KR20010006149A - 신규한 4-할로겐화 스테로이드, 그 제조방법 및 중간체, 의약으로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

신규한 4-할로겐화 스테로이드, 그 제조방법 및 중간체, 의약으로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 요지는 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 제조방법 및 중간체, 의약으로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물이다.
(Ⅰ)
(상기 식에서, X는 할로겐 원자이고, D는 임의로 치환된 5각형 또는 6각형 고리의 잔기로서 임의의 불포화 결합을 갖고, R1, R2, R3, R4, Y 및 n은 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다).

Description

신규한 4-할로겐화 스테로이드, 그 제조방법 및 중간체, 의약으로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 제약 조성물{Novel 4-Halogenated Steroids, Preparation Method and Intermediates, Application as Medicines and Pharmaceutical Compositions Containing Same}
골다공증은 골질(bone matter)의 양적 및 질적인 감소에 의해 특징지워지는 병적 상태이며 자발적인 양식 또는 때때로 경미한 외상에 의해 척추 또는 주변의 골절을 유발시키기 쉽다. 이 질병은 그 원인에 있어서 다양한 요인들이 있으나, 여성의 경우 골질 손실 또는 골감소증(osteopenia)에서의 주요 요인을 구성하는 것은 폐경(menopause)이다.
이러한 골감소증은 스펀지 골질 구조의 희박화 빛 변화에 의해 명백히 나타나며, 그 결과 골격이 부서지기 쉽고 골절의 위험성이 커진다. 골질 손실은 난소 기능의 억제 때문에 폐경기 이후 크게 증가하며 손실 비율이 느려지는 65세 이후 전까지 매년 약 3 내지 5%에 이른다.
치료의 목적으로, 폐경기전 호르몬 결핍은 호르몬 대체 요법으로 보충될 수 있으며 여기에서는 뼈의 질량을 보존하는데에 에스트로젠이 주요한 역할을 한다. 그러나 장기간의 에스트로젠요법은 그 주요 단점으로서 종종 생식기관에 바람직하지 않은 효과를 수반하며 (자궁내막증식증, 유방종양 등), 이에 의해 그 사용이 제한된다.
따라서 자궁내막증식 활성 또는 유방 종양 증식 활성을 전혀 갖지 않거나 약간 가지면서, 분리된 에스트로젠 활성, 즉 뼈 수준에서의 에스트로젠 활성을 갖는 에스트라디올 이외의 화합물을 발견할 필요가 있다.
본 발명은 4-할로겐화 스테로이드 화합물, 그 제조방법, 의약으로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 요지 중 하나는 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 염기 또는 산부가염이다.
상기 식에서, R1은 수소 원자, (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk 또는 (CO)-Alk 라디칼이고,
R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 유도된 라디칼이며,
D는 임의로 치환되고 임의로 불포화 결합을 갖는 5각형 또는 6각형 고리의 잔기이고,
X는 할로겐 원자이며,
Y는 O, S, SO, SO2및 NH로부터 선택되고,
n은 2 내지 8의 정수이며,
R3및 R4는 동일하거나 상이하고 수소 원자, (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het 또는 (CH2)m-Alk 기이거나, R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 비치환 또는 치환된 3 내지 15원의 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리시클릭 헤테로고리를 형성하고,
Ar은 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 카르보시클릭 아릴기이며, Het는 1 내지 9개의 탄소 원자 및 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 방향족 또는 비방향족 헤테로고리로부터 유도된 라디칼이고, Alk는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 직쇄, 분지쇄 또는 고리, 비방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼이며, Ar, Het 또는 Alk 라디칼은 치환 또는 비치환될 수 있고, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
할로겐은 요오드, 브롬, 염소 또는 불소를 뜻한다.
(CH2)m은 m이 0인 경우 단일 결합, CH2, (CH2)2및 (CH2)3를 뜻한다.
6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 카르보시클릭 아릴기를 나타내는 Ar은 페닐, 나프틸, 페난트레닐 라디칼과 같은 방향족 고리 탄화수소의 유도체 또는 인다닐, 인데닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 플루오레닐과 같은 벤젠 고리를 함유하는 결합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소의 유도체를 뜻한다. 벤젠 고리의 수준에서 접합을 수행한다. 바람직하게는 페닐이다.
1 내지 9개의 탄소 원자와 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 헤테로고리로부터 유도된 라디칼을 나타내는 (Het)는 특히 헤테로시클릭 모노시클릭 라디칼 (예컨대, 티에닐, 퓨릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 퓨라자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 라디칼), 결합된 헤테로시클릭 고리 (예컨대, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프토[2.3-b]티에닐, 티안트레닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 베타-카르볼리닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이미다조피리딜, 이미다조피리미디닐 또는 예컨대 퓨로[2,3-b]피롤 또는 티에노[2,3-b]퓨란과 같은, 위에서 정의된 것과 같은 헤테로시클릭 모노시클릭으로 구성되는 결합된 폴리시클릭 시스템) 또는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린과 같은 포화 헤테로고리를 가리킨다.
포화 또는 불포화, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 비방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 나타내는 (Alk)는 고리형이 아닌 탄화수소인 경우 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 3-메틸-3-에틸펜틸, 노닐, 2,4-디메틸헵틸 또는 n-데실과 같은 알킬 라디칼, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 알릴, 2-메틸알릴, 부테닐 또는 이소부테닐과 같은 알케닐 라디칼, 또는 에티닐, 프로피닐, 프로파길, 부티닐 또는 이소부티닐과 같은 알키닐 라디칼, 그리고 고리형 라디칼인 경우 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 시클로알킬 라디칼을 가리킨다.
메틸 또는 에틸 라디칼이 바람직할 것이다. CO-Alk는 바람직하게는 COCH3및 COEt, CO-Ar은 바람직하게는 벤조일 라디칼, m이 0이 아닐 경우 (CH2)m-Ar은 바람직하게는 벤질기이다.
R3및 R4가 이들이 연결된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 이루는 경우, 특히 불포화 헤테로고리 (예컨대, 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 퓨라졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐)와 같은 산소 또는 질소로부터 선택되는 또다른 하나의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로고리, 또는 더욱 특별하게는 이하의 포화 헤테로고리이다.
상술한 5각형 또는 6각형 고리의 잔기뿐 아니라 상이한 Alk, Ar, Het기가 치환되는 경우, 이들은 특히 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시), 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오), 아미노, 알킬아미노 (예컨대 메틸아미노 또는 에틸아미노), 디알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 이들 디알킬아미노 라디칼 각각은 임의로 산화 형태로 존재할 수 있다), 아미노알킬 (예컨대, 아미노메틸 또는 아미노에틸), 디알킬아미노알킬 (예컨대, 디메틸아미노 메틸 또는 에틸), 디알킬아미노알킬옥시 (예컨대, 디메틸아미노 에틸옥시), 임의로 아실화된 하이드록실, 아실 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일), 알콕시 카보닐 (예컨대 메톡시 카보닐 또는 에톡시 카보닐)과 같은 유리된, 에스테르화 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 아릴 (예컨대 페닐), 아르알킬 (예컨대, 벤질), 알킬, 알케닐 또는 알키닐 (이들 라디칼은 상기한 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬 또는 디알킬아미노 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다) 라디칼로 치환될 수 있다.
당연하게도, "치환된"이란 표현은 하나 이상의 동일 또는 상이한 치환기가 존재할 수 있음을 뜻한다. (Het)의 경우, 치환기는 NH 또는 탄소 원자 수준에서 존재할 수 있다.
당연하게도, R1, R2, R3및 R4의 값들은 서로 독립적이다.
본 발명은 예컨대 무기산 또는 아민 상의 유기산으로부터 형성되는 염과 같이, 화학식 (Ⅰ) 화합물의 염에까지 그 범위가 당연히 미친다. 여기에서 산은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 메탄 또는 에탄 술폰산과 같은 알칸 술폰산, 벤젠 또는 파라톨루엔 술폰산과 같은 아릴술폰산, 아릴카르복실산들 중 하나일 수 있다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 산 작용을 포함하는 경우, 본 발명은 임의로 치환된 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄의 염에까지 확장된다.
본 발명의 더욱 특별한 요지 중 하나는 위에서 정의한 화학식 (Ⅰ) 중 (D)가 하기 구조식의 5각형 고리의 잔기인, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 또는 염기 부가염이다.
상기 식에서 R2는 앞에서와 같은 의미이고, R5는 OH, O-(CH2)m-Alk, O-(CO)-Alk, O-(CH2)m-Ar, O-(CO)-Ar, O-(CH2)m-Het, O-(CO)-Het 라디칼이고 R6는 수소 원자, 치환 또는 치환되지 않은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이며, m, Alk, Ar 및 Het는 앞에서 정의한 바와 같거나, R5및 R6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 고리를 이룰 수 있고, 또는 R5및 R6는 함께 옥소기를 형성한다.
상기 식에서, Z는 -(CH2)1- 또는 -CH=CH-(CH2)1'기 (1은 1 내지 4의 정수이고 1'은 1 또는 2인 정수)이다.
아주 특별한 본 발명의 요지 중 하나는 하기 화학식 (Ⅰ')에 해당하는, 위에서 정의한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 또는 염기 부가염이다.
상기 식에서,
X'은 염소 또는 브롬 원자이고,
n'은 2 내지 5의 정수이며,
R'3및 R'4는 동일하거나 상이하고 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬라디칼이거나, R'3및 R'4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 15원의 포화 모노- 또는 폴리시클릭 잔기를 형성하며,
R'5및 R'6는 R5및 R6와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 아주 특별한 요지 중 하나는 화학식 (Ⅰ')에 해당하는, 위에서 정의한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 또는 염기 부가염이다.
화학식 (Ⅰ')에서, R'5는 OH 라디칼이고, R'6는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이거나, R'5및 R'6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 고리들 중 하나를 형성하거나, 또는 R'5및 R'6는 함께 옥소기를 형성한다.
본 발명의 아주 특별한 요지 중 하나는 위에서 정의한 화학식 (Ⅰ')에 해당하는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 또는 염기 부가염이다.
화학식 (Ⅰ')에서, X'은 염소 원자이고,
n'은 2이며,
R'3는 및 R'4는 동일하거나 상이하고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼이거나, 또는 R'3및 R'4는 질소 원자와 함께 하기 포화 헤테로고리들 중 하나를 형성하고,
R'5는 OH 라디칼이고 R'6는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이거나, R'5및 R'6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 고리들 중 하나를 형성하거나, 또는 R'5및 R'6는 함께 옥소기를 형성한다.
본 발명의 아주 특별한 요지 중 하나는 이하의 이름을 갖는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 부가염이다:
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(17베타)-4-클로로-4',5'-디하이드로-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(3'H)퓨란]-3-올,
(17베타)-4-클로로-11β-[4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐]-스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)퓨란]-3-올,
(17베타)-4-클로로-4',5'-디하이드로-11β-[4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐]-스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(3'H)퓨란]-3-올,
4-클로로-11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-17알파-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올,
4-클로로-17알파-메틸-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올.
아주 특별하게는 본 발명의 요지 중 하나는 이름이 4-클로로-11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올인, 앞에서 정의한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 부가염이다.
또한 본 발명의 요지 중 하나는 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 할로겐화 시약을 반응시켜 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 얻고, 여기에 고리 A의 방향족화 시약, 그 다음 염기를 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 일정한 화합물에 해당하는 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 앞에서 정의한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법이다.
상기 식에서, D 및 R2는 앞에서 정의한 바와 같고, R7은 하기한 기들 중 하나이다.
상기 식에서, n, Y, R3및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, P는 보호기이며, Hal은 할로겐을 나타낸다.
이상에서, 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물들은 원하거나 필요에 의해 적절한 순서로 이하의 반응들 중 하나 이상을 수행시킬 수 있다:
R7이 -Ph-YH 기인 화합물의 보호,
R7이 -Ph-YP 기인 화합물의 보호기 제거,
R7이 -Ph-Y-(CH2)n-Hal2기인 화합물을 얻기 위해 R7이 -Ph-YH 기이고 Hal1또는 Hal2는 동일하거나 상이한 할로겐인 화합물에 화학식 Hal1-(CH2)n-Hal2인 화합물을 반응시키는 것,
R7이 -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4기인 화합물을 얻기 위해 R7이 -Ph-Y-(CH2)n-Hal2기인 화합물에 화학식 R3-NH-R4인 화합물을 반응시키는 것,
R7이 -Ph-Y-(CH2)n-Hal3기인 화합물을 얻기 위해 R7이 -Ph-Y-(CH2)n-Hal2기인 화합물에 할라이드염 (M-Hal3)을 반응시키는 것,
3 또는 17 위치의 OH기의 보호,
3 또는 17 위치의 OH기의 보호기 제거,
3 또는 17 위치의 OH기의 알킬화,
3 또는 17 위치의 OH기의 아실화,
D가 앞에서 정의한 바와 같이 5각형 고리의 잔기이고 R5및 R6가 함께 옥소기를 형성하는 경우 환원제를 반응시키는 것,
D가 앞에서 정의한 바와 같이 5각형 고리의 잔기이고 R5및 R6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (Ⅳ)의 화합물에 유기금속 화합물을 반응시키는 것,
D가 앞에서 정의한 바와 같이 5각형 고리의 잔기이고 R5및 R6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (Ⅳ)의 화합물에 락톤화 시약을 반응시키는 것,
D가 앞에서 정의한 바와 같이 5각형 고리의 잔기이고 R5및 R6가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 O-(CH2)n'-CH=CH- 기를 형성하는 경우 이중결합의 환원제를 반응시키는 것,
D가 앞에서 정의한 바와 같이 5각형 고리의 잔기이고 R6가 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알케닐 또는 알키닐 라디칼인 경우 이중결합의 환원제를 반응시키는 것,
화학식 (Ⅱ)의 화합물의 4 위치를 할로겐화시키고 그 다음 고리 A를 방향족화시키는 것,
화학식 (Ⅲ)의 화합물의 고리 A를 방향족화시키는 것, 및
염의 생성반응.
화학식 (Ⅱ)의 화합물에 N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드와 같은 할로겐화 시약을 반응시키는 것은 특히 디메틸포름아미드와 같은 2극성 비양자성 용매의 존재하에서 수행한다.
방향족화 반응에 이은 비누화 반응 (염기의 반응)은 유럽 특허 제0097572호에 기재된 바와 같은 표준 방법에 따라 수행한다. 아세트산 무수물 및 아세틸 브로마이드의 혼합물은 방향족화 시약으로, 메탄올 중의 소다와 같은 염기는 비누화 반응 시약으로서 바람직하게 사용된다.
보호 및 보호기 제거 반응은 당업자에게 잘 알려진 표준적인 방법이다. "Protective groups in organic synthesis, T.W Greene, John Wiley ＆ Sons (1981)"에 상당한 정도로 완벽하게 검토되어 있다.
보호기 P는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 벤질기, RCRDRESi 기이다 (여기에서, RC, RD및 RE는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 페닐기이다). 아주 특별하게는 그것은 Si(Me)2CMe3또는 Si(Ph)2CMe3기이다.
일 예로서, P가 메틸 라디칼인 경우, R7이 Ph-OP인 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물 또는 3-OH가 보호된 (3-OP) 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 보호기 제거 반응은 디클로로메탄 중의 트리브로모보레인 또는 피리딘 중의 염산의 반응으로 수행할 수 있고, P가 벤질기인 경우의 보호기 제거 반응은 에틸아세테이트 중의 탄소상의 팔라듐 존재하에서 수소의 반응 또는 트리플루오로아세트산의 반응으로 수행할 수 있으며, P가 t-부틸디페닐실릴기인 경우 보호기 제거 반응은 테트라하이드로퓨란 용액중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 반응으로 수행할 수 있다.
P가 테트라하이드로피라닐기인 경우, 보호기 제거 반응은 알코올계 용매 중에서 수용성 산의 존재하에서, 바람직하게는 메탄올 중의 염산의 반응으로 수행할 수 있다.
R7이 Ph-YH인 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물에 대한 Hal1-(CH2)n-Hal2화합물의 반응은, 특히 Y가 O인 경우, 아세톤과 같은 용매 중에서 염기의 반응으로 수행할 수 있다.
R7이 Ph-Y-(CH2)n-Hal2인 화합물에 대한 R3-NH-R4화합물의 반응은 친핵체 치환을 위한 표준 조건하에서, 특히 테트라하이드로퓨란과 같은 비양자성 용매의 존재하에서 수행할 수 있다.
특히 R7이 Ph-Y-(CH2)n-Cl 기인 경우 할로겐을 또 다른 할로겐으로 치환시키는 반응은 바람직하게는 메틸-에틸케톤 중의 NaI의 반응에 의해 수행한다.
3 또는 17 위치의 OH기의 알킬화 또는 아실화 반응은 당업자에게 잘 알려진 표준 방법으로 수행한다.
17-케토를 해당하는 알코올 (R5=OH 및 R6=H)로 환원시키는 반응은 표준적인 방법에 따라, 특히 메탄올 또는 에탄올 중의 소디움 보로하이드라이드와 같은 알칼리성 보로하이드라이드의 반응 또는 알루미늄 및 리튬 테트라하이드라이드의 반응에 의해 수행한다.
17-케토에 대한 유기금속화합물의 반응은 D가 앞에서 정의한 바와 같이 5각형 고리의 잔기이고 R5는 하이드록실기이며 R6는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 라디칼인 화학식 (Ⅳ)의 생성물을 얻을 수 있게 한다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐의 유기금속 유도체는 화학식 AlkMgHal의 마그네슘 화합물 및 화학식 AlkLi의 리튬 화합물로부터 선택된다 (여기에서, Alk는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다). 제조방법을 실시하는 바람직한 방법에 있어서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 브롬이다. 반응은 바람직하게는 세륨 클로라이드의 존재하에서 일어난다. 제조방법을 실시하는 바람직한 방법에 있어서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 브롬이다.
17-케토로부터의 락톤화 반응은 스투르쯔(STURTZ)의 방법 (참고: G. STURTZ and J-J. YAOUANC, Synthesis, (1980), 289)에 따라 수행하고, 특히 테트라하이드로퓨란 중의 n-부틸리튬과 같은 알킬리튬 화합물의 존재하에서 알킬 비스디메틸아미도포스페이트의 존재하에서 수행한다.
R6가 알케닐 또는 알키닐이거나 R5및 R6가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 O-(CH2)m'-CH=CH-기를 형성하는 경우 전체 또는 부분적인 환원반응은, 전체적인 환원반응에 있어서는 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매 또는 윌킨슨 시약(Wilkinson's reagent)과 같은 로듐촉매의 존재하에서 수소의 반응에 의해, 부분적인 환원 반응에 있어서는 (알키닐이 알케닐로 됨) 피리딘 또는 트리에틸아민으로 촉매활성을 감소시킨 황산바륨상의 팔라듐과 같은 활성이 감소된 촉매의 반응으로 수행할 수 있다.
에스테르화 반응 및 염의 제조 반응은 당업자에게 알려진 통상적인 방법으로 수행한다.
본 발명의 더욱 특별한 요지 중 하나는 하기 화학식 (Ⅱ')의 화합물에 할로겐화 시약을 반응시켜 하기 화학식 (Ⅲ')의 화합물을 얻고, 여기에 고리 A의 방향족화 시약, 그 다음 염기를 반응시켜 화학식 (Ⅰ')의 일정한 화합물에 해당하는 하기 화학식 (Ⅳ')의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 앞에서 정의한 화학식 (Ⅰ')의 화합물의 제조방법이다.
상기 식에서, R'5및 R'6는 앞에서 정의한 바와 같고, R'7은 하기한 기들 중 하나이다.
이상에서, 화학식 (Ⅱ'), (Ⅲ') 또는 (Ⅳ')의 화합물들은 원하거나 필요에 의해 적절한 순서로 이하의 반응들 중 하나 이상을 수행시킬 수 있다:
R'7이 -Ph-OH 기인 화합물의 보호,
R'7이 -Ph-OP 기인 화합물의 보호기 제거,
R'7이 -Ph-O-(CH2)n-Hal2기인 화합물을 얻기 위해 R'7이 -Ph-OH 기이고 Hal1또는 Hal2는 동일하거나 상이한 할로겐인 화합물에 화학식 Hal1-(CH2)n-Hal2인 화합물을 반응시키는 것,
R'7이 -Ph-O-(CH2)n-NR'3R'4기인 화합물을 얻기 위해 R'7이 -Ph-O-(CH2)n-Hal2기인 화합물에 화학식 R'3-NH-R'4인 화합물을 반응시키는 것,
R'7이 -Ph-O-(CH2)n-Hal3기인 화합물을 얻기 위해 R'7이 -Ph-O-(CH2)n-Hal2기인 화합물에 할라이드염 (M-Hal3)을 반응시키는 것,
3 또는 17 위치의 OH기의 보호,
3 또는 17 위치의 OH기의 보호기 제거,
17 위치의 OH기의 알킬화,
17 위치의 OH기의 아실화,
R'5및 R'6가 함께 옥소기를 형성하는 경우 환원제를 반응시키는 것,
R'5및 R'6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (Ⅳ')의 화합물에 유기금속 화합물을 반응시키는 것,
R'5및 R'6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (Ⅳ')의 화합물에 락톤화 시약을 반응시키는 것,
R'5및 R'6가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 O-(CH2)1'-CH=CH- 기를 형성하는 경우 이중결합의 환원제를 반응시키는 것,
R'6가 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알케닐 또는 알키닐 라디칼인 경우 이중결합의 환원제를 반응시키는 것,
화학식 (Ⅱ')의 화합물의 4 위치를 할로겐화시키고 그 다음 고리 A를 방향족화시키는 것,
화학식 (Ⅲ')의 화합물을 방향족화시키는 것, 및
염의 생성반응.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 산의 부가염은 에스트로젠, 항에스트로젠 및 항증식 활성을 갖는다.
그러므로, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 폐경기 또는 폐경perimenopause에 대한 대체 치료에서 뿐만 아니라 항자궁향성 (anti-uterotrophic)제로서 폴리쿨린 결손 (hypofolliculinia) (예컨대, 무월경, 생리 불순, 거듭되는 유산, 월경기 전의 이상)에 연관된 이상 증상의 치료, 전립선 선종 또는 암종과 같은 에스트로젠-의존성 병리 상태, 유방 암종 및 그 전이의 치료 또는 양성 유방 종양의 치료에 사용될 수 있다.
폐경기에 연관된 증상 및 영향 중 더욱 특별히 중요한 것은 전신 열감(熱感), 발한(發汗), 질 위축 및 건조, 비뇨기병 및 장기간의 골질 감소와 골절 위험성 증가, 에스트로젠에 의해 제공되는 심장혈관 보호의 손실이다.
특히, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 산의 부가염은 골다공증의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기의 부가염은 남성의 골다공증의 예방 및 치료에도 사용될 수 있다.
이들은 또한 2차 골다공증 (예컨대 고정화에 연관된 코르티손의 (cortisonal))의 예방 또는 치료에도 사용될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기의 부가염은 특히 분리된 에스트로젠 활성을 갖는다.
분리된 에스트로젠 활성이란 자궁 수준에서 최소한의 활성만을 나타내는 반면 뼈 수준에서 에스트로젠 활성을 갖는것을 말하고, 따라서 자궁내막증식을 수반하지 않는다 (에스트라디올에 비해 훨씬 낮은 활성).
또한, 본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 잇점을 갖는다.
이들은 유방 수준에서 항에스트로젠 활성을 갖는다. 에스트라디올과는 달리, 인간의 유방 종양 세포 성장을 촉진시키지 않으며 오히려 이들의 성장을 억제할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 유방암의 위험때문에 (가계 이력) 에스트라디올을 사용하는 대체 치료로부터 배제된 여성의 폐경기 증상 치료에 특히 유용하다.
이들은 또한 유방암의 치료에도 사용될 수 있다.
이들은 혈청의 콜레스테롤(seric cholesterol) 수준을 에스트라디올에 의해 유도된 정도와 같은 수준으로 낮출 수 있다. 따라서, 이들은 심장혈관 보호를 강화한다.
마지막으로, 본 발명에 따른 화합물은 자궁 수준에서 에스트로젠 활성을 갖지 않기 때문에 프로제스테론과 유사한 생리적 활성을 가진 화합물과 함께 투여할 필요가 없다.
따라서 본 발명의 요지 중 하나는 의약으로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염이다.
본 발명의 더욱 특별한 요지 중 하나는 골다공증의 예방 및 치료에 사용되는 의약으로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염이다.
본 발명은 활성 성분으로서 위에서 정의된 의약들 중 하나 이상을 함유하는 제약 조성물까지 범위가 미친다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 내복, 비경구 또는 국부 경로, 예컨대 피하 경로로 사용될 수 있다. 이들은 통상적인 방법에 따라 제조되는 평범한 또는 피복된 정제, 캡슐, 미립, 좌약, 페서리, 주사용 조제품, 연고, 크림, 겔, 미소 구체 (microsphere), 이식편, 질내 삽입용 고리, 패치 등의 형태로 처방될 수 있다.
활성 성분 또는 성분들은 활석, 아라비아 고무, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수용성 또는 비수용성 운반체, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 방부제와 같은 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제와 함께 도입될 수 있다.
유용한 투여량은 치료할 질병의 작용 및 투여 경로에 따라 변한다. 예컨대 성인에 대해 경구로 투여하는 경우 1일당 1 내지 1000mg 으로 달라질 수 있다.
화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅱ')의 화합물은 공지된 것들이며 유럽특허 제0057115호에 기재되어 있다.
R7=또는 R'7=인 화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅱ')의 화합물은 하기 화학식 (Ⅱa) 또는 (Ⅱ'a)의 화합물을 화학식 Hal-(CH2)n-Hal의 O-알킬화 시약을 반응시킨 다음 동등하게 케톤을 방출할 수 있는 탈수 작용시약을 작용시켜 제조할 수 있다.
상기 식들 중 D, R2, R'5및 R'6는 앞에서 정의한 바와 같고 K는 케톤의 보호기이다.
화학식 (Ⅱa) 또는 (Ⅱa')의 화합물들은 공지의 화합물들이며 미국 특허 제5,043,332호에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 요지 중 하나는 중간 생성물로서의, 화학식 (Ⅲ), (Ⅲ'), (Ⅳ) 및 (Ⅳ')의 화합물들이다.
이하의 실시예들은 본 발명을 예시하지만 본 발명이 이들로 제한되는 것은 아니다.
실시예에 기술된 용매는 다음과 같다: AcOEt (에틸아세테이트), TEA (트리에틸아민), CH2Cl2(디클로로메탄), CHCl3(클로로포름), MeOH (메탄올), NH4OH (수산화암모늄), iPrOH (이소프로필 알코올).
실시예 1 : 4-클로로-3-하이드록시-11베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5 (10)-트리엔-17-온
단계 A : 11베타-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온
a) O-알킬화
5α-하이드록시-11β-(4-하이드록시-페닐)-에스트르-9-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈) 8.0g을 불활성 분위기하에서 99% 1,2-디브로모메탄 80㎖, 50% 소다 21㎖, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 0.800g에 녹이고 1시간 동안 환류하에서 교반하였다.
b) 산 가수분해
실온에서 6M 염산 93㎖를 가하고, 45분간 교반한 다음 추출, 세척, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 (m = 13.17g)을 얻고 이를 디클로로메탄 50㎖와 이소프로필 에테르 50㎖ 혼합물로부터 재결정시켰다. 5.96g + 7.0g의 순수한 기대 생성물을 얻었다 (Rf : CH2Cl2/AcOEt (70/0) = 0.45). 융점 = 208℃.
IR (CHCl3)
1735 cm-1:17 케토; 1658 및 1609 cm-1:공액 케톤; 1583 및 1509 cm-1: 방향족
단계 B : 11베타-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-4-클로로-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 (4 위치로 Cl을 도입)
60℃, 불활성 분위기하에서 N-클로로숙신이미드 1.86g을 디메틸포름아미드 67㎖ 중의 단계 A에서 얻은 생성물 5.025g 용액에 가하고 10분간 교반하였다. 염수를 가하고 추출, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 (m = 8.149g)을 얻은 다음, 이를 실리카상에서 시클로헥산/에틸아세테이트 혼합물 (60/40)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 순수한 기대 생성물 5.43g을 얻었다 (Rf : 에센스 G/AcOEt (60/40) = 0.35).
IR (CHCl3)
1736 cm-1:17-케토; 1677 cm-1:공액 케톤; 1609, 1582, 1550 및 1509 cm-1: C=C 및 방향족
단계 C: 11베타-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-4-클로로-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)트리엔-17-온
a) 방향족화
반응 매질을 냉각시켜주면서, 불활성 분위기, 실온하에서 아세트산 무수물 4.7㎖ 및 아세틸 브로마이드 4.7㎖를 디클로로메탄/실리포라이트(siliporite) 50㎖ 중의 단계 B의 생성물 4.7g에 가하고 5시간 30분동안 교반하였다.
b) 페놀릭 아세테이트의 비누화 반응
실온 및 감압하에서 디클로로메탄을 증발시킨 다음, 반응 매질을 냉각시켜 주면서 불활성 분위기하에서 테트라하이드로퓨란 47㎖를 가하고, 메탄올 47㎖, 소다 47㎖를 차례로 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염산으로 산성화한 다음, 추출, 세척, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 (m = 4.84g)을 얻어 이를 실리카상에서 시클로헥산/에틸아세테이트 혼합물 (70/30)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 기대 생성물 4.37g을 얻었다 (Rf : 에센스 G/AcOEt (70/30) = 0.18).
IR (CHCl3)
3537 cm-1: 페놀릭-OH; 1733 cm-1: 17-케토; 1609, 1580, 1511 및 1481 cm-1: 방향족
단계 D : 4-클로로-3-하이드록시-11베타-[4-(2-아이오도에톡시)페닐]-에스트라-1,3,5(10)트리엔-17-온 (요오드화)
실온, 불활성 분위기하에서 요오드화 나트륨 2.44g을 메틸에틸 케톤 80㎖ 중의 단계 C에서 얻은 브롬화 유도체 4.11g 용액에 가하고 환류하에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고 추출, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 4.184g을 얻었다 (Rf : 메탄올/물 (90/10) = 0.30).
단계 E : 4-클로로-3-하이드록시-11베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)트리엔-17-온 (피페리딘으로 요오드를 치환)
실온, 불활성 분위기하에서 단계 D에서 얻은 요오드화 유도체 1.248g을 테트라하이드로퓨란/실리포라이트 25㎖ 중에 녹이고 피페리딘 1.35㎖를 가하고 반응 매질을 1시간 30분동안 환류하에서 가열하였다. 실온, 감압하에서 테트라하이드로퓨란을 증발시키고 나서 물과 에틸아세테이트를 가하고 세척, 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 정제전 아미노 유도체 1.185g을 얻어 이를 실리카상에서 에틸아세테이트/트리에틸아민 혼합물 (95/5)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 기대 생성물 1.039g을 얻었다 (Rf : 에틸아세테이트/TEA (95/5) = 0.20).
NMR (CDCl3)
0.45 ppm (s): 18 위치의 CH3; 2.48 ppm: 고리의 -CH2-N's; 2.71 ppm (t): 사슬의 CH2-N; 3.99 ppm (t): CH2-OAr; 3.99 ppm: H11; 6.63 ppm: H2; 6.81 ppm: H1; 6.60 ppm: Ar-O; 6.91 ppm: Ar-C.
실시예 2 : 4-클로로-3-하이드록시-11베타-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
실시예 1의 단계D에서 얻은 요오드화 유도체 6g, 테트라하이드로퓨란/실리포라이트 60㎖ 및 피롤리딘 4.6㎖로 시작하는 것을 제외하고 실시예 1의 단계 E에서와 같은 작업을 수행하였다.
순수한 기대 생성물 4.2g을 얻었다 (Rf : AcOEt/TEA (80/20) = 0.24).
NMR (CDCl3)
0.45 ppm (s): 18 위치의 CH3; 1.78 ppm: N의 베타 위치의 CH2; 2.59 ppm: N의 알파 위치의 CH2; 2.84 ppm (t): 사슬의 CH2-N; 3.98 ppm (t): CH2-OAr; 3.98 ppm (t): H11, 사슬의 CH2-O; 6.62 ppm: H2; 6.81 ppm: H1; 6.62 ppm: Ar-O; 6.91 ppm: Ar-C.
실시예 3 : 4-클로로-3-하이드록시-11베타-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
실시예 1의 단계D에서 얻은 요오드화 유도체 1.2g, 테트라하이드로퓨란/실리포라이트 25㎖ 및 디에틸아민 1㎖로 시작한 것을 제외하고 실시예 1의 단계E에서와 같은 작업을 수행하였다.
순수한 기대 생성물 0.688g을 얻었다 (Rf : AcOEt/TEA (95/5) = 0.22).
NMR (CDCl3)
0.45 ppm (s): 18 위치의 CH3; 1.03 ppm (t): N-CH2CH3; 2.60 ppm (q): N-CH2CH3; 2.81 ppm (t): 사슬의 CH2-N; 3.93 ppm (t): CH2-OAr; 4.00 ppm (t): H11; 6.63 ppm: H2; 6.82 ppm: H1; 6.63 ppm: Ar-O; 6.91 ppm: Ar-C.
실시예 4 : 4-브로모-3-하이드록시-11베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
단계 A: 11베타-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 (O-알킬화)
아세톤 50㎖ 중의 11베타-(4-하이드록시페닐)-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 5g 현탁액에 1-브로모-2-클로로에탄 (7.9㎖ × 2), 50% 소다 6㎖ 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 500mg을 차례로 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 물을 가하고 추출, 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물을 얻고 이를 에테르 중에서 정제하였다.
기대 생성물 5.45g을 얻었다 (Rf : CH2Cl2/아세톤 (90/10) = 0.82).
NMR (CDCl3) :
0.58 3H (s): 18 위치의 CH3; 3.80 2H (t): CH2Cl; 4.28 2H (t): CH2O; 4.49 1H (d): H11; 5.80 1H (s): H4; 6.82 2H (d): 방향족 2H; 7.08 2H (d): 방향족 H.
단계 B : 4-브로모-11베타-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 (4 위치에 Br을 도입)
질소 분위기하에서 디메틸포름아미드 70㎖ 중의 단계 A의 생성물 5.35g 현탁액에 N-브로모 숙신이미드 2.43g의 용액을 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트 200㎖와 NaCl로 포화된 물 400㎖를 가하고 추출, 세척, 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 8g을 얻고 이를 디클로로메탄/아세톤 혼합물 (98/2)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 기대 생성물 4.66g을 얻었다 (Rf : CH2Cl2/아세톤 (95/5) = 0.92).
NMR (CDCl3) :
0.57 3H (s): 18 위치의 CH3; 3.25 1H (dt): H6; 3.80 2H (t): CH2Cl; 4.20 2H (t): CH2O; 4.38 1H (d, 넓음): H11; 7.07 및 6.83 4H: AA'BB' 방향족 H.
단계 C: 4-브로모-11베타-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (고리 A의 방향족화)
전 단계에서 얻은 생성물 4.5g으로 시작하여 실시예 1의 단계 C에서와 같은 작업을 수행하였다. 기대 생성물 3.05g을 얻었다.
(Rf : CH2Cl2/AcOEt (90/10) = 0.64).
NMR (CDCl3) :
0.45 3H (s): 18 위치의 CH3; 3.75 2H (t): CH2Cl; 4.12 2H (t): CH2O; 4.00 1H (t): H11; 5.48 1H (s): OH; 6.93 및 6.64 2H: AA'BB' 방향족 4H; 6.85 및 6.64 2H (d): H1H2.
단계 D : 4-브로모-3-하이드록시-11베타-[4-(2-아이오도에톡시)페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17온 (요오드화)
전 단계에서 얻은 생성물 1g으로 시작하여 실시예 1의 단계 D에서와 같은 작업을 수행하였다. 기대 생성물 1.14g을 얻었다.
단계 E : 4-브로모-3-하이드록시-11베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (피페리딘으로 요오드를 치환)
전 단계에서 얻은 생성물 1.1g으로 시작하여 실시예 1의 단계 E에서와 같은 작업을 수행하였다. 순수한 기대 생성물 270mg을 얻었다 (Rf : AcOEt/TEA (90/10) = 0.43).
NMR (CDCl3) :
0.45 3H (s): 18 위치의 CH3; 2.47 4H (m): 고리의 CH2N; 2.70 2H (t): CH2-N; 3.98 2H (t): CH2-O; 3.98 1H (t 넓음): H11; 6.88 및 6.62 2H (d): H1및 H2; 6.90 및 6.62 4H:AA'BB' 방향족 H
실시예 5 : 4-클로로-11베타-[4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-베타-디올
단계 A : 4-클로로-11베타-[4-(페닐메톡시)페닐]-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 (4 위치의 염소화)
60℃, 불활성 분위기하에서 디메틸포름아미드 120㎖ 중의 11β-[4-(페닐메톡시)페닐]-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 13.6g 용액에 N-클로로숙신이미드 5.295g을 가하고, 10분간 교반한 다음 반응 매질을 포화 NaCl 수용액에 붓고 추출, 세척, 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물을 얻었다 (m = 19.128g). 두 번째 시험을 수행하여 정제전 생성물을 수집하고 에틸아세테이트-시클로헥산 혼합물 (30/70)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 기대 생성물 23.28g을 얻었다 (Rf : AcOEt/시클로헥산 (30/70) = 0.19).
NMR (CDCl3) :
0.58 (s): 18 위치의 CH3; 3.25 (dt): 1H equatorial H6; 4.39 (dl): H11; 5.02 (s): CH2Ph; 6.89: Ph-O의 오르쏘 위치의 H; 7.06: Ph-O의 메타 위치의 H; 7.29 내지 7.45: CH2-Ph의 방향족 H.
단계 B : 4-클로로-3-[[(2,2-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시]11-베타-[4-(페닐메톡시)페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (방향족화/비누화 반응/페놀의 보호)
a) 방향족화 및 비누화 반응
이전 단계에서 얻은 생성물로 시작하여 실시예 1의 단계 C에서와 같은 작업을 수행하였다. 순수한 기대 생성물 13.5g을 얻었다 (3-OH).
b) 페놀의 보호
불활성 분위기하에서, 이전 단계에서 얻은 생성물 13.5g + 5.6g, 디클로로메탄/실리포라이트 191㎖, t-부틸 디페닐 클로로실란 14.5㎖ 및 4-DMAP 258mg을 녹이고 환류하에서 23시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 매질을 물에 붓고 추출, 세척, 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 오일 형태의 정제전 생성물 41.322g을 얻고, 이를 에틸아세테이트/석유 에테르 혼합물 (20/80 다음 40/60)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 기대 화합물 1.275g을 얻었다 (Rf : AcOEt/석유 에테르 (20/80) = 0.27).
NMR (CDCl3) :
0.42 (s): 18 위치의 CH3; 1.11 (s): C(CH3)3; 7.25 내지 7.40, 7.60 내지 7.75 Si-Ph; 3.85 (t): H11; 4.94 (s): CH2-Ph; 6.65: 오르쏘 위치의 H (Ph-O); 6.84: 파라 위치의 H (Ph-O); 6.17 (d): H1; 6.47 (d): H2.
단계 C : 4-클로로-3-[[(2,2-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시]11-베타-[4-(하이드록시페닐)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (보호기 제거(벤질기 이탈 반응))
실온, 불활성 분위기하에서 메탄올 420㎖ 중의 전 단계에서 얻은 생성물 20.82g의 현탁액에 산화마그네슘상의 수산화팔라듐 15.6g 및 1,4-시클로헥사디엔 40㎖를 가하고, 8시간 동안 환류시켰다. 여과 및 감압하에서 증발시킨 다음 정제전 생성물 22g을 얻고 이를 시클로헥산/에틸아세테이트 혼합물 (7/3)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 기대 생성물 19.4g을 얻었다.
(Rf : 시클로헥산/AcOEt (7/3) = 0.27).
NMR (CDCl3) :
0.42 (s): 18 위치의 CH3; 1.11 (s): C(CH3)3; 3.83 (tl): H11; 4.56 (s): OH; 6.17 (d)-6.46 (d): H1, H2: 7.25 내지 7.43 (m) 6H 및 7.64 (m) 4H: SiPh2.
단계 D : 4-클로로-3-[[(2,2-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시]11-베타-[4-(3-아이오도프로폭시)페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (O-알킬화)
전 단계에서 얻은 생성물 3.18g, 1,3-디아이오도프로판 15㎖, 분쇄 소다 800mg 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 300mg을 2N 염산으로 산성화하고 4시간 동안 실온에서 함께 섞은 다음, 추출, 세척, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 (39.8g)을 얻었다. 이를 석유 에테르/AcOEt 혼합물 (75/25)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 기대 생성물 2.43g을 얻었다.
(Rf : 석유 에테르/AcOEt (80/20) = 0.3).
NMR (CDCl3) :
0.41 (s): 18 위치의 CH3; 1.10 (s): C(CH3)3; 3.34 (t): O-CH2-C H2-I; 3.85 (tl): H11; 3.91 (t): O-CH2-CH2-I; 6.16 (d) - 6.46 (d): H1, H2: 7.25 내지 7.45 6H 및 7.66 4H: SiPh2.
단계 E : 4-클로로-3-[[(2,2-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시]11-베타-[4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (피페리딘으로 요오드를 치환)
전 단계에서 얻은 생성물로 시작하여 실시예 1의 단계 E에서와 같은 작업을 수행하였다. 순수한 기대 생성물 2.07g을 얻었다.
(Rf : AcOEt/TEA (98/2) = 0.23).
NMR (CDCl3) :
0.42 (s): 18 위치의 CH3; 1.10 (s): C(CH3)3; 2.52: 고리의 CH2-N; 2.83: 사슬의 CH2-N; 3.84 (tl): H11; 3.88 (t): CH2-O; 6.16 (d)-6.47 (d): H1, H2: 6.56-6.80: Ph-O; 7.25-7.40 6H 및 7.65 4H: SiPh2.
단계 F : 4-클로로-11베타-[4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-베타-디올 (17-케토의 환원 및 보호기 제거)
a) 17-케토의 환원
실온, 불활성 분위기하에서 반응 매질을 얼음 중탕내에서 냉각시키면서, 메탄올 4㎖ 및 테트라하이드로퓨란 2㎖ 중의 전 단계에서 얻은 생성물 600mg 용액에 97% 소디움 보로하이드라이드 63mg을 가하고 50분간 교반하였다. 에틸아세테이트를 가하고 소금물로 세척한 다음, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 기대 생성물 614mg을 얻었다.
b) 3 위치의 페놀의 보호기 제거
실온, 불활성 분위기하에서 테트라하이드로퓨란 6㎖ 중의 전 단계에서 얻은 생성물 614mg 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 용액 1.6㎖를 가하고 실온에서 50분간 교반하였다. 반응 매질을 물에 붓고 추출, 세척, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 840mg을 얻어 이를 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 혼합물 (90/10/1)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 기대 생성물 215g을 얻었다.
(Rf : CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/1) = 0.3).
NMR (CDCl3) :
0.38 (s):18 위치의 CH3; 2.45 (m): CH2-N; 3.72 (t): H17; 3.86: H11, CH2-O; 6.61-6.93: Ph-O; 6.61-6.75: H1, H2.
실시예 6: 4-클로로-11베타-[4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-베타-디올
실시예 5에서와 같은 방법으로 작업을 수행하고, 4-클로로-1-부탄올로 테트라하이드로퓨란 중의 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에서 의 미쯔노부 반응 (Mitsunobu's reaction)을 수행하고 얻어진 염소화 생성물을 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법에 따라 요오드화 생성물로 전환시키거나, 1,4-디아이오도부탄을 (실시예 6 참고) 직접 반응시켜 O-알킬화 반응을 수행하였다. 순수한 기대 생성물 189mg을 얻었다 (Rf : CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/1) = 0.24).
실시예 7 : 4-클로로-11베타-[4-[5-(1-피페리디닐)펜틸옥시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-베타-디올
실시예 5에서와 같이 작업을 수행하고, 1,5-디아이오도펜탄으로 O-알킬화 반응을 수행하였다. 순수한 기대 화합물 125mg을 얻었다.
(Rf : CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/1) = 0.30).
실시예 8: (17베타) 4-클로로-11베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-스피로-[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)퓨란]-3-디올
단계 A : (17베타) 4-클로로-11베타-(4-하이드록시페닐) 스피로-[에스트라-4,9-디엔-17,2'(5'H)-퓨란]-3-온 (염소화)
60℃, 불활성 분위기하에서 디메틸포름아미드 100㎖ 중의 (17베타)-11베타-(4-하이드록시페닐)-스피로-[에스트라-4,9-디엔-17,2'(5'H)-퓨란]-3-온 (WO87/05908) 10.46g 현탁액에 가하고 반응 매질을 교반하면서 10분간 반응이 진행되도록 방치하였다. 그 다음 반응 매질을 얼음으로 냉각시킨 염화나트륨 용액에 붓고 추출, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 20.85g을 얻었다. 똑같은 방법으로 수행한 관련 실험에서 얻은 생성물 8.93g을 합하여 전체를 CH2Cl2/아세톤 혼합물 (95/5)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하고 에틸에테르로부터 재결정시켰다. 순수한 기대 화합물 0.98g을 얻었다.
(Rf : CH2Cl2/아세톤 (95/5) = 0.2). 융점 = 258℃.
단계 B : (17베타)-4-클로로-11베타-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-스피로-[에스트라-4,9-디엔-17,2'(5'H)퓨란]-3-온
1,2-디브로모에탄으로 시작하여 실시예 1의 단계 A에서와 같은 작업을 수행하였다. 순수한 기대 생성물 5.34g을 얻었다.
(Rf : 에센스 G/AcOEt (75/25) = 0.21).
단계 C : 방향족화 및 비누화 반응
단계 D : 요오드화
단계 E : 피페리딘의 축합
실시예 1의 단계 C, D 및 E와 유사한 방법으로 단계 C, D 및 E를 수행하였다. 순수한 기대 화합물 0.657g을 얻었다 (Rf : AcOEt/TEA (92/8) = 0.21).
NMR (CDCl3) :
0.48 (s):18 위치의 CH3; 2.47 (m): 고리의 CH2-N; 2.70 (t): 사슬의 CH2-N; 3.89 (tl): H11; 3.99 (t): 사슬의 CH2-O; 4.65: 고리의 CH2-O; 5.78: OH; 5.87: H'3, H'4; 6.60-6.80: H1및 H2; 6.60-6.86: Ph-O.
실시예 9: (17베타)-4-클로로-11베타-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-스피로-[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)퓨란]-3-올
요오드 유도체상에서 디에틸아민을 최종 축합시킨것을 제외하고 실시예 8에서와 같은 작업을 수행하였다. 순수한 기대 생성물 0.512g을 얻었다.
(Rf : CH2Cl2/MeOH/NH4OH (93/7/0.2) = 0.29).
NMR (CDCl3) :
0.48 (s): 18 위치의 CH3; 1.03 (t): CH2-CH3; 2.60 (q): CH2-CH3; 2.81 (t): CH2-N; 3.89 (tl): H11; 3.93 (t): 사슬의 CH2-O; 4.65: 고리의 CH2-O (H'3); 5.87: H'3, H'4; 6.61-6.79: H1및 H2; 6.61-6.86: Ph-O.
실시예 10 : (17베타)-4-클로로-11베타-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-스피로-[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)퓨란]-3-올
요오드 유도체상에서 피롤리딘을 최종 축합시킨것을 제외하고 실시예 8에서와 같은 작업을 수행하였다. 순수한 기대 생성물 0.628g을 얻었다.
융점 = 226-227℃. (Rf : CH2Cl2/MeOH/NH4OH (93/7/0.2) = 0.25).
NMR (CDCl3) :
0.48 (s): 18 위치의 CH3; 2.59 (m): 고리의 CH2-N; 2.80 (m): 사슬의 CH2-N; 3.89 (tl): H11; 3.98 (t): 사슬의 CH2-O; 4.56 (m): 고리의 CH2-O (H'5); 5.87 (m): H'3, H'4; 6.60-6.78 (d): H1및 H2; 6.60-6.86 AA'BB': Ph-O.
실시예 11 : (17베타)-4-클로로-11베타-[4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-스피로-[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)퓨란]-3-올
실시예 8에서와 같은 작업을 수행하고, O-알킬화는 1,3-디아이오도프로판으로 직접 행하였다 (실시예 8의 단계D는 피함). 순수한 기대 생성물 0.591g을 얻었다. (Rf : AcOEt/TEA (92/8) = 0.19).
NMR (CDCl3) :
0.48 (s): 18 위치의 CH3; 2.30 내지 2.50: CH2-N; 3.87 (m): 사슬의 CH2-O, H11; 4.56: 고리의 CH2-O (H'5); 5.88 : H'3, H'4; 6.61-6.79 : H1및 H2; 6.61-6.86 : Ph-O.
실시예 12 : (17베타)-4-클로로-11베타-[4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐]-스피로-[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)퓨란]-3-올
실시예 8의 단계 A, B, C, D, E에서와 같은 작업을 수행하고, O-알킬화는 1-브로모-4-클로로부탄으로 행하였다. 순수한 생성물 0.494g을 얻었다.
(Rf : AcOEt/TEA (95/5) = 0.22). 융점 = 154℃.
NMR (CDCl3) :
0.50 (s): 18 위치의 CH3; 2.36 (6H): 고리, 사슬의 CH2-N; 3.85 (t): CH2-O; 3.89 (t): H11; 4.57 (s): 고리의 CH2-O (H'5); 6.60 (m) (3H)-6.86 (m) (2H) : Ph-O 및 H2; 6.79 (d) : H1.
실시예 13 : 4-클로로-3-하이드록시-11베타-[4-[2-(1-디메틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
단계 A : 4-클로로-11베타-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 (4-클로로의 도입)
실온, 불활성 분위기하에서 피리딘 11㎖ 중의 11β-[4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐]-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 1.08g 용액에 디클로로메탄 중의 10% 염화술푸릴 6㎖를 가하고, 약 -36℃에서 30분간 교반하였다. 반응 매질을 탄산수소나트륨에 붓고 추출, 세척, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 1.84g을 얻었다. 이를 에틸아세테이트/트리에틸아민 혼합물 (80/20)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 기대 화합물 616mg을 얻었다.
(Rf : AcOEt/TEA (8/2) = 0.35).
단계 B : 4-클로로-11베타-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (방향족화 및 비누화 반응)
전 단계에서 얻은 생성물 700mg으로 시작하여, 실시예 1의 단계 C에서와 같이 방향족화 반응, 그 다음으로 비누화 반응을 수행하였다. 순수한 기대 생성물 360mg을 얻었다. 융점 = 254℃. (Rf : CH2Cl2/iPrOH/NH4OH (93/7/0.7) = 0.18).
NMR (CDCl3) :
0.44 (s): 18 위치의 CH3; 2.30 (s): NMe2; 2.67 (m): CH2-N; 3.94 (m): CH2-O; 4.00: H11; 6.62-6.91: Ph-O; 6.62-6.81 (d) : H1및 H2.
실시예 3의 화합물을 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 14 : 4-클로로-3,17베타-디하이드록시-11베타-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-19-노르-17알파-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-카르복실산의 감마 락톤
실온, 불활성 분위기하에서 헥산 중의 15% n-부틸리튬 5.93㎖에 테트라하이드로퓨란/실리포라이트 6㎖를 가하고 나서, -50℃에서 테트라하이드로퓨란 중의 알릴 비스-디메틸아미노 포스페이트 0.921g의 용액을 가하고, 마지막으로 -30℃에서 실시예 2에서 얻은 생성물 0.586g을 가하고, 반응 매질을 실온에서 1시간 45분동안 교반하였다.
2N 염산 8㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 용액 50㎖를 가하고 추출, 세척, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 0.590g을 얻고, 이를 에틸아세테이트/트리에틸아민 혼합물 (60/40)로 용리하는 크로마토그래피로 정제한 다음, 이소부탄올로부터 재결정시켰다. 순수한 기대 화합물 0.162g을 얻었다.
융점 = 231℃. (Rf : AcOEt/TEA (60/40) = 0.20).
NMR (CDCl3) :
0.51 (s): 18 위치의 CH3; 1.79 (m): N 고리의 베타 위치의 CH2; 2,58 (m): N 고리의 알파 위치의 CH2; 2.83 (t): 사슬의 CH2-N; 3.99 (t): CH2-OAr; 3.99 (t): H11; 6.62: H2; 6.82: H1; 6.62: ArO; 6.82: ArC.
실시예 15 : 4-클로로-3,17베타-디하이드록시-11베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-19-노르-17알파-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-카르복실산의 감마 락톤
실시예 1의 생성물 1.179g으로 시작한 점을 제외하고 실시예 14에서와 같은 작업을 수행하였다. 순수한 기대 화합물 0.388g을 얻었다.
(Rf : CH2Cl2/iPrOH/NH4OH (95/5/0.5) = 0.20).
NMR (CDCl3) :
0.52 (s): 18 위치의 CH3; 2.50 (m): 고리의 CH2-N; 2.71 (t): 사슬의 CH2-N; 4.00 (t): CH2-OAr; 4.00 (t 감춰짐): H11; 6.62: H2; 6.81: H1; 6.62: ArO; 6.85: ArC.
실시예 16 : 4-클로로-3,17베타-디하이드록시-11베타-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-19-노르-17알파-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-카르복실산의 감마 락톤
실시예 3의 생성물 0.428g으로 시작한 점을 제외하고 실시예 14에서와 같은 작업을 수행하였다. 순수한 기대 화합물 0.195g을 얻었다.
(Rf : AcOEt/TEA/에센스 G (50/30/20) = 0.25).
NMR (CDCl3) :
0.51 (s): 18 위치의 CH3; 1.03 (t): N-CH2-CH3; 2.60 (q): N-C H2-CH3; 2.81 (t): 사슬의 CH2-N; 3.94 (t): CH2-O-Ar; 3.98 (t): H11; 6.59: H2; 6.79: H1; 6.59: ArO; 6.85: ArC.
실시예 17 : (17-알파)-4-클로로-3,17베타-디하이드록시-11베타-[4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-19-노르-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-카르복실산의 감마 락톤
단계 A : 락톤화
실시예 5의 단계 E의 화합물 1.44g으로 시작한 점을 제외하고 실시예 14에서와 같은 작업을 수행하였다. 정제전 생성물 2.36g을 얻어 이를 직접 3 위치에서의 페놀의 보호기 제거 반응에 사용하였다.
단계 B : 3 위치에서의 페놀의 보호기 제거
테트라하이드로퓨란 24㎖ 중의 전 단계에서 얻은 생성물 2.36g 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 용액 3.8㎖를 가하고 실온에서 50분간 교반하였다. 반응 매질을 물에 붓고 추출, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 695mg을 얻었다. 이를 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (93/7)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하고 나서, 재결정시켰다. 순수한 기대 화합물 238mg을 얻었다. 융점 = 242℃. (Rf : CH2Cl2/MeOH/NH4OH (93/7/0.7) = 0.28).
NMR (CDCl3) :
0.51 (s): 18 위치의 CH3; 2.30 내지 2.60: CH2-N; 3.88: CH2-O; 3.98 (tl): H11; 6.61, 6.87: Ar-O, Ar-C; 6.61-6.76: H1, H2.
실시예 18 : 4-클로로-3,17베타-디하이드록시-11베타-[4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐]-19-노르-17알파-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-카르복실산의 감마 락톤
실시예 6의 단계 E의 생성물 1.2g으로 시작한 점을 제외하고 실시예 17에서와 같은 작업을 수행하였다. 순수한 기대 화합물 310mg을 얻었다.
(Rf : CH2Cl2/MeOH/NH4OH (95/5/0.5) = 0.17).
NMR (CDCl3) :
0.51 (s): 18 위치의 CH3; 3.83 (t): 사슬의 CH2-O; 3.99 (tl): H11; 6.61- 6.85: Ar-O, Ar-C; 6.61-6.79: H1, H2.
실시예 19 : 4-클로로-3,17베타-디하이드록시-11베타-[4-[5-(1-피페리디닐)펜틸옥시]페닐]-19-노르-17알파-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-카르복실산의 감마 락톤
실시예 7의 단계 E의 생성물 1.44g으로 시작한 점을 제외하고 실시예 17에서와 같은 작업을 수행하였다. 순수한 기대 화합물 330mg을 얻었다.
(Rf : AcOEt/TEA (90/10) = 0.22).
NMR (CDCl3) :
0.52 (s): CH3; 3.83 (t): CH2-O; 3.99 (t): H11; 6.60 (m) 3H, 6.67 (d) H1, 6.85 (d) 2H: 방향족 H1, H2.
실시예 20 : 4-클로로-11베타-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올
불활성 분위기하에서 메탄올 4㎖ 중의 실시예 3의 화합물 241mg의 용액에 소디움 보로하이드라이드 37mg을 가하고, 얼음 중탕내에서 1시간 동안 교반한 다음, 염산 2㎖를 가하고 반응 매질을 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하여 세척, 건조한 후에 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 245mg을 얻었다. 이를 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 혼합물 (90/10/1)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 기대 화합물 195mg을 얻었다.
(Rf : CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/1) = 0.27).
NMR (CDCl3) :
0.32 (s): CH3; 1.03 (t): CH2CH3; 2.60 (q): CH2CH3; 2.81 (t): CH2-N; 3.68: H17; 3.93 (t): CH2-O; 6.62: ArO; 6.89: ArC; 6.80 (d): H1; 6.62 (d): H2.
실시예 20과 유사한 방법으로, 이하의 화학식 (Ⅰ')의 생성물을 얻었다 (R'5= OH 및 R'6= H).
시작 화합물 n' X' NR'3R'4 Rf s.
실시예 21 실시예 4 2 Br 피페리디노 0.45 AcOEt/TEA (90/10)
실시예 22 실시예 1 2 Cl 피페리디노 0.13 AcOEt/TEA (95/5)
실시예 23 실시예 2 2 Cl 피페리디노 0.13 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (93/7/0.5)
실시예 24 실시예 13 2 Cl NMe2 0.25 CH2Cl2/iPrOH/NH4OH (90/10/1)
실시예 25: 4-클로로-11베타-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-19-노르-17알파-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3,17베타-디올
불활성 분위기하에서 테트라하이드로퓨란/실리포라이트 3㎖ 중의 실시예 3의 생성물 250mg 용액에 0.43 M/ℓ 포타슘 아세틸라이드 용액 4.7㎖를 가하고, 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 염산 4㎖를 가했다. 반응 매질을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 붓고 추출, 세척, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 260mg을 얻었다. 이를 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 혼합물 (90/10/0.5)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 기대 화합물 215mg을 얻었다.
(Rf : CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0.5) = 0.31).
NMR (CDCl3) :
0.43 (s): 18 위치의 CH3; 1.04 (t): CH2CH3; 2.62 (q): CH2CH3; 2.64 (s): C≡C-H; 2.83 (t): CH2-N; 3.95 (t): CH2-O; 4.00 (tl): H11; 6.62: Ph-O; 6.90: Ph-C; 6.82 (d): H1; 6.62 (d): H2.
실시예 26 : (17베타)-4-클로로-4',5'-디하이드로-11베타-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-스피로-[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'-(3'H)-퓨란]-3-올
에탄올 15㎖ 및 테트라하이드로퓨란 5㎖ 중의 실시예 8의 생성물 0.411g 용액에 9.5% Pd/C 촉매 0.041g을 가하고 2시간 30분 동안 수소화 반응을 수행하였다 (흡수된 H2의 부피 = 17.5 ㎤) 촉매를 여과해 낸 다음, 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 0.42g을 얻고 이를 에틸아세테이트/트리에틸아민 혼합물 (92/8)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 기대 화합물 0.33g을 얻었다.
융점 = 170℃. (Rf : AcOEt/TEA (92/8) = 0.21).
실시예 26과 유사한 방법으로, R'3및 R'6가 그들이 결합된 탄소원자와 함께 아래의 포화 고리를 형성하는 이하의 화학식 (Ⅰ')의 화합물들을 얻었다.
시작 화합물 n' X' NR'3R'4 Rf s.
실시예 27 실시예 11 3 Cl 피페리디노 0.19 AcOEt/TEA (92/8)
실시예 28 실시예 12 4 Cl 피페리디노 0.22 AcOEt/TEA (95/5)
실시예 29 : 4-클로로-11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-17알파-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올
a) "세륨 화합물"의 제조
미리 140℃, 감압하에서 2시간 동안 건조시킨 CeCl3-7H2O 2.42g에 무수 THF 24㎖를 가하고 나서, 불활성 분위기하에 둔 다음 현탁액을 2시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고 에테르 중의 CH3Li 4.35㎖를 가하고 -78℃에서 30분간 교반하였다.
b) 축합
-78℃에서 무수 THF 8.5㎖ 중의 실시예 3에서 제조한 화합물 0.644g 용액을 가하고 반응 매질을 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응 매질을 NH4Cl 포화 용액 25㎖에 붓고 추출, 세척, 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 0.599g을 얻었다. 이를 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 혼합물 (92/8/0.2), 그 다음 AcOEt/TEA 혼합물 (87/13)로 용리하는 크로마토그래피 (동일한 방법으로 수행하는 관련 실험 동안 얻어진 정제전 생성물 0.192g을 가한 다음)로 정제하였다. 순수한 기대 생성물 0.402g을 얻었다.
(Rf : CH2Cl2/MeOH/NH4OH (92/8/0.2) = 0.18). 융점 = 161-163℃.
NMR (CDCl3) :
0.44 (s): 18 위치의 CH3; 1.28 (s): 17 위치의 CH3; 1.03 (t): CH2CH3; 2.61 (q): CH2-CH3; 2.81 (t): CH2-N; 3.94 (t): CH2-O; 3.96: H11; 6.61-6.80: H1및 H2; 6.61-6.83: Ph-O.
실시예 30 : 4-클로로-17알파-메틸-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올
실시예 1에서 얻은 생성물 2.79g으로 시작하는 것을 제외하고 실시예 28에서와 같은 작업을 수행하였다.
순수한 기대 생성물 2.12g을 얻었다.
(Rf : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (93/7/0.2) = 0.19). 융점 = 163℃.
NMR (CDCl3) :
0.44 (s): 18 위치의 CH3; 1.28 (s): 17 위치의 CH3; 2.48 (tl) 4H: 고리의 CH2N; 2.71 (t): 사슬의 CH2-N; 3.99 (t): CH2-O; =4.00 감춰짐: H11; 6.80 (d): H1; 6.80 (d): H2; 6.60-6.88: Ph-O.
약학적 시험
유방 세포의 증식에 대한 효과
배양물내의 MCF-7 인간 유방 세포에 대한 분자의 증식 활성을 에스트라디올의 활성과 비교하여 조사하였다.
에스트라디올 및(또는) 시험 분자의 아고니스트 효과를 밝히기 위해, 세포 보존 배양물 (성장 인자 및 스테로이드가 풍부한)을 저하된 매질, 특히 스테로이드가 없는 (스테로이드가 없는 혈청 5%을 추가하고 페놀 레드(phenol red)는 추가하지 않은 DMEM) 매질로 대체하였다. 세포를 시험 시작하기 전 이틀간 이러한 격리 상태로 둔다.
시험할 화합물의 존재하에서 7일간 배양한 다음, DNA 측정으로 세포 증식을 평가하였다. 각 시험에서, 10-10M에서 에스트라디올의 효과 (에스트라디올의 존재하에서의 세포 성장은 용매 존재하에서의 세포 성장보다 덜하다)는 100% 아고니스트 활성을 결정하였다. 분자의 활성을 이러한 내재적인 대조군과 비교하여 평가하였다. 용매 단독인 경우에 관찰된 세포 성장과 동일한 세포 성장을 유도한 분자들을 "불활성"으로 분류하고, 용매 단독인 경우보다 낮은 세포 성장을 유도한 분자들을 "억제제"로 분류하였다.
활성
에스트라디올 아고니스트
실시예 20 혼성*
실시예 22 불활성
실시예 23 혼성
실시예 1 혼성
실시예 30 혼성
* 혼성 : 매우 낮은 농도에서 근소한 아고니스트 활성을 갖고 높은 농도에서 억제 활성을 가짐.
난소를 절제한 3개월된 암컷 쥐에서의 화합물의 골격 충격 시험
난소를 절제한 3개월된 쥐 모델에 있어서의 뼈의 질량에 대한 효과 및 재흡수 활성을 결정하기 위해 화합물 A, B, C, D, E를 시험하였다. 예방하는 방식으로 동물들을 처리하였다.
동물들 :
종 쥐
혈통 스프레이그-도올리 (Sprague-Dawley)
성별 암컷
체중 250 내지 280g
그룹당 동물 수 8
화합물 :
1. 시험한 화합물 : 실시예 20, 22, 23, 20 및 1의 화합물
* 부형제(들) : 옥수수 오일, 0.5% 메틸셀룰로오스
* 투여량(들) : 시험 화합물당 1회 투여 (0.3mg/kg/d)
* 투여 횟수 : 1일당 1회; 4주 동안 매주 5일
* 투여 경로 : 경구 투여
* 부피 : 5㎖/kg (p.o.)
* 최후 주입과 치사시키는 때 까지의 간격 : 24시간
* 투여 횟수 : 20.
2. 참고 화합물 : 0.2㎖/kg의 부피 미만으로 옥수수 오일-벤질 알코올 혼합물 (99:1, v/v) 중의 용액인 17β 에스트라디올을 0.1mg/kg/d의 투여량으로 피하 경로로 투여하였다.
실험 프로토콜
동물들
난소를 절제한 3개월된 암컷 쥐들로 시험을 수행하였다. 피험 동물들을 공기 조절된 방 (온도 20 ± 2℃)에 두고 상자안에 4마리씩 그룹을 지었다. 임의로, 미네랄이 제거된 물과 압축 사료 (펠렛 : AO4CR-10 UAR)를 공급하였다.
수술
부피를 1㎖/kg 미만으로 하여 Imalgene 1000을 복막내로의 경로로 (i.p.) 100mg/kg의 투여량을 투여하여 마취시킨 상태에서, 체중이 약 250g인 3개월된 암컷 쥐들의 난소를 절제하였다. 또한 Nembutal을 공급하였다 (3mg/kg i.p. 0.3㎖/kg 미만의 부피).
측면을 절개한 다음, 피부 및 근육을 잘라 내었다. 난관을 묶은 다음 각 난소를 절제하였다.
같은 조건하에서 "SHAM" 대조 쥐들을 마취시켰다. 피부 및 근육을 절개하고 각 난소를 노출시킨 다음 그 자리에서 교체하였다.
처리
예방적인 처리로 화합물의 효과를 결정하였다. 난소 절제 후 즉시 이들을 투여하였다. 동물들을 8 그룹으로 분배하였다.
그룹 1 : 부형제 또는 부형제들을 공급한 "SHAM" 대조 쥐들
그룹 2 : 부형제 또는 부형제들을 공급한 "OVX" 대조 쥐들
그룹 X : 시험할 화합물 또는 화합물들을 정해진 투여량으로 각각 공급한 "OVX" 쥐들.
혈액 시료
4주의 (시험 기간) 마지막에 동물들의 머리를 절단하였다. 원심분리후 수집한 혈청을 -20℃에서 보관하였다.
혈청 500㎕ 분취량에서 전체 콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 인지질의 혈청 측정으로부터 지질의 균형을 정하였다. 혈청의 콜레스테롤 레벨 감소는 용매만 투여한 난소 절제 동물들에서 나타나는 레벨에 대한 상대적인 %값으로 표시하였다.
기관(organ) 시료
동물들을 치사시킨 다음, 이하의 기관들을 제거하였다:
- 생식기로 (tractus genitalis)
자궁을 제거하였다. 나중 것의 무게를 측정하였다. 무게 증가를 용매만 투여한 난소 절제 동물의 자궁 무게에 대한 %값으로 표시하였다.
- 뼈 레벨에서 :
뼈의 질량 (BMD 또는 뼈의 미네랄 밀도)을 바이포토닉 듀얼 에너지 엑스-레이 흡수 측정법(biphotonic dual energy X-ray absorptiometry (DEXA))으로 측정하였다. 절제해 내어 연질 조직을 모두 씻어낸 뼈로 측정하였다. 죄측 경골에 대해 가장 가까운 말단의 레벨에서의 골간단(metaphyseal) 부분에 대해서뿐 아니라 전체 뼈에 대한 BMD (Bone mineral density)를 측정하였다. 이 영역은 주(柱) 뼈대 (trabecular bone)가 가장 풍부한 영역으로 특징지워지므로, 결과적으로 뼈의 부피 및 뼈의 미네랄 밀도에서의 변화에 대해 가장 민감하다.
결과를 이하의 식에 따라 %로 표시하였다.
(시험 화합물 BMD - OVX BMD)/(SHAM BMD - OVX BMD) × 100
투여량경로mg/kg 경골 BMD% 자궁 무게% 콜레스테롤%
OVX 0
SHAM 100
에스트라디올 0.1 s.c 105 359 -35
실시예 20실시예 20 0.3 po1.0 po 6974 6050 -43-40
실시예 22 0.3 po 63 57 -52
실시예 23실시예 23 0.3 po1.0 po 6771 6474 -53-53
실시예 1실시예 1 0.3 po1.0 po 5764 5555 -50-48
실시예 30실시예 30 0.3 po1.0 po 5271 6855 -51-48

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 염기 또는 산 부가염
    (Ⅰ)
    (상기 식에서,
    R1은 수소 원자, (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk 또는 (CO)-Alk 라디칼이고,
    R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 유도된 라디칼이며,
    D는 임의로 치환되고 임의로 불포화 결합을 갖는 5각형 또는 6각형 고리의 잔기이고,
    X는 할로겐 원자이며,
    Y는 O, S, SO, SO2및 NH로부터 선택되고,
    n은 2 내지 8의 정수이며,
    R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het 또는 (CH2)m-Alk 기이거나, 또는
    R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 비치환 또는 치환된 3 내지 15원의 방향족 또는 비방향족인 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리시클릭 헤테로고리를 형성하고,
    Ar은 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 카르보시클릭 아릴기이며,
    Het는 1 내지 9개의 탄소 원자 및 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 헤테로고리로부터 유도된 라디칼이고,
    Alk는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 비방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼이며,
    Ar, Het 또는 Alk 라디칼은 치환 또는 비치환될 수 있고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이다).
  2. 제1항에 있어서, D가 하기 화학식의 5각형 고리의 잔기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 또는 염기 부가염.
    (상기 식에서,
    R2는 제1항에서와 같은 의미이고,
    R5는 OH, O-(CH2)m-Alk, O-(CO)-Alk, O-(CH2)m-Ar, O-(CO)-Ar, O-(CH2)m-Het, O-(CO)-Het 라디칼이고 R6는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이며, m, Alk, Ar 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같거나, 또는
    R5및 R6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 고리를 형성할 수 있거나, R5및 R6는 함께 옥소기를 형성한다:
    상기 식에서, Z는 -(CH2)1- 또는 -CH=CH-(CH2)1'기 (여기에서 1은 1 내지 4의 정수이고 1'은 1 또는 2인 정수)이다).
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅰ')에 해당하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 또는 염기 부가염
    (Ⅰ')
    (상기 식에서,
    X'은 염소 또는 브롬 원자이고,
    n'은 2 내지 5의 정수이며,
    R'3및 R'4는 동일하거나 상이하고 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬라디칼이거나, 또는
    R'3및 R'4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 15원의 포화 모노- 또는 폴리시클릭 잔기를 형성하며,
    R'5및 R'6는 제2항에서의 R5및 R6와 같은 의미를 갖는다).
  4. 제3항에 있어서, R'5는 OH 라디칼이고, R'6는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이거나, 또는
    R'5및 R'6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 고리들 중 하나를 형성하거나, R'5및 R'6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (Ⅰ')의 화합물 및 그의 산 또는 염기 부가염.
  5. 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X'은 염소 원자이고,
    n'은 2이며,
    R'3는 및 R'4는 동일하거나 상이하고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼이거나, 또는
    R'3및 R'4는 질소 원자와 함께 하기 포화 헤테로고리들 중 하나를 형성하고,
    R'5는 OH 라디칼이고 R'6는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이거나, 또는
    R'5및 R'6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 고리들 중 하나를 형성하거나, R'5및 R'6는 함께 옥소기를 형성하는 것인 화학식 (Ⅰ')의 화합물 및 그의 산 또는 염기 부가염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-클로로-3-하이드록시-11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    4-클로로-3-하이드록시-11β-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    4-클로로-3-하이드록시-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    4-클로로-3-하이드록시-11β-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    4-브로모-3-하이드록시-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    4-클로로-11β-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올,
    4-클로로-11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올,
    4-클로로-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올,
    4-브로모-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올,
    4-클로로-11β-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올,
    4-클로로-11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-19-노르-17알파-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3,17베타-디올,
    4-클로로-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올,
    4-클로로-11β-[4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올,
    4-클로로-11β-[4-[5-(1-피페리디닐)펜틸옥시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올,
    (17알파)-4-클로로-3,17베타-디하이드록시-11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-19-노르-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-카르복실산의 감마 락톤,
    (17알파)-4-클로로-3,17베타-디하이드록시-11β-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-19-노르-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-카르복실산의 감마 락톤,
    (17알파)-4-클로로-3,17베타-디하이드록시-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-19-노르-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-카르복실산의 감마 락톤,
    (17알파)-4-클로로-3,17베타-디하이드록시-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-19-노르-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-카르복실산의 감마 락톤,
    (17알파)-4-클로로-3,17베타-디하이드록시-11β-[4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐]-19-노르-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-카르복실산의 감마 락톤,
    (17알파)-4-클로로-3,17베타-디하이드록시-11β-[4-[5-(1-피페리디닐)펜틸옥시]페닐]-19-노르-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-카르복실산의 감마 락톤,
    (17베타)-4-클로로-11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)퓨란]-3-올,
    (17베타)-4-클로로-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)퓨란]-3-올,
    (17베타)-4-클로로-11β-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]-스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)퓨란]-3-올,
    (17베타)-4-클로로-4',5'-디하이드로-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(3'H)퓨란]-3-올,
    (17베타)-4-클로로-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)퓨란]-3-올,
    (17베타)-4-클로로-4',5'-디하이드로-11β-[4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐]-스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(3'H)퓨란]-3-올,
    (17베타)-4-클로로-11β-[4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐]-스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(5'H)퓨란]-3-올,
    (17베타)-4-클로로-4',5'-디하이드로-11β-[4-[4-(1-피페리디닐)부톡시]페닐]-스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(3'H)퓨란]-3-올,
    4-클로로-11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-17알파-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 또는
    4-클로로-17알파-메틸-11β-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올인 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰ')의 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 4-클로로-11β-[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올인 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰ')의 화합물 및 그의 산 부가염.
  8. 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 할로겐화 시약을 반응시켜 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 얻고, 여기에 고리 A의 방향족화 시약, 그 다음 염기를 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 일정한 화합물에 해당하는 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 얻고, 원하거나 필요에 따라 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물들을
    R7이 -Ph-YH 기인 화합물의 보호,
    R7이 -Ph-YP 기인 화합물의 보호기 제거,
    R7이 -Ph-Y-(CH2)n-Hal2기인 화합물을 얻기 위해 R7이 -Ph-YH 기이고 Hal1또는 Hal2는 동일하거나 상이한 할로겐인 화합물에 화학식 Hal1-(CH2)n-Hal2인 화합물을 반응시키는 것,
    R7이 -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4기인 화합물을 얻기 위해 R7이 -Ph-Y-(CH2)n-Hal2기인 화합물에 화학식 R3-NH-R4인 화합물을 반응시키는 것,
    R7이 -Ph-Y-(CH2)n-Hal3기인 화합물을 얻기 위해 R7이 -Ph-Y-(CH2)n-Hal2기인 화합물에 할라이드염 (M-Hal3)을 반응시키는 것,
    3 또는 17 위치의 OH기의 보호,
    3 또는 17 위치의 OH기의 보호기 제거,
    3 또는 17 위치의 OH기의 알킬화,
    3 또는 17 위치의 OH기의 아실화,
    D가 제2항에서 정의한 바와 같이 5각형 고리의 잔기이고 R5및 R6가 함께 옥소기를 형성하는 경우 환원제를 반응시키는 것,
    D가 제2항에서 정의한 바와 같이 5각형 고리의 잔기이고 R5및 R6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (Ⅳ)의 화합물에 유기금속 화합물을 반응시키는 것,
    D가 제2항에서 정의한 바와 같이 5각형 고리의 잔기이고 R5및 R6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (Ⅳ)의 화합물에 락톤화 시약을 반응시키는 것,
    D가 제2항에서 정의한 바와 같이 5각형 고리의 잔기이고 R5및 R6가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 O-(CH2)n'-CH=CH- 기를 형성하는 경우 이중결합의 환원제를 반응시키는 것,
    D가 제2항에서 정의한 바와 같이 5각형 고리의 잔기이고 R6가 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알케닐 또는 알키닐 라디칼인 경우 이중결합의 환원제를 반응시키는 것,
    화학식 (Ⅱ)의 화합물의 4 위치를 할로겐화시키고 그 다음 고리 A를 방향족화시키는 것,
    화학식 (Ⅲ)의 화합물의 고리 A를 방향족화시키는 것, 및
    염의 생성반응들 중 하나 이상을 적절한 순서로 수행시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    (Ⅱ)
    (상기 식에서, D 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고, R7은 하기한 기들 중 하나이다.
    상기 식에서, n, Y, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, P는 보호기이며, Hal은 할로겐을 나타낸다).
    (Ⅲ)
    (Ⅳ)
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅱ')의 화합물에 할로겐화 시약을 반응시켜 하기 화학식 (Ⅲ')의 화합물을 얻고, 여기에 고리 A의 방향족화 시약, 그 다음 염기를 반응시켜 화학식 (Ⅰ')의 일정한 화합물에 해당하는 하기 화학식 (Ⅳ')의 화합물을 얻고, 원하거나 필요에 따라 화학식 (Ⅱ'), (Ⅲ'), (Ⅳ')의 화합물들을
    R'7이 -Ph-OH 기인 화합물의 보호,
    R'7이 -Ph-OP 기인 화합물의 보호기 제거,
    R'7이 -Ph-O-(CH2)n-Hal2기인 화합물을 얻기 위해 R'7이 -Ph-OH 기이고 Hal1또는 Hal2는 동일하거나 상이한 할로겐인 화합물에 화학식 Hal1-(CH2)n-Hal2인 화합물을 반응시키는 것,
    R'7이 -Ph-O-(CH2)n-NR'3R'4기인 화합물을 얻기 위해 R'7이 -Ph-O-(CH2)n-Hal2기인 화합물에 화학식 R'3-NH-R'4인 화합물을 반응시키는 것,
    R'7이 -Ph-O-(CH2)n-Hal3기인 화합물을 얻기 위해 R'7이 -Ph-O-(CH2)n-Hal2기인 화합물에 할라이드염 (M-Hal3)을 반응시키는 것,
    3 또는 17 위치의 OH기의 보호,
    3 또는 17 위치의 OH기의 보호기 제거,
    17 위치의 OH기의 알킬화,
    17 위치의 OH기의 아실화,
    R'5및 R'6가 함께 옥소기를 형성하는 경우 환원제를 반응시키는 것,
    R'5및 R'6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (Ⅳ')의 화합물에 유기금속 화합물을 반응시키는 것,
    R'5및 R'6가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (Ⅳ')의 화합물에 락톤화 시약을 반응시키는 것,
    R'5및 R'6가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 O-(CH2)1'-CH=CH- 기를 형성하는 경우 이중결합의 환원제를 반응시키는 것,
    R'6가 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알케닐 또는 알키닐 라디칼인 경우 이중결합의 환원제를 반응시키는 것,
    화학식 (Ⅱ')의 화합물의 4 위치를 할로겐화시키고 그 다음 고리 A를 방향족화시키는 것,
    화학식 (Ⅲ')의 화합물을 방향족화시키는 것, 및
    염의 생성반응들 중 하나 이상을 적절한 순서로 수행시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 제3항에서 정의된 화학식 (Ⅰ')의 화합물의 제조방법
    (Ⅱ')
    (상기 식에서, R'5및 R'6는 제3항에서 정의한 바와 같고, R'7은 하기한 기들 중 하나이다).
    (Ⅲ')
    (Ⅳ')
  10. 의약으로서의 제1항에 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 산의 부가 염.
  11. 의약으로서의 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰ')의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 산의 부가 염.
  12. 의약으로서의 제6항 또는 제7항에 정의된 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 산의 부가 염.
  13. 제10항, 제11항 또는 제12항 중 어느 한 항에 정의된 의약 1종 이상을 함유하는 제약학적 조성물.
  14. 신규한 중간 생성물로서 제8항 또는 제9항에 정의된 화학식 (Ⅲ), (Ⅲ'), (Ⅳ) 또는 (Ⅳ')의 화합물.
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