FI57600B - Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska d-homosteroider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska d-homosteroider Download PDFInfo
- Publication number
- FI57600B FI57600B FI772599A FI772599A FI57600B FI 57600 B FI57600 B FI 57600B FI 772599 A FI772599 A FI 772599A FI 772599 A FI772599 A FI 772599A FI 57600 B FI57600 B FI 57600B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- homosteroid
- dione
- dihydroxy
- fluorine
- Prior art date
Links
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 title 1
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- -1 methyl D-homosteroid Chemical class 0.000 claims description 3
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 5
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 5
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 5
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N (8r,9s,10s,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1C1=CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CC LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- 241000235349 Ascomycota Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
___,-, KUULUTUSJULKAISU _ _ . Λ ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 5 7600 C (45) Fr.v. ' " - - - ^ (51) Kv.lk3/lnt.CI.3 c 07 J 65/00 SUOMI —FINLAND (21) Ptwnttlhakemut —P*t»»<ttn»6knlnf 772599 (22) H»k*ml*ptlvl — An»öknlnpd«f 01.09· 77 (23) Alkupilvt—Gittlfhttsdag 01.09.77 (41) Tullutlulkttak·) — BllvltofTmellg 0^+.03.78
Patentti- ja rekisterihallitus (44) NihtivUulptnon ja kuuLJulkaltun pvm. —
Patani· och registerstyrelsen Anaekan utlagd och utUkrlftan publtm-ad 30.05.80 ^ (32)(33)(31) pyrdeccar «uolkau*-Begird prlorltet 03.09*76
Itävalta-Österrike(AT) A 6560/76 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) v- (72) Leo Alig, Kaiseraugst, Andor Fiirst, Basel, Marcel Miiller, Frenkendorf, Sveitsi-Schweiz(CH), Ulrich Kerb, Berlin, Klaus Kieslich, Berlin, Rudolf Wiechert, Berlin, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*+) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien tulehdUksenvastaisten D-homosteroidien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya antiinflammatoriska D-homosteroider
Keksinnön kohteena on menetelmä tulehdUksenvastaisten kaavan I
“3 ¥? „17*
H3C J I
t R6 mukaisten D-homosteroidien valmistamiseksi, jossa pisteviivalla esitetty 1,2-sidos tarkoittaa mahdollista C-C-sidosta; R^ tarkoittaa vety-, fluori- tai klooriatomia tai metyyliryhmää; R tarkoittaa vety-, fluori- tai klooriatomia; ja R tarkoittaa hydroksiryhmää tai asyylioksiryhmää, jossa on korkeintaan 15 C-atomia, jolloin β 11,17a-dihydroksiyhdisteessä R :n tarkoittaessa vetyatomia tai 11,17a-dihydroksi- 6 9 i*-eeniyhdisteessä R :n tarkoittaessa fluoria, tulee R'rn olla fluori- tai kloori-atomi .
2 57600
Kaavan I mukaiset kortikosteroidit ovat erittäin tehokkaita tulehduksenvas-taisia aineita. FI-patenttijulkaisuista 52 099 ja 5k 6oU tunnetaan D-homopregnaa-nijohdannaisia, joiden 21-asemassa on substituenttina hydroksi tai kloori, kun kaavan I mukaisten D-homopregnaanijohdannaisten 21-asema on substituoimaton. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erityisesti tulehduksenvastaista aktiviteettia paikallisesti käytettyinä, ja ne ovat siinä suhteessa selvästi tehokkaampia kuin tunnetut 21-asemassa substituoidut yhdisteet.
Asyylioksiryhmä on johdettavissa tyydytetystä korkeintaan 15 C-atomia sisältävästä alifaattisesta karboksyylihaposta. Esimerkkejä sellaisista hapoista ovat muurahaishappo, etikkahappo, pivaliinihappo, propionihappo, voihappo, kaproni-happo, n-heptyylihappo ja undekyleenihappo. Erityisen edullisia ovat C^_^-alkano-yylioksiryhmät.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa on 1,2-kak-soissidos.
Kaavan I mukaisia D-homosteroideja voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että
a) kaavan II
?H3 H C C° -ν n i6 mukainen D-homosteroidi hydroksyloidaan 11-asemassa mikro-organismien tai niistä saatujen entsyymien avulla, esimerkiksi Curvularia lunata-lajin avulla, tai
b) kaavan III
cV
H C CO
yli T J m s6 3 57600 mukaisessa D-homosteroidissa jodi korvataan vedyllä, tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä pelkistysaineella, tai c) kaavan I mukainen 1,2-tyydyttynyt D-homosteroidi dehydrataan 1,2-asemassa tai
d) kaavan IV CH
L3
H I
R6 mukainen D-homosteroidi saatetaan reagoimaan tarkoituksenmukaisesti reaktio-seoksessa tuotetun alikloorihapokkeen kanssa, tai e) kaavan V CH^
CO
H.C N
mukaista D-homosteroidia käsitellään fluori- tai kloorivedyllä, tai f) kaavan I mukaisen 6-fluori-, kloori- tai metyyli-D-homosteroidin 6 (3-isomeeri isomeroidaan tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä hapolla 6^-isomeeriksi, tai
g) kaavan VI
,, 57600 CH_ I3 H3c 1° H0 ^χ··" R1Ta
* Q
mukainen D-homosteroidi fluorataan tai kloorataan 6-asemassa tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä fluoraus- tai kloorausaineella, kuten N-kloori-sukkinimidilla, tai h) kaavan I mukaisen D-homosteroidin R1^a-hydroksiryhmä asyloidaan, tai ^
i) kaavan IX
T3
CO
r'T* ·- ^ \,j I* mukaisen D-homosteroidin 11-ketoryhmä pelkistetään hydroksiryhmäksi tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä metallihydridi kompleksilla, 3- ja 20-ketoryhmien ollessa mahdollisesti suojattuina, tai j) 6-metyyliryhmän liittämiseksi kaavan VI mukainen D-homosteroidi muutetaan tarkoituksenmukaisesti 3~enamiiniksi, joka muutetaan esimerkiksi hydroksimetyloimalla formaldehydin avulla ja lohkaisemalla vety hapon avulla 3-metyleeniyhdisteeksi, josta hydraamalla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa saadaan 3-metyyliyhdiste.
Kaavan II mukaisen yhdisteen hydroksylointi menetelmävaihtoehdon a) mukaan voidaan suorittaa steroidien mikrobiologisen 11-hydroksyloinnin avulla sinänsä tunnetulla tavalla. Tätä varten tulee kysymykseen erityisesti 5 57600 sienien ja jakosienien heimot Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes ja Actinomycetales sekä mikro-organismeista saadut soluttomat entsyymivalmisteet. Soveltuvia mikro-organismeja 11-hydroksylointiin ovat erityisesti Curvularia suvun mikro-organismit, esim. C. lunata NRRL 23Ö0.
Jodin korvaaminen kaavan III mukaisessa yhdisteessä vedyllä menetelmävaih-toehdon b) mukaan voi tapahtua käsittelemällä yhdiste II pelkistimillä, kuten NaHSO :11a.
Kaavan I mukaisen 1,2-tyydytetyn D-homosteroidin 1,2-dehydraus (menetelmä-vaihtoehto c) voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, esim. mikrobiologista tietä tai dehydrausaineiden, kuten seleenidioksidin avulla. Soveltuva mikro-orga-^ nismi 1,2-dehydraukseen on esimerkiksi Bacillus kanta, kuten B. lentus ATCC 13805-
Menetelmävaihtoehtojen d) ja e) suorittamiseksi liuotetaan lähtöaine IV tai V tarkoituksenmukaisesti sopivaan liuottimeen, esim. johonkin eetteriin, kuten tetrahydrofuraaniin tai dioksaanun, kloorattuun hxilivetyyn, kuten metyleeni—
VlnmHiin tm' VI rM-nfm-mi i n tm* Vnt.rmiin Vnt.An nspt.rmi i n in nrmntnnn liit.tmmn 57600 6 esim. pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa ja sopivan katalysaattorin, kuten p-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, tai vahvan happo-katalysaattorin, esim. p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Liuottimina tulevat kysymykseen hydroksyyliryhmiä sisältämättömät orgaaniset liuottimet, esim. klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai hiilivedyt, kuten bentseeni. Työskenneltäessä emäksisessä ympäristössä p-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, voidaan 11^-hydroksiryhmä asyloida selektiivisesti 17a-hydroksiryhmän vieressä.
Menetelmävaihtoehdon i) suorittamiseksi suojataan ensin yhdisteen IX ketoryhmä 3- ja 20-asemassa, esim. semikarbatsonina. 3-ketoryhmä voidaan suojata myös muodostamalla enamiini, mikäli käytettävissä on 1,2-kaksois-
λ1 U
sidos. Suojaryhmät voidaan poistaa happamalla hydroksyylillä. ^ * -3-keto-m voidaan myös muuttaa -Δ * ’ -3-enamiiniksi TiCl^ läsnäollessa. Kaavan IX mukaisen yhdisteen 11-ketoryhmän pelkistys (menetelmävaihtoehto i) voidaan suorittaa kompleksisella metallihydridillä, kuten natriumboori-hydridillä.
Metylointi menetelmävaihtoehdon j) mukaan voidaan suorittaa esim. siten, että kaavan VI mukainen lähtöyhdiste muutetaan 3~enolieetteriksi (esim. käsittelemällä ortomuurahaishappoesterillä, kuten etyyliortoformiaat-ti, hapon, kuten p-tolueenisulfonihapon, läsnäollessa, mahdollisesti lisäten vastaavaa alkoholia; tai käsittelemällä lähtöyhdistettä VI dialkoksi-propaanilla, esim. 2,2-dimetoksipropaani metanoli-dimetyyliformamidissa p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa) ja enolieetteri saatetaan reagoimaan tetrahalogeenimetaanin, esim. CBr> , CCl0Br_ tai CCl_Br, kanssa trihalo-1 . d . . k geenimetyyli-Δ -3-ketoniksi. Trihalogeenimetyyli-Δ -3-ketoni voidaan dehydrohalogenoida emästen, kuten kollidiinin kanssa dihalogeenimetyleeni-Δ -3-ketoniksi, joka jälleen voidaan muuttaa katalyyttisesti hydraten lievissä olosuhteissa, esim. käyttäen Pd/SrCO^ katalysaattorina, 6<^"metyyli-A^- 3-ketoniksi.
Toisessa metylointimenetelmässä muutetaan kaavan VI mukainen 1,2-tyydyttynyt D-homosteroidi 3~enolieetteriksi ja saatetaan tämä reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla vastaavaksi 6-formyylijohdannaiseksi, pelkistetään formyyliryhmä natriumboorihydridillä hydroksimetyyliryhmäksi ja lopuksi dehydratoidaan reaktiotuote enolieetteri lohkaisemalla, jolloin saadaan kaavan VII
1 57600 jH3 B3C ?° R17a
vT 1 I
CH
2 ^ mukainen D-homosteroidi, 9 . 17a jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tällaisia 6-metyleeni-välituotteita voidaan valmistaa myös muuttamalla ^ 1,2-tyydyttyneet kaavan VI mukaiset yhdisteet 3-enamiineiksi, esim. 3-pyrrolidiini- enamiiniksi, hydroksimetyloimalla formaldehydillä ja lohkaisemalla vesi happojen avulla, kuten p-tolueenisulfonihapon avulla. Näin saadut kaavan VII mukaiset 6-metyleeni-D-homosteroidit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla katalyyttisesti, so. tunnettujen hydrauskatalysaattoreiden avulla hydrata vastaaviksi 6-metyyli-yhdisteiksi.
Tulehduksia ehkäisevän vaikutuksensa ansiosta voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttää esim. käsiteltäessä tulehdussairauksia, kuten ihottumia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja tunnettujen yhdisteiden vertaamiseksi suoritettiin seuraavat farmakologiset kokeet:
Huopagranuloomapallokoe (systeeminen tulehduksen vastainen vaikutus)
Eetterillä nukutettujen naarasrottien (paino 90-110 g) ihon alle (lapa-luualue) sijoitettiin huopapalloja. Annosta kohti käytettiin aina 5 rottaa. Koe-yhdistettä annettiin oraalisti ja intraperitoneaalisti kahdesti päivässä neljän päivän aikana aloittaen sinä päivänä, jona huopakuula sijoitettiin ihon alle.
Neljän päivän kuluttua rotat tapettiin ja syntynyt granulooma poistettiin, kuivattiin ja punnittiin. Kateenkorva ja lisämunuainen punnittiin.
Taulukossa ilmoitettu ED^-arvo ilmoittaa koeyhdisteen määrän mgtoina 8 57600 koe-eläimen kg:aa kohti, jolla saadaan !+0-#:inen granulooman esto.
Hiiren korvan turvotuskoe ( paikallinen tulehduksen vastainen vaikutus) Krootonöljyyn liuotetuilla koeyhdisteillä käsiteltiin uroshiirien (paino 25~30 g) oikeata korvaa 15 sekunnin ajan 600 g:n painolla. Vasen korva oli kontrollina. Neljän tunnin kuluttua hiiret tapettiin, ja käsitellystä ja käsittelemättömästä korvasta otettiin reikäraudalla samasta kohdasta kudospala.
Taulukossa esitetty EC^q ilmoittaa koeyhdisteen konsentraation, jolla turvotuksen esto kontrolliin verrattuna oli 50-#:inen.
Yhdiste ED, ED^/EC — EC50 p.o. i.p. p.o. i.p.
17a-butyryylioksi-9_fluori-11^-hydroksi- -D-homopregna-1 ,U- die.eni-3,20-dioni 19,9 7>3 0,003 6600 2^00 (Keksinnön mukainen) 17a-butyryylioks i-11^-hydroks i-D- homopregna-1,U-dieeni-3,20-dioni 18,U 18,8 0,008 2300 2350 (Keksinnön mukainen) ----1-- 9-fluori-1ΐβ,17a,21-trihydroksi-D- homopregna-1,l-dieeni-3,20-dioni- 0,05 0,25 0,2 (FI-patentti 52 099) 11 (i, 17a, 21 -t r ihydroks i -D-homopregna- -1 ,l*-dieeni-3,20-dioni 0,6 0,06 10 (FI-patentti 52 099) 21-kloori-9~fluori-11^,17a- dihydroksi-D-homopregna-1 ,it-dieeni- 1 1,3 0,l6 6 8 -3,20-dioni (FI-patentti 5^ 6θΜ j i 21-kloori-11^,17a-dihydroksi-D- j homopregna-1,U-dieeni-3,20-dioni 3 j 0>3 '10 | (FI-patentti 51* 60U) I 1 ! ! li i 9 57600
Alhainen EC^-arvo osoittaa korkeata paikallista aktiviteettia ja alhainen ED^Q-arvo korkeata systeemistä aktiviteettia.
Yhdisteillä, joilla on korkea aktiviteetti paikallisesti käytettäessä, kuten kaavan I mukaisilla yhdisteillä, ei toivota olevan korkeata systeemistä aktiviteettia. Taulukosta voidaan nähdä, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joiden 21-asema on substituoimaton, on huomattavasti korkeampi ED^/EC^-g-arvo kuin vertailuyhdisteillä FI-patenteista 52 099 ja 5*» 60^, joissa yhdisteissä on 21-asemassa substituenttina hydroksi tai kloori.
Yleensä valmisteet voivat sisäisesti annettaessa sisältää kaavan I mukaista D-homosteroidia 0,01 - 5,0 %. Päivittäinen annos voi vaihdella välillä 0,05 _ 10,0 mg aina käsiteltävän tilan ja halutun käsittelyn keston mukaan. Kaavan I mukaisen aktiivisen D-homosteroidin osuus paikallisissa valmisteissa on yleensä alueella 0,0001 - 5 paino-Ji, edullisesti alueella 0,001 - 0,5 % ja edullisimmin alueella 0,01 - 0,2 %.
Seuraavissa esimerkeissä on lämpötilat annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 k,9 g 9-fluori-11|&,17a-dihydroksi-21-jodi-D-homopregna-1,U-dieeni- 3,20-dionia, 80 ml eetteriä, 80 ml bentseeniä, U0 ml vettä ja !+0 ml kyllästettyä natriumvetysulfiittiliuosta sekoitettiin 25°C:ssa 30 tunnin ajan.
Reaktioseos laimennettiin etikkaesterillä. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin kahdesti etikkaesterillä. Etikkaesteriliuokset pestiin kahdesti keittosuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.
Suodatus silikageelin läpi ja kiteytys asetoni-heksaanista tuotti 9-fluori-11 β, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 268-269°C, UV = ^29 ~ 15200, 1°^]-Q - +67° (metanolissa, c = 0,1 %).
Lähtöaine voidaan valmistaa muuttamalla 9-fluori-D-homoprednisoloni, w sp. 2^1-2U6°C, = +101° (c = 0,1 % dioksaanissa), UV : ^238 = ^5^0, saattamalla se reagoimaan metaanisulfonyylikloridin kanssa pyridiinissä 9-fluori-11($-17a-dihydroksi-21-metaanisulfonyylioksi-D-homopregna-1,U-dieeni-—- 3,20-dioniksi ja saattamalla tämä reagoimaan natriumjodidin kanssa asetonissa 9-fluori-11 |J,17a-dihydroksi-21-jodi-D-homopregna-1,4-dieeni-3,20-dioniksi.
Sp. 190°C (hajoaa), /Wp = +118° (dioksaanissa, c = 0,1 %), UV : ^g = 15750.
Analogisella tavalla saadaan 6^-fluori-11/ft, 17a-dihydroksi-21 - j odi-D-homopregna-1, U-dieeni-3,20- ,0 57600 dionista, sp. 175-177°, UV : = 15830, /<X/D = +121° (c =0,1 ^ dioksaa- nissa) 6 ©‘‘-fluori-11 p, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,ii-dieeni-3,20-dioni, sp.
183— 18U°, UV : ^21+2 = 1^00, =+56° (c = 0,1 % dioksaanissa) 60^,9-difluori-l 1|3,17a-dihydroksi-21-jodi-D-homopregna-1,1*-dieeni- 3,20-dionista, sp. 189-190°, UV: &23q = 16750, /<*7 = +115° (c = 0,1 % dioksaanissa) ö^^-difluori-l 1|3,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,1+-dieeni-3,20-dioni, sp. 23Ο-231 , UV: ^238 = I6OOO, /ck/^ = +57° (c = 0,1 % dioksaanissa).
Esimerkki 2 w , 60 mg 9,11^-epoksi-17a-hydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia sekoitettiin 1,5 ml:ssa jääetikkaa ja 0,15 ml:ssa 37 % suolahappoa 15 minuutin ajan 25°:ssa. Reaktioseos kaadettiin laimeaan natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin kolmesti metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuokset pestiin kahdesti laimealla ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Asetonista saatiin 9-kloori-11^,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 265-270° (haj.); UV: = 15080, = +9>+ (DMS0, c = 0,1 %).
Esimerkki 3 100 mg 9,11(3-epoksi-17a-hydroksi-D-homo-9(3- pregna-1 ,l4-dieeni-3,20-dionia sekoitettiin 2 ml:ssa liuosta, joka sisälsi 1 osan ureaa ja 1,3 osaa fluorivetyä, tunnin ajan 25°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Raakatuotteen silikageelikromatografia tuotti 9-fluori-11p,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 268-269°· UV: ε = 15200, fo'JO = +67° (C = 0,1 % metanolissa).
Lähtöaine, 9,11(5-epoksi-17a-hydroksi-D-homo-^6-pregna-1 ,i+-dieeni-3,20-dioni, sp. 179-180°, UV: = 1^°6θ, = "15° (C = 0,1 % dioksaanissa), saadaan 9~bromi-11 β, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1 ,l*-dieeni-3,20-dionista ja kaliumasetaatista alkoholissa kuumentamalla useita tunteja palautusjääh- dyttäen. ---
Esimerkki U
1 g 6«^-fluori-11|J, 17a-dihydroksi-D-homopreg-n—U-eeni-3,20-dionia ja 660 mg seleenidioksidia sekoitettiin 50 ml:ssa t-butanolia ja 0,5 ml:ssa jää-etikkaa 2k tunnin ajan argonatmosfäärissä palautusjäähdyttäen. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etikkaesteriin ja pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä, jääkylmällä ammonium-sulfidiliuoksella, laimealla ammoniakilla, vedellä, laimealla suolahapolla ja vedellä. Etikkaesteriliuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin ,, 57600 tyhjössä. Silikageelikromatografia tuotti 6o(-fluori-11$ 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 183— 18U°, UV: £2l+2 = ^^0, ^-q = +5&° (dioksaanissa, c = 0,1 %).
Esimerkki 5 1.1 s 11/3, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia liuotettiin 6,2 ml:aan pyridiiniä ja ml:aan trifluorietikkahappoanhydridiä -10°:ssa ja sekoitettiin 50 minuutin ajan 0°:ssa argonatmosfäärissä. Reaktioseos kaadettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin kolmesti metyleenikloridilla. Metyleenikloridi-liuokset pestiin neutraaliksi natriumvetykarbonaattiliuoksella ja natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Silikageelikromatografia tuotti puhdasta ei kiteistä 17a-hydroksi-11/®-trifluoriasetoksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia. UV: ^239 = 1^200, M-q ~ +8^° (c = 0,1 % dioksaanissa).
1.2 g 17a-hydroksi-11/3-trifluoriasetoksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 12 ml voihappoa ja k,8 ml trifluori-etikkahappoanhydridiä ja sitä sekoitettiin neljän tunnin ajan 50°:ssa. Reaktioseos kaadettiin pyridiinin vesiliuokselle, sekoitettiin 10 minuutin ajan, tehtiin hap-pameksi 2N suolahapolla ja uutettiin kolmesti metyleenikloridilla. Metyleeniklo-ridiliuokset pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja ruokasuolaliuoksella neutraaliksi, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännöksen silikageelikromatografia tuotti puhdasta 17a-butyryylioksi-11/3-trifluoriasetoksi-D-homo-pregna-1 ,ii-dieeni-3,20-dionia vaahtona. 0^:^2l+o = "*8900, [*€-q = +^1° (dioksaani, c = 0,1 %).
1,1 g 17a-butyryylioksi-11/3-trifluoriasetoksi-D-homopregna-1 ,l+-dieeni- 3,20-dionia saatettiin reagoimaan 55 ml:ssa metanolia ja U,2 ml:ssa vettä h,2 ml:n kanssa kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja sekoitettiin ^8 tunnin ajan 25°C:ssa. Metanoli haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja veteen. Metyleenikloridiliuos pestiin laimealla ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin 17a-butyryylioksi-11^-hydroksi-D-homopregna-1 ,k-dieeni-3,20-dioni ohutkerroskromatografisesti puhtaana vaahtona. UV/f ^ = 139^+0, [*t]D = +22° (dioksaani, c = 0,1,$).
Esimerkki 6
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saatiin 9-fluori-11yS, 17a—dihydroksi—D—homopregna—1 ,l+-dieeni-3,20-dionista 17a-buty-ryylioksi-9-fluori-1Ι/β-hydroksi-D-homopregna-l,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 187—188°, UV: £2Uo = li+000> ~ +13° (dioksaani, c = 0,1 %).
12 57600 6<,9-difluori-l lyö, !7a-dihydroksi-D-homopregna-1 ,i+-dieeni-3,20-dionista 17a-butyryyli oksi-Gei,9-d.ifluori-1 1<£-hydroksi-D-homopregna-.l ,l-dieeni-3,20-dionia, sp. 22U-2250, UV: ^238 = 16H00, = + 1^ (c = 0,1 % dioksaanissa).
Esimerkki 7
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saatiin 6«f-f luori-11 ft, 17a-dihydroks i-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dioni sta 17a-butyryylioksi-6et-fiuori-11/5-hydroksi-D-homopregna-l ,l-dieeni-3,20-dionia, sp. 168-169°, UV: 2^+2 = = +13° (dioksaani, c =0,1 %).
Esimerkki 8
Mikäli esimerkissä 5 käytetyn voihapon asemesta käytetään etikkahappoa, propionihappoa, valeriaanahappoa tai isovoihappoa saadaan analogisesti esimerkin 5 kanssa 9~fluori-11/8,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionista 17a-asetoksi-9~fluori-11/8-hydroksi-D-homopregna-1 ,i+-dieeni-3,20-dionia sp. 232-233°, UV: £*239 = 13900, = +29° (c = 0,1 % dioksaanissa) 9-fluori-11/3-hydroksi-17a-propionyylioksi-D-homopregna-1,l-dieeni-3,20-dionia, sp. 20i+-205°, ^:^238 = 1^100, £*}’ = +23° (c - 0,1 % dioksaanissa) 9“fluori-11/S-hydroksi-17a-valeroyylioksi-D-homopregna-1 ,l-dieeni-3,20-dionia, sp. 1 J+l+-li+6°, UV: ^*239 = 15^00, J^€-q ~ +17° (c = 0,1 % dioksaanissa).
tai 9-fluori-11^S-hydroksi-17a-isobutyryylioksi-D-homopregna-1 ,1-dieeni- 3,20-dionia, sp. 217-218°C, = +19° (c = 0,1 % dioksaanissa), £^ = 15^00.
Esimerkki 9 300 mg 1ΐβ, 17a-dihydroksi-6-metyleeni-D-homopregn-^-eeni-3,20-dionia, 150 mg palladiumhiiltä (5 %), 1,5 ml syklohekseeniä ja 15 ml etanolia keitettiin 8 1/2 tunnin ajan argonatmosfäärissä palautusjäähdyttäen. Seos jäähdytettiin 25°C:seen, saatettiin reagoimaan 25 % suolahapon kanssa ja sekoitettiin tunnin ajan. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Silikageelikroma-tografia tuotti 11/¾ 17a-dihydroksi-6etrmetyyli-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia, sp. 223-225°, ^:^2k2 ~ 1^100» I&j) ~ +1*6° (c * 0,1 % dioksaanissa).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 11/8,17a-dihydroksi-D-homopregn-U-eeni-3,20-dioni saatetaan kiehuvassa me-tanolissa reagoimaan pyrrolidiinin kanssa 11/β, 17a-dihydroksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-D-homopregna-3,5-dien-20-oniksi. Tästä saadaan reaktiossa formaliinin kanssa bentseenissä ja metanolissa 11^, 17a-dihydroksi-6^ö“hydroksimetyyli-D-homopregna-U-eeni-3,20-dioni. Käsittely suolahapolla dioksaanissa tuottaa 11^, 17a-dihydroksi--6-metyleeni-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia.
Esimerkki 10 2 1-erlenmeyerkolvi, joka sisältää 500 ml 30 minuutin ajan 120°:ssa autoklaavissa steriloitua 1 $:sta maissin liotusnestettä, 1 #:sta soijajauhetta ja 0,005 #:sta soijaöljyä valmistettua ravintoliuosta, joka on saatettu pH:hon 6,2, ,3 57600 ympätään Curvularia lunata (NRRL 2380) lyofiiliviljelmällä ja sitä ravistellaan 72 tunnin ajan 30°:ssa kiertoravistimessa. Tällä esiviljelmällä ympätään sitten 20 1-käymisastia ruostumattomasta teräksestä, joka sisältää 15 1 121°:ssa ja 1,1 atyrssä steriloitua liuosta, joka sisältää 1 % maissin liotusnestettä, 0,5 % tärkkelyssokeria ja 0,005 % soijaöljyä, säädettynä pH:hon 6,2. Lisätään silikoni-öljyä (Silicon SH) vaahdonpoistoaineeksi idätetään 29°:ssa ilmastoon (10 1/min.) 0,7 aty paineessa ja sekoittaen (220 kierr./min.) 2h tunnin ajan. Litra viljelmä-liuosta siirretään steriileissä olosuhteissa 1^ l:aan, kuten yllä steriloitua liuosta, joka sisältää 1 % maissin liotusnestettä, 1,25 % soijajauhetta ja 0,005 % soijaöljyä ja kasvatetaan samanlaisissa olosuhteissa. 12 tunnin kuluttua ^ lisätään liuos, joka sisältää U g 17aoVasetoksi-D-homo-4-pregneeni-3,20-dionia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia. 52 tunnin reaktioajan jälkeen tyhjennetään käymis- astian sisältö huuhdellen kahdesti kulloinkin 10 1 metyyli-isobutyyliketonilla . . o .... . ....
^ ja uute haihdutetaan 50 haudelampotilassa tyhjössä. Jäännös pestään silikoni- öljyn poistamiseksi monta kertaa heksaanilla ja erotetaan muuttumattomasta lähtöaineesta pylväskromatografisesti silikageelin läpi (gradienttieluointi:heksaani + heksaani/etikkaesteri 1 + (1 /1). 17aot-asetoksi-11/3-hydroksi-D-homo-U-pregneeni- 3,20-dioni kiteytettiin isopropyylieetteristä uudelleen, sp. 23^/235-237°, e2ll2 - 16700.
Esimerkki 11 2 1-erlenmeyerkolvi, joka sisältää 500 ml 30 minuutin ajan 120°:ssa autoklaavissa steriloitua ravintoliuosta 1,5 #:sta peptonia, 1,2 #:sta maissin liotusnestettä ja 0,2 %:sta. MgSO^, säädettynä pH:hon 6,5, ympätään lyofiiliviljelmällä Bacillus lentus (ATCC 13805) ja ravistellaan 2k tunnin ajan 30°:ssa. Tällä esiviljelmällä ympätään sitten 20 1-käymisastia ruostumattomasta teräksestä, joka sisältää 15 1 121°:ssa ja 1,1 atyrssä steriloitua nestemäistä ravintoliuosta, jonka muodostaa 0,2 % hiivauutetta, 1 % maissin liotusnestettä ja 0,1 % tärkkelys-sokeria, säädettynä pHrhon 7,0. Lisäten silikoniöljyä (Silicon SH) vaahdonpoistoaineeksi idätetään 29°:ssa ilmastaen ja sekoittaen. Kuuden tunnin kasvukauden ~~ jälkeen lisätään liuos, joka sisältää 1,6 g 17ao£-asetoksi-11^-hydroksi-D-homo- lt-pregneeni-3,20-dionia 50 mlrssa dimetyyliformamidia. 15 tunnin reaktioajan jälkeen uutetaan käymisastian sisältö kahdesti kulloinkin 10 ml :11a metyyli-iso-butyyliketonia ja uute haihdutetaan tyhjössä. Jäännös pestiin silikoniöljyn poistamiseksi heksaanilla ja kiteytettiin uudelleen asetoni-di-isopropyylieetteristä aktiivihiilen läsnäollessa, ja saadaan 17aA-asetoksi-1 l£-hydroksi-D-homo-1 ,*4-pregnadieeni-3,20-dionia, sp. 218/219-220° ja £= 15100.
"> 57600
Esimerkki 12 2h mgraan ^fluori-17a-hydroksi-D-homopregna-1,l*-dieeni~3,11 ,20-trionia 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin kahden tunnin aikana annoksittain 12 g natriumboorihydridiä. Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografiaa käyttäen. 2 tunnin kuluttua reaktioseosta käsiteltiin metyleenikloridilla ja vedellä. Preparatiivisella ohutkerroskromatografialla saatiin 12 mg 11/fl,17a-dihydroksi-9-fluori-D-homopregna-1 ,l*-dieeni~3,20-dionia, sp. 268-269°C.
Esimerkki 13 250 mg:aan 17a-hydroksi-D-homopregna-1,U,9(11)-trieeni-3,20-dionia 10 ml:ssa dioksaania ja 2 ml:ssa vettä lisättiin 750 mg N-kloorisukkinimidiä ja 7,5 ml 1-n perkloorihappoa. 3 tunnin kuluttua lisättiin 2,5 g natriumsulfiittia ja sen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin vedellä ja metyleenikloridilla. Kromatografoi-malla silikageelillä saatiin 9-kloori-1}/&, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,1-dieeni-3,20-dionia, sp. 265_270°C. ~~
Esimerkki 1^ 20 mg 6£-kloori-11/3,17a-dihydroksi-D-homopregn-l*-eeni-3,20-dionia sai seistä 1 ml:ssa etikkahappoa ja 0,2 ml:ssa 25_#:ista suolahappoa huoneen lämpötilassa.
Neljän tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin tyhjössä. Asetoniheksaanista saatiin 6et-kloori-11/3,17a-dihydroksi-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia, sp. 197-198°C.
Esimerkki 15 1 g 11/3,17a-dihydroksi-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia liuotettiin 10 ml:aan kuumaa etanolia, liuos jäähdytettiin 25°C:seen, ja siihen lisättiin 10 ml orto-muurahaishappotrietyyliesteriä ja 10 mg p-tolueenisulfonihappoa. 15 minuutin kuluttua lisättiin 0,1 ml pyridiiniä. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 1,1* g 3~etoksi-11/3,17a-dihydroksi-D-homopregna-3,5-dien-20-onia. Tämä liuotettiin 60 ml:aan asetonia, ja liuokseen lisättiin 0°C:ssa U70 mg N-kloorisukkinimidiä ja liuos, joka sisälsi 600 mg natriumasetaattia ja 0,56 ml etikkahappoa 6 ml:ssa vettä. 30 minuutin kuluttua asetoni haihdutettiin tyhjössä, sakka liuotettiin metyleenikloridiin, ja liuos pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja keitto-suolaliuoksella. Metyleenikloridiliuos kuivattiin Na^SO^illä ja haihdutettiin.
Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 6öL-kloori-11/3,17a-dihydroksi-D-homopregn-l+-eeni-3,20-dionia, sp. 197~198°C, M^ +59° (dioksaani, 0,1 %), ^237 = ^3000, ja 6/3-kloori-11/β, 17a-dihydroksi-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia, sp. 178-179°·
Claims (4)
1. Menetelmä tulehduksenvastaisten kaavan I Γ3 CO Kl7a l9 i R6 mukaisten D-homosteroidien valmistamiseksi, jossa pisteviivalla esitetty 1,2-sidos tarkoittaa mahdollista C-C-sidosta; tarkoittaa vety-, fluori- tai klooriatomia 9 17a tai metyyliryhmää; R tarkoittaa vety-, fluori- tai klooriatomia; ja R tarkoittaa hydroksiryhmää tai asyylioksiryhmää, jossa on korkeintaan 15 C-atomia, jolloin 11,17a-dihydroksiyhdisteessä R^:n tarkoittaessa vetyatomia tai 11,17a- • i 6 9 dihydroksi-U-eemyhdisteessä R :n tarkoittaessa fluoria, tulee R :n olla fluori-tai klooriatomi, tunnettu siitä, että a) kaavan II Γ3 CO H c ^R1Ta I R6 16 57600 mukainen D-homosteroidi hydroksyloidaan 11-asemassa mikro-organismien tai niistä saatujen entsyymien avulla, esimerkiksi Curvularia lunata-lajin avulla, tai b) kaavan III CH2J CO HJC R1?a H0 \ R m R9 mukaisessa D-homosteroidissa jodi korvataan vedyllä, tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä pelkistysaineella, tai c) kaavan I mukainen 1,2-tyydyttynyt D-homosteroidi dehydrataan 1,2-asemassa tai d) kaavan IV CH :o Rna mukainen D-homosteroidi saatetaan reagoimaan tarkoituksenmukaisesti reaktio-seoksessa tuotetun alikloorihapokkeen kanssa, tai e) kaavan V 57600 17 I3 H3C yP If mukaista D-homosteroidia käsitellään fluori- tai kloorivedyllä, tai ^ f) kaavan I mukaisen 6-fluori-, kloori- tai metyyli-D-homosteroidin 6^-isomeeri isomeroidaan tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä hapolla 6^-isomeeriksi, tai g) kaavan VI T3 CO H0 * RlTa mukainen D-homosteroidi fluorataan tai kloorataan 6-asemassa tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä fluoraus- tai kloorausaineella, kuten N-kloori-sukkinimidilla, tai 17a e h) kaavan I mukaisen D-homosteroidin R -hydroksiryhmä asyloidaan, tai 57600 18 i) kaavan IX Γ3 CO H0C · R1Ta h3c J J 1« mukaisen D-homosteroidin 11-ketoryhmä pelkistetään hydroksiryhmäksi tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä metallihydridikompleksilla, 3- ja 20-keto-ryhmien ollessa mahdollisesti suojattuina, tai j) 6-metyyliryhmän liittämiseksi kaavan VI mukainen D-homosteroidi muutetaan tarkoituksenmukaisesti 3-enamiiniksi, joka muutetaan esimerkiksi hydroksimetyloimalla formaldehydin avulla ja lohkaisemalla vety hapon avulla 3-metyleeniyhdisteeksi, josta hydraamalla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa saadaan 3~metyyliyhdiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia 1,2-tyydyttymättömiä D-homosteroideja.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 17a-butyryylioksi-9_fluori-1Ιβ-hydroksi-D-homopregna- 1 ,J+-dieeni-3,20-dionia tai 17e.-butyryylioksi-11jS-hydroksi-D-homopregna- — 1,U-dieeni-3,20-dionia. '9 57600
1. Förfarande för framställning av antiinflammatoriska D-homosteroider med formeln I ?H 3 H3C ?° 17a V T T J R6 väri 1,2-bindningen, vilken framställts med en prickad linje, betecknar en eventuell C-C-bindning; R^ betecknar en väte-, fluor- eller kloratom eller en metylgrupp; 9 17a R betecknar en väte-, fluor- eller kloratom; och R betecknar en hydroxigrupp eller en acyloxigrupp med högst 15 C-atomer, varvid dä R^ i en 11,17a-dihydroxi- förening betecknar väteatom eller R° i en 11,17a-dihydroxi-U-en-förening betecknar 9 fluor, bör R vara en fluor- eller kloratom, kannetecknat darav, att man a) hydroxylerar en D-homosteroid med formeln II H C 00 ^4^SR'7a v QTj i 11-ställning medelst mikroorganismer eller ur dessa utvunna enzymer, tili exempel medelst Curvularia lunata-arten, eller b) ersätter jod i en D-homosteroid med formeln 20 57600 ch2j vk, R9 I III i i R6 med väte, ändamälsenligt genom behandlande med ett reduceringsmedel, eller c) dehydrerar en en 1,2-mättad D-homosteroid med formeln I i 1 ,2-ställning, eller d) omsätter en D-homosteroid med formeln IV V:J° . p17a IV R6 med underklorsyrlighet, som ändamälsenligt framställts i reaktionsblandningen, eller e) behandlar en D-homosteroid med formeln V (»3 v i6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT656076A AT356301B (de) | 1976-09-03 | 1976-09-03 | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
| AT656076 | 1976-09-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772599A7 FI772599A7 (fi) | 1978-03-04 |
| FI57600B true FI57600B (fi) | 1980-05-30 |
| FI57600C FI57600C (fi) | 1980-09-10 |
Family
ID=3587531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772599A FI57600C (fi) | 1976-09-03 | 1977-09-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska d-homosteroider |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910680B2 (fi) |
| AR (1) | AR220320A1 (fi) |
| AT (1) | AT356301B (fi) |
| AU (1) | AU516174B2 (fi) |
| BE (1) | BE858354A (fi) |
| CA (1) | CA1098897A (fi) |
| CH (4) | CH629827A5 (fi) |
| DE (1) | DE2738363A1 (fi) |
| DK (1) | DK140947B (fi) |
| ES (3) | ES462076A1 (fi) |
| FI (1) | FI57600C (fi) |
| FR (1) | FR2363580A1 (fi) |
| GB (1) | GB1586504A (fi) |
| GR (1) | GR73039B (fi) |
| HK (1) | HK26484A (fi) |
| HU (2) | HU184769B (fi) |
| IE (1) | IE45671B1 (fi) |
| IL (1) | IL52831A (fi) |
| IT (1) | IT1085032B (fi) |
| LU (1) | LU78064A1 (fi) |
| MC (1) | MC1166A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500293A (fi) |
| NL (1) | NL182314C (fi) |
| NO (1) | NO145621C (fi) |
| NZ (1) | NZ185046A (fi) |
| PH (1) | PH14434A (fi) |
| PT (1) | PT66983B (fi) |
| SE (1) | SE440783B (fi) |
| YU (2) | YU40009B (fi) |
| ZA (1) | ZA775192B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1188616A (en) * | 1981-06-11 | 1985-06-11 | Hoffmann-La Roche Limited | Pharmaceutical preparations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH571018A5 (fi) * | 1972-03-29 | 1975-12-31 | Hoffmann La Roche | |
| DK142289B (da) * | 1973-03-28 | 1980-10-06 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner. |
| DE2349023A1 (de) * | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
| CH601351A5 (fi) * | 1973-09-26 | 1978-07-14 | Hoffmann La Roche | |
| DE2349022A1 (de) * | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
| DE2442615A1 (de) * | 1974-09-04 | 1976-03-18 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
-
1976
- 1976-09-03 AT AT656076A patent/AT356301B/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-08-09 CH CH973377A patent/CH629827A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-22 YU YU2009/77A patent/YU40009B/xx unknown
- 1977-08-25 DE DE19772738363 patent/DE2738363A1/de active Granted
- 1977-08-26 ZA ZA00775192A patent/ZA775192B/xx unknown
- 1977-08-26 IL IL52831A patent/IL52831A/xx unknown
- 1977-08-29 NZ NZ185046A patent/NZ185046A/xx unknown
- 1977-08-29 AU AU28304/77A patent/AU516174B2/en not_active Expired
- 1977-08-29 IE IE1800/77A patent/IE45671B1/en unknown
- 1977-08-30 CA CA285,723A patent/CA1098897A/en not_active Expired
- 1977-08-31 IT IT27147/77A patent/IT1085032B/it active
- 1977-08-31 PH PH20179A patent/PH14434A/en unknown
- 1977-08-31 NL NLAANVRAGE7709585,A patent/NL182314C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-31 HU HU80306A patent/HU184769B/hu unknown
- 1977-08-31 HU HU77HO2011A patent/HU176255B/hu unknown
- 1977-09-01 FI FI772599A patent/FI57600C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-01 MC MC771258A patent/MC1166A1/fr unknown
- 1977-09-01 AR AR269060A patent/AR220320A1/es active
- 1977-09-01 LU LU78064A patent/LU78064A1/xx unknown
- 1977-09-01 PT PT66983A patent/PT66983B/pt unknown
- 1977-09-01 FR FR7726562A patent/FR2363580A1/fr active Granted
- 1977-09-02 SE SE7709916A patent/SE440783B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 DK DK393277AA patent/DK140947B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 JP JP52105054A patent/JPS5910680B2/ja not_active Expired
- 1977-09-02 GB GB36737/77A patent/GB1586504A/en not_active Expired
- 1977-09-02 ES ES462076A patent/ES462076A1/es not_active Expired
- 1977-09-02 NO NO773057A patent/NO145621C/no unknown
- 1977-09-02 BE BE180635A patent/BE858354A/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-05-08 ES ES469574A patent/ES469574A1/es not_active Expired
- 1978-05-08 ES ES469573A patent/ES469573A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-09-01 GR GR54275A patent/GR73039B/el unknown
-
1981
- 1981-09-16 CH CH598281A patent/CH629828A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-16 CH CH598381A patent/CH629829A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-16 CH CH598481A patent/CH629830A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-08 YU YU2277/82A patent/YU40089B/xx unknown
-
1984
- 1984-03-22 HK HK264/84A patent/HK26484A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY293/85A patent/MY8500293A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2532902C1 (ru) | Способ получения 11бета, 17альфа, 21-тригидрокси-16альфа-метил-9альфа-фторпрегна-1,4-диен-3,20-диона (дексаметазона) из фитостерина | |
| NO146865B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-androstanderivater | |
| NO140672B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider | |
| Bernstein et al. | 16-Hydroxylated Steroids. VI1 The Synthesis of the 16α-Hydroxy Derivatives of 9α-Substituted Steroids | |
| US4026921A (en) | D-homosteroids | |
| FI57600B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska d-homosteroider | |
| CA1159822A (en) | Halogenated steroids | |
| NO139524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider | |
| FI66023B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt vekande 11beta-hydroxisteroider | |
| GB1594371A (en) | Corticoids | |
| Littell et al. | Steroidal Cyclic Ketals. XVIII. 1 The Preparation of 9α-Hydroxyhydrocortisone | |
| US4029692A (en) | Steroid carboxylic acids and derivatives | |
| US3705182A (en) | 16beta-difluoromethyl and 16-difluoromethylene steroids and processes for their preparation | |
| NO743448L (fi) | ||
| EP0013959B1 (de) | Neue D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese D-Homosteroide enthaltende Arzneimittel | |
| US4202841A (en) | D-Homopregnanes | |
| US3182057A (en) | New 16-substituted-19-norpregna-1, 3, 5(10), 6, 8-pentaen-20-ones | |
| NO132236B (fi) | ||
| JPS5910799B2 (ja) | プレグナン系ステロイド １７−エステル類の製法 | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| US3813420A (en) | 13-polycarbonalkyl-3,11,17,20,21-pentaoxygenated-18-norpregnenes | |
| RU2677332C1 (ru) | РЕКОМБИНАНТНЫЙ ШТАММ МИЦЕЛИАЛЬНОГО ГРИБА ASPERGILLUS NIDULANS И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ 11α-ГИДРОКСИЛИРОВАНИЯ ПРОГЕСТЕРОНА И ДЛЯ АЦЕТИЛИРОВАНИЯ 11α-ГИДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА | |
| CA1172590A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17- position, and their manufacture and use | |
| NO782538L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye 19-nor-pregnahexaner | |
| DE2855465A1 (de) | Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. |