo-pregna-1 ,ii-dieeni-3,20-dionia vaahtona. 0^:^2l+o = "*8900, [*€-q = +^1° (dioksaani, c = 0,1 %).
1,1 g 17a-butyryylioksi-11/3-trifluoriasetoksi-D-homopregna-1 ,l+-dieeni- 3,20-dionia saatettiin reagoimaan 55 ml:ssa metanolia ja U,2 ml:ssa vettä h,2 ml:n kanssa kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja sekoitettiin ^8 tunnin ajan 25°C:ssa. Metanoli haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja veteen. Metyleenikloridiliuos pestiin laimealla ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin 17a-butyryylioksi-11^-hydroksi-D-homopregna-1 ,k-dieeni-3,20-dioni ohutkerroskromatografisesti puhtaana vaahtona. UV/f ^ = 139^+0, [*t]D = +22° (dioksaani, c = 0,1,$).
Esimerkki 6
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saatiin 9-fluori-11yS, 17a—dihydroksi—D—homopregna—1 ,l+-dieeni-3,20-dionista 17a-buty-ryylioksi-9-fluori-1Ι/β-hydroksi-D-homopregna-l,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 187—188°, UV: £2Uo = li+000> ~ +13° (dioksaani, c = 0,1 %).
12 57600 6<,9-difluori-l lyö, !7a-dihydroksi-D-homopregna-1 ,i+-dieeni-3,20-dionista 17a-butyryyli oksi-Gei,9-d.ifluori-1 1<£-hydroksi-D-homopregna-.l ,l-dieeni-3,20-dionia, sp. 22U-2250, UV: ^238 = 16H00, = + 1^ (c = 0,1 % dioksaanissa).
Esimerkki 7
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saatiin 6«f-f luori-11 ft, 17a-dihydroks i-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dioni sta 17a-butyryylioksi-6et-fiuori-11/5-hydroksi-D-homopregna-l ,l-dieeni-3,20-dionia, sp. 168-169°, UV: 2^+2 = = +13° (dioksaani, c =0,1 %).
Esimerkki 8
Mikäli esimerkissä 5 käytetyn voihapon asemesta käytetään etikkahappoa, propionihappoa, valeriaanahappoa tai isovoihappoa saadaan analogisesti esimerkin 5 kanssa 9~fluori-11/8,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionista 17a-asetoksi-9~fluori-11/8-hydroksi-D-homopregna-1 ,i+-dieeni-3,20-dionia sp. 232-233°, UV: £*239 = 13900, = +29° (c = 0,1 % dioksaanissa) 9-fluori-11/3-hydroksi-17a-propionyylioksi-D-homopregna-1,l-dieeni-3,20-dionia, sp. 20i+-205°, ^:^238 = 1^100, £*}’ = +23° (c - 0,1 % dioksaanissa) 9“fluori-11/S-hydroksi-17a-valeroyylioksi-D-homopregna-1 ,l-dieeni-3,20-dionia, sp. 1 J+l+-li+6°, UV: ^*239 = 15^00, J^€-q ~ +17° (c = 0,1 % dioksaanissa).
tai 9-fluori-11^S-hydroksi-17a-isobutyryylioksi-D-homopregna-1 ,1-dieeni- 3,20-dionia, sp. 217-218°C, = +19° (c = 0,1 % dioksaanissa), £^ = 15^00.
Esimerkki 9 300 mg 1ΐβ, 17a-dihydroksi-6-metyleeni-D-homopregn-^-eeni-3,20-dionia, 150 mg palladiumhiiltä (5 %), 1,5 ml syklohekseeniä ja 15 ml etanolia keitettiin 8 1/2 tunnin ajan argonatmosfäärissä palautusjäähdyttäen. Seos jäähdytettiin 25°C:seen, saatettiin reagoimaan 25 % suolahapon kanssa ja sekoitettiin tunnin ajan. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Silikageelikroma-tografia tuotti 11/¾ 17a-dihydroksi-6etrmetyyli-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia, sp. 223-225°, ^:^2k2 ~ 1^100» I&j) ~ +1*6° (c * 0,1 % dioksaanissa).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 11/8,17a-dihydroksi-D-homopregn-U-eeni-3,20-dioni saatetaan kiehuvassa me-tanolissa reagoimaan pyrrolidiinin kanssa 11/β, 17a-dihydroksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-D-homopregna-3,5-dien-20-oniksi. Tästä saadaan reaktiossa formaliinin kanssa bentseenissä ja metanolissa 11^, 17a-dihydroksi-6^ö“hydroksimetyyli-D-homopregna-U-eeni-3,20-dioni. Käsittely suolahapolla dioksaanissa tuottaa 11^, 17a-dihydroksi--6-metyleeni-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia.
Esimerkki 10 2 1-erlenmeyerkolvi, joka sisältää 500 ml 30 minuutin ajan 120°:ssa autoklaavissa steriloitua 1 $:sta maissin liotusnestettä, 1 #:sta soijajauhetta ja 0,005 #:sta soijaöljyä valmistettua ravintoliuosta, joka on saatettu pH:hon 6,2, ,3 57600 ympätään Curvularia lunata (NRRL 2380) lyofiiliviljelmällä ja sitä ravistellaan 72 tunnin ajan 30°:ssa kiertoravistimessa. Tällä esiviljelmällä ympätään sitten 20 1-käymisastia ruostumattomasta teräksestä, joka sisältää 15 1 121°:ssa ja 1,1 atyrssä steriloitua liuosta, joka sisältää 1 % maissin liotusnestettä, 0,5 % tärkkelyssokeria ja 0,005 % soijaöljyä, säädettynä pH:hon 6,2. Lisätään silikoni-öljyä (Silicon SH) vaahdonpoistoaineeksi idätetään 29°:ssa ilmastoon (10 1/min.) 0,7 aty paineessa ja sekoittaen (220 kierr./min.) 2h tunnin ajan. Litra viljelmä-liuosta siirretään steriileissä olosuhteissa 1^ l:aan, kuten yllä steriloitua liuosta, joka sisältää 1 % maissin liotusnestettä, 1,25 % soijajauhetta ja 0,005 % soijaöljyä ja kasvatetaan samanlaisissa olosuhteissa. 12 tunnin kuluttua ^ lisätään liuos, joka sisältää U g 17aoVasetoksi-D-homo-4-pregneeni-3,20-dionia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia. 52 tunnin reaktioajan jälkeen tyhjennetään käymis- astian sisältö huuhdellen kahdesti kulloinkin 10 1 metyyli-isobutyyliketonilla . . o .... . ....
^ ja uute haihdutetaan 50 haudelampotilassa tyhjössä. Jäännös pestään silikoni- öljyn poistamiseksi monta kertaa heksaanilla ja erotetaan muuttumattomasta lähtöaineesta pylväskromatografisesti silikageelin läpi (gradienttieluointi:heksaani + heksaani/etikkaesteri 1 + (1 /1). 17aot-asetoksi-11/3-hydroksi-D-homo-U-pregneeni- 3,20-dioni kiteytettiin isopropyylieetteristä uudelleen, sp. 23^/235-237°, e2ll2 - 16700.
Esimerkki 11 2 1-erlenmeyerkolvi, joka sisältää 500 ml 30 minuutin ajan 120°:ssa autoklaavissa steriloitua ravintoliuosta 1,5 #:sta peptonia, 1,2 #:sta maissin liotusnestettä ja 0,2 %:sta. MgSO^, säädettynä pH:hon 6,5, ympätään lyofiiliviljelmällä Bacillus lentus (ATCC 13805) ja ravistellaan 2k tunnin ajan 30°:ssa. Tällä esiviljelmällä ympätään sitten 20 1-käymisastia ruostumattomasta teräksestä, joka sisältää 15 1 121°:ssa ja 1,1 atyrssä steriloitua nestemäistä ravintoliuosta, jonka muodostaa 0,2 % hiivauutetta, 1 % maissin liotusnestettä ja 0,1 % tärkkelys-sokeria, säädettynä pHrhon 7,0. Lisäten silikoniöljyä (Silicon SH) vaahdonpoistoaineeksi idätetään 29°:ssa ilmastaen ja sekoittaen. Kuuden tunnin kasvukauden ~~ jälkeen lisätään liuos, joka sisältää 1,6 g 17ao£-asetoksi-11^-hydroksi-D-homo- lt-pregneeni-3,20-dionia 50 mlrssa dimetyyliformamidia. 15 tunnin reaktioajan jälkeen uutetaan käymisastian sisältö kahdesti kulloinkin 10 ml :11a metyyli-iso-butyyliketonia ja uute haihdutetaan tyhjössä. Jäännös pestiin silikoniöljyn poistamiseksi heksaanilla ja kiteytettiin uudelleen asetoni-di-isopropyylieetteristä aktiivihiilen läsnäollessa, ja saadaan 17aA-asetoksi-1 l£-hydroksi-D-homo-1 ,*4-pregnadieeni-3,20-dionia, sp. 218/219-220° ja £= 15100.
"> 57600
Esimerkki 12 2h mgraan ^fluori-17a-hydroksi-D-homopregna-1,l*-dieeni~3,11 ,20-trionia 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin kahden tunnin aikana annoksittain 12 g natriumboorihydridiä. Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografiaa käyttäen. 2 tunnin kuluttua reaktioseosta käsiteltiin metyleenikloridilla ja vedellä. Preparatiivisella ohutkerroskromatografialla saatiin 12 mg 11/fl,17a-dihydroksi-9-fluori-D-homopregna-1 ,l*-dieeni~3,20-dionia, sp. 268-269°C.
Esimerkki 13 250 mg:aan 17a-hydroksi-D-homopregna-1,U,9(11)-trieeni-3,20-dionia 10 ml:ssa dioksaania ja 2 ml:ssa vettä lisättiin 750 mg N-kloorisukkinimidiä ja 7,5 ml 1-n perkloorihappoa. 3 tunnin kuluttua lisättiin 2,5 g natriumsulfiittia ja sen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin vedellä ja metyleenikloridilla. Kromatografoi-malla silikageelillä saatiin 9-kloori-1}/&, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,1-dieeni-3,20-dionia, sp. 265_270°C. ~~
Esimerkki 1^ 20 mg 6£-kloori-11/3,17a-dihydroksi-D-homopregn-l*-eeni-3,20-dionia sai seistä 1 ml:ssa etikkahappoa ja 0,2 ml:ssa 25_#:ista suolahappoa huoneen lämpötilassa.
Neljän tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin tyhjössä. Asetoniheksaanista saatiin 6et-kloori-11/3,17a-dihydroksi-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia, sp. 197-198°C.
Esimerkki 15 1 g 11/3,17a-dihydroksi-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia liuotettiin 10 ml:aan kuumaa etanolia, liuos jäähdytettiin 25°C:seen, ja siihen lisättiin 10 ml orto-muurahaishappotrietyyliesteriä ja 10 mg p-tolueenisulfonihappoa. 15 minuutin kuluttua lisättiin 0,1 ml pyridiiniä. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 1,1* g 3~etoksi-11/3,17a-dihydroksi-D-homopregna-3,5-dien-20-onia. Tämä liuotettiin 60 ml:aan asetonia, ja liuokseen lisättiin 0°C:ssa U70 mg N-kloorisukkinimidiä ja liuos, joka sisälsi 600 mg natriumasetaattia ja 0,56 ml etikkahappoa 6 ml:ssa vettä. 30 minuutin kuluttua asetoni haihdutettiin tyhjössä, sakka liuotettiin metyleenikloridiin, ja liuos pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja keitto-suolaliuoksella. Metyleenikloridiliuos kuivattiin Na^SO^illä ja haihdutettiin.
Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 6öL-kloori-11/3,17a-dihydroksi-D-homopregn-l+-eeni-3,20-dionia, sp. 197~198°C, M^ +59° (dioksaani, 0,1 %), ^237 = ^3000, ja 6/3-kloori-11/β, 17a-dihydroksi-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia, sp. 178-179°·
Claims (4)
1. Menetelmä tulehduksenvastaisten kaavan I Γ3 CO Kl7a l9 i R6 mukaisten D-homosteroidien valmistamiseksi, jossa pisteviivalla esitetty 1,2-sidos tarkoittaa mahdollista C-C-sidosta; tarkoittaa vety-, fluori- tai klooriatomia 9 17a tai metyyliryhmää; R tarkoittaa vety-, fluori- tai klooriatomia; ja R tarkoittaa hydroksiryhmää tai asyylioksiryhmää, jossa on korkeintaan 15 C-atomia, jolloin 11,17a-dihydroksiyhdisteessä R^:n tarkoittaessa vetyatomia tai 11,17a- • i 6 9 dihydroksi-U-eemyhdisteessä R :n tarkoittaessa fluoria, tulee R :n olla fluori-tai klooriatomi, tunnettu siitä, että a) kaavan II Γ3 CO H c ^R1Ta I R6 16 57600 mukainen D-homosteroidi hydroksyloidaan 11-asemassa mikro-organismien tai niistä saatujen entsyymien avulla, esimerkiksi Curvularia lunata-lajin avulla, tai b) kaavan III CH2J CO HJC R1?a H0 \ R m R9 mukaisessa D-homosteroidissa jodi korvataan vedyllä, tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä pelkistysaineella, tai c) kaavan I mukainen 1,2-tyydyttynyt D-homosteroidi dehydrataan 1,2-asemassa tai d) kaavan IV CH :o Rna mukainen D-homosteroidi saatetaan reagoimaan tarkoituksenmukaisesti reaktio-seoksessa tuotetun alikloorihapokkeen kanssa, tai e) kaavan V 57600 17 I3 H3C yP If mukaista D-homosteroidia käsitellään fluori- tai kloorivedyllä, tai ^ f) kaavan I mukaisen 6-fluori-, kloori- tai metyyli-D-homosteroidin 6^-isomeeri isomeroidaan tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä hapolla 6^-isomeeriksi, tai g) kaavan VI T3 CO H0 * RlTa mukainen D-homosteroidi fluorataan tai kloorataan 6-asemassa tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä fluoraus- tai kloorausaineella, kuten N-kloori-sukkinimidilla, tai 17a e h) kaavan I mukaisen D-homosteroidin R -hydroksiryhmä asyloidaan, tai 57600 18 i) kaavan IX Γ3 CO H0C · R1Ta h3c J J 1« mukaisen D-homosteroidin 11-ketoryhmä pelkistetään hydroksiryhmäksi tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä metallihydridikompleksilla, 3- ja 20-keto-ryhmien ollessa mahdollisesti suojattuina, tai j) 6-metyyliryhmän liittämiseksi kaavan VI mukainen D-homosteroidi muutetaan tarkoituksenmukaisesti 3-enamiiniksi, joka muutetaan esimerkiksi hydroksimetyloimalla formaldehydin avulla ja lohkaisemalla vety hapon avulla 3-metyleeniyhdisteeksi, josta hydraamalla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa saadaan 3~metyyliyhdiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia 1,2-tyydyttymättömiä D-homosteroideja.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 17a-butyryylioksi-9_fluori-1Ιβ-hydroksi-D-homopregna- 1 ,J+-dieeni-3,20-dionia tai 17e.-butyryylioksi-11jS-hydroksi-D-homopregna- — 1,U-dieeni-3,20-dionia. '9 57600
1. Förfarande för framställning av antiinflammatoriska D-homosteroider med formeln I ?H 3 H3C ?° 17a V T T J R6 väri 1,2-bindningen, vilken framställts med en prickad linje, betecknar en eventuell C-C-bindning; R^ betecknar en väte-, fluor- eller kloratom eller en metylgrupp; 9 17a R betecknar en väte-, fluor- eller kloratom; och R betecknar en hydroxigrupp eller en acyloxigrupp med högst 15 C-atomer, varvid dä R^ i en 11,17a-dihydroxi- förening betecknar väteatom eller R° i en 11,17a-dihydroxi-U-en-förening betecknar 9 fluor, bör R vara en fluor- eller kloratom, kannetecknat darav, att man a) hydroxylerar en D-homosteroid med formeln II H C 00 ^4^SR'7a v QTj i 11-ställning medelst mikroorganismer eller ur dessa utvunna enzymer, tili exempel medelst Curvularia lunata-arten, eller b) ersätter jod i en D-homosteroid med formeln 20 57600 ch2j vk, R9 I III i i R6 med väte, ändamälsenligt genom behandlande med ett reduceringsmedel, eller c) dehydrerar en en 1,2-mättad D-homosteroid med formeln I i 1 ,2-ställning, eller d) omsätter en D-homosteroid med formeln IV V:J° . p17a IV R6 med underklorsyrlighet, som ändamälsenligt framställts i reaktionsblandningen, eller e) behandlar en D-homosteroid med formeln V (»3 v i6
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT656076A AT356301B (de) | 1976-09-03 | 1976-09-03 | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
AT656076 | 1976-09-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI772599A FI772599A (fi) | 1978-03-04 |
FI57600B true FI57600B (fi) | 1980-05-30 |
FI57600C FI57600C (fi) | 1980-09-10 |
Family
ID=3587531
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI772599A FI57600C (fi) | 1976-09-03 | 1977-09-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska d-homosteroider |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5910680B2 (fi) |
AR (1) | AR220320A1 (fi) |
AT (1) | AT356301B (fi) |
AU (1) | AU516174B2 (fi) |
BE (1) | BE858354A (fi) |
CA (1) | CA1098897A (fi) |
CH (4) | CH629827A5 (fi) |
DE (1) | DE2738363A1 (fi) |
DK (1) | DK140947B (fi) |
ES (3) | ES462076A1 (fi) |
FI (1) | FI57600C (fi) |
FR (1) | FR2363580A1 (fi) |
GB (1) | GB1586504A (fi) |
GR (1) | GR73039B (fi) |
HK (1) | HK26484A (fi) |
HU (2) | HU176255B (fi) |
IE (1) | IE45671B1 (fi) |
IL (1) | IL52831A (fi) |
IT (1) | IT1085032B (fi) |
LU (1) | LU78064A1 (fi) |
MC (1) | MC1166A1 (fi) |
MY (1) | MY8500293A (fi) |
NL (1) | NL182314C (fi) |
NO (1) | NO145621C (fi) |
NZ (1) | NZ185046A (fi) |
PH (1) | PH14434A (fi) |
PT (1) | PT66983B (fi) |
SE (1) | SE440783B (fi) |
YU (2) | YU40009B (fi) |
ZA (1) | ZA775192B (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1188616A (en) * | 1981-06-11 | 1985-06-11 | Hoffmann-La Roche Limited | Pharmaceutical preparations |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH571018A5 (fi) * | 1972-03-29 | 1975-12-31 | Hoffmann La Roche | |
SE418402B (sv) * | 1973-03-28 | 1981-05-25 | Hoffmann La Roche | Vidareutveckling av forfaranden enligt patentet 404 530 for framstellning av d-homosteroider av pregnanserien |
DE2349023A1 (de) * | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
DE2349022A1 (de) * | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
CH601351A5 (fi) * | 1973-09-26 | 1978-07-14 | Hoffmann La Roche | |
DE2442615A1 (de) * | 1974-09-04 | 1976-03-18 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
-
1976
- 1976-09-03 AT AT656076A patent/AT356301B/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-08-09 CH CH973377A patent/CH629827A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-22 YU YU2009/77A patent/YU40009B/xx unknown
- 1977-08-25 DE DE19772738363 patent/DE2738363A1/de active Granted
- 1977-08-26 ZA ZA00775192A patent/ZA775192B/xx unknown
- 1977-08-26 IL IL52831A patent/IL52831A/xx unknown
- 1977-08-29 IE IE1800/77A patent/IE45671B1/en unknown
- 1977-08-29 AU AU28304/77A patent/AU516174B2/en not_active Expired
- 1977-08-29 NZ NZ185046A patent/NZ185046A/xx unknown
- 1977-08-30 CA CA285,723A patent/CA1098897A/en not_active Expired
- 1977-08-31 IT IT27147/77A patent/IT1085032B/it active
- 1977-08-31 HU HU77HO2011A patent/HU176255B/hu unknown
- 1977-08-31 HU HU80306A patent/HU184769B/hu unknown
- 1977-08-31 PH PH20179A patent/PH14434A/en unknown
- 1977-08-31 NL NLAANVRAGE7709585,A patent/NL182314C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-01 FR FR7726562A patent/FR2363580A1/fr active Granted
- 1977-09-01 AR AR269060A patent/AR220320A1/es active
- 1977-09-01 PT PT66983A patent/PT66983B/pt unknown
- 1977-09-01 FI FI772599A patent/FI57600C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-01 LU LU78064A patent/LU78064A1/xx unknown
- 1977-09-01 MC MC771258A patent/MC1166A1/xx unknown
- 1977-09-02 DK DK393277AA patent/DK140947B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 NO NO773057A patent/NO145621C/no unknown
- 1977-09-02 BE BE180635A patent/BE858354A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 SE SE7709916A patent/SE440783B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 GB GB36737/77A patent/GB1586504A/en not_active Expired
- 1977-09-02 JP JP52105054A patent/JPS5910680B2/ja not_active Expired
- 1977-09-02 ES ES462076A patent/ES462076A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-05-08 ES ES469573A patent/ES469573A1/es not_active Expired
- 1978-05-08 ES ES469574A patent/ES469574A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-09-01 GR GR54275A patent/GR73039B/el unknown
-
1981
- 1981-09-16 CH CH598281A patent/CH629828A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-16 CH CH598481A patent/CH629830A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-16 CH CH598381A patent/CH629829A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-08 YU YU2277/82A patent/YU40089B/xx unknown
-
1984
- 1984-03-22 HK HK264/84A patent/HK26484A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY293/85A patent/MY8500293A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3939193A (en) | D-Homosteroids | |
NO146865B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-androstanderivater | |
Bernstein et al. | 16-Hydroxylated Steroids. VI1 The Synthesis of the 16α-Hydroxy Derivatives of 9α-Substituted Steroids | |
US4026921A (en) | D-homosteroids | |
FI57600B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska d-homosteroider | |
CA1159822A (en) | Halogenated steroids | |
NO139524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider | |
FI66023B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt vekande 11beta-hydroxisteroider | |
Littell et al. | Steroidal Cyclic Ketals. XVIII. 1 The Preparation of 9α-Hydroxyhydrocortisone | |
US4029692A (en) | Steroid carboxylic acids and derivatives | |
DK142057B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 15alfa,16alfa-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dionderivater | |
NO743448L (fi) | ||
EP0013959B1 (de) | Neue D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese D-Homosteroide enthaltende Arzneimittel | |
US4202841A (en) | D-Homopregnanes | |
US3182057A (en) | New 16-substituted-19-norpregna-1, 3, 5(10), 6, 8-pentaen-20-ones | |
JPS5910799B2 (ja) | プレグナン系ステロイド 17−エステル類の製法 | |
RU2677332C1 (ru) | РЕКОМБИНАНТНЫЙ ШТАММ МИЦЕЛИАЛЬНОГО ГРИБА ASPERGILLUS NIDULANS И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ 11α-ГИДРОКСИЛИРОВАНИЯ ПРОГЕСТЕРОНА И ДЛЯ АЦЕТИЛИРОВАНИЯ 11α-ГИДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА | |
US4026923A (en) | D-Homosteroids | |
NO132236B (fi) | ||
CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
US3813420A (en) | 13-polycarbonalkyl-3,11,17,20,21-pentaoxygenated-18-norpregnenes | |
Saatov et al. | Phytoecdysteroids of plants of the genus Silene. XI. 2-Deoxy-α-ecdysone 3-acetate from Silene scabrifolia | |
CA1172590A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17- position, and their manufacture and use | |
NO782538L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye 19-nor-pregnahexaner | |
DE2855465A1 (de) | Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. |