RU2165430C2 - Способ получения кеталя стероидного производного, способы получения соединений - Google Patents
Способ получения кеталя стероидного производного, способы получения соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2165430C2 RU2165430C2 RU96123242/04A RU96123242A RU2165430C2 RU 2165430 C2 RU2165430 C2 RU 2165430C2 RU 96123242/04 A RU96123242/04 A RU 96123242/04A RU 96123242 A RU96123242 A RU 96123242A RU 2165430 C2 RU2165430 C2 RU 2165430C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- general formula
- previously given
- ketal
- Prior art date
Links
- 0 *[C@](CC1)C(*)(CC2)C1C(CC1)C2=C(CC2)C1=CC2=O Chemical compound *[C@](CC1)C(*)(CC2)C1C(CC1)C2=C(CC2)C1=CC2=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
- C07J75/005—Preparation of steroids by cyclization of non-steroid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения промежуточных продуктов в синтезе стероидов с прогестагенной активностью, а именно: кеталя стероидного производного общей формулы I
где R1 является СН3 или C2C5; R2 является ОН; R3 является Н, CH3 или CH2CN, или R2 и R3 вместе являются O; R4 является (2-5С) алкиленом, заключающийся в том, что соединение формулы II
где R1, и R2, и R3 имеют ранее приведенные значения, обрабатывают в присутствии ортоэфира формулы III
где R4 является (2-5С) алкиленом, или ортоэфира формулы IV
где R4 имеет ранее указанное значение, или их смеси спиртом, соответствующим общей формуле HOR4OH, где R4 имеет ранее приведенное значение. Способ позволяет получать продукты с минимальным количеством примесей. 3 с. и 3 з.п. ф-лы.
где R1 является СН3 или C2C5; R2 является ОН; R3 является Н, CH3 или CH2CN, или R2 и R3 вместе являются O; R4 является (2-5С) алкиленом, заключающийся в том, что соединение формулы II
где R1, и R2, и R3 имеют ранее приведенные значения, обрабатывают в присутствии ортоэфира формулы III
где R4 является (2-5С) алкиленом, или ортоэфира формулы IV
где R4 имеет ранее указанное значение, или их смеси спиртом, соответствующим общей формуле HOR4OH, где R4 имеет ранее приведенное значение. Способ позволяет получать продукты с минимальным количеством примесей. 3 с. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к способу получения циклических кеталей стероидного производного.
Известен способ получения кеталей стероидного производного (патент DD-296931 Германии). В соответствии с данным способом производное гонадиена обрабатывают спиртом при добавлении силил-галогенида в качестве катализатора. Данный способ используют для получения метил-, этил-, пропилкеталей производных 3-кето-5(10), 9 (11) - гонадиена. Однако циклические кетали стероидных производных данным способом не получены. Указанный выше способ является усовершенствованием ранее известного способа, так как получение диалкилкеталей по использовавшемуся способу, как, например, реакция производного 3-кетогонадиена со спиртом в присутствии кислоты приводит к продукту, который в использовавшихся условиях является нестабильным и который частично разрушается при выделении или высушивании. Чтобы получить кето в стабильной форме, его нужно, во-первых, нейтрализовать щелочью, что имеет недостаток в том, что следующий стадией надо вновь удалять щелочь.
Существует потребность в хорошем способе получения кеталей и, в частности, циклических кеталей определенных стероидных производных в качестве промежуточных продуктов в синтезе стероидов, обладающих прогестагенной активностью, в частности, для применения их в контрацепции и для гормональной поддерживающей терапии у женщин в пери- и постклимактерическом периоде. Однако выяснилось, что такой способ, как описанный в 00-296931, не подходит для экономически приемлемого получения кеталей.
Выходы, получаемые с помощью данного способа получения циклического 3-этиленкетеля эстра-4,6-диен-3,17-диона, находились обычно между 50 и 65%, в исключительных случаях до около 75%. Более того, в данном случае образовывались значительные количества (до 50%) нежелательного 3,17-дикеталя.
Существует потребность в способе получения кеталей, в частности, циклических кеталей производных 3-кето-5(10), 9(11)-стероиддиена, который может быть охарактеризован и который дает высокий выход стабильных кеталей и не приводит к образованию дикеталей в случае 3,17-дикетостероидных производных.
Способ по настоящему изобретению получения кеталя стероидного производного, соответствующего общей формуле I:
где R1 является CH3 или C2H5;
R2 является ОН;
R3 является H, CH3 или CH2CN; или как
R2 и R3 вместе являются О;
R4 является (2-5C) алкиленом;
заключающийся в том, что соединение формулы II:
где R1, R2 и R3 имеют ранее приведенные значения, обрабатывают в присутствии ортоэфира формулы III:
где R4 является (2-5C) алкиленом, или ортоэфира формулы IV:
где R4 имеет ранее указанное значение,
или их смеси
спиртом, соответствующим общей формуле HOR4OH, где R4 имеет ранее приведенное значение, этот способ отвечает вышеуказанным требованиям.
где R1 является CH3 или C2H5;
R2 является ОН;
R3 является H, CH3 или CH2CN; или как
R2 и R3 вместе являются О;
R4 является (2-5C) алкиленом;
заключающийся в том, что соединение формулы II:
где R1, R2 и R3 имеют ранее приведенные значения, обрабатывают в присутствии ортоэфира формулы III:
где R4 является (2-5C) алкиленом, или ортоэфира формулы IV:
где R4 имеет ранее указанное значение,
или их смеси
спиртом, соответствующим общей формуле HOR4OH, где R4 имеет ранее приведенное значение, этот способ отвечает вышеуказанным требованиям.
Предпочтительно R4 является 1.2-этандиилом, 1,3-пропандиилом или 2,2-диметил-1,3-пропандиилом.
Спирт, соответствующий общей формуле HOR4OH, также может быть получен in situ, исходя из начального вещества, которое дает свободный спирт в условиях реакции. Ацетализацию в общем случае проводят в обычных кислых условиях.
Способ может специфически использоваться для получения кеталя формулы I, где R1 является CH3, R2 и R3, оба являются O и R4 является -CH2 -CH2-.
Данный продукт чрезвычайно пригоден в качестве промежуточного продукта в получении прогестагенного диеногеста.
Термин (2-5C) алкилен означает алкиленовую группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, как, например, этилен, пропилен, 2,2-диметилпропилен и тому подобное.
Термин Hal означает галоген, как, например, хлор, бром, или иод. Хлор является предпочтительным.
Ортоэфиры добавляют в качестве поглотителей воды. Подходящими ортоэфирами являются 2,21-[1,2-этандиил-бис(окси)] бис-1,3-диоксолан, 2,21-[1,3-пропандиил(окси)] бис-1,3-диоксан и 2,21-[2,2-диметил-1,3- пропандиил)бис(окси)] бис-5,5-диметил)-1,3-диоксан или их смесь. Данные ортоэфиры легко получить способами, известными в данной области, например, путем нагревания триалкилортоформиата, такого как триметил- или триэтилортоформиат, с двухатомным спиртом, таким как этиленгликоль. Использование вышеуказанных ортоэфиров ведет к тому, что реакция протекает с постоянной скоростью, приводя к меньшему количеству загрязняющих продуктов.
Далее, изобретение относится к способу получения соединения формулы I, где R1, R2, R3 и R4 имеют ранее приведенные значения, отличающиеся тем, что:
а) соединение общей формулы V:
где R1, R2 и R3 имеют ранее приведенные значения, конденсируют с соединением формулы CH-C(OR4O)-(CH2)3-XHal, где R4 и Hal имеют ранее приведенные значения, и X является атомом металла, в частности, магния;
б) гидроксигруппу полученного продукта окисляют обычным способом;
в) циклизуют в щелочных условиях;
г) кеталь отщепляют в кислых условиях;
д) после чего в щелочных условиях циклизуют с получением соединения формулы II, где R1, R2 и R3 имеют ранее приведенные значения,
е) после чего полученный продукт обрабатывают в соответствии с вышеописанным способом ацетапизации.
а) соединение общей формулы V:
где R1, R2 и R3 имеют ранее приведенные значения, конденсируют с соединением формулы CH-C(OR4O)-(CH2)3-XHal, где R4 и Hal имеют ранее приведенные значения, и X является атомом металла, в частности, магния;
б) гидроксигруппу полученного продукта окисляют обычным способом;
в) циклизуют в щелочных условиях;
г) кеталь отщепляют в кислых условиях;
д) после чего в щелочных условиях циклизуют с получением соединения формулы II, где R1, R2 и R3 имеют ранее приведенные значения,
е) после чего полученный продукт обрабатывают в соответствии с вышеописанным способом ацетапизации.
Преимуществом данного способа является то, что используются недорогие исходные сырьевые продукты и что степень окисления образовавшихся A- и B-колец стероида равняется точно одному. Данный процесс особенно предпочтителен в случае получения подходящих промежуточных продуктов для получения диеногеста. В данном случае исходят из соединений общей формулы IV, где R1 является CH3, а как R2, так и R3 является O.
Обычными способами окисления гидроксигруппы являются способы, описанные в справочниках, и которые ясны специалисту. Примерами подходящих способов окисления является обработка оксидом хрома/пиридином, хлором/пиридином, дихроматом кальция, пиридинхроматами и N-бромсукцинимидом и окисление по Оппенауэру.
Замыкание цикла из стадии д) реакции протекает в щелочных условиях, причем условия могут быть достигнуты с помощью любого реактива. В частности, подходящей является обработка трет-бутилатом калия.
Далее, изобретение относится к способу получения соединения формулы II, где R1 является CH3, R2 является OH и R3 является CH2CN, заключающемуся в том, что 17-кетогруппа кеталевых стероидных производных формулы I превращается в 17- спирооксирановую группу, после чего оксирановая группа раскрывается путем обработки цианидом, после чего кеталевая группа полученного продукта реакции отщепляется в кислых условиях.
Превращение в 17-спирооксиран может быть осуществлено обычным способом с получением 17-спирооксирановых стероидных производных, например, по методу Ponsold et al., Pharmazie 33 (1978), 792 с иодидом триметилсульфония и трет-бутилатом калия. В качестве основания могут быть также использованы гидрид натрия, амид лития или метоксид натрия в таких растворителях, как диметилформамид, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид.
Раскрытие оксиранового кольца осуществляют с помощью цианида. Предпочтительно в качестве цианида используют цианид калия или натрия.
Отщепление кеталя может быть осуществлено обычным способом с помощью кислот в подходящих растворителях. Примерами являются соляная кислота, серная кислота и тому подобное в спиртах, кетонах (например, в ацетоне), этилацетате и тому подобном, возможно, смешанным с водой.
В заключение, изобретение относится к синтезу соединений формулы II, где R1 является CH3, R2 является OH и R3 является CH2CN, характеризующемуся тем, что, исходя из соединения формулы V, путем использования вышеописанного способа, через ацетализацию соединения формулы II в соединении формулы I, которое превращается в соответствии с вышеописанным методом в соединение формулы II, где R1 является CH3, R2 является OH и R3 является CH2CN.
Изобретение проиллюстрировано далее следующими примерами.
Пример 1
(+)-5 α -Гидрокси-7а β -метил-4 α -[7,7- (диметилпропилендиокси)-3-оксооктил]-2,3, 3а α 4,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-инден-1-он
1,2-Дибромметан (3,2 г) добавляют к смеси 19,6 г магниевых стружек и 105 мл сухого этилового эфира при 22oC. После начала реакции температура поднимается приблизительно до 32oC и происходит выделение газа. Смесь перемешивают в течение еще 30 мин. Смесь 17,5 г 5-хлор-2-пентанонеопентилацеталя и 3,2 г 1,2- дибромметана добавляют в реакционную смесь в течение приблизительно 30 мин при медленном перемешивании. Температуру доводят до кипения (приблизительно 36oC). Смесь перемешивают в течение еще 15 мин. Смесь 132,7 г 5-хлор-2-пентаноне- опентилацеталя и 105 мл тетрагидрофурана добавляют в реакционную смесь в течение приблизительно 2 ч, так чтобы реакционная смесь продолжает кипеть. Реакционную смесь перемешивают без нагревания до тех пор, пока температура не понижается вновь. 400 мл тетрагидрофурана добавляют в реакционную смесь в течение приблизительно 1 ч. Смесь Гриньяра нагревают в течение еще 3 ч до кипения и охлаждают до 20oC. Избыток магния удаляют и определяют молярность раствора Гриньяра.
(+)-5 α -Гидрокси-7а β -метил-4 α -[7,7- (диметилпропилендиокси)-3-оксооктил]-2,3, 3а α 4,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-инден-1-он
1,2-Дибромметан (3,2 г) добавляют к смеси 19,6 г магниевых стружек и 105 мл сухого этилового эфира при 22oC. После начала реакции температура поднимается приблизительно до 32oC и происходит выделение газа. Смесь перемешивают в течение еще 30 мин. Смесь 17,5 г 5-хлор-2-пентанонеопентилацеталя и 3,2 г 1,2- дибромметана добавляют в реакционную смесь в течение приблизительно 30 мин при медленном перемешивании. Температуру доводят до кипения (приблизительно 36oC). Смесь перемешивают в течение еще 15 мин. Смесь 132,7 г 5-хлор-2-пентаноне- опентилацеталя и 105 мл тетрагидрофурана добавляют в реакционную смесь в течение приблизительно 2 ч, так чтобы реакционная смесь продолжает кипеть. Реакционную смесь перемешивают без нагревания до тех пор, пока температура не понижается вновь. 400 мл тетрагидрофурана добавляют в реакционную смесь в течение приблизительно 1 ч. Смесь Гриньяра нагревают в течение еще 3 ч до кипения и охлаждают до 20oC. Избыток магния удаляют и определяют молярность раствора Гриньяра.
750 мл 0,8 М раствора хлорида 2-пентаноннеопентилацеталь-5-магния в тетрагидрофуране добавляют к суспензии 126,7 г лактона (+)-5 α -гидрокси-7a β -метил-2,3,3а α ,4,5,6,7,7а-октагидро-1Н-инден- 1-он-4 α -(3-пропионовой кислоты) (USP 4784953, включен в качестве ссылки) при -30oC в течение приблизительно 2 ч. Перемешивают в течение еще 90 мин при -30oC. Реакционную смесь добавляют к раствору 525 г хлорида аммония в 525 мл воды при 0oC в течение 1 ч. К данной смеси добавляют 550 мл воды. Тетрагидрофуран отгоняют под вакуумом при добавлении воды, посредством чего pH возрастает до 7,7. При 50oC добавляют 840 мл толуола и после 30 мин перемешивания слои разделяют. Слой толуола промывают при 50oC водой и 0,1% пиридина и в слой толуола, перемешиваемый в течение 30 мин при 20oC, добавляют 20 г сульфата натрия. Суспензию отфильтровывают и к фильтрату добавляют 0,1% (по объему) пиридина. После высушивания остатка определяют массу нетто раствора в толуоле.
Пример 2
(+)-3,3-(Диметилпропилендиокси)-4,5-секоэстр-9-ен-5.17-дион
72 г газообразного хлора вводят в раствор 236 г (+)-5 α -гидрокси-7a β -метил-4 α -[7,7-(диметилпропилендиокси)-3- оксо-октил]-2,3,3a α 4,5,6,7,7а-октагидро-1Н-инден-1-она в 1500 мл толуола и 285 мл пиридина при 0oC в течение от 7 до 8 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение еще одного часа при 0oC. Реакционную смесь вливают в раствор 274 г сульфита натрия и 228 г карбоната натрия в 2500 мл воды. Слои разделяют и слой толуола промывают водой. Раствор 246 г гидроксида калия в 345 мл воды и 810 мл метанола добавляют к раствору в толуоле. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч при 65oC. После охлаждения до 50oC слои разделяют, и слой толуола промывают при 50oC, используя 50%-ный раствор метанола, а после этого - воду. К раствору в толуоле добавляют 375 мл пиридина и раствор выпаривают досуха. К высушиваемому остатку добавляют 1100 мл этанола и 4 мл пиридина и данную смесь кипятят в течение 50 мин. После охлаждения до 40oC раствор обрабатывают активированным углем (Norit). После фильтрации раствор в этаноле используют как таковой.
(+)-3,3-(Диметилпропилендиокси)-4,5-секоэстр-9-ен-5.17-дион
72 г газообразного хлора вводят в раствор 236 г (+)-5 α -гидрокси-7a β -метил-4 α -[7,7-(диметилпропилендиокси)-3- оксо-октил]-2,3,3a α 4,5,6,7,7а-октагидро-1Н-инден-1-она в 1500 мл толуола и 285 мл пиридина при 0oC в течение от 7 до 8 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение еще одного часа при 0oC. Реакционную смесь вливают в раствор 274 г сульфита натрия и 228 г карбоната натрия в 2500 мл воды. Слои разделяют и слой толуола промывают водой. Раствор 246 г гидроксида калия в 345 мл воды и 810 мл метанола добавляют к раствору в толуоле. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч при 65oC. После охлаждения до 50oC слои разделяют, и слой толуола промывают при 50oC, используя 50%-ный раствор метанола, а после этого - воду. К раствору в толуоле добавляют 375 мл пиридина и раствор выпаривают досуха. К высушиваемому остатку добавляют 1100 мл этанола и 4 мл пиридина и данную смесь кипятят в течение 50 мин. После охлаждения до 40oC раствор обрабатывают активированным углем (Norit). После фильтрации раствор в этаноле используют как таковой.
Пример 3
Эстра-4,9-диен-3,17-диен-дион
Раствор 100 г (+)-3,3-диметилпропилендиокси-4,5-секоэстр-9-ен-5,17-дион и 18,7 мл 2H соляной кислоты в 500 мл ацетона перемешивают в атмосфере азота в течение 2,5 ч при 23oC. Раствор 4,5 г ацетата натрия в 1120 мл воды добавляют к реакционной смеси. Ацетон отгоняют, посредством чего объем поддерживают тем же при добавлении воды. 5%-ный хлорид натрия (по объему) и 200 мл толуола добавляют при 50oC. Слои разделяют и водный слой экстрагируют добавлением толуола. Отобранные экстракты толуола промывают 5%-ным раствором хлорида натрия и выпаривают до объема 500 мл. Данный раствор используют в следующей стадии.
Эстра-4,9-диен-3,17-диен-дион
Раствор 100 г (+)-3,3-диметилпропилендиокси-4,5-секоэстр-9-ен-5,17-дион и 18,7 мл 2H соляной кислоты в 500 мл ацетона перемешивают в атмосфере азота в течение 2,5 ч при 23oC. Раствор 4,5 г ацетата натрия в 1120 мл воды добавляют к реакционной смеси. Ацетон отгоняют, посредством чего объем поддерживают тем же при добавлении воды. 5%-ный хлорид натрия (по объему) и 200 мл толуола добавляют при 50oC. Слои разделяют и водный слой экстрагируют добавлением толуола. Отобранные экстракты толуола промывают 5%-ным раствором хлорида натрия и выпаривают до объема 500 мл. Данный раствор используют в следующей стадии.
Раствор (+)-4,5-секоэстр-9-ен-3,5,17-триона в толуоле добавляют к суспензии 8 г трет-бутилата калия в 240 мл толуола и 77 мл трет-бутанола в атмосфере азота при 18oC. К реакционной смеси добавляют 8 мл уксусной кислоты с последующим добавлением 768 мл воды. Слои разделяют, и слой толуола промывают 5%-ным раствором хлорида натрия. Раствор в толуоле выпаривают до объема 175 мл и добавляют 440 мл гексана. Суспензию кипятят в течение 30 мин. После охлаждения ее перемешивают в течение 2 ч при 0oC. После фильтрования и высушивания получают 66 г неочищенного эстра-4,9-диен-3,17-диона, после очистки посредством колонки с силикагелем и кристаллизации из смеси этилацетата и гексана получают 40 г чистого эстра-4,9-диен-3,17-диона.
Пример 4
3,3-Этиленкеталь эстра-5(10), 9(11)-диен-3,17- диона
Смесь 500 мл циклогексана,183 мл триэтилорформиата, 92 мл этиленгликоля и 0,9 г п-толуолсульфокислоты перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и после этого нагревают до кипения. Образовавшийся этанол отгоняют совместно с циклогексаном, тогда как объем поддерживают путем постоянного добавления циклогексана. После 4,5 ч остаток циклогексана отгоняют и 1 экв. остатка добавляют как таковой в качестве поглотителя воды в атмосфере азота к 1 г эстра-4,9-диен-3,17-диона, 0,1 экв. хлористого водорода в диоксане и 1,5 экв. этиленгликоля в 15 мл диметоксиэтана при -10oC. Через 75 мин реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Кристаллическую массу отфильтровывают после 15 мин высушивания, промывают водой и высушивают под вакуумом, после чего получают 1,1 г 3,3-этиленкеталя эстра-5 (10), 9 (II)-диен-3,17-диона. После кристаллизации из этанола получают 1 г продукта, обладающего чистотой выше, чем 97%.
3,3-Этиленкеталь эстра-5(10), 9(11)-диен-3,17- диона
Смесь 500 мл циклогексана,183 мл триэтилорформиата, 92 мл этиленгликоля и 0,9 г п-толуолсульфокислоты перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и после этого нагревают до кипения. Образовавшийся этанол отгоняют совместно с циклогексаном, тогда как объем поддерживают путем постоянного добавления циклогексана. После 4,5 ч остаток циклогексана отгоняют и 1 экв. остатка добавляют как таковой в качестве поглотителя воды в атмосфере азота к 1 г эстра-4,9-диен-3,17-диона, 0,1 экв. хлористого водорода в диоксане и 1,5 экв. этиленгликоля в 15 мл диметоксиэтана при -10oC. Через 75 мин реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Кристаллическую массу отфильтровывают после 15 мин высушивания, промывают водой и высушивают под вакуумом, после чего получают 1,1 г 3,3-этиленкеталя эстра-5 (10), 9 (II)-диен-3,17-диона. После кристаллизации из этанола получают 1 г продукта, обладающего чистотой выше, чем 97%.
Пример 5
3-Этиленкеталь 17 β-спиро-1',2'-оксиранэстра-5 (10), 9(11) - диен-3-она
т-Бутилат (32,7 г) добавляют к раствору 30,0 г 3-этиленкеталя эстра-5(10), 9(11)-диен-3,17-диона и 42,2 г иодида триметилсульфония в 300 мл диметилформамида при температуре ≤ 35oС. Смесь перемешивают при приблизительно 30oC в течение 75 мин, после чего реакционную смесь медленно вливают в 2,7 л воды. Водный слой трижды экстрагируют добавлением 300 мл этилацетата. Органический слой промывают водой, выпаривают досуха и высушивают под вакуумом при 50oC, что дает 29,8 г 3-этиленкеталя 17 β спиро-1',2'-оксиранэстра-5(10),9(11)-диен-3-она.
3-Этиленкеталь 17 β-спиро-1',2'-оксиранэстра-5 (10), 9(11) - диен-3-она
т-Бутилат (32,7 г) добавляют к раствору 30,0 г 3-этиленкеталя эстра-5(10), 9(11)-диен-3,17-диона и 42,2 г иодида триметилсульфония в 300 мл диметилформамида при температуре ≤ 35oС. Смесь перемешивают при приблизительно 30oC в течение 75 мин, после чего реакционную смесь медленно вливают в 2,7 л воды. Водный слой трижды экстрагируют добавлением 300 мл этилацетата. Органический слой промывают водой, выпаривают досуха и высушивают под вакуумом при 50oC, что дает 29,8 г 3-этиленкеталя 17 β спиро-1',2'-оксиранэстра-5(10),9(11)-диен-3-она.
Пример 6
3-Этиленкеталь 17 α -циaнoмeтил-17 β гидpoкcиэcтpa-5(10), 9(11)-диен-3-она
Раствор 64,5 г цианида калия в 120 мл воды добавляют к раствору 25,8 г 3-этиленкеталя 17 β -спиро-1,2 оксиранэстра-5(10), 9(11)-диен-3-она в 645 мл этанола. Смесь перемешивают в течение 5 ч при 25oC, после чего медленно добавляют 650 мл воды. Смесь оставляют стоять в течение 15 ч, после чего прозрачный раствор декантируют от маслянистого остатка. Маслянистый остаток растворяют в 150 мл этилацетата, после чего органический раствор промывают водой и выпаривают досуха, что дает 20,2 г 3-этиленкеталя 17 α цианометил-17 β -гидроксиэстра-5(10),9(11)-диен-3-она.
3-Этиленкеталь 17 α -циaнoмeтил-17 β гидpoкcиэcтpa-5(10), 9(11)-диен-3-она
Раствор 64,5 г цианида калия в 120 мл воды добавляют к раствору 25,8 г 3-этиленкеталя 17 β -спиро-1,2 оксиранэстра-5(10), 9(11)-диен-3-она в 645 мл этанола. Смесь перемешивают в течение 5 ч при 25oC, после чего медленно добавляют 650 мл воды. Смесь оставляют стоять в течение 15 ч, после чего прозрачный раствор декантируют от маслянистого остатка. Маслянистый остаток растворяют в 150 мл этилацетата, после чего органический раствор промывают водой и выпаривают досуха, что дает 20,2 г 3-этиленкеталя 17 α цианометил-17 β -гидроксиэстра-5(10),9(11)-диен-3-она.
Пример 7
17 α -Цианометил-17 β -гидроксиэстра-4,9-диен-3-он (диеногест)
Соляную кислоту (11,0 мл) добавляют к раствору 17,0 г 3-этиленкеталя 17 α цианометил-17 β -гидроксиэстра-5 (10),9(11)-диен-3-она в 362 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 25oC, после чего смесь нейтрализуют с помощью 20,8 мл триэтиламина и добавляют 110 мл воды. Ацетон (320 мл) отгоняют и после охлаждения до 20oC кристаллы отфильтровывают и высушивают под вакуумом при 50oC, что дает 13,0 г неочищенного l7 α -цианометил-17 β -гидроксиэстра-4,9-диен-3-она. Неочищенный продукт выкристаллизовывают дважды из ацетона, что дает 7,4 г 17 α -цианометил- анометил-17 β гидроксиэстра-4,9-диен-3-она, обладающего чистотой ≥ 98%.
17 α -Цианометил-17 β -гидроксиэстра-4,9-диен-3-он (диеногест)
Соляную кислоту (11,0 мл) добавляют к раствору 17,0 г 3-этиленкеталя 17 α цианометил-17 β -гидроксиэстра-5 (10),9(11)-диен-3-она в 362 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 25oC, после чего смесь нейтрализуют с помощью 20,8 мл триэтиламина и добавляют 110 мл воды. Ацетон (320 мл) отгоняют и после охлаждения до 20oC кристаллы отфильтровывают и высушивают под вакуумом при 50oC, что дает 13,0 г неочищенного l7 α -цианометил-17 β -гидроксиэстра-4,9-диен-3-она. Неочищенный продукт выкристаллизовывают дважды из ацетона, что дает 7,4 г 17 α -цианометил- анометил-17 β гидроксиэстра-4,9-диен-3-она, обладающего чистотой ≥ 98%.
Claims (6)
1. Способ получения кеталя стероидного производного общей формулы I
где R1 является CH3 или C2H5;
R2 является OH;
R3 является H, CH3 или CH2CN или R2 и R3 вместе являются O;
R4 является (2 - 5 C) алкиленом,
отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1, R2 и R3 имеют ранее приведенные значения,
обрабатывают в присутствии ортоэфира формулы III
где R4 является (2 - 5 C) алкиленом,
или ортоэфира формулы IV
где R4 имеет ранее указанное значение,
или их смеси спиртом, соответствующим общей формуле
HOR4OH,
где R4 имеет ранее приведенное значение.
где R1 является CH3 или C2H5;
R2 является OH;
R3 является H, CH3 или CH2CN или R2 и R3 вместе являются O;
R4 является (2 - 5 C) алкиленом,
отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1, R2 и R3 имеют ранее приведенные значения,
обрабатывают в присутствии ортоэфира формулы III
где R4 является (2 - 5 C) алкиленом,
или ортоэфира формулы IV
где R4 имеет ранее указанное значение,
или их смеси спиртом, соответствующим общей формуле
HOR4OH,
где R4 имеет ранее приведенное значение.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 является CH3, R2 и R3 вместе являются O и R4 является -CH2-CH2-.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что ортоэфиром является 2,21-[1,2-этандиилбис(окси)]бис-1,3-диоксолан.
4. Способ получения соединения формулы I, где R1, R2, R3 и R4 имеют ранее приведенные значения, отличающийся тем, что: а) соединение общей формулы V
где R1, R2 и R3 имеют ранее приведенные значения,
конденсируют с соединением формулы
CH3-C(OR4O)-(CH2)3-XHal,
где R4 имеет ранее приведенные значения;
Hal - атом хлора, брома или йода;
X является атомом металла, в частности магния;
б) гидроксигруппу полученного продукта окисляют обычным способом; в) циклизуют в щелочных условиях; г) кеталь отщепляют в кислых условиях; д) после чего в щелочных условиях циклизуют с получением соединения формулы II, где R1, R2 и R3 имеют ранее приведенные значения; е) после чего полученный продукт обрабатывают в соответствии со способом, описанным в пп.1 - 3.
где R1, R2 и R3 имеют ранее приведенные значения,
конденсируют с соединением формулы
CH3-C(OR4O)-(CH2)3-XHal,
где R4 имеет ранее приведенные значения;
Hal - атом хлора, брома или йода;
X является атомом металла, в частности магния;
б) гидроксигруппу полученного продукта окисляют обычным способом; в) циклизуют в щелочных условиях; г) кеталь отщепляют в кислых условиях; д) после чего в щелочных условиях циклизуют с получением соединения формулы II, где R1, R2 и R3 имеют ранее приведенные значения; е) после чего полученный продукт обрабатывают в соответствии со способом, описанным в пп.1 - 3.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что R1 является CH3, и R2 и R3 вместе являются O.
6. Способ получения соединения общей формулы II, в которой R1 является CH3; R2 является OH и R3 является CH2CN, отличающийся тем, что исходя из соединения формулы V, в которой R1 является CH3 и R2 вместе с R3 являются O, получают соединение формулы I по п.5 с последующим превращением указанного соединения I в соединение формулы II путем превращения 17-кетогруппы продукта, полученного способом по п.2 или 3, в спирооксирановую группу, которая затем раскрывается путем обработки цианидом, с последующим отщеплением кеталевой группы полученного реакционного продукта в кислых условиях.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1001787 | 1995-11-30 | ||
| NL1001787 | 1995-11-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96123242A RU96123242A (ru) | 1999-02-10 |
| RU2165430C2 true RU2165430C2 (ru) | 2001-04-20 |
Family
ID=19761947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96123242/04A RU2165430C2 (ru) | 1995-11-30 | 1996-11-29 | Способ получения кеталя стероидного производного, способы получения соединений |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5955622A (ru) |
| EP (1) | EP0776904B1 (ru) |
| JP (1) | JP3984315B2 (ru) |
| KR (1) | KR100430312B1 (ru) |
| CN (1) | CN1152847C (ru) |
| AR (1) | AR004813A1 (ru) |
| AT (1) | ATE190314T1 (ru) |
| AU (1) | AU713688B2 (ru) |
| CA (1) | CA2191397C (ru) |
| CZ (1) | CZ293396B6 (ru) |
| DE (1) | DE69606957T2 (ru) |
| DK (1) | DK0776904T3 (ru) |
| ES (1) | ES2145971T3 (ru) |
| GR (1) | GR3033527T3 (ru) |
| HU (1) | HUP9603296A3 (ru) |
| IL (1) | IL119649A (ru) |
| IN (1) | IN182807B (ru) |
| MX (1) | MX9605981A (ru) |
| NO (1) | NO307887B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ299836A (ru) |
| PL (1) | PL185112B1 (ru) |
| PT (1) | PT776904E (ru) |
| RU (1) | RU2165430C2 (ru) |
| TR (1) | TR199600944A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA969778B (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200611909A (en) * | 2004-08-04 | 2006-04-16 | Akzo Nobel Nv | Process for the preparation 2-substituted-derivatives of estrone and estradiol |
| TW200613316A (en) | 2004-08-26 | 2006-05-01 | Akzo Nobel Nv | Process for the preparation of estrone and/or estradiol-derivates |
| HUP0501132A2 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | 17-alpha-cyanomethyl-17betha-hydroxyestra-4,9-diene-3-one of high purity and process for its production |
| ITMI20062504A1 (it) | 2006-12-22 | 2008-06-23 | Antibioticos Spa | Procedimento per la preparazione di 17alfa-cianometil-17beta-idrossi steroidi |
| US8673968B2 (en) * | 2009-04-06 | 2014-03-18 | Evestra, Inc. | Progesterone antagonists |
| WO2011132045A2 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Lupin Limited | Process for the preparation of dienogest substantially free of impurities |
| CN101863947A (zh) * | 2010-06-29 | 2010-10-20 | 沈阳药科大学 | 一种地诺孕素的合成方法 |
| CN102718828A (zh) * | 2011-03-30 | 2012-10-10 | 西藏海思科药业集团股份有限公司 | 一种地诺孕素的制备方法 |
| US9096641B2 (en) | 2013-06-05 | 2015-08-04 | Evestra, Inc. | Imidazolyl progesterone antagonists |
| CN104497088B (zh) * | 2014-12-30 | 2016-08-24 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法 |
| CN108997463B (zh) * | 2018-08-09 | 2021-05-14 | 四川理工学院 | 一种雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法 |
| CN112409434B (zh) * | 2020-11-27 | 2021-10-26 | 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 | 一种去氢孕酮的合成方法 |
| CN113861158B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-02-10 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法 |
| CN114409717B (zh) * | 2021-12-17 | 2023-03-17 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法 |
| CN114456223B (zh) * | 2022-01-24 | 2023-07-21 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 3-缩酮的合成方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE632347A (ru) * | ||||
| DE296931C (ru) | 1915-11-05 | 1917-03-06 | ||
| BE657260A (ru) * | 1962-03-06 | |||
| NL127071C (ru) * | 1964-12-31 | |||
| FR2201287A1 (en) * | 1972-09-27 | 1974-04-26 | Roussel Uclaf | Epoxidation using hexafluoroacetone hydroperoxide - for treatment of unsatd. cyclic cpds esp steroids |
| DE3113053A1 (de) * | 1981-04-01 | 1982-10-21 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung eines tricyclischen steroid-abbauprodukts |
| US4400524A (en) * | 1981-07-28 | 1983-08-23 | The Upjohn Company | Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals |
| DE3208432A1 (de) * | 1982-03-09 | 1983-09-15 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | Verfahren zur herstellung von 19-norandrostendion, zwischenprodukt des 19-norandrostendions und verfahren zu seiner herstellung |
| HU201091B (en) * | 1985-12-26 | 1990-09-28 | Mitsubishi Chem Ind | Process for producing gonatriene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| NZ232422A (en) * | 1989-02-16 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides |
| US5438134A (en) * | 1990-07-09 | 1995-08-01 | Jenapharm Gmbh | Process for the production of unsaturated 17 α-cyanomethyl-17 β-h |
| CA2100514C (en) * | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
| DK0712311T3 (da) * | 1993-08-04 | 1999-06-21 | Akzo Nobel Nv | Antiglucocorticoidsteroider til behandling af angstlidelser |
-
1996
- 1996-11-19 IL IL11964996A patent/IL119649A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 IN IN2069MA1996 patent/IN182807B/en unknown
- 1996-11-21 ZA ZA969778A patent/ZA969778B/xx unknown
- 1996-11-25 KR KR1019960057104A patent/KR100430312B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 TR TR96/00944A patent/TR199600944A1/xx unknown
- 1996-11-27 CA CA002191397A patent/CA2191397C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-27 NZ NZ299836A patent/NZ299836A/en unknown
- 1996-11-28 DK DK96203367T patent/DK0776904T3/da active
- 1996-11-28 DE DE69606957T patent/DE69606957T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 PL PL96317248A patent/PL185112B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 PT PT96203367T patent/PT776904E/pt unknown
- 1996-11-28 AT AT96203367T patent/ATE190314T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 ES ES96203367T patent/ES2145971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 AU AU74041/96A patent/AU713688B2/en not_active Ceased
- 1996-11-28 EP EP96203367A patent/EP0776904B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-29 NO NO965113A patent/NO307887B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 HU HU9603296A patent/HUP9603296A3/hu unknown
- 1996-11-29 AR ARP960105421A patent/AR004813A1/es active IP Right Grant
- 1996-11-29 CZ CZ19963504A patent/CZ293396B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 MX MX9605981A patent/MX9605981A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 JP JP32007996A patent/JP3984315B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-29 RU RU96123242/04A patent/RU2165430C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 CN CNB961217901A patent/CN1152847C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-05 US US09/129,250 patent/US5955622A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-04 US US09/224,987 patent/US6005124A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-29 GR GR20000401218T patent/GR3033527T3/el not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ШИШКИНА А.А. Хим.прир.соед., 1970, 6(1), 138 - 139. JJ. Brown, S. Bernstein. "Steroids", 8, 87, 1966. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2165430C2 (ru) | Способ получения кеталя стероидного производного, способы получения соединений | |
| JP3462515B2 (ja) | １７−スピロフラン−３′−イリデンステロイド | |
| RU2135514C1 (ru) | Производное 11-(фенилзамещенный)эстра-4,9-диена, способ его получения, фармацевтическая композиция | |
| AU2004217988C1 (en) | Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates | |
| US4921845A (en) | 11-arylsteroid compounds | |
| MXPA96005981A (en) | Method for the preparation of derived cetal deestero | |
| CA1297472C (en) | 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives | |
| KR100402636B1 (ko) | 17-스피로메틸렌락톤또는락톨기를갖는스테로이드 | |
| JP5430603B2 (ja) | ググルステロン及びググルステロールの製造方法 | |
| JPS6254317B2 (ru) | ||
| US5516922A (en) | Process for the preparation of 10(2-propynyl)estr-4-ene-3,17-dione | |
| RU2165938C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17β-ГИДРОКСИ-11β-[4-(ДИМЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-17α-(ПРОП-1-ИНИЛ)-ЭСТРА-4,9 -ДИЕН-3-ОНА | |
| US4031074A (en) | Process for the preparation of 11β-hydroxy-18-alkyl-estrane compounds | |
| US4331802A (en) | Organometallic reagents and their use in the synthesis of cardenolides and isocardenolides | |
| JPH04235997A (ja) | １０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070411 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091130 |