HU182049B - Process for producing d-homo-steroides - Google Patents
Process for producing d-homo-steroides Download PDFInfo
- Publication number
- HU182049B HU182049B HU74SCHE497A HUSC000497A HU182049B HU 182049 B HU182049 B HU 182049B HU 74SCHE497 A HU74SCHE497 A HU 74SCHE497A HU SC000497 A HUSC000497 A HU SC000497A HU 182049 B HU182049 B HU 182049B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- homo
- methyl
- hydroxy
- acetoxy
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/85—Flavobacterium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy
a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Z és Rj hidroxiesoport és R2 és X a fenti, egy (Π) általános képletü vegyületet, alioJR hidroxi - vagy acetoxi-csoport és R2 és X a fenti, önmagában ismert 11/3-hidroxilező tulajdonságú Curvularia Iunata(NRRL 2380) mikroorganizmus tenyészetével fermentálunk, vagy
b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj, R2 és X a fenti és Z hidrogénatom, egy (III) általános képletü vegyületet, ahol R acetoxicsoport, R7 hidrogénatom vagy acetilcsoport és R2 és X a fenti, ba) aluminium-izopropiláttal ciklohexanonban reagáltatunk, vagy bb) ismert dehidrogénező tulajdonságú Flavobacterium dehydrogenans (ATCC 13930) mikroorganizmustenyészettel reagáltatunk.
-1A találmány tárgya eljárás uj, farmakológiailag hatásos D-homo-szteroidok előállítására,
A találmány szerinti uj homoszteroidok I általános képletüek, ahol
X hidrogén- vagy fluoratom,
Z hidrogénatom vagy hidroxicsoport és hidroxi- vagy acetoxicsoportot jelent,
R2 J -metilcsoport.
Ismeretes, hogy az I általános képletü vegyületekkel rokon molekulaszerkezetü kortikoidok jó gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Az I általános képletü, uj, farmakológia! hatással rendelkeő D-homo-szteroidok az ismert vegyületekhez képest különösen azzal tűnnek ki, hogy a jelentős gyulladáscsökkentő hatás mellett csekély a mellékhatásuk.
A találmányunk szerinti uj vegyületek gyulladásgátló hatását szubkután alkalmazásnál a következőképpen vizsgáltuk?
130-150 g súlyú SFF-patkányok jobb hátsó talpába 0,1 ml 0,5 %-os Mycobacterium butiricum szuszpenziót injektálunk gyulladási góc létesítésére. Az injekció előtt és azt követően 24 óra múlva mérjük a talp térfogatát az ödéma mértékének megállapítására. Ezután benzilbenzoát és ricinusolaj 29%-os keverékében oldva, különböző mennyiségű vizsgálandó anyagot injektálunk bőr alá. További 24 óra múlva ismét meghatározzuk a talp térfogatát.
A kontroll célját szolgáló állatokat azonos módon kezeljük, azzal az eltéréssel, hogy ezeknek vizsgálandó anyagtól mentes benzilbenzoát-ricinusolajkeverékét injektálunk.
A vizsgálati eredményekből szokásos módon állapítjuk meg a hatóanyagnak a talpödéma 50 %-os gyógyulásához szükséges menynyiségét.
A timolitikus hatást szubkután alkalmazás után a következőképpen vizsgáltuk?
70-110 g súlyú SPF-patkányok mellékveséjét éternarkózisban műtéti utón eltávolítjuk. 6 kísérleti állatból képezett egység mindegyik egyedének 3 napon keresztül meghatározott mennyiségű vizsgálandó anyagot injektálunk a bőre alá, az említett keverékben oldva. A 4. napon megöljük az állatokat és mérjük a thymus-mirigy súlyát. Az ellenőrzésre szolgáló állatokat ugyanigy kezeljük, de az injektált benzilbenzoát-ricinusola jkeverék nem tartalmaz hatóanyagot. A kapott eredményekből szokásos módon megállapítjuk a hatóanyagnak'azt a mennyiségét, amelynél 50 %-os thymolysis állapítható meg.
A fenti vizsgálati módszerekkel az uj vegyületek hatásosabbak a Fluocortolon elnevezésű ismert anyagnál.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy a/ olyan I általános képletü vegyületek előállítására, (ahol Z és R^ hidroxicsoport és R2 és X a fenti, egy /11/ álta,lános képletü vegyületet, ahol R hidroxi-vagy acetoxi-csoport lés R2 és X a fenti, önmagában ismert 11/-hidroxilező tulajdoníságu Curvularia lunata/NRRL 2380/ mikroorganizmus tenyészetével fermentálunk, vagy b/ olyan /1/ általános képletü vegyületek előállit-ására, ahol Rjj R2 és X a fenti és Z hidrogénatom, egy /111/ általános
182.049 képletü vegyületet, ahol R acetoxicsoport, R? hidrogénatom, vagy acetilcsoport és R2 éa X a fenti, ba/ aluminium-izopropiláttál ciklohexanonoa közegben reagáltatunk, vagy bb/ ismert Flavobacterium dehydrogenans /ATCC 13930/ mikroorganizmus-tenyészettel reagáltatunk.
Az a/ eljárásváltozat végrehajtásához a fermentáció során· alkalmazható 11 A-hidroxilező mikroorganizmus önmagában ismert. Az alkalmazott Curvilaria lunata/NRRL 2380/törzs 11-hidroxilező tulajdonságát részletesen Ismerteti például Chaney-Herzog: Microbiological Transsformátion of Steroids /Acedemic Fress, New York és London/ 385-389· old.
A b/ eljárásváltozat végrehajtásához mikrobiológiai és tisztán kémiai módszerek egyaránt alkalmazhatók.
így például a III általános képletü vegyületek, melyekben az Ro hidrogénatomot vagy acetoxi-csoportot jelent, a szokásos körülmények között a Flavobacterium dehydrogenans /ATCC 13930/ törzzsel fermentálhatók és igy a megfelelő I általános képletü 3-<X-/\Z<'-szteroidok állíthatók elő. Ilyen körülmények között a 3-helyzetü és adott esetben a 21-helyzetü acil-oxi-csoportok az átalakulás folyamán elszappanosodnak. A mikroorganizmus oxidáló illetve dehldrogénező tulajdonságát a fenti Charney-Herzog-féle könyv 403-413· oldalai részletezik.
A bb/ eljárásváltozat szerinti mikrobiológiai oxidálásra előnyösen olyan III általános képletü vegyületek alkalmasak, melyekben az X szubsztituens hidrogénatomot jelent.
A III általános képletü vegyületek kémiai oxidációja ugyancsak ismert módszerekkel történhet* Oppenauer-oxidáció utján ’aluminium-izopropiláttal vagy aluminium-terc-butiláttal, előnyösen ciklohexanonban.
Az I általános képletü uj D-homoszteroidok - mint említetjük - gyulladáscsökkentő hatásúak, ami mellett a nem-kivánt tiinolitikus, katabolikus és mineralo-kortikőid mellékhatások eltörpülnek. E vegyületek tulajdonsága, hogy az emberi testben teásképpen metabolizálódnak, mint az ismert, hasonló szerkezetű jortiKoidok, melyek a szteránvázban 5-tagu D-gyürüt tartalmaznak.
’ Az uj D-homosztereoidok a galénuszi gyógyszerészet szokásos hordozóanyagaival kombinálva igen alkalmasak különböző bőrelváltozások lokális és orális kezelésére, például a/ lokális: contact dermatitis, különböző fajta ekcémák, neurodermitis, erythrodermia, 1. fokú égések, pruritus vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus;
b/ orális: akut és krónikus polyarthritis, neurodermitis, asthma bronchiale, szénaláz stb.
így a találmány szerint előállított D-homoszteroidok a léghíjak allergiás megbetegedéseinek, például rhinitis és asthma bronchiale kezelésére is alkalmasak.
A gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módon történik. A hatóanyagokat alkalmas adalékokkal, hordozókkal és izjavitókkal a kivánt adagolási formává, igy tablettákká, drazsékká, kapszulákká, oldatokká, kenőcsökké, belégzésre alkalmas szerekké stb*. dolgozzuk fel.
-3192.049
Orális alkalmazás céljára különösen tabletták, drazsék és kapszulák alkalmasak, amelyek például 0,1-50 mg D-homoszteroidot és 50 mg-2 g farmakológiailag hatástalan hordozót, mint például laktózt, amilózt, talkumot, zselatint, magnézium-sztearátot és hasonlókat, valamint szokásos adalékokat tartalmaznak. Helyi adagolásra púderek, kenőcsök, aeroszolok és hasonló készítmények alkalmasak, amelyek előnyösen 0,01-2 % D-homo-szteroidot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárás II és III általános képletü kiindulóanyagai a szakemberek előtt általánosan ismert módszerekkel állíthatók elő, melyeket a jellemző vegyületek példáján a kivitelezési példákban ismertetünk.
A következő példák a találmány további megvilágítására szolgálnak.
1.példa a/ 1400 ml abszolút éterben 45 g magnézium-forgácshoz 130 ml metil-jodidot csepegtetünk. A magnézium feloldódása után lassan 2500 ml abszolút tetrahidrofuránt adunk hozzá és addigi desztilláljak, amíg a desztillátum forráspontja eléri az 55°C-t» Ezután az elegyet 20 °0-ra lehűtjük, 7 g réz/I/-kloridot és 100 g 3.J-acetoxi-D-homo-5,17/17a/-dién-20-on 1000 ml abszolút tetrahidrof uránnal készült oldatát adjuk hozzá és az elegyet 20°c-on 40 percig keverjük.
Ezután az elegyet lehűtjük 0°C-ra, hozzácsepegtetünk 230 ml 2N kénsavoldatot, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot nátrium-tioszulfát-oldattal és vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A maradékhoz melegítés közben 300 ml piridint és 150 ml ecetsavanhidridet adunk és a kapott oldatot 16 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Végül az elegyet jeges vízbe öntjük, a kivált terméket loszivatjuk és metilén-kloridban oldjuk. A' metilén-kloridos-oldatot hígított kénsavval és vizzel mossuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot meti lén-klorid/etilr-acetátból átkristályositjuk. 75·6 g 212-213°C olvadáspontu 3/'-acetoxi-17 C-metil-D-homo-5-pregnán-20-ont kapunk.
b/ 30 g 3 '-acetoxi-17 -metil-D-homo-5-pregnén-20-onhpz 300 ml jégecetet adunk és 40-50°C-ra melegítjük. Ezután az elegyhez 10 perc alatt 60 ml jégecetben oldott 7,9 ml brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, jéghideg kálium-acetát-oldatba öntjük, a kicsapódott terméket leszivatjuk,etit -acetátban oldjuk, az éti1-acetátos-fázist vizzel mossuk, 40 °0-os vízfürdőn vákuumban szárazra pároljuk és nyerstermékként 5, 6,21-tribróm-31 ' -acetoxi-17 ' -metil-D-homo-pregnán-20-ont kapunk.
c/ A kapott nyerstermékhez 800 ml acetont és tíO g nátrium-jodidot adunk és sötétben, 20°C-on 16 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jéghideg nátrium-tioszulfát-oldatot adunk, a kivált jodidot leszűrjük, etil-acetátban oldjuk, az etil-acetátfázist vizzel mossuk és vákuumban bepároljuk.
d/ A maradékot 420 ml dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 24 ml jégecetet és 42 ml trietil-amint és nitrogén alatt 110°C-on 4,5 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, jéghideg nátriura-klorid-oldatba öntjük, a kicsapódott terméket leszűrjük és metilén-kloridban oldjuk. A meitlén-kloridos-oldatot vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk.
-4182,049
19,5 G 3'-',21-diacetoxi-17 \-metil-D-homo-5-pregnén-20-ont kapunk, mely éter/pentánból átkristályoaitva 135*5-137,5°C-on olvad.meg.
e/ 24,4 g 3 .21-diacetoxi-17 f-metíl-D-homo-5-pregnén-20-ont 250 ml metílén-kloridban odlunk, hozzáadunk 250 ml 1%-oa metanolos kálium-hidroxid-oldatot és 25 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor a rekacióelégyhez 3 ml jégecetet adunk, vákuumban bepároljuk, a maradékot tetrahidrofuránnal felvesszük és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonból átkriatályositva 15,8 g 198-202°C olvadáspontu 3, ^,21-dihidroxi-17 < -metil-D-homo-5-pregnén-20-ont kapunk.
f/ 11,7 g 3 ' ,21-dihidroxi-17<>/ -metil-D-homo-5-pregnén-20-onhoz I5Ó ml dimetil-formamidot, 20 ml ecetsavanhidridet és
1,1 g ólom-diacetátot adunk és szobahőmérsékleten 9θ percig keverjük. Ezután az elegyet jéghideg nátrium-klorid-oldatba öntjük, a kivált terméket leazivatjuk és metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos-oldatot vizzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket metilén-klorld/diizopropil-éterbol át kristályosítva 11,6 g 188,5-191ÖC olvadáspontu 3^-hidroxi-21-acetoxi-17'< -metil-D-homo-5-pregnén“20-ont kapunk.
g/ 20,5 g 3 *-hidroxi-21-acetoxi-17^-metil-D-homo-5-pregnén-20-onhoz 500 ml toluolt és 20 ml ciklohexanont adunk és addig forraljuk, amíg néhány ml-t ledesztillálunk. Ezután az elegyhez 50 ml toluolban oldott 4,4 g aluminium-izopropilátót adunk és az elegyet még 1 óráig olyan erősen melegítjük, amíg némi oldószer átdesztillál.
, A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, etil-acetáttal hígítjuk, az etil-acetát-fázlst 1K kénsavoldattal és. vizzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatog— rafálva tisztítjuk, aceton/hexánból átkristályosit juk és 15,7g
200,5-202°0 olvadáspontu 21-acetoxi-17<—metll-D-homo-4-pregnén-3*20-diont kapunk.
h/ 1 % corn steep liquorból, 1 % szójaporból és 0,005 % szójaolajból álló, pH 6,2-re beállított, 30 percig 12Óö0-on autoklávban sterilezett 500 ml tápoldatot tartalmazó 2 literes Erlenmeyer-lomb!kot Curvularia lunata /NRHL 2380/ liofilizált tenyészetével oltjuk be és 30°C-on 72 óráig rotációs rázógépen rázatjuk. Ezzel az előtenyészettel azután 1 % corn steep liquorból, 0,5 % keményítőcukprból és 0,005 % szójaolajból álló pH 6,2-re beállított, 121°C-on és 1,1 atü-n sterilezett 15 tér médiumot tartalmazó rozsdamentes acélból készült 20 literes erjesztő kádat oltunk be. Silicon SH habzásgátló hozzáadásával 29°C-on, levegőztetés /10 liter pro perc/ mellett, 0,7 atü nyomáson és keverés /220 fordulat pro perc/ közben 24 óráig csíráztatjuk. A tenyésztőié 1 literét steril körülmények között 1 % corn steep liquorból, 1,25 % szójaporból és 0,005 %, szójaolajból álló, a fentiek szerint sterilezett 14 liter tápoldathoz adjuk hozzá és azonos körülmények között tenyésztjük. 6 óra múlva 1^0 ml dimetil-formamidban oldott 3 g 21-aoetoxi-17'£-metil-D-homo-4-pregnén-3,20-diont adunk hozzá.
; 23 órai kontaktidő után az erjesztő kád tartalmát 2x10 liter metil-izobutil-ketonnal kikeverjük és a kivonatot 50°C-on vízfürdőn vákuumban bepároljuk. A maradékot a szilikonolaj eltávolítása céljából többször hexánnal mossuk és aktív szén hozzáadásával etil-acetátból átkristályositjuk. 608 mg 200,3°C olvadáspontu tiszta 11 'z,21-dihidroxi-17 <-metil-D-homo-4—pregnén-3»20-diont kapunk. x
-5182.049
2. példa a/ 21 f- magnézium-forgácsból, 72,5 g metil-jodidból és 1000 ml éterből előállított Grignard-oldatot 1000 ml abszolút tetrahidrofuránnal hígítunk és addig desztilláljuk, mig a desztillátum forráspontja eléri az 50°C-ot. Ezután a kapott szuszpenziót 20°C-ra lehűtjük, hozzáadunk 4 g réz/I/-kloridot és 2000 ml tetrahidrofuránban oldott 50 g 3 ’ -hidroxi-D-homo-5,17/17a/-pregnadién-20‘-ont és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakeióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, a nyersterméket acetonból átkristályositjuk és 32,5 g 207-209°C olvadáspontu 3 -hidroxi-17 *-metil-D-homo-5-pregnén-20-ont kapunk.
b/ 10 g 3 '-hidroxi-17 >-metil-D-homo-5-pregnén-20-ont 1000 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és cseppenként. körülbelül 10 perc alatt 10 ml jégecetben oldott 3,6 ml bromot adunk hozzá. Ezután a reakeióelegyet az lb/ példában leirtak szerint feldolgozzuk és nyerstermékként 3 '-hidroxi-5,6,21-tribróm-17 ' -metil-D-homo-pregnán-20-ont kapunk, c/ Az igy kapott tribrómszármazékot 300 ml acetonnal és 35 g nátrium-jjodiddal. reagáltatjuk és feldolgozzuk az le/ példában leirt körülmények között; nyerstermékként 21-jodidvegyületet kapunk.
d/ A 21-jodidot 140 ml dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 8 ml jégecetet és 14 ml trietil-amint és 11 óráig 90°0-on keverjük. A reakeióelegyet az ld/ példában leirtak szerint feldolgozzuk és 4,4 g 3 -hidroxi-21-acetoxi-17 -metil-D-homo-5-pregnén-20-ont kapunk, amely metilén-klorid/diizopropil-éterből át kristályosítva 188-190°C-on olvad meg.
e/ 3 ml hidrogén-fluorid és 3 ml d i me ti 1-f or mamid -30°C-ra lehűtött oldatához 470 mg N-bróm-szukcinimidet adunk. Ezután az elegyhez részletekben 1 g 3-hidroxi-21-acetoxi-17·'-metil-D-homo-5-pregnén-20-on 8 ml metilén-kloriddal készült, előre lehűtött oldatát adjuk hozzá, az elegyet 10 percig -30°C-on keverjük, jéghideg kálium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot acetonból átkristályosítva 62? mg 6. J--f luor-5 z-bróm-3 '-hidroxi-21-acetoxi-17 -metil-D-homo-5 ; -pregnán-20-ont kapunk; olvadáspont 168,5°C /bomlás/.
f/ 10 ml acetonban oldott 300 mg 6 -fluor-5'<-bróm-3 ^-hidroxi-21-acetoxi-17 -metil-D-homo-5 v-pregnán-20-onhoz cseppenként 0,19 ml Jones-reagenst literenként 267 g króm/VI/-oxidot és 230 ml tömény kénsavat tartalmazó vizes oldat/adunk és az elegyet 10 percig 2O°C-on keverjük. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük, a kivált terméket leszivatjuk, metilén-kloriddal felvesszük, a metilén-klpridos fázist vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. 298 mg 6 -fluor-5-« -bróm-21-acetoxi-17<-metil-D-homo-5:x-pregnán-3,20-dion-nyersterméket kapunk.
g/ Ezt a nyersterméket 5 ml jégecetben oldjuk ós 3 óráig 30°C-ig keverjük. Utána az elegyhez 100 mg nátrium-acetátot adunk, 10 percig 30°C-on keverjük, jeges vízbe Öntjük, a kivált terméket leszivatjuk és metilén-kloriddal felvesszük. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonból átkristályositva 250 mg 6i-fluor-21-acetoxi-17;-metil-D-homo-4-pregnén-3,20-diont kapunk.
h/ Az lh/ példáben leirt körülmények között 3 g 6 v-fluor-21-acetoxi-17«4 -metil-D-homo-4-pregnén-3,20-diont Curvularia
-6182.049 lunataval fermentálunk, feldolgozunk és 6·> -fluor-11 ,/,21-dihidroxi-17A -metil-D-homo-4-prognén-3,20-diont kapunk.
o.p.: 218-219°C.
3. példa a/ 0?3 % élesztőkivonatból·, 0,5 % corn steep liquorból ég 0,2 % keményítőből álló, pH 7-re beállított 500 ml sterilezett vizes táptalajt tartalmazó Erlenneyer-lombikot Flavobacterium dehydrogenans /ATCC 13930/ liofilizált tenyészetével beoltunk és 48 óráig 30°C-on percenkénti 145 fordulatszámmal rázzuk. A baktériumszuszpenzió 50 ml-ével beoltunk egy 20 literes,14?75 liter hasonló Összetételű sterilezett tápoldatot tartalmazó erjesztő kádat és 24 óráig 29°C-on, 1650 liter per óra levegőztetés és 220 fordulat per perc fordulatszám mellett keverjük.
Ebből az előerjesztő kádból 0,9 litert 20 literes erjesztő kádba viszünk át, amely 15 liter azonos összetételű sterilezett tápfolyadékot tartalmaz. A főerjedésnél ugyanolyan körülményeket alkalmazunk, mint az előerjedésnél. A főerjedés alatt a pH-t 6-7 között tartjuk. 6 órás szaporodási fázis után 60 ml dimetil-formamidban oldott 3,0 g 3 ' ,21-diacetoxi-17<_<-metil-D-homo-5-pregnén-20-ont adunk hozzá és fermentáljuk.
J2 órai kontaktidő után a fermentációs keveréket 2x15 liter meti1-izobutil-ketonnal extraháljuk, a szerves fázist bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, a metilén-kloridos fázist szilikagélen átszűrjük és vákuumban bepároljuk. 2,7 g 21-hidroxi-17c<.-metil-D-homo-4-pregnén-3,20-dion nyersterméket kapunk.
b/ A kapott 21-hidroxi-17 !-metil-D-homo-4-pregnén-3,20-diont további tisztítás nélkül fermentáljuk Curvularia lunataval az lh/ példában leirt körülmények között és szokásos feldolgozás után 480 mg 198-199,5°C olvadáspontu 11, ’,21-dihidroxi-17 ó-metil-D-h.omo-4-pregnén-3,20-diont kapunk.
Claims (1)
- Eljárás I általános képletü D-homo-szteroidok előállítására, aholX hidrogén- vagy fluoratom,Z hidrogénatom vagy hidroxicsoport és hidroxi- vagy acetoxicsoportot jelent,-metllcsoport, azzal jellemezve, hogy a/ olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol Z és hidroxicsoport és és X a fenti, egy /11/ általános képletü vegyületet, ahol R hidroxi- vagy acetoxi-csoport és R2 és X a fenti, önmagában ismert 11.A-hidroxilező tulajdonságú Curvularia lunata /NRRL 2380/ mikroorganizmus tenyészetével fermentálunk, vagy b/ olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol R]_, R2 és X a fenti és Z hidrogénatom, egy /111/ általános képletü vegyületet, ahol R acetoxicsoport, R? hidrogénatom vagy acetilcsoport és Rg ég X a Centi.ba/ aluminium-izopropiláttal ciklohexanonban reagáltatunk,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732349022 DE2349022A1 (de) | 1973-09-26 | 1973-09-26 | Neue d-homo-steroide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182049B true HU182049B (en) | 1983-12-28 |
Family
ID=5894078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU74SCHE497A HU182049B (en) | 1973-09-26 | 1974-09-25 | Process for producing d-homo-steroides |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4026921A (hu) |
| JP (1) | JPS5076063A (hu) |
| AT (1) | AT351180B (hu) |
| AU (1) | AU7373674A (hu) |
| BE (1) | BE820385A (hu) |
| CA (1) | CA1033713A (hu) |
| CS (3) | CS183763B2 (hu) |
| DD (1) | DD114600A5 (hu) |
| DE (1) | DE2349022A1 (hu) |
| DK (1) | DK136534C (hu) |
| ES (1) | ES430428A1 (hu) |
| FI (1) | FI280374A (hu) |
| FR (1) | FR2244471B1 (hu) |
| GB (1) | GB1488031A (hu) |
| HU (1) | HU182049B (hu) |
| IE (1) | IE39917B1 (hu) |
| IL (1) | IL45738A (hu) |
| LU (1) | LU70986A1 (hu) |
| NL (1) | NL7412745A (hu) |
| NO (1) | NO743447L (hu) |
| SE (1) | SE406327B (hu) |
| ZA (1) | ZA746133B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7611162A (nl) * | 1975-10-22 | 1977-04-26 | Hoffmann La Roche | Nieuwe d-homosteroiden. |
| AT356301B (de) * | 1976-09-03 | 1980-04-25 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
| PT973791E (pt) | 1995-12-11 | 2007-09-26 | Searle Llc | Processo para a preparação de um composto epoxi |
| ATE225367T1 (de) | 1996-12-11 | 2002-10-15 | Searle & Co | Verfahren zur herstellung von 3-keto-7alpha- alkoxycarbonyl- delta4,5-steroiden sowie zwischenprodukte |
| US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| US7235655B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| AU2003285485A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-03-03 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 5 ANDROSTEN-3Beta-OL STEROID INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION |
| EP1679317A3 (en) * | 2002-08-16 | 2006-09-13 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | 5-Androsten-3 -ol steroid intermediates and processes for fheir preparation |
| US20060100185A1 (en) * | 2004-06-01 | 2006-05-11 | White Michael J | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation |
| US7745657B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | D-homoandrosta-17-yl carbamate derivatives as selective glucocorticoid receptor ligands |
| SG179049A1 (en) * | 2009-09-11 | 2012-04-27 | Bionature E A Ltd | Use of steroid compounds for inflammatory and autoimmune disorders |
| WO2016084790A1 (ja) * | 2014-11-25 | 2016-06-02 | 第一三共株式会社 | ヒドロナフトキノリン誘導体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2860158A (en) * | 1954-10-18 | 1958-11-11 | Sterling Drug Inc | Compounds of the perhydrochrysene series and preparation thereof |
| US2822381A (en) * | 1954-11-24 | 1958-02-04 | Searle & Co | 3-oxygenated 16-hydroxy-d-homopregnen-20-ones and their esters |
| US3076023A (en) * | 1960-05-31 | 1963-01-29 | Schering Ag | Process for preparing d-homo steroids |
| DE1493183C3 (de) * | 1965-12-11 | 1975-04-10 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | D-Homosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| DK142289B (da) * | 1973-03-28 | 1980-10-06 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner. |
-
1973
- 1973-09-26 DE DE19732349022 patent/DE2349022A1/de active Pending
-
1974
- 1974-09-20 US US05/507,883 patent/US4026921A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-23 GB GB41323/74A patent/GB1488031A/en not_active Expired
- 1974-09-24 LU LU70986A patent/LU70986A1/xx unknown
- 1974-09-24 AT AT768274A patent/AT351180B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-25 NO NO743447A patent/NO743447L/no unknown
- 1974-09-25 CS CS7400006591A patent/CS183763B2/cs unknown
- 1974-09-25 HU HU74SCHE497A patent/HU182049B/hu unknown
- 1974-09-25 IL IL45738A patent/IL45738A/en unknown
- 1974-09-25 SE SE7412060A patent/SE406327B/xx unknown
- 1974-09-25 CS CS7600003418A patent/CS183799B2/cs unknown
- 1974-09-25 CS CS7600003417A patent/CS183798B2/cs unknown
- 1974-09-26 JP JP49110931A patent/JPS5076063A/ja active Pending
- 1974-09-26 FI FI2803/74A patent/FI280374A/fi unknown
- 1974-09-26 ZA ZA00746133A patent/ZA746133B/xx unknown
- 1974-09-26 DD DD181345A patent/DD114600A5/xx unknown
- 1974-09-26 NL NL7412745A patent/NL7412745A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-09-26 CA CA210,140A patent/CA1033713A/en not_active Expired
- 1974-09-26 IE IE2001/74A patent/IE39917B1/xx unknown
- 1974-09-26 FR FR7432427A patent/FR2244471B1/fr not_active Expired
- 1974-09-26 AU AU73736/74A patent/AU7373674A/en not_active Expired
- 1974-09-26 BE BE148937A patent/BE820385A/xx unknown
- 1974-09-26 DK DK508174A patent/DK136534C/da active
- 1974-09-26 ES ES430428A patent/ES430428A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK136534B (da) | 1977-10-24 |
| NO743447L (hu) | 1975-04-28 |
| SE7412060L (hu) | 1975-03-27 |
| ES430428A1 (es) | 1976-10-01 |
| IL45738A0 (en) | 1974-11-29 |
| FI280374A (hu) | 1975-03-27 |
| CS183798B2 (en) | 1978-07-31 |
| NL7412745A (nl) | 1975-04-01 |
| GB1488031A (en) | 1977-10-05 |
| LU70986A1 (hu) | 1975-03-06 |
| DK136534C (da) | 1978-03-28 |
| BE820385A (fr) | 1975-03-26 |
| DD114600A5 (hu) | 1975-08-12 |
| IL45738A (en) | 1978-10-31 |
| IE39917L (en) | 1975-03-26 |
| CS183763B2 (en) | 1978-07-31 |
| AT351180B (de) | 1979-07-10 |
| ATA768274A (de) | 1978-12-15 |
| SE406327B (sv) | 1979-02-05 |
| FR2244471B1 (hu) | 1978-02-03 |
| FR2244471A1 (hu) | 1975-04-18 |
| CS183799B2 (en) | 1978-07-31 |
| US4026921A (en) | 1977-05-31 |
| JPS5076063A (hu) | 1975-06-21 |
| AU7373674A (en) | 1976-04-01 |
| DE2349022A1 (de) | 1975-04-10 |
| CA1033713A (en) | 1978-06-27 |
| DK508174A (hu) | 1975-06-09 |
| IE39917B1 (en) | 1979-01-31 |
| ZA746133B (en) | 1975-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4587236A (en) | Novel 6α-methylprednisolone derivatives, their preparation, and their use | |
| HU182049B (en) | Process for producing d-homo-steroides | |
| US4296109A (en) | Corticoid 21-sulfopropionates and the salts thereof, a process for the production thereof and pharmaceutical preparations thereof | |
| GB2124230A (en) | 616-dimethyl corticoids, their preparation and use | |
| IE56281B1 (en) | Novel 6alpha-methylcorticoins and their manufacture and use | |
| EP0054786B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| JPH033679B2 (hu) | ||
| US4450107A (en) | 7α-Alkoxycarbonyl-15β,16β-methylene-4-androstenes, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US4196203A (en) | Novel corticoids | |
| US4026918A (en) | D-homosteroids | |
| US4619922A (en) | 6α, 16α-dimethyl corticoids | |
| US3162631A (en) | 16beta-hydroxy-21-carboxylic acid gamma-lactones of the pregnane series and process for the preparation thereof | |
| DE2839033A1 (de) | 3-oxo-4-pregnen-20 alpha -carbonsaeure- derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DK142057B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 15alfa,16alfa-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dionderivater | |
| US4025563A (en) | Novel D-homo steroids | |
| IE47729B1 (en) | New steroids of the pregnane series substituted in the 17-position,and their manufacture and use | |
| DE3409554A1 (de) | Neue 6(alpha)-methyl-d-homo-kortikoide | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| US3271252A (en) | Anti-inflammatory compositions comprising 16alpha-chloromethyl-delta1, 4-pregnadiene-11beta, 21-diol-3, 20-dione | |
| US3068228A (en) | 16alpha-lower alkyl pregnane and choleno derivatives | |
| JPS6310159B2 (hu) | ||
| JPS6361000B2 (hu) | ||
| IE56400B1 (en) | Novel 6alpha-methylprednisolone derivatives and their manufacture and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |