JP2001518891A - 新規な４−ハロゲン化ステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての用途並びに及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
新規な４−ハロゲン化ステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての用途並びに及びそれらを含有する製薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明の主題は、次式（Ｉ）：
（ここで、Ｘはハロゲン原子であり、Ｄは置換されていてよく且つ不飽和を有し得る五角形又は六角形の環の残基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ及びｎは明細書に記載した通りである）の化合物、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する薬剤組成物にある。
Description
【発明の詳細な説明】
新規な４−ハロゲン化ステロイド、それらの製造方法及び中間体、
それらの薬剤としての用途並びに及びそれらを含有する製薬組成物
本発明は、４−ハロゲン化ステロイド化合物、それらの製造方法、それらの薬
剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
骨粗鬆症は、無意識のうちに又は最小の障害に起因する場合に、脊椎又はその
周辺部の骨折を生じさせるのに充分な骨物質の定量的及ぴ定性的な減少を特徴と
する病状である。この疾病はその発端で多くの因子を有するが、女性の場合に骨
の損失又はオステオペニアにおいて支配的な因子を構成するのは閉経である。
このオステオペニアは、それ自体、海綿状骨の構造の希薄化及び変性によって
示され、その結果が骨格の脆弱性及び骨折の危険を増大させることである。骨の
損失は、卵巣機能の停止に起因する閉経後に強く増加し、６５才の年齢後に前の
年より毎年３〜５％の衰えとなる。
治療のためには、閉経後のホルモンの欠乏は、エストロゲンが骨質量を保存す
るのに主な役割を果たすホルモン復帰治療によって補うことができる。しかし、
長期間のエストロゲン療法は、ときとして生殖器にとって望ましくない効果（子
宮内膜過形成、乳癌など）を伴い、これが主たる欠点となり、その使用を制約さ
せている。
Ｉ．ジン他の“Ｓｔｅｒｏｉｄｓ”，６０（１９９５），ｐ．５１２−５１８
及びＧ．Ｍ．アンステッド他の“Ｓｔｅｒｏｉｄｓ”，６２（１９９６），ｐ．
２６８−３０３は、エストラジオール受容体に対して親和性を示すエストラジオ
ール誘導体を記載している。
従って、エストラジオール以外の解離したエストロゲン活性、即ち、骨のレベ
ルでエストロゲン活性を有するが、子宮内膜過形成活性をほとんど有しないか又
は全く有せず、また乳房腫瘍増殖活性も有しない化合物を見出すことが好都合で
ある。
従って、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）：｛ここで、
Ｒ1は水素原子、（ＣＨ2）m−Ａｒ、（ＣＯ）−Ａｒ、（ＣＨ2）m−Ａｌｋ又
は（ＣＯ）−Ａｌｋ基を表わし、
Ｒ2は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和炭化水
素から誘導される基を表わし、
Ｄは置換されていてよく及び不飽和を有し得る五角形又は六角形の環の残基を
表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わし、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＮＨから選択され、
ｎは２〜８の整数であり、
Ｒ3及びＲ4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、（ＣＨ2）m−Ａ
ｒ、（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又は（ＣＨ2）m−Ａｌｋ基を表わすか、或いは
Ｒ3とＲ4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は置
換された３〜１５員の芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の単環式又は多環式
複素環（酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個の追加の複素原子を含有し
得る）を形成し、
Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わし、
Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子と酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５
個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導さ
れる基を表わし、
Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は
環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わし、
Ａｒ、Ｈｅｔ又はＡｌｋ基は置換され又は非置換であってよく、
ｍは０、１、２又は３である｝
の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある。
ハロゲンとは、沃素、臭素、塩素又は弗素を意味する。
（ＣＨ2）mとは、次の意味：即ち、ｍが０に等しい場合の単結合、ＣＨ2、（
ＣＨ2）2及び（ＣＨ2）3を意味する。
６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす用語“Ａｒ”と
は、芳香族環式炭化水素の誘導体、例えばフェニル、ナフチル又はフェナントリ
ル基、或いはベンゼン環を含有する縮合二環式又は三環式炭化水素の誘導体、例
えばインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフ
ルオレニル基を意味する。接合はベンゼン環のレベルで行なわれる。好ましくは
それはフェニル基である。
１〜９個の炭素原子と酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１〜５個の複素
原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導される基を
表わす用語“Ｈｅｔ”とは、特に下記のものを表わす。
−複素環式単環式基、例えば、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チ
アゾリル、オキサゾリル、フラザニル、
ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリニル、チアゾリニル、トリアゾリル、テト
ラゾリル基、
−縮合複素環式基、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、イ
ソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリ
ジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリ
ニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル
、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル
、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノ
キサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピ
リミジニル基、或いは上記のような複素環式単環式基よりなる縮合多環式系、例
えばフロ［２，３−ｂ］ピロール又はチエノ［２，３−ｂ］フラン、
−飽和複素環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン。
−飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基
を表わす用語“Ａｌｋ”とは、非環式炭化水素の場合には、アルキル基、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、
ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメ
チルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル
、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチル、ノニル、２，
４−ジメチルヘプチル又はｎ−デシル、アルケニル基、例えばビニル、プロペニ
ル、イソプロペニル、アリル、２−メチルアリル、ブテニル又はイソブテニル、
或いはアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル又
はイソブチニル、並びに、環状基の場合には、シクロアルキル基、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を示す。
好ましくは、これはメチル及びエチル基である。ＣＯ−Ａｌｋとは、好ましく
は、ＣＯＣＨ3及びＣＯＥｔを意味し、またＣＯ−Ａｒとは好ましくはベンゾイ
ル基を意味し、ｍが０と異なるときは、（ＣＨ2）m−Ａｒは好ましくはベンジル
基である。
Ｒ3及びＲ4がそれらが結合している窒素原子と共に複素環を形成するときは、
それは、特に、随意に酸素及び窒素原子から選択される別の複素原子を含有し得
る単環式又は二環式の不飽和複素環、例えば、ピロリル、イミダゾリル、イン
ドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オ
キサゾリル、フラゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルから選択される複素環
であり、さらに詳しくは下記の飽和複素環である。
異なったＡｌｋ、Ａｒ及びＨｅｔ基並び上記の五角形又は六角形の環の残基が
置換されているときは、それらは特に下記の基により置換されていてよい。
−ハロゲン、即ち弗素、塩素、臭素又は沃素；アルコキシ、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ；アルキルチオ、
例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ
；アミノ、アルキルアミノ、例えばメチルアミノ又はエチルアミノ；ジアルキル
アミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ（これら
のジアルキルアミノ基は酸化された形であってもよい）；アミノアルキル、例え
ばアミノメチル又はアミノエチル；ジアルキルアミノアルキル、例えばジメチル
アミノメチル又はジメチルアミノエチル；ジアルキルアミノアルキルオキシ、、
例えばジメチルアミノエチルオキシ；アシル化されていてもよいヒドロキシル；
アシル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル：遊離の又はエ
ステル化されたカルボキシ、例えばアルコキシカルボニル、例えばメトキシカル
ボニル又はエトキシカルボニル；シアノ；トリフルオルメチル；アリール、例え
ばフェニル；アラルキル、例えばベンジルであり、これらのアルキル、アルケニ
ル又はアルキニル基それ自体は上記のようなハロゲン、アルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、アミノアルキル又はジアルキルアミノ基により置換されていても
よい。
もちろん、表現“置換された”とは、１個以上の同一又は異なった置換基が存
在できることを示す。（Ｈｅｔ）の場合には、置換基はＮＨ又は炭素原子のレベ
ル
にあり得る。
もちろん、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の意味は互いに独立している。
本発明は、当然に、式（Ｉ）の化合物の塩類、例えばアミン上で無機又は有機
酸により形成された塩類まで及ぶ。それは、下記の酸：塩酸、臭化水素酸、硝酸
、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸
、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、
アスコルビン酸、アルカンモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、プロパンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びアリールカルボン酸の一つであってよい。式（
Ｉ）の化合物が酸官能基を含有するときは、本発明は、アルカリ金属、アルカリ
土類金属又はアンモニウム（置換されていてもよい）の塩類まで及ぶ。
本発明のさらに特定の主題は、Ｄが次式：
（ここで、
Ｒ2は上記と同じ意味を有し、
Ｒ5はＯＨ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＨ2）m
−Ａｒ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又はＯ−（ＣＯ）−Ｈ
ｅｔ基を表わし且つＲ6は水素原子、置換された又は非置換の１〜６個の炭素原
子を含有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす（ｍ、Ａｌｋ、Ａ
ｒ及びＨｅｔは上で定義した通りである）か、或いは
Ｒ5とＲ6は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：
（ここで、Ｚは−（ＣＨ2）l−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）l'−基（ここで、
ｌは１〜４の整数であり、ｌ’は１又は２に等しい整数である）
の一つを形成するか、或いは
Ｒ5とＲ6は一緒になってオキソ基を形成する）
の五角形の環の残基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は
塩基との付加塩にある。
本発明のさらに特定の主題は、次の一般式(Ｉ')：
｛ここで、
Ｘ’は塩素又は臭素原子を表わし、
ｎ’は２〜５の整数であり、
Ｒ'3及びＲ'4は同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ'3とＲ'4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１５員の
飽和の単環式又は多環式基（酸素、硫黄及び窒素から選択される追加の複素原子
を含有し得る）の残基を形成し、
Ｒ'5びＲ'6はＲ5及びＲ6と同じ意味を有する｝
に相当する前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある
。
本発明のさらに特定の主題は、
Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置
換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或い
は
Ｒ'5とＲ'6が、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：
の環の一つを形成するか、或いは
Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する
一般式(Ｉ')に相当する前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との
付加塩にある。
本発明のさらに特別の主題は、
Ｘ’が塩素を表わし、
ｎ’が１又は２に等しく、
Ｒ'3及びＲ'4が同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ'3とＲ'4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、次式：
の飽和複素環を形成し、
Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置
換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或い
は
Ｒ'5及びＲ'6が、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：の環の一つを表わすか、或いは
Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する
一般式(Ｉ')に相当する前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との
付加塩にある。
本発明の特別の主題は、下記の化合物名：
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エト
キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エト
キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−ブロム−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル
］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−ブロム−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル
］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル
］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］
−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン
−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニ
ル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル
］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［５−（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］フ
ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−
（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（
１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−
（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５
（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５
（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［３−
（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，
５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［４−
（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５
（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［５−
（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，
３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ
］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（
５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキ
シ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’
（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキ
シ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’
（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポ
キシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２
’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［３−（１
−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキ
シ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’
（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［４−（１
−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］
−１７α−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ
ール、
４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ
オール
である上記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある。
さらに詳しくは、本発明の主題は、化合物名が
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
である上記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある。
また、本発明の主題は、上記の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次の一
般式（II）：
｛ここで、
Ｄ及びＲ2は上で定義した通りであり
Ｒ7は次式：
（ここで、ｎ、Ｙ、Ｒ3及びＲ4は上で定義した通りであり、Ｐは保護基であり、
Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の一つを表わす｝
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（III）：の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用さ
せて、一般式（Ｉ）の化合物に相当する次式（IV）：
の化合物を得、式（II）、（III）又は（IV）の化合物を、所望ならば及び要す
れば、下記の反応：
・Ｒ7が−Ｐｈ−ＹＨ基である化合物の保護、
・Ｒ7が−Ｐｈ−ＹＰ基である化合物の脱保護、
・Ｒ7が−Ｐｈ−ＹＨ基である化合物に式Ｈａｌl−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2（ここ
で、Ｈａｌ1及びＨａｌ2が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲンを表わ
す）の化合物を作用させて、Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化
合物を得ること、
・Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物に式Ｒ3−ＮＨ−Ｒ4の
化合物を作用させて、Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＮＲ3Ｒ4基である化合物
を得ること、
・Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物にハロゲン化物塩（Ｍ
−Ｈａｌ3）を作用させて、Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ3基である化
合物を得ること、
・３又は１７位のＯＨ基の保護、
・３又は１７位のＯＰ基の脱保護、
・３又は１７位のＯＨ基のアルキル化、
・３又は１７位のＯＨ基のアシル化、
・Ｄが前記の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になってオキソ基を
形成するときの還元剤の作用、
・Ｄが前記の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になってオキソ基を
形成する式（IV）の化合物に対する有機金属化合物の作用、
・Ｄが前記の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になってオキソ基を
形成する式（IV）の化合物に対するラクトン化剤の作用、
・Ｄが前記の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6がこれらを保持する炭素と
一緒になってＯ−（ＣＨ2）n−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときの二重結合の還元
剤の作用、
・Ｄが前記の五角形の環の残基を表わし且つＲ6が２〜６個の炭素原子を含有す
るアルケニル又はアルキニル基であるときの二重結合の還元剤の作用、
・一般式（II）の化合物の４位のハロゲン化、次いで環Ａの芳香族化、
・式（III）の化合物の環Ａの芳香族化、
・塩形成
の一つ以上に適当な順序で付することを特徴とする、前記の一般式（Ｉ）の化合
物の製造方法にある。
式（II）の化合物に対するハロゲン化剤、例えばＮ−ブロムスクシンイミド又
はＮ−クロルスタシンイミドの作用は、特にジメチルホルムアミドのような双極
性非プロトン性溶媒の存在下に実施される。
芳香族化反応、次いでけん化反応（塩基の作用）は、ヨーロッパ特許００９７
５７２に記載のような標準的な方法に従って実施される。好ましくは、無水酢酸
と臭化アセチルとの混合物が芳香族化剤として使用され、次いでメタノール中の
苛性ソーダのような塩基がけん化剤として使用される。
保護及び脱保護反応は、当業者に周知の標準的な方法である。全く完全な論評
が次の著作：「有機合成における保護基」Ｔ．Ｗ．グリーン、ジョンウイリー＆
ソンズ社（１９８１）に見出される。
保護基Ｐは、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、ベンジ
ル基、ＲCＲDＲEＳｉ基（ここで、ＲC、ＲD及びＲEは同一であっても異なってい
てもよく、互いに独立して、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
又はフェニル基を表わす）を表わす。特に、それは−Ｓｉ（Ｍｅ）2ＣＭｅ3又は
−Ｓｉ（Ｐｈ）2ＣＭｅ3基である。
一例として、Ｒ7＝Ｐｈ−ＯＰである式（II）、（III）又は（IV）の化合物或
いは３位のＯＨが保護されている（３−ＯＰ）式（IV）の化合物の脱保護反応は
、Ｐがメチル基であるときは、ジクロルメタン中のトリブロムボラン又はピリジ
ン中の塩酸の作用によって実施することができ、またＰがベンジル基であるとき
に脱保護反応は酢酸エチル中でパラジウム炭素の存在下に水素の作用により又は
トリフルオル酢酸の作用により実施することができ、さらにＰがｔ−ブチルジフ
エニルシリル基であるときに脱保護反応は弗化テトラブチルアンモニウムのテト
ラヒドロフラン溶液の作用により実施することができる。
Ｐがテトラヒドロピラニル基であるときは、脱保護反応は、アルコール溶媒中
で水性の酸の存在下に、好ましくはメタノール中の塩酸の作用によって実施され
る。
Ｒ7＝Ｐｈ−ＹＨである（II）、（III）又は（IV）の化合物に対する式Ｈａｌ1
−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2の化合物の作用は、特にＹ＝Ｏであるときは、アセトン
のような溶媒中で塩基の存在下に実施することができる。
Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物に対する式Ｒ3−ＮＨ
−Ｒ4の化合物の作用は、求核試薬の置換のための標準的な条件下で、特にテト
ラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下に実施される。
特に、Ｒ7がＰｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｃｌ基であるときのハロゲンの別のハロ
ゲンによる置換反応は、好ましくは、メチルエチルケトン中でＮａｌの作用によ
り実施される。
３又は１７位のＯＨ基のアルキル化又はアシル化反応は、当業者に周知の標準
的な方法によて実施される。
１７−ケト体の相当するアルコール（Ｒ5＝ＯＨ及びＲ6＝Ｈ）への還元は、標
準的な方法に従って、特にメタノール又はエタノール中の水素化硼素ナトリウム
のような水素化硼素アルカリの作用によって或いは四水素化アルミニウムリチウ
ムの作用によって実施される。
１７−ケト体に対する有機金属化合物の作用は、Ｄが前記の五角形の環の残基
を表わし、Ｒ5がヒドロキシルであり且つＲ6が置換されていてよいアルキル、ア
ルケニル又はアルキニル基を表わす式（IV）の化合物の取得を可能にさせる。
アルキル、アルケニル又はアルキニルの有機金属誘導体は、式ＡｌｋＭｇＨａ
ｌ（ここで、Ａｌｋは多くとも８個の炭素原予を含有するアルキル、アルケニル
又はアルキニル基を表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わす）のマグネシウム化合物
、式ＡｌｋＬｉ（ここで、Ａｌｋは多くとも８個の炭素原子を含有するアルキル
、アルケニル又はアルキニル基を表わす）のリチウム化合物から選択される。本
法の好ましい実施方法において、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは
臭素原子を表わす。反応は、好ましくは、塩化セリウムの存在下に行なわれる。
本法の好ましい実施方法において、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子、好ましく
は臭素原子を表わす。
１７−ケト体のラクトン化反応は、スチュアーツの方法（Ｇ．スチュアーツ及
びＬ−Ｌ．ヤオウアンの「合成」（１９８０）２８９を参照）に従って、特にテ
トラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物の存
在下にビスジメチルアミド燐酸アルキルの存在下に実施される。Ｒ6がアルケニ
ル若しくはアルキニルであり又はＲ5とＲ6がこれらを保持する炭素と一緒になっ
てＯ−（ＣＨ2）m'−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときの完全な又は部分的な還元
反応は、完全な態様ではパラジウム炭素のような触媒若しくはウイルキンソン試
薬のようなロジウム触媒の存在下に水素の作用によるか又は部分的な態様（アル
キニルがアルケニルになる）ではピリジン若しくはトリエチルアミンにより被毒
させたパラジウム担持硫酸バリウムのような被毒された触媒を作用させることに
よるかのいずれかにより実施することができる。
エステル化及び塩形成反応は、当業者に周知の一般的方法により実施される。
本発明のさらに特定の主題は、上記の式(Ｉ')の化合物を製造するにあたり、
次の一般式(II')：
｛ここで、
Ｒ'5及びＲ'6は上で定義した通りであり、
Ｒ'7は次式：
の一つを表わす｝
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式(III')：
の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用さ
せて、一般式（Ｉ'）の化合物に相当する次式(IV')：
の化合物を得、式(II')、（III'）又は(IV')の化合物を、所望ならば及び要すれ
ば、下記の反応：
・Ｒ'7が−Ｐｈ−ＯＨ基である化合物の保護、
・Ｒ'7が−Ｐｈ−ＯＰ基である化合物の脱保護、
・Ｒ'7が−Ｐｈ−ＯＨ基である化合物に式Ｈａｌ1−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2（ここ
で、Ｈａｌ1及びＨａｌ2が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲンを表わ
す）の化合物を作用させて、Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である
化合物を得ること、
・Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物に式Ｒ'3−ＮＨ−Ｒ'4
の化合物を作用させて、Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ'3Ｒ'4基である
化
合物を得ること、
・Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物にハロゲン化物塩（
Ｍ−Ｈａｌ3）を作用させて、Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ3基である
化合物を得ること、
・３又は１７位のＯＨ基の保護、
・３又は１７位のＯＰ基の脱保護、
・１７位のＯＨ基のアルキル化、
・１７位のＯＨ基のアシル化、
・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成するときの還元剤の作用、
・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式(IV')の化合物に対する有機
金属化合物の作用、
・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式(IV')の化合物に対するラク
トン化剤の作用、
・Ｒ'5とＲ'6がこれらを保持する炭素と一緒になってＯ−（ＣＨ2）l'−ＣＨ＝
ＣＨ−基を形成するときの二重結合の還元剤の作用、
・Ｒ'6が２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基であるとき
の二重結合の還元剤の作用、
・一般式(II')の化合物の４位のハロゲン化、次いで環Ａの芳香族化、
・式(III')の化合物の環Ａの芳香族化、
・塩形成
の一つ以上に適当な順序で付することを特徴とする、前記の一般式（Ｉ’）の化
合物の製造方法にある。
一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩
はエストロゲン活性、抗エストロゲン活性及び抗増殖活性を持っている。
これに基づいて、式（Ｉ）の化合物は、低フォルクリン症と結び付いた障害、
例えば無月経、月経困難症、反復性流産、月経前障害の治療に、ある種のエスト
ロゲン依存性病状、例えば前立腺の腺腫及び癌、乳房の癌及びそれらの転移の治
療に又は良性乳房腫瘍の治療に、抗子宮栄養剤として、並びに閉経又は閉経関連
症の復帰治療に使用することができる。
閉経と関連する徴候及び結果とは、より正確には、顔面紅潮、発汗、膣の萎縮
（ａｔｒｏｐｈｙ）及び乾き（ｄｒｙｎｅｓｓ）、尿の症状、長期間にわたって
は骨質量の低下及び骨折の危険の増大並びにエストロゲンにより提供される心臓
血管保護の損失を意味する。
しかして、特に、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又
は塩基との付加塩は、骨粗鬆症の予防又は治療に使用することができる。
また、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との
付加塩は人の骨粗鬆症の予防又は治療に使用することができる。
さらに、それらは、二次的な骨粗鬆症（例えば、不動化と関連したコルチゾン
関係骨粗鬆症）の予防又は治療に使用することができる。
一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩
は、特に、解離したエストロゲン活性を持っている。
「解離したエストロゲン活性」とは、骨のレベルではエストロゲン活性を明ら
かに示すが、子宮のレベルでは最低の活性しか示さず、従って子宮内膜の増殖を
もたらさないような活性（エストラジオールの活性よりもはるかに低い活性）を
意味する。
さらに、本発明の化合物は、下記の利点を有する。
・それらは、乳房のレベルで抗エストロゲン活性を示す。エストラジオールと
は反対に、それらは、ヒト乳房腫瘍細胞の増殖を刺激せず、その増殖を抑止さえ
し得る。従って、本発明の化合物は、乳癌の危険にさらされ（家系履歴）、従っ
てエストラジオールを使用する復帰治療から外れる女性の閉経を治療するのに特
に有益である。
それらはまた乳癌の治療に使用することができる。
・それらは、エストラジオールにより誘発されるレベルに等しいレベルまで血清
コレステロールレベルを低下させる。従って、それらは心臓血管の保護を強化さ
せる。
・最後に、本発明に従う化合物は、子宮レベルでエストロゲン活性を有しない。
このことは、それらを黄体ホルモン様化合物と併用投与することを要求しない。
従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸
又は塩基との付加塩よりなる薬剤に関する。
さらに詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸又は塩基との付加塩よりなる骨粗鬆症の予防又は治療のための薬剤に関
する。
特に、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又
は塩基との付加塩よりなる、子宮に対するエストロゲン活性をほとんど示さず又
は全く示さない、骨粗鬆症の予防又は治療のための薬剤に関する。
本発明は、上記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物
まで及ぶ。
式（１）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩は、
消化器経路で、非経口的に又は局所的に、例えば皮下経路で投与することができ
る。それらは、無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、ペッサリー、
注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル、微小球、インプラント、膣内リング、パ
ッチの形態で提供できる。これらは通常の方法により製剤化される。
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター
、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合する
ことができる。
通常の薬用量は、治療すべき疾病及び投与経路によって変わる。それは、例え
ば成人について経口投与で１日当たり１〜１０００ｍｇであってよい。
式（II）又は(II')の化合物は、次の特許：ＥＰ−Ｂ−００５７１１５に記載
されている既知の化合物である。
また、Ｒ7又はＲ'7が
である式（II）又は(II')の化合物は、次式（IIａ）又は(IIａ')：（ここで、Ｄ、Ｒ2、Ｒ'5及びＲ'6は上で定義した通りであり、Ｋはケトン官能
基
の保護基を表わす）
の化合物に式Ｈａｌ−（ＣＨ2）n−ＨａｌのＯ−アルキル化剤を作用させ、次い
で同様にケトンを遊離化できる脱水剤を作用させることからなる方法から形成さ
せることができる。
また、式（II）又は(II'ａ)の化合物は、既知の化合物であり、次の特許：米
国特許第５，０４３，３３２号に記載されている。
また、本発明の主題は、中間体化合物としての、式(III)、(III')、（IV）及
び式（IV'）の化合物にある。
以下に示す実施例は、本発明を例示するもであって、それを何ら制限するもの
ではない。
実施例に記載する溶媒は、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）、ＴＥＡ（トリエチルア
ミン）、ＣＨ2Ｃｌ2（ジクロルメタン）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム），ＭｅＯ
Ｈ（メタノール）、ＮＨ4ＯＨ（水酸化アンモニウム）及びｉＰｒＯＨ（イソプ
ロピルアルコール）である。例１
：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル
）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン工程Ａ
：１１β−［４−（２−ブロムエトキシ）フェニル］エストラ−４，９−
ジエン−３，１７−ジオン
Ａ）Ｏ−アルキル化
８．０ｇの５α−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ
−９−エン−３，１７−ジオンの環状３−（１，２−エタンジイルアセタール）
を不活性雰囲気下に８０ｍｌの９９％１，２−ジブロムエタンに溶解し、２１ｍ
ｌの５０％苛性ソーダ液、０．８００ｇの臭化テトラブチルアンモニウムを添加
し、１時間攪拌還流する。
ｂ）酸加水分解
９３ｍｌの６Ｍ塩酸を周囲温度で添加し、４５分間攪拌し、次いで抽出し、洗
浄し、乾燥し、減圧下に粗生成物（１３．１７ｇ）が得られるまで減圧下に乾燥
する。これを５０ｍｌのジクロルメタン／５０ｍｌのイソプロピルエーテル混合
物から再結晶する。５．９６ｇ＋７．０ｇの純粋な所期化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ（７０／３０）＝０．４５）。
Ｍｐ＝２０８℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
１７３５ｃｍ-1 ：１７−ケト
１６５８及び１６０９ｃｍ-1 ：共役ケトン
１５８３及び１５０９ ：芳香族工程Ｂ
：１１β−［４−（２−ブロムエトキシ）フェニル］−４−クロルエスト
ラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（４位にＣｌの導入）
５．０２５ｇの工程Ａで得た化合物を６７ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解
してなる溶液に不活性雰囲気下に６０℃で１．８６ｇのＮ−クロルスクシンイミ
ドを添加し、１０分間撹拌する。塩水を添加し、次いで抽出し、乾燥し、減圧下
に粗生成物（ｍ＝８．１４９ｇ）が得られるまで蒸発させる。これをシリカでク
ロマトグラフィーし、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０／４０）で溶離
することにより精製し、５．４３ｇの純粋な所期の化合物を得た。
（Ｒｆ：エッセンスＧ／ＡｃＯＥｔ（６０／４０）＝０．３５）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
１７３６ｃｍ-1 ：１７−ケト
１６７７ｃｍ-1 ：共役ケトン
１６０９、１５８２、１５５０及び１５０９ｃｍ-1：Ｃ＝Ｃ及び芳香族工程Ｃ
：１１β−［４−（２−ブロムエトキシ）フェニル］−４−クロル−３−
ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
ａ）芳香族化
４．７ｇの工程Ｂで得た化合物を５０ｍｌのジクロルメタン／シリポライトに
溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に周囲温度で、反応媒体を冷却しながら、４
．７ｍｌの無水酢酸及び４．７ｍｌの臭化アセチルを添加し、５時間３０分撹拌
する。
ｂ）フェノール酢酸エステルのけん化
ジクロルメタンを減圧下に周囲温度で蒸発させた後、反応媒体を冷却しながら
テトラヒドロフランを不活性雰囲気下に添加し、４７ｍｌのメタノール、次いで
４７ｍｌの苛性ソーダ液を添加し、周囲温度で１時間撹拌する。塩酸で酸性化し
た後、抽出し、次いで洗浄し、乾燥し、減圧下に粗生成物（ｍ＝４．８４ｇ）が
得られるまで蒸発させる。これをシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサ
ン／酢酸エチル混合物（７０／３０）で溶離することによって精製する。４．３
７ｇの所期の化合物を得た。
（Ｒｆ：エッセンスＧ／ＡｃＯＥｔ（７０／３０）＝０．１８）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３５３７ｃｍ-1 ：フェノール性ＯＨ
１７３３ｃｍ-1 ：１７−ケト
１６０９、１５８０、１５１１及び１４８１ｃｍ-1 ：芳香族工程Ｄ
：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−（２−ヨードエトキシ）
フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（沃素化）
４．１１ｇの工程Ｃで製造した臭素化誘導体を８０ｍｌのメチルエチルケトン
に溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に周囲温度で２．４４ｇの沃化ナトリウム
を添加し、終夜撹拌還流する。水を添加し、次いで抽出し、乾燥し、減圧下に４
．１８４ｇの所期の粗生成物が得られるまで蒸発させる。
（Ｒｆ：メタノール／水（９０／１０）＝０．３０）。工程Ｅ
：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ン（ピペリジンによる沃素の置換）
１．２８４ｇの工程Ｄで得た沃素化誘導体を２４ｍｌのテトラヒドロフラン場
シリポライトに不活性雰囲気下に周囲温度で溶解し、１．３５ｍｌのピペリジン
を添加し、反応媒体を１時間３０分加熱還流する。減圧下に周囲温度でテトラヒ
ドロフランを蒸発させた後、水と酢酸エチルを添加し、次いで洗浄し、乾燥し、
減圧下に１．１８５ｇの粗製のアミノ誘導体が得られるまで蒸発させた。これを
シリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル／トリエチルアミン混合物（９５／
５）で溶離することにより精製する。１．０３９ｇの所期の純生成物が得られた
。
（Ｒｆ：酢酸エチル／ＴＥＡ（９５／５）＝０．２０）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４５ｐｐｍ（ｓ）：１８位のＣＨ3；２．４８ｐｐｍ：環状の−ＣＨ2−Ｎ
；２．７１（ｔ）：鎖のＣＨ2−Ｎ；３．９９ｐｐｍ（ｔ）：ＣＨ2−ＯＡｒ；３
．９９ｐｐｍ：Ｈ11；６．６３ｐｐｍ：Ｈ2；６．８１ｐｐｍ：Ｈ1；６．６０ｐ
ｐｍ：Ａｒ−Ｏ；６．９１ｐｐｍ：Ａｒ−Ｃ例２
：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル
）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
例１の工程Ｅにおけるようにするが、ただし例１の工程で得た６ｇの沃素化誘
導体、６０ｍｌのテトラヒドロフラン／シリポライト及び４．６ｍｌのピロリジ
ンより出発して、操作を実施する。
４．２ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（８０／２０）＝０．２４）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４５ｐｐｍ（ｓ）：１８位のＣＨ3；１．７８（ｍ）：Ｎのβ位のＣＨ2；
２．５９ｐｐｍ（ｍ）：Ｎのα位のＣＨ2；２．８４（ｔ）：鎖のＣＨ2−Ｎ；３
．９８ｐｐｍ（ｔ）：ＣＨ2−ＯＡｒ；３．９８ｐｐｍ（ｔ）：Ｈ11、鎖のＣＨ2
−Ｏ；６．６２ｐｐｍ：Ｈ2；６．８１ｐｐｍ：Ｈ2；６．６２ｐｐｍ：Ａｒ−Ｏ
；６．９１ｐｐｍ：Ａｒ−Ｃ例３
：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）
エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
例１の工程Ｅにおけるようにするが、ただし例１の工程Ｄで得た１．２ｇの沃
素化誘導体、２５ｍｌのテトラヒドロフラン／シリポライト及び１ｍｌのジエチ
ルアミンより出発して、操作を実施する。
０．６８８ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９５／５）＝０．２２）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４５ｐｐｍ（ｓ）：１８位のＣＨ3；１．０３ｐｐｍ（ｔ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ 3
；２．６０ｐｐｍ（ｑ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ3；２．８１ｐｐｍ（ｔ）：鎖
のＣＨ2−Ｎ；３．９３ｐｐｍ（ｔ）：ＣＨ2−ＯＡｒ；４．００ｐｐｍ（ｔ）：
Ｈ11
；６．６３ｐｐｍ：Ｈ2；６ ８２ｐｐｍ：Ｈ1；６．６３ｐｐｍ：Ａｒ−Ｏ；
６．９１ｐｐｍ：Ａｒ−Ｃ例４
：４−ブロム−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル
）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン工程Ａ
：１１β−［４−（２−クロルエトキシ）フェニル］エストラ−４，９−
ジエン−３，１７−ジオン（Ｏ−アルキル化）
５ｇの１１β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，
１７−ジオンを５０ｍｌのアセトンに加えてなる懸濁液に、７．９ｍｌ（×２）
の１−ブロム−２−クロルエタン、次いで６ｍｌの５０％苛性ソーダ液及び５０
０ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウムを添加する。混合物を４時間還流させる
。水を添加し、次いで抽出し、乾燥し、減圧下に粗生成物が得られるまで蒸発さ
せ、これをエーテルで精製する。
５．４５ｇの所期の化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン（９０／１０）＝０．８２）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．５８ ３Ｈ（ｓ）：１８位のＣＨ3；３．８０ ２Ｈ（ｔ）：ＣＨ 2Ｃｌ；
４．２８ ２Ｈ（ｔ）：ＣＨ2 Ｏ；４．４９ １Ｈ（ｄ）：Ｈ11；５．８０ １
Ｈ（ｓ）：Ｈ4；６．８２ ２Ｈ（ｄ）：２Ｈ芳香族；７．０８ ２Ｈ（ｄ）：
Ｈ芳香族工程Ｂ
：４−ブロム−１１β−［４−（２−クロルエトキシ）フェニル］エスト
ラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（４位にＢｒの導入）
５．３５ｇの工程Ａの化合物を７０ｍｌのジメチルホルムアミドに加えてなる
懸濁液に２．４３ｇのＮ−ブロムスクシンイミド溶液を窒素雰囲気下に添加する
。周囲温度で２時間撹拌した後、２００ｍｌの酢酸エチル及び４００ｍのＮａＣ
ｌ飽和水を添加し、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に８ｇの粗生成物が
得られるまで蒸発させ、これをクロマトグラフィーし、ジクロルメタン／アセト
ン混合物（９８／２）で溶離することによって精製する。４．６６ｇの所期の純
化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン（９５／５）＝０．９２）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．５７ ３Ｈ（ｓ）：１８位のＣＨ 3；３．２５ １Ｈ（ｄｔ）：Ｈ6；３．
８０ ２Ｈ（ｔ）：ＣＨ 2Ｃｌ；４．２０ ２Ｈ（ｔ）：ＣＨ 2Ｏ；４．３８ １
Ｈ（ｄ，広い）：Ｈ11；７．０７及び６．８３ ４Ｈ：ＡＡ’ＢＢ’Ｈ芳香族工程Ｃ
：４−ブロム−１１β−［４−（２−クロルエトキシ）フェニル］−３−
ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（環Ａの芳香
族化）
例１の工程Ｃにおけるようにして、上記工程で得た４．５ｇの化合物より出発
して、操作を実施する。３．０５ｇの所期の化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ（９０／１０）＝０．６４）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４５ ３Ｈ（ｓ）：１８位のＣＨ3；３．７５ ２Ｈ（ｔ）：ＣＨ 2Ｃｌ；
４．１２ ２Ｈ（ｔ）：ＣＨ2Ｏ；４．００ １Ｈ（ｔ）：Ｈ11；５．４８ １
Ｈ（ｓ）：ＯＨ；６．９３及び６．６４ ２Ｈ：ＡＡ’ＢＢ’４Ｈ芳香族；６．
８５及び６．６４ ２Ｈ（ｄ）：Ｈ1、Ｈ2 工程Ｄ
：４−ブロム−３−ヒドロキシ−１１β−［４−（２−ヨードエトキシ）
フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（沃素化）
例１の工程Ｄにおけるようにして、上記工程で得た１ｇの化合物より出発して
、操作を実施する。１．１４ｇの所期の化合物を得た。工程Ｅ
：４−ブロム−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ン（ピペリジンによる沃素の置換）
例１の工程Ｅにおけるようにして、上記工程で得た１．１ｇの化合物より出発
して、操作を実施する。２７０ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９０／１０）＝０．４３）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４５ ３Ｈ（ｓ）：１８位のＣＨ3；２．４７ ４Ｈ（ｍ）：環状ＣＨ 2Ｎ
；２．７０ ２Ｈ（ｔ）：ＣＨ 2−Ｎ；３．９８ ２Ｈ（ｔ）：ＣＨ 2−Ｏ；３．
９８ １Ｈ（ｔ，広い）：Ｈ11；６．８８及び６．６２ ２Ｈ（ｄ）：Ｈ1及び
Ｈ2
；６．９０及び６．６２ ４Ｈ：ＡＡ’ＢＢ’Ｈ芳香族例５
：４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フ
ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール工程Ａ
：４−クロル−１１β−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］エストラ
−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（４位の塩素化）
１３．６ｇの１１β−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］エストラ−４，
９−ジエン−３，１７−ジオンを１２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解して
なる溶液に不活性雰囲気下に６０℃で５．２９５ｇのＮ−クロルスクシンイミド
を添加し、１０分間撹拌し、次いで反応媒体をＮａＣｌ飽和水溶液中に注ぎ、次
いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に粗生成物（ｍ＝１９．１２８ｇ）が得ら
れるまで蒸発させる。第二の試行を行い、粗生成物を一緒に集め、クロマトグラ
フィーし、酢酸エチル−シクロヘキサン混合物（３０／７０）で溶離することに
よって精製する。２３．２８ｇの所期の純化合物が得られた。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（３０／７０）＝０．１９）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．５８（ｓ）：１８位のＣＨ3；３．２５（ｄｔ）：１ＨカトリアルＨ6；４
．３９（ｄｌ）：Ｈ11；５．０２（ｓ）：ＣＨ 2Ｐｈ；６．８９：Ｐｈ−Ｏのオ
ルト位のＨ；７．０６：Ｐｈ−Ｏのメタ位のＨ；７．２９〜７．４５：ＣＨ2−
Ｐｈの芳香族Ｈ工程Ｂ
：４−クロル−３−［［（２，２−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリ
ル］オキシ］−１１β−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−エストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（芳香族化／けん化／フェノールのブ
ロック）
ａ）芳香族化及びけん化
例１の工程Ｃにおけるようにして、上記工程で得た化合物より出発して、操作
を実施する。１３．５ｇの所期の純化合物（３−ＯＨ）を得た。
ｂ）フェノールのブロック
１３．５ｇ＋５．６ｇの上記工程で得た化合物、１９１ｍｌのジクロルメタン
／シリポライト、１４．５ｍｌのｔ−ブチルジフェニルシラン及び２５８ｍｇの
４−ＤＭＡＰを不活性雰囲気下に溶解し、２３時間撹拌還流させる。次いで、反
応媒体を水中に注ぎ、抽出し、次いで洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた後、
４１．３２２ｇの粗生成物を油状物として得た。これをクロマトグラフィーし、
酢酸エチル／石油エーテル混合物（２０／８０、次いで４０／６０）で溶離する
ことによって精製する。１．２７５ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル（２０／８０）＝０．２７）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４２（ｓ）：１８位のＣＨ3；１．１１（ｓ）：Ｃ（ＣＨ3）3；７．２５
〜７．４０−７．６０〜７．７５：Ｓｉ−Ｐｈ；３．８５（ｔ）：Ｈ11；４．９
４（ｓ）：ＣＨ 2−Ｐｈ；６．６５：Ｐｈ−Ｏのオルト位のＨ；６．８４：Ｐｈ
−Ｏのパラ位のＨ；６．１７（ｄ）：Ｈ1；６．４７（ｄ）：Ｈ2 工程Ｃ
：４−クロル−３−［［（２，２−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリ
ル］オキシ］−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−エストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−１７−オン（脱保護（脱ベンジル））
２０．８２ｇの上記工程で得た化合物を４２０ｍｌのメタノールに加えてなる
懸濁液に不活性雰囲気下に周囲温度で１５．６ｇの水酸化パラジウム担持マグネ
シアと４０ｍｌの１，４−シクロヘキサジエンを添加し、次いで８時間還流させ
る。ろ過し、減圧下に蒸発させた後、２２ｇの粗生成物を得た。これをクロマト
グラフィーし、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７／３）で溶離することに
よって精製する。１９．４ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（７／３）＝０．２７）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４２（ｓ）：１８位のＣＨ 3；１．１１（ｓ）：Ｃ（ＣＨ 3）3；３．８３
（ｔｌ）：Ｈ11；４．５６（ｓ）：ＯＨ；６．１７（ｄ）−６．４６（ｄ）：Ｈ1
、Ｈ2；７．２５〜７．４３（ｍ）６Ｈ及び７．６４（ｍ）４Ｈ：ＳｉＰｈ2 工程Ｄ
：４−クロル−３−［［（２，２−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリ
ル］オキシ］−１１β−［４−（３−ヨードプロポキシ）フェニル］−エストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（Ｏ−アルキル化）
３．１８ｇの上記工程で得た化合物、１５ｍｌの１，３−ジヨードプロパン、
８００ｍｇの粉砕苛性ソーダ及び３００ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウムを
一緒にし、２Ｎ塩酸で酸性化し、周囲温度で４時間混合し、次いで抽出し、洗浄
し、乾燥し、減圧下に蒸発させた後、粗生成物を得た（３９．８ｇ）。これをク
ロマトグラフィーし、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５）で溶離す
ることによって精製する。２．４３ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（８０／２０）＝０．３）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４１（ｓ）：１８位のＣＨ 3；１．１０（ｓ）：Ｃ（ＣＨ 3）3；３．３４
（ｔ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 2−Ｉ；３．８５（ｔｌ）：Ｈ11；３．９１（ｔ）：Ｏ
−ＣＨ2 −ＣＨ2−Ｉ：６．１６（ｄ）−６．４６（ｄ）：Ｈ1、Ｈ2；７．２５〜
７．４５ ６Ｈ及び７．６６ ４Ｈ：ＳｉＰｈ2 工程Ｅ
：４−クロル−３−［［（２，２−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリ
ル］オキシ］−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニ
ル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ピペリジンによ
る沃素の置換）
例１の工程Ｅにおけるようにして、上記工程で得た化合物より出発して、操作
を実施する。２．０７ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９８／２）＝０．２３）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４２（ｓ）：１８位のＣＨ 3；１．１０（ｓ）：Ｃ（ＣＨ 3）3；２．５２
：環状ＣＨ2−Ｎ；２．８３：鎖のＣＨ2−Ｎ；３．８４（ｔｌ）：Ｈ11；３．８
８（ｔ）：ＣＨ2−Ｏ；６．１６（ｄ）〜６．４７（ｄ）：Ｈ1及びＨ2；６．５
６−６．８０：Ｐｈ−Ｏ；７．２５−７．４０ ６Ｈ及び７．６５ ４Ｈ：Ｓｉ
Ｐｈ2 工程Ｆ
：４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］
フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（
１７−ケトの還元及び脱保護）
ａ）１７−ケトの還元
上記工程で得た６００ｍｇの化合物を４ｍｌのメタノール及び２ｍｌのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液に６３ｍｇの９７％水素化硼素ナトリウムを、
反応媒体を氷浴で冷却しながら、不活性ガス雰囲気下に周囲温度で添加し、５０
分間撹拌する。酢酸エチルを添加し、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸
発させた後、６１４ｍｇの所期の粗生成物を得た。
ｂ）３位のフェノールの脱保護
６１４ｍｇの上で得た化合物を６ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液に１．６ｍｌの弗化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液を不活
性ガス雰囲気下に周囲温度で添加し、周囲温度で５０分間撹拌する。反応媒体を
水中に注ぎ、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて、８４０ｍｇ
の粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、ジクロルメタン／メタノール
／水酸化アンモニウム混合物（９０／１０／１）で溶離することによって精製す
る。２１５ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９０／１０／１）＝０．３）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．３８（ｓ）：１８位のＣＨ 3；２．４５（ｍ）：ＣＨ2−Ｎ；３．７２（ｔ
）：Ｈ17；３．８６（ｔｌ）：Ｈ11、ＣＨ2−Ｏ；６．６１−６．９３：Ｐｈ−
Ｏ；６．６１−６．７５：Ｈ1及びＨ2 例６
：４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェ
ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
操作は例５と同じ態様で実施するが、Ｏ−アルキル化は、ミツノブ反応により
テトラヒドロフラン中でトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルの
存在下に４−クロル−１−ブタノールを使用し、得られた塩素化生成物を例１の
工程Ｄに記載の方法に従って沃素化生成物に変換するか、又は１，４−ジヨード
ブタンとの直接反応（例６を参照）によるかのいずれかで実施する。１８９ｍｇ
の所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９０／１０／１）＝０．２４）。例７
：４−クロル−１１β−［４−［５−（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ
］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
操作は例５と同じ態様で実施するが、Ｏ−アルキル化は１，５−ジヨードペン
タンで実施する。１２５ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９０／１０／１）＝０．３０）。例８
：（１７β）４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エト
キシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２
’（５’Ｈ）フラン］−３−オール工程Ａ
：（１７β）４−クロル−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）スピロ［
エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オン（塩素化
）
１０．４６ｇの（１７β）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）スピロ［エ
ストラ−４，９−ジエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オン（ＷＯ８７
／０５９０８）を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに加えてなる懸濁液に４．
５１ｇのＮ−クロルスクシンイミドを不活性雰囲気下に６０℃で添加し、反応媒
体を撹拌しながら１０分間反応させる。次いで、反応媒体を塩化ナトリウムの氷
冷溶液に注ぎ、次いで抽出し、洗浄し、減圧下に蒸発させた後、２０．８５ｇの
粗生成物を得た。同等の態様で行った関連試行で得られた８．９３ｇの生成物を
添加して、全体をクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン混合物（９５／
５）で溶離し、次いでエチルエーテルから再結晶して精製する。０．９８ｇの所
期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン（９５／５）＝０．２）。Ｍｐ＝２５８℃。工程Ｂ
：（１７β）４−クロル−１１β−［４−（２−ブロムエトキシ）フェニ
ル］スピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（５’Ｈ）フラン］−３−
オン
例１の工程Ａにおけるようにするが、ただし１，２−ジブロムエタンから出発
して、操作を実施する。５．３４ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：エッセンスＧ／ＡｃＯＥｔ（７５／２５）＝０．２１）。工程Ｃ
：芳香族化及びけん化工程Ｄ
：沃素化工程Ｅ
：ピペリジンの縮合
工程Ｃ、Ｄ及びＥは、例１の工程Ｃ、Ｄ及びＥと類似の態様で実施する。
０．６５７ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９２／８）＝０．２１）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４８（ｓ）：１８位のＣＨ3 ；２．４７（ｍ）：環状ＣＨ2−Ｎ；２．７０
（ｔ）：鎖のＣＨ2−Ｎ；３．８９（ｔ１）：Ｈ11；３．９９（ｔ）：鎖のＣＨ2
−Ｏ；４．５６：環のＣＨ2−Ｏ；５．７８：ＯＨ；５．８７：Ｈ'3、Ｈ'4，；
６．６０−６．８０：Ｈ1及びＨ2；６．６０−６．８６：Ｐｈ−Ｏ例９
：（１７β）４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキ
シ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’
（５’Ｈ）フラン］−３−オール
操作を例８におけるように実施するが、ただし最後に沃素誘導体にジエチルア
ミンを縮合させた。０．５１２ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９３／７／０．２）＝０．２９）
。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４８（ｓ）：１８位のＣＨ3；１．０３（ｔ）：ＣＨ2−ＣＨ 3；２．６０
（ｑ）：ＣＨ 2−ＣＨ3；２．８１（ｔ）：ＣＨ2−Ｎ；３．８９（ｔｌ）：Ｈ11
；３．９３（ｔ）：鎖のＣＨ 2−Ｏ；４．５６：環のＣＨ2−Ｏ（Ｈ’3）；５．
８７：Ｈ’3、Ｈ’4；６．６１−６．７９：Ｈ1及びＨ2；６．６１：Ｐｈ−Ｏ例１０
：（１７β）４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，
２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール
操作を例８におけるように実施するが、ただし最後に沃素誘導体にピロリジン
を縮合させた。０．６２８ｇの所期の化合物を得た。
Ｍｐ＝２２６−２２７℃。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９３／７／０．２）＝０．２５）
。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４８（ｓ）：１８位のＣＨ3；２．５９（ｍ）：環ＣＨ2−Ｎ；２．８０（
ｍ）：鎖のＣＨ2−Ｎ；３．８９（ｔｌ）：Ｈ11；３．９８（ｔ）：鎖のＣＨ2−
Ｏ；４．５６（ｍ）：環のＣＨ2−Ｏ（Ｈ’5）；５．８７（ｍ）：Ｈ’3、Ｈ’4
；６．６０６．７８（ｄ）：Ｈ1及びＨ2；６．６０−６．８６ＡＡ’ＢＢ’：Ｐ
ｈ−Ｏ例１１
：（１７β）４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロポキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
，２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール
操作は例８におけるように実施するが、Ｏ−アルキル化は１，３−ジヨードプ
ロパンにより直接行った（例８の工程Ｄを回避する）。０．５９１ｇの所期の純
化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９８／２）＝０．１９）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４８（ｓ）：１８位のＣＨ3；２．３０〜２．５０：ＣＨ2−Ｎ：３．８７
（ｍ）：鎖のＣＨ2−Ｏ、Ｈ11；４．５６：環のＣＨ2−Ｏ（Ｈ’5）；５．８８
（ｍ）：Ｈ’3、Ｈ’4；６．６１−６．７９：Ｈ1及びＨ2；６．６１−６．８６
：Ｐｈ−Ｏ例１２
：（１７β）４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブ
トキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，
２’（５’Ｈ）フラン］−３−オール
操作は例８の工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥにおけるように実施するが、Ｏ−アル
キル化は１−ブロム−４−クロルブタンにより行った。０．４９４ｇの純化合物
を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９５／５）＝０．２２）。
Ｍｐ＝１５４℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．５０（ｓ）：１８位のＣＨ3；２．３６（６Ｈ）：環、鎖のＣＨ2−Ｎ；３
．８５（ｔ）：ＣＨ 2−Ｏ；３．８９（ｔ）：Ｈ11；４．５７（ｓ）：環のＣＨ2
−Ｏ（Ｈ’5）；６．６０（ｍ）（３Ｈ）−６．８６（ｍ）（２Ｈ）：Ｐｈ−Ｏ
及びＨ2；６．７９（ｄ）：Ｈ1 例１３
：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ジメチルア
ミノ）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン工程Ａ
：４−クロル−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（４−クロルの導入）
１．０８ｇの１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］
エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンを１１ｍｌのピリジンに溶解して
なる溶液に不活性雰囲気下に周囲温度で６ｍｌの１０％塩化スルフリルジクロル
メタン溶液を添加し、ほぼ−３６℃で３０分間撹拌する。反応媒体を重炭酸ナト
リウム液に注ぎ、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて１．８４
ｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、酢酸エチル／トリエチルア
ミン混合物（８０／２０）で溶離することにより精製する。６１６ｍｇの所期の
純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（８／２）＝０．３５）。工程Ｂ
：４−クロル−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル］−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
（芳香族化及びけん化）
上記工程で得た７００ｍｇの化合物から出発して、例１の工程Ｃにおけるよう
に芳香族化反応、次いでけん化反応を実施する。３６０ｍｇの所期の純化合物を
得た。
Ｍｐ＝２５４℃。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９３／７／０．７）＝０．１８
）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４４（ｓ）：１８位のＣＨ3；２．３０（ｓ）：ＮＭｅ2；２．６７（ｍ）
：ＣＨ2−Ｎ；３．９４（ｍ）：ＣＨ2−Ｏ；４．００：Ｈ11；６．６２−６．９
１：Ｐｈ−Ｏ；６．６２−６．８１（ｄ）：Ｈ1及びＨ2
例３の化合物を同じ態様で製造した。例１４
：４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−
ピロリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３
，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン
５．９３ｍｌの１５％ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液に不活性雰囲気下に周
囲温度で６ｍｌのテトラヒドロフラン／シリポライトを添加し、次いで−５０℃
で０．９２１ｇのビスジメチルアミド燐酸アリルのテトラヒドロフラン溶液を添
加し、最後に−３０℃で例２で得た０．５８６ｇの化合物を添加し、反応媒体を
周囲温度で１時間４５分撹拌する。
８ｍｌの２Ｎ塩酸と５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し、次いで抽
出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて０．５９０ｇの粗生成物を得た。こ
れをクロマトグラフィーし、酢酸エチル／トリエチルアミン混合物（６０／４０
）で溶離し、次いでイソブタノールから再結晶することにより精製する。０．１
６２ｇの所期の純化合物を得た。
Ｍｐ＝２３１℃。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（６０／４０）＝０．３５）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．５１（ｓ）：１８位のＣＨ3；１．７９（ｍ）：環のＮのβ−位のＣＨ2；
２．５８（ｍ）：環のＮのα−位のＣＨ2；２．８３（ｔ）：鎖のＣＨ2−Ｎ；３
．９９（ｔ）：ＣＨ2−ＯＡｒ；３．９９（ｔ）：Ｈ11；６．６２：Ｈ2；６．８
２：Ｈ1；６．６２：ＡｒＯ；６．８２：ＡｒＣ例１５
：４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３
，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン
例１４におけるようにするが、ただし１．１７９ｇの例１の化合物から出発し
て操作を実施する。０．３８８ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９５／５／０．５）＝０．２０
）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．５２（ｓ）：１８位のＣＨ3；２．５０（ｍ）：環のＣＨ2−Ｎ；２．７１
（ｔ）：鎖のＣＨ2−Ｎ；４．００（ｔ）：ＣＨ2−ＯＡｒ；４．００（ｔ、遮蔽
された）：Ｈ11；６．６２：Ｈ2；６．８１：Ｈ1；６．６２：Ａｒ−Ｏ；６．８
５：ＡｒＣ例１６
：４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジエ
チルアミノ）エトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，
５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
例１４におけるようにするが、ただし０．４２８ｇの例３の化合物から出発し
て操作を実施する。０．１９５ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ／エッセンスＧ（５０／３０／２０）＝０．２５）
。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．５１（ｓ）：１８位のＣＨ3；１．０３（ｔ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ 3；２．
６０（ｑ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ3；２．８１（ｔ）：鎖のＣＨ2−Ｎ；３．９４（
ｔ）：ＣＨ 2−ＯＡｒ；３．９８：Ｈ11；６．５９：Ｈ2；６．７９：Ｈ1；６．
５９：Ａｒ−Ｏ；６．８５：Ａｒ−Ｃ例１７
：（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−
［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１
，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン工程Ａ
：ラクトン化
例１４におけるようにするが、ただし例５の工程Ｅで得た１．４４ｇの化合物
から出発して操作を実施する。２．３６ｇの粗製化合物を得た。これを３位のフ
ェノールの脱保護反応に直接使用する。工程Ｂ
：３位のフェノールの脱保護
上記工程で得た２．３６ｇの化合物を２４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し
てなる溶液に３．８ｍｌの弗化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶
液を添加し、周囲温度で５０分間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ、次いで抽出し
、乾燥し、減圧下に蒸発させて６９５ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグ
ラフィーし、ジクロルメタン／メタノール混合物（９３／７）で溶離し、次いで
再結晶することにより精製する。２３８ｍｇの所期の純化合物を得た。
Ｍｐ＝２４２℃。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９３／７／０．７）＝０．２８）
。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．５１（ｓ）：１８位のＣＨ3；２．３０〜２．６０（ｍ）：ＣＨ2−Ｎ；３
．８８：ＣＨ2−Ｏ；３．９８（ｔｌ）：Ｈ11；６．６１及び６．８７：Ａｒ−
Ｏ、ＡｒＣ；６．６１−６．７６：Ｈ1、Ｈ2 例１８
：４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［４−（１−
ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３
，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン
例１７におけるようにするが、ただし例６の工程Ｅで得た１．２ｇの化合物か
ら出発して操作を実施する。３１０ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９５／５／０．５）＝０．１７）
。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．５１（ｓ）：１８位のＣＨ3；３．８３（ｔ）：鎖のＣＨ2−Ｏ；３．９９
（ｔｌ）：Ｈ11；６．６１−６．８５：Ａｒ−Ｏ、ＡｒＣ；６．６１−６．７９
：Ｈ1、Ｈ2 例１９
：４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［５−（１−
ピペリジニル）ペンチルオキシ］フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−
１，３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン
例１７におけるようにするが、ただし例７の工程Ｅで得た１．４４ｇの化合物
から出発して操作を実施する。３３０ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９０／１０）＝０．２２）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．５２ｐｐｍ（ｓ）：ＣＨ3；３．８３（ｔ）：ＣＨ2−Ｏ；３．９９（ｔｌ
）：Ｈ11；６．６０ｐｐｍ（３Ｈ）、６．６７（ｄ）：Ｈ1；６．８５（ｄ）２
Ｈ：芳香族性Ｈ1、Ｈ2 例２０
：４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
２４１ｍｇの例３の化合物を４ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に不活性
雰囲気下に３７ｍｇの水素化硼素ナトリウムを添加し、次いで氷浴で１時間撹拌
し、次いで２ｍｌの塩酸を添加し、反応媒体を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、
次いで酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて２４５ｍｇの
粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、ジクロルメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム混合物（９０／１０／１）で溶離することにより精製する。
１９５ｍｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９０／１０／１）＝０．２７）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．３２（ｓ）：ＣＨ3；１．０３（ｔ）：ＣＨ2ＣＨ 3；２．６０（ｑ）：ＣＨ 2
ＣＨ3；２．８１（ｔ）：ＣＨ2−Ｎ；３．６８：Ｈ１７；３．９３（ｔ）：
ＣＨ2−Ｏ；６．６２：Ａｒ−Ｏ；６．８９：ＡｒＣ；６．８０（ｄ）：Ｈ1；６
．６２（ｄ）：Ｈ2
例２０と類似の態様で、Ｒ'5＝ＯＨ及びＲ'6＝Ｈである式（Ｉ’）の下記の化
合物を得た。 例２５：４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０
−イン−３，１７β−ジオール
２５０ｍｇの例３の化合物を３ｍｌのテトラヒドロフラン／シリポライトに溶
解してなる溶液に不活性雰囲気下に４．７ｍｌのカリウムアセチリドの０．４３
Ｍ／ｌ溶液を添加し、周囲温度で１時間撹拌し、次いで４ｍｌの塩酸を添加する
。反応媒体を重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、次いで抽出し、洗浄し、乾
燥し、減圧下に蒸発させて２６０ｍｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフ
ィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９０／１０／０．５）で溶離する
ことにより精製する。２１５ｍｇの所期の純化合物を得た。
Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９０／１０／０．５）＝０．３１。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４３（ｓ）：１８位のＣＨ3；１．０４（ｔ）：ＣＨ2ＣＨ 3；２．６２（
ｑ）：ＣＨ 2ＣＨ3；２．６４（ｓ）：Ｃ≡Ｃ−Ｈ；２．８３（ｔ）：ＣＨ2−Ｎ
；３．９５：ＣＨ2−Ｏ；４．００（ｔｌ）：Ｈ11；６．６２：Ｐｈ−Ｏ；６．
９０：Ｐｈ−Ｃ；６．８２（ｄ）：Ｈ1；６．６２（ｄ）：Ｈ2 例２６
：（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール
０．４１１ｇの例８の化合物を１５ｍｌのエタノール及び５ｍｌのテトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液に０．０４１ｇの９．５％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、
水素化を２時間３０分実施する（吸収された水素の容積＝１７．５ｃｍ3）。触
媒をろ過した後、減圧下に蒸発させて０．４２ｇの粗生成物を得た。これをクロ
マトグラフィーし、酢酸エチル／トリエチルアミン混合物（９２／２）で溶離す
ることにより精製する。０．３３ｇの所期の純化合物を得た。
Ｍｐ＝１７０℃。
Ｒｆ：ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ（９２／８）＝０．２１。
例26と類似の態様で、Ｒ'3とＲ'6がこれらを保持する炭素と一緒になって次式
：
の飽和の環を形成する式（Ｉ’）の下記の化合物を得た。
例２９：４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル］−１７α−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β
−ジオール
ａ）“セリウム化合物”の製造
予め減圧下に１４０℃で２時間乾燥し、次いで不活性雰囲気下に置いた２．４
２ｇのＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏに２４ｍｌの無水ＴＨＦを添加し、懸濁液を２時間攪
拌し、−７８℃に冷却し、４．３５ｍｌのＣＨ3Ｌｉエーテル溶液を添加し、−
７８℃で３０分間撹拌する。
ｂ）縮合
例３で製造した０．６４４ｇの化合物を８．５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解してな
る溶液を−７８℃で添加し、反応媒体を個の温度で一時間保持する。反応媒体を
２５ｍｌのＮＨ4Ｃｌ飽和溶液中に注ぎ、次いで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧
下に蒸発させて０．５９９ｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（同
等の態様で実施した関連試行中に得た０．１９２ｇの粗生成物を添加した後に）
し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ混合物（９８／２／０．２）で、次いで
ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ混合物（８７／１３）溶離することによって精製する。０．
４０２ｇの所期の純化合物を得た。
Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ混合物（９８／２／０．２）＝０．１
８。
Ｍｐ＝１６１〜１６３℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４４（ｓ）：１８位のＣＨ3；１．２８（ｓ）：１７位のＣＨ3；１．０３
（ｔ）：ＣＨ2ＣＨ 3；２．６１（ｑ）：ＣＨ 2ＣＨ3；２．８１（ｔ）：ＣＨ2−
Ｎ；３．９４（ｔ）：ＣＨ2 −Ｏ；３．９６：Ｈ11；６．６１−６．８０：Ｈ1及
びＨ2；６．６１−６．８３：Ｐｈ−Ｏ例３０
：４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７
β−ジオール
例２８におけるようにするが、ただし例１で得た２．７９ｇの化合物から出発
して操作を実施する。
２．１２ｇの所期の純化合物を得た。
（Ｒｆ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９３／７／０．２）＝０．１９）
。
Ｍｐ＝１６３℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．４４（ｓ）：１８位のＣＨ3；１．２８（ｓ）：１７位のＣＨ3；２．４８
（ｔｌ）４Ｈ：環のＣＨ2−Ｎ；２．７１（ｔ）：鎖のＣＨ2−Ｎ；３．９９（ｔ
）：ＣＨ 2−Ｏ；４．００（遮蔽された）：Ｈ11；６．８０（ｄ）：Ｈ1；６．９
８（ｄ）：Ｈ2；６．６０−６．８８：Ｐｈ−Ｏ
同様に下記の化合物を製造した。 a）CH2Cl2/MeOH/NH4OH
b）TEA/AcOEt
薬理学的研究
１）乳房細胞の増殖に対する効果
各分子の増殖活性を培地中でのＭＣＦ−７ヒト乳房細胞に対するエストラジオ
ールの増殖活性と比較して研究する。
エストラジオール及び（又は）被検分子の作働薬効果を明らかにするために、
細胞維持用培地（増殖因子及ぴステロイドに富む）を、中でもステロイドを含ま
ない弱体化した培地（ステロイドを除いた血清を５％補給し、そしてフェノール
レッドを含まないＤＭＥＭ）で置き換える。細胞は、試験の開始の２日前にこの
断絶を受ける。
被検化合物の存在下に７日間培養した後に、細胞増殖をＤＮＡの決定により評
価する。それぞれの試験では、１０-10Ｍでのエストラジオールの効果（溶媒の
存在下での細胞増殖よりも少ない、エストラジオールの存在下での細胞増殖）が
１００％の作働薬活性を決定する。分子の活性をこの内部標準と比較して評価す
る。溶媒のみによって観察される細胞増殖と同等の細胞増殖を誘発する分子は“
不活性”として評価し、溶媒によって観察される細胞増殖よりも低い細胞増殖を
誘発するものは“抑止”として評価する。
＊混成：非常に低い濃度でわずかな作働薬活性及び高濃度で抑止活性
２）生後３か月で卵巣摘出術を受けた雌ラットにおける被検化合物の骨衝撃研究
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを生後３か月で卵巣摘出術を受けた雌ラットのモ
デルにおける骨質量及び形成−吸収の活性に対する効果を決定するために試験し
た。動物は予防的な処理を受ける。
動物：
種 ラット
株 スプラーグ・ダウレイ
性別 雌
体重 ２５０ｇ〜２８０ｇ
１グループ当たりの動物数 ８
物質：
１．被検化合物：例２０、２２、２３、３０及び１の化合物
＊ビヒタル：コーンオイル、０．５％メチルセルロース
＊投与量：被検化合物当たり１回の投与（０．３ｍｇ／ｋｇ／日）
＊投与回数：１回／日、５日／週として４週間
＊投与経路：物質について経口
＊容量：５ｍｌ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）
＊最後の注射と犠牲にするときとの期間：２４時間
＊投与回数：２０
２．参照物質：１７β−エストラジオール
１７β−エストラジオールは、コーンオイル−ベンジルアルコール混合物（９
９：１、ｖ／ｖ）の溶液として０．２ｍｌ／ｋｇの容量で０．１ｍｇ／ｋｇ／日
の投与量で皮下経路で投与する。
実験操作動物
研究は生後３か月で卵巣摘出術を受けた雌のラットについて行う。動物を空調
した部屋（温度２０℃±２℃）に保持し、箱に４頭づつグループ分けする。動物
は、脱塩水及び圧縮飼料（ペレット：Ａ０４ＣＲ−１０ＵＡＲ）を任意に受け取
る。外科術
体重がほぼ２５０ｇの生後３か月の雌ラットを、腹腔内経路（ｉ．ｐ．）によ
り１００ｍｇ／ｋｇの薬量及び１ｍｌ／ｋｇの容量でのイマルゲン１０００によ
る麻酔の下で卵巣摘出術に付す。また、動物はネンブタールも受ける（０．３ｍ
ｌ／ｋｇの容量で３ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．）。
側方切開の後、皮膚及び筋肉の層を切開する。卵管を結紮した後にそれぞれの
卵巣を切除する。
“ＳＨＡＭ”対照例ラットを同じ条件下で麻酔させる。皮膚及び筋肉の層を切
除した後、それぞれの卵巣を露出させ、次いでその場に戻す。
処理
化合物の効果を予防的な処理において決定する。卵巣摘出術の後、化合物を直
ちに投与する。動物を８頭のグループに分配する。
グループ１：ビヒタルを受ける“ＳＨＡＭ”対照例ラット
グループ２：ビヒクルを受ける“ＯＶＸ”対照例ラット
グループＸ：それぞれ定められた薬量の被検化合物を受ける“ＯＶＸ”ラット血液試料
４週間（研究期間）の終了後、動物をギロチンにより断頭する。遠心分離後に
集めた血清を−２０℃で保存する。
５００μｌ量の血清についての総コレステロール、トリグリセリド及び燐脂質
の血清定量から脂質バランスが定まる。血清コレステロールの低下は、溶媒のみ
を受ける卵巣摘出術を受けた動物により示されるレベルと比較して％で表わされ
る。臓器試料
動物を犠牲にした後に、下記の臓器を採り出す。
・生殖器
子宮を切除する。これを秤量する。重量増加を溶媒のみを受けた卵巣摘出術を
受けた動物の子宮の重量の％として表わす。
・骨
骨の質量（ＢＭＤ、即ち骨無機質密度）を双光子ダブルエネルギーＸ線吸収測
定法（ＤＥＸＡ）により測定する。測定は、切除後であって全ての軟質組織を取
り除いた後の骨について行う。ＢＭＤ（骨無機質密度）を全体の骨並びに左脛骨
の中心に近い末端の変質部分について測定する。この帯域は、小柱骨に最も富ん
だ領域であると定められており、従って、骨の容積及び骨鉱物質密度の変化に最
も敏感である。
結果は、次式
に従って％で表わされる。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１１年１２月９日（１９９９．１２．９）
【補正内容】
（１）明細書第７頁第５行の「オキソ基」を「オキソ又は＝Ｎ−ＯＨ基」と訂正
する。
（２）明細書第１２頁第１０行と第１１行との間に下記の化合物名を加入する。
「４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ
オール、
１１β−［４−［２−［２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタ−２−イル］
エトキシ］フェニル］−４−クロル−１７α−メチルエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１１β−［４−［２−［２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタ−２−イル］
エトキシ］フェニル］−４−クロルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［メチル（１−メチルエチル）アミノ」エ
トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ
オール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−チア
ジン−４−イル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（プロピル）アミノ］エトキシ］
フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ］フ
ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［（１，１−ジメチル−２−プロピニル）
アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，
１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イ
ル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７
β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］エト
キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ
ール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［ブチル（エチル）アミノ］エトキシ］フ
ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−アゼチジニル）エトキシ］フェニル
］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（２−プロペニル）アミノ］エト
キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ
ール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［シクロペンチル（メチル）アミノ］エト
キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ
ール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジプロピルアミノ）エトキシ］フェニル
］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（３−チアゾリジニル）エトキシ］フェニ
ル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（１−メチルエチル）アミノ］エ
トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ
オール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［メチル（プロピル）アミノ］エトキシ］
フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［ブチル（メチル）アミノ］エトキシ］フ
ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−［メチル（２−プロピニル）アミノ］エト
キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ
ール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エトキ
シ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオー
ル、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルチオ］フェニ
ル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルスルフィニル
］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
、
４−［４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル］−１７β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イ
ルオキシ］ブタン酸、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのオ
キシム、
４−［［２−［４−（４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）フェノキシ］エチル］エチルアミノ
］ブタン酸」
（３）請求の範囲を下記の通りに訂正する。
「 請求の範囲
１． 次の一般式（Ｉ）：｛ここで、
Ｒ1は水素原子、（ＣＨ2）m−Ａｒ、（ＣＯ）−Ａｒ、（ＣＨ2）m−Ａｌｋ又
は（ＣＯ）−Ａｌｋ基を表わし、
Ｒ2は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和炭化水
素から誘導される基を表わし、
Ｄは置換されていてよく及び不飽和を有し得る五角形又は六角形の環の残基を
表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わし、
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＮＨから選択され、
ｎは２〜８の整数であり、
Ｒ3及びＲ4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、（ＣＨ2）m−Ａ
ｒ、（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又は（ＣＨ2）m−Ａｌｋ基を表わすか、或いは
Ｒ3とＲ4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は置
換された３〜１５員の芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の単環式又は多環式
複素環（酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個の追加の複素原子を含有し
得る）を形成し、
Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わし、
Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子と酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５
個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導さ
れる基を表わし、
Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は
環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わし、
Ａｒ、Ｈｅｔ又はＡｌｋ基は置換され又は非置換であってよく、
ｍは０、１、２又は３である｝
の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩。
２． Ｄが次式：
（ここで、
Ｒ2は請求項１に記載したのと同じ意味を有し、
Ｒ5はＯＨ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＨ2）m
−Ａｒ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又はＯ−（ＣＯ）−Ｈ
ｅｔ基を表わし且つＲ6は水素原子、置換された又は非置換の１〜６個の炭素原
子を含有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす（ｍ、Ａｌｋ、Ａ
ｒ及びＨｅｔは上で請求項１に定義した通りである）か、或いは
Ｒ5とＲ6は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：
（ここで、Ｚは−（ＣＨ2）l−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）l'−基（ここで、
ｌは１〜４の整数であり、ｌ’は１又は２に等しい整数である）
の一つを形成するか、或いは
Ｒ5とＲ6は一緒になってオキソ又は＝Ｎ−ＯＨ基を形成する）
の五角形の環の残基を表わす請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれ
らの酸又は塩基との付加塩。
３． 次の一般式（Ｉ’）：
｛ここで、
Ｘ’は塩素又は臭素原子を表わし、
ｎ’は２〜５の整数であり、
Ｒ'3及びＲ'4は同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ'3とＲ'4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１５員の
飽和の単環式又は多環式基（酸素、硫黄及び窒素から選択される追加の複素原子
を含有し得る）の残基を形成し、
Ｒ'5及びＲ'6は請求項２に記載のＲ5及びＲ6と同じ意味を有する｝
に相当する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付
加塩。
４． Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原予、１〜６個の炭素原子を含有す
る置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、
或いは
Ｒ'5とＲ'6が、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：
の環の一つを形成するか、或いは
Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する
請求項３に記載の式（Ｉ’）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩。
５． Ｘ’が塩素を表わし、
ｎ’が１又は２に等しく、
Ｒ'3及びＲ'4が同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わすか、或いは
Ｒ'3とＲ'4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、次式：
の飽和複素環を形成し、
Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置
換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或い
は
Ｒ'5及びＲ'6が、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：
の環の一つを表わすか、或いは
Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する
請求項３又は４に記載の一般式（Ｉ’）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との
付加塩。
６． 下記の化合物名：
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エト
キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エト
キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−ブロム−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル
］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−ブロム−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル
］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル
］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］
−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン
−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニ
ル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル
］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
４−クロル−１１β−［４−［５−（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］フ
ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−
（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（
１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−
（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５
（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５
（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［３−
（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，
５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［４−
（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５
（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［５−
（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，
３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ
］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（
５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキ
シ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’
（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキ
シ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’
（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポ
キシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２
’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［３−（１
−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキ
シ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’
（５’Ｈ）フラン］−３−オール、
（１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［４−（１
−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］
−１７α−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ
ール、
４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ
オール
４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エ トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ オール、 １１β−［４−［２−［２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタ−２−イル］ エトキシ］フェニル］−４−クロル−１７α−メチルエストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−［４−［２−［２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタ−２−イル］ エトキシ］フェニル］−４−クロルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−［メチル（１−メチルエチル）アミノ」エ トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ オール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−チア ジン−４−イル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（プロピル）アミノ］エトキシ］ フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ］フ ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−［（１，１−ジメチル−２−プロピニル） アミノ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３， １７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イ ル）エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］エト キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ ール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−［ブチル（エチル）アミノ］エトキシ］フ ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（１−アゼチジニル）エトキシ］フェニル ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（２−プロペニル）アミノ］エト キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ ール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−［シクロペンチル（メチル）アミノ］エト キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ ール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（ジプロピルアミノ）エトキシ］フェニル ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（３−チアゾリジニル）エトキシ］フェニ ル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−［エチル（１−メチルエチル）アミノ］エ トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ オール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−［メチル（プロピル）アミノ］エトキシ］ フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−［ブチル（メチル）アミノ］エトキシ］フ ェエニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−［メチル（２−プロピニル）アミノ］エト キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ ール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エトキ シ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオー ル、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルチオ］フェニ ル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチルスルフィニル ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ４−［４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェ ニル］−１７β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イ ルオキシ］ブタン酸、 ４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エ トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのオ キシム、 ４−［［２−［４−（４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）フェノキシ］エチル］エチルアミノ ］ブタン酸
である請求項１〜５のいずれかに記載の上記の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物並
びにそれらの酸又は塩基との付加塩。
７． 化合物名が
４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
である請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物並びにそ
れらの酸又は塩基との付加塩。
８． 請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次の
一般式（II）：
｛ここで、
Ｄ及びＲ2は請求項１で定義した通りであり、
Ｒ7は次式：（ここで、ｎ、Ｙ、Ｒ3及びＲ4は請求項１で定義した通りであり、Ｐは保護基で
あり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の一つを表わす｝
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（III）：
の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用さ
せて、一般式（Ｉ）の化合物に相当する次式（IV）：
の化合物を得、式（II）、（III）又は（IV）の化合物を、所望ならば及び要す
れば、下記の反応：
・Ｒ7が−Ｐｈ−ＹＨ基である化合物の保護、
・Ｒ7が−Ｐｈ−ＹＰ基である化合物の脱保護、
・Ｒ7が−Ｐｈ−ＹＨ基である化合物に式Ｈａｌ1−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2（ここ
で、Ｈａｌ1及びＨａｌ2が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲンを表わ
す）の化合物を作用させて、Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化
合物を得ること、
・Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物に式Ｒ3−ＮＨ−Ｒ4の
化合物を作用させて、Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＮＲ3Ｒ4基である化合物
を
得ること、
・Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物にハロゲン化物塩（Ｍ
−Ｈａｌ3）を作用させて、Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ3基である化
合物を得ること、
・３又は１７位のＯＨ基の保護、
・３又は１７位のＯＰ基の脱保護、
・３又は１７位のＯＨ基のアルキル化、
・３又は１７位のＯＨ基のアシル化、
・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になって
オキソ基を形成するときの還元剤の作用、
・Ｄが請求項２に記載五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になってオ
キソ基を形成する式（IV）の化合物に対する有機金属化合物の作用、
・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になって
オキソ基を形成する式（IV）の化合物に対するラクトン化剤の作用、
・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6がこれらを保持
する炭素と一緒になってＯ−（ＣＨ2）n−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときの二重
結合の還元剤の作用、
・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ6が２〜６個の炭素原
子を含有するアルケニル又はアルキニル基であるときの二重結合の還元剤の作用
、
・一般式（II）の化合物の４位のハロゲン化、次いで環Ａの芳香族化、
・式(III)の化合物の環Ａの芳香族化、
・塩形成
の一つ以上に適当な順序で付することを特徴とする、前記の一般式（Ｉ）の化合
物の製造方法。
９． 請求項３に記載の一般式（Ｉ’）の化合物を製造するにあたり、次の一般
式（II'）:
｛ここで、
Ｒ'5及びＲ'6は請求項３で定義した通りであり、
Ｒ'7は次式：
の一つを表わす｝
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式(III')：の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用さ
せて、一般式（Ｉ'）の化合物に相当する次式(IV')：
の化合物を得、式(II')、（III'）又は（IV'）の化合物を、所望ならば及び要す
れば、下記の反応：
・Ｒ'7が−Ｐｈ−ＯＨ基である化合物の保護、
・Ｒ'7が−Ｐｈ−ＯＰ基である化合物の脱保護、
・Ｒ'7が−Ｐｈ−ＯＨ基である化合物に式Ｈａｌ1−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2（ここ
で、Ｈａｌ1及びＨａｌ2が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲンを表わ
す）の化合物を作用させて、Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である
化合物を得ること、
・Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物に式Ｒ'3−ＮＨ−Ｒ'4
の化合物を作用させて、Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ'3Ｒ'4基である
化
合物を得ること、
・Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物にハロゲン化物塩（
Ｍ−Ｈａｌ3）を作用させて、Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ3基である
化合物を得ること、
・３又は１７位のＯＨ基の保護、
・３又は１７位のＯＰ基の脱保護、
・１７位のＯＨ基のアルキル化、
・１７位のＯＨ基のアシル化、
・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成するときの還元剤の作用、
・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式(IV')の化合物に対する有機
金属化合物の作用、
・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式(IV')の化合物に対するラク
トン化剤の作用、
・Ｒ'5とＲ'6がこれらを保持する炭素と一緒になってＯ−（ＣＨ2）l'−ＣＨ＝
ＣＨ−基を形成するときの二重結合の還元剤の作用、
・Ｒ'6が２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基であるとき
の二重結合の還元剤の作用、
・一般式(II')の化合物の４位のハロゲン化、次いで環Ａの芳香族化、
・式(III')の化合物の環Ａの芳香族化、
・塩形成
の一つ以上に適当な順序で付することを特徴とする、前記の一般式（Ｉ'）の化
合物の製造方法。
１０． 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸
又は塩基との付加塩からなる薬剤。
１１． 請求項２〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）又は（Ｉ'）の化合物並びに
それらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩からなる薬剤。
１２． 請求項６又は７に記載の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は
塩基との付加塩からなる薬剤。
１３． 請求項１０、１１又は１２に記載の薬剤の１種以上を含有する製薬組成
物。
１４． 中間体としての請求項８又は９に記載の一般式(III)、（III'）、（IV
）又は（IV'）化合物。
１５． 骨粗鬆症の予防又は治療のための請求項１１〜１３のいずれかに記載の
薬剤。
１６． 心臓血管を保護するための請求項１１〜１３のいずれかに記載の薬剤。
」
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，
ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ
，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，
ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ
Ｎ，ＹＵ
(72)発明者 トューシュ，ジャンジョルジュ
フランス国 エフ93500 パンタン，リュ
ラボワジェ，３，レジダンス ラボワジ
ェ，バティマン ３
(72)発明者 ヴァン ド ヴェルデ，パトリク
フランス国 エフ75019 パリ，アブニュ
シモン ボリヴァール，75
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 次の一般式（Ｉ）： ｛ここで、 Ｒ1は水素原子、（ＣＨ2）m−Ａｒ、（ＣＯ）−Ａｒ、（ＣＨ2）m−Ａｌｋ又 は（ＣＯ）−Ａｌｋ基を表わし、 Ｒ2は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和炭化水 素から誘導される基を表わし、 Ｄは置換されていてよく及び不飽和を有し得る五角形又は六角形の環の残基を 表わし、 Ｘはハロゲン原子を表わし、 ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＮＨから選択され、 ｎは２〜８の整数であり、 Ｒ3及びＲ4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、（ＣＨ2）m−Ａ ｒ、（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又は（ＣＨ2）m−Ａｌｋ基を表わすか、或いは Ｒ3とＲ4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の又は置 換された３〜１５員の芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の単環式又は多環式 複素環（酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個の追加の複素原子を含有し 得る）を形成し、 Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わし、 Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子と酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５ 個の複素原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導さ れる基を表わし、 Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の線状、分岐状又は 環状の非芳香族炭化水素から誘導される基を表わし、 Ａｒ、Ｈｅｔ又はＡｌｋ基は置換され又は非置換であってよく、 ｍは０、１、２又は３である｝ の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩。 ２． Ｄが次式： （ここで、 Ｒ2は請求項１に記載したのと同じ意味を有し、 Ｒ5はＯＨ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＨ2）m −Ａｒ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又はＯ−（ＣＯ）−Ｈ ｅｔ基を表わし且つＲ6は水素原子、置換された又は非置換の１〜６個の炭素原 子を含有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす（ｍ、Ａｌｋ、Ａ ｒ及びＨｅｔは上で請求項１に定義した通りである）か、或いは Ｒ5とＲ6は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式： （ここで、Ｚは−（ＣＨ2）l−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）l'−基（ここで、 ｌは１〜４の整数であり、ｌ’は１又は２に等しい整数である） の一つを形成するか、或いは Ｒ5とＲ6は一緒になってオキソ基を形成する） の五角形の環の残基を表わす請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれ らの酸又は塩基との付加塩。 ３． 次の一般式(Ｉ')： ｛ここで、 Ｘ’は塩素又は臭素原子を表わし、 ｎ’は２〜５の整数であり、 Ｒ'3及びＲ'4は同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含 有するアルキル基を表わすか、或いは Ｒ'3とＲ'4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１５員の 飽和の単環式又は多環式基（酸素、硫黄及び窒素から選択される追加の複素原子 を含有し得る）の残基を形成し、 Ｒ'5及びＲ'6は請求項２に記載のＲ5及びＲ6と同じ意味を有する｝ に相当する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付 加塩。 ４． Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有す る置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、 或いは Ｒ'5とＲ'6が、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式： の環の一つを形成するか、或いは Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する 請求項３に記載の式（Ｉ’）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩。 ５． Ｘ’が塩素を表わし、 ｎ’が１又は２に等しく、 Ｒ'3及びＲ'4が同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含 有するアルキル基を表わすか、或いは Ｒ'3とＲ'4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、次式： の飽和複素環を形成し、 Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置換 された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或いは Ｒ'5及びＲ'6が、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式： の環の一つを表わすか、或いは Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する 請求項３又は４に記載の一般式(Ｉ')の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付 加塩。 ６． 下記の化合物名： ４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エト キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エト キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エ トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エ トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ４−ブロム−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エ トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル ］エストラ−１，３，５（１０−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−ブロム−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］ −１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン −３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニ ル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−クロル−１１β−［４−［５−（１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］フ ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 （１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２− （ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５（ １０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、 （１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２− （１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５ （１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、 （１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［２− （１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５ （１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、 （１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［３− （１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３， ５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、 （１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［４− （１−ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１，３，５ （１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、 （１７α）−４−クロル−３，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−［５− （１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］フェニル］−１９−ノルプレグナ−１， ３，５（１０）−トリエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、 （１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（ ５’Ｈ）フラン］−３−オール、 （１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキ シ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’ （５’Ｈ）フラン］−３−オール、 （１７β）−４−クロル−１１β−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキ シ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’ （５’Ｈ）フラン］−３−オール、 （１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［２−（１ −ピペリジニル）エトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、 （１７β）−４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポ キシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２ ’（５’Ｈ）フラン］−３−オール、 （１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［３−（１ −ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、 （１７β）−４−クロル−１１β−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブトキ シ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’ （５’Ｈ）フラン］−３−オール、 （１７β）−４−クロル−４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［４−（１ −ピペリジニル）ブトキシ］フェニル］スピロ［エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１７，２’（３’Ｈ）フラン］−３−オール、 ４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］ −１７α−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ ール、 ４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［２−（１−ピペリジニル）エ トキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ オール である請求項１〜５のいずれかに記載の上記の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物並 びにそれらの酸又は塩基との付加塩。 ７． 化合物名が ４−クロル−１１β−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール である請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物並びにそ れらの酸又は塩基との付加塩。 ８． 請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次の 一般式（II）： ｛ここで、 Ｄ及びＲ2は請求項１で定義した通りであり、 Ｒ7は次式： （ここで、ｎ、Ｙ、Ｒ3及びＲ4は請求項１で定義した通りであり、Ｐは保護基で あり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす） の一つを表わす｝ の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（III）：の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用さ せて、一般式（Ｉ）の化合物に相当する次式（IV）： の化合物を得、式（II）、（III）又は（IV）の化合物を、所望ならば及び要す れば、下記の反応： ・Ｒ7が−Ｐｈ−ＹＨ基である化合物の保護、 ・Ｒ7が−Ｐｈ−ＹＰ基である化合物の脱保護、 ・Ｒ7が−Ｐｈ−ＹＨ基である化合物に式Ｈａｌ1−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2（ここ で、Ｈａｌ1及びＨａｌ2が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲンを表わ す）の化合物を作用させて、Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化 合物を得ること、 ・Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物に式Ｒ3−ＮＨ−Ｒ4の 化合物を作用させて、Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＮＲ3Ｒ4基である化合物 を得ること、 ・Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物にハロゲン化物塩（Ｍ −Ｈａｌ3）を作用させて、Ｒ7が−Ｐｈ−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ3基である化 合物を得ること、 ・３又は１７位のＯＨ基の保護、 ・３又は１７位のＯＰ基の脱保護、 ・３又は１７位のＯＨ基のアルキル化、 ・３又は１７位のＯＨ基のアシル化、 ・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になって オキソ基を形成するときの還元剤の作用、 ・Ｄが請求項２に記載五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になってオ キソ基を形成する式（IV）の化合物に対する有機金属化合物の作用、 ・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になって オキソ基を形成する式（IV）の化合物に対するラクトン化剤の作用、 ・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6がこれらを保持 する炭素と一緒になってＯ−（ＣＨ2）n'−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときの二 重結合の還元剤の作用、 ・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ6が２〜６個の炭素原 子を含有するアルケニル又はアルキニル基であるときの二重結合の還元剤の作用 、 ・一般式（II）の化合物の４位のハロゲン化、次いで環Ａの芳香族化、 ・式(III)の化合物の環Ａの芳香族化、 ・塩形成 の一つ以上に適当な順序で付することを特徴とする、前記の一般式（Ｉ）の化合 物の製造方法。 ９． 請求項３に記載の一般式（Ｉ’）の化合物を製造するにあたり、次の一般 式(II')： ｛ここで、 Ｒ'5及びＲ'6は請求項３で定義した通りであり、 Ｒ'7は次式： の一つを表わす｝ の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式(III')： の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用さ せて、一般式（Ｉ'）の化合物に相当する次式(IV')： の化合物を得、式（II'）、（III'）又は（IV'）の化合物を、所望ならば及び要 すれば、下記の反応： ・Ｒ'7が−Ｐｈ−ＯＨ基である化合物の保護、 ・Ｒ'7が−Ｐｈ−ＯＰ基である化合物の脱保護、 ・Ｒ'7が−Ｐｈ−ＯＨ基である化合物に式Ｈａｌ1（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2（ここで 、Ｈａｌ1及びＨａｌ2が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲンを表わす ）の化合物を作用させて、Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化 合物を得ること、 ・Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物に式Ｒ'3−ＮＨ−Ｒ'4 の化合物を作用させて、Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ'3Ｒ'4基である 化合物を得ること、 ・Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ2基である化合物にハロゲン化物塩（ Ｍ−Ｈａｌ3）を作用させて、Ｒ'7が−Ｐｈ−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈａｌ3基である 化合物を得ること、 ・３又は１７位のＯＨ基の保護、 ・３又は１７位のＯＰ基の脱保護、 ・１７位のＯＨ基のアルキル化、 ・１７位のＯＨ基のアシル化、 ・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成するときの還元剤の作用、 ・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式(IV')の化合物に対する有機 金属化合物の作用、 ・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式(IV')の化合物に対するラク トン化剤の作用、 ・Ｒ'5とＲ'6がこれらを保持する炭素と一緒になってＯ−（ＣＨ2）l'−ＣＨ＝ ＣＨ−基を形成するときの二重結合の還元剤の作用、 ・Ｒ'6が２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基であるとき の二重結合の還元剤の作用、 ・一般式(II')の化合物の４位のハロゲン化、次いで環Ａの芳香族化、 ・式(III')の化合物の環Ａの芳香族化、 ・塩形成 の一つ以上に適当な順序で付することを特徴とする、前記の一般式（Ｉ’）の化 合物の製造方法。 １０． 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸 又は塩基との付加塩からなる薬剤。 １１． 請求項２〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物並びに それらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩からなる薬剤。 １２． 請求項６又は７に記載の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は 塩基との付加塩からなる薬剤。 １３． 請求項１０、１１又は１２に記載の薬剤の１種以上を含有する製薬組成 物。 １４． 中間体としての請求項８又は９に記載の一般式(III)、（III'）、（IV ）又は（IV'）化合物。 １５． 骨粗鬆症の予防又は治療のための請求項１１〜１３のいずれかに記載の 薬剤。 １６． 心臓血管を保護するための請求項１１〜１３のいずれかに記載の薬剤。
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Cited By (2)
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