WO2002100880A1 - Procede de preparation de derives estrogenes - Google Patents

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WO2002100880A1
WO2002100880A1 PCT/FR2002/002001 FR0202001W WO02100880A1 WO 2002100880 A1 WO2002100880 A1 WO 2002100880A1 FR 0202001 W FR0202001 W FR 0202001W WO 02100880 A1 WO02100880 A1 WO 02100880A1
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compound
compounds
agent
derivative
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PCT/FR2002/002001
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Françoise BENEDETTI
Alain Mazurie
François Nique
Denis Prat
Christian Wehrey
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Aventis Pharma S.A.
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Publication date
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the subject of the present invention is a process for the preparation of estrogenic steroids as well as the intermediates of this process.
  • Osteoporosis is a bone disease that affects 50 million people worldwide, most notably women. Its development is linked to age and most often begins after menopause. This disease is characterized by a reduction in bone density, leads to deformations, vertebral compression and ultimately spontaneous fractures. Osteoporosis therefore represents a serious public health issue.
  • the main treatment consists in taking estradiol regularly which reduces bone loss, which however can be accompanied by certain side effects (bleeding, hot flushes, risk of breast cancer, etc.).
  • SERM Selective Estrogen Receptor Modulator
  • the object of the present application is the development of a new process for the preparation of a key intermediate (compound of formula I), and the use of this intermediate in the synthesis of certain estrogen derivatives having a dissociated activity.
  • the subject of the invention is a process for the preparation of compounds of formula (I):
  • Ri and R 2 represent a benzyl group or a linear, branched or cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms,
  • Ri and R 2 form together with the nitrogen atom which carries them a heterocycle of 5 to 6 links, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic possibly containing from 1 to 3 additional heteroatoms and optionally attached to another cycle,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for the hydroxy function, n is an integer from 2 to 8, characterized in that a compound of formula (II) is treated
  • K representing a protected ketone function in particular in the form of a ketal, thioketal or mixed ketal, with a silylating agent in the presence of a base, in order to obtain the silylated enol of formula (III):
  • Ra, Rb and Rc which are identical or different, represent an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical, which is reacted with
  • organocuprate derivative derived from organometallics of formulas R 5 MgHal or RsLi, Hal being a halogen atom and generated in a catalytic or stoichiometric manner, in which R 5 represents the group R1 "
  • R 3 representing a hydrogen atom.
  • a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms mention may be made of methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl radicals and the n-isomers of these radicals, isopropyl, isobutyl, isopentyl, neopentyl , isohexyl, 3-methyl-pentyl,, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl.
  • the preferred alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • a cyclic alkyl radical mention may be made of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, cycloheptyl or cyclononyl radicals which may be substituted for example by an alkyl group containing
  • substituted cycloalkyl groups are 4-methylcyclohexyl and 2,3-dimethylcyclopentyl.
  • alkenyl radical mention may be made of vinyl, 1-propenyl, allyl, butenyl or 3-methyl-2-butenyl radicals.
  • alkynyl radicals mention may be made of ethynyl, 1-propynyl or propargyl radicals.
  • alkenyl or alkynyl radicals contain at least
  • R 3 may represent, there may be mentioned in particular a group (C I -C ⁇ ) - alkyl, (Ci-Ce) -alkyl-CO- such as CH 3 CO or benzoyl, benzyl, phenyl- ( Ci-C ⁇ ) -alkyl such as benzyl, as well as all the protective groups known to those skilled in the art, for example those described in Greene, Wuts, Protective Group i ⁇ Organic Synthesis, wiley, 1991.
  • R3, as protective group is an acyl group.
  • - cyclic ketal such as -O- (CH 2) m -0-, -0- (CH 2) m -S-, -S- (CH 2) m -S-, -0-CH 2 -C ( c 1 _ 4 -alkyl) 2 -CH 2 -0-,
  • K is a cyclic ketal and, in particular a 3, 3-ethylenedioxy group.
  • Hal represents a halogen and preferably chlorine or bromine.
  • Ra, Rb and Rc preferably represent a methyl group.
  • silylation agent mention may be made of all agents capable of silylating enols or enolates known to a person skilled in the art and, where appropriate, cited in the monograph.
  • Me 3 Si-N C (Me) -0-SiMe 3 N, O-bis (trimethylsylil) acetamide Me 3 Si-NH-C0 2 -SiMe 3 N, O-bis (trimethylsylil) carbamate
  • this silylation reaction is generally carried out in the presence of a strong base such as Li-HMDS ((Me 3 Si) 2 N- Li), LDA ((iPr) 2 N-Li ), a tertiary amine such as TEA (triethylamine), Na-naphthalene, pyridine and its derivatives such as DMAP (Dimethylaminopyridine), urea, DBU, imidazole, potassium hydride, sodium hydride, n-BuLi, tBuOK or even t-AmONa, DBN and others.
  • a strong base such as Li-HMDS ((Me 3 Si) 2 N- Li), LDA ((iPr) 2 N-Li ), a tertiary amine such as TEA (triethylamine), Na-naphthalene, pyridine and its derivatives such as DMAP (Dimethylaminopyridine), urea, DBU, imidazole, potassium hydride
  • the silylation reaction is generally carried out in two stages: 1) enolization of the compounds of formula (II) in the presence of a strong base such as LDA in order to obtain the corresponding enolate of formula (II 1 ):
  • This arylation will preferably be carried out with an organometallic derivative RsMgBr in THF alone or as a mixture (eg hexane, toluene, dichloromethane) in the presence of cuprous chloride (CuCl) or other copper salts (I) or (II) (such as: CuOAc, CuBr, Cu (OAc) 2 , CuCl 2 ) to form the cuprate intermediate.
  • cuprous chloride CuCl
  • other copper salts I
  • III such as: CuOAc, CuBr, Cu (OAc) 2 , CuCl 2
  • the corresponding halogen is carried out in an aprotic medium in an oxygenated solvent such as ether or THF.
  • the norsteroid aromatization reaction is a conventional reaction which is carried out in particular according to the methods described in EP 298,020.
  • This aromatization can be carried out by catalysis with palladium or preferably in the presence of acetyl bromide and acetic anhydride.
  • the deprotection of the acetyl group in 3 formed is generally carried out in the presence of sodium hydroxide in methanol.
  • a more particular subject of the invention is a process as defined above, characterized in that the silylated derivative is a trimethylsilyl derivative which makes it possible to obtain a silylated enol of formula (II) in which Ra, Rb and Rc each represent methyl.
  • the invention particularly relates to a process as defined above, characterized in that the silylated derivative is ClSiMe 3 .
  • the invention particularly relates to a process as defined above, characterized in that the silylation reaction is carried out in the presence of LDA or Li-HMDS.
  • the subject of the invention is more particularly a process as defined above, characterized in that an organometallic derivative of formula R 5 -MgBr is used.
  • a very particular subject of the invention is a process as defined above, characterized in that an organometallic derivative of formula R 5 -MgBr is used in which:
  • i and R 2 identical or different, represent a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms
  • a more particular subject of the invention is a process as defined above, characterized in that the deprotective agent used on the compound of formula (III 1 ) to obtain the compound of formula (IV) is an agent allowing acid hydrolysis and in particular hydrochloric acid.
  • the invention more particularly relates to a process as defined above, characterized in that the flavoring agent is acetyl bromide in the presence of acetic anhydride.
  • the invention particularly relates to a process as defined above, characterized in that a compound of formula (II) is treated with ClSiMe 3 in the presence of a base in order to obtain the silylated enol of formula ( Illa):
  • Ri and R 2 which are identical or different, represent a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms
  • the subject of the invention is also a process as defined above, characterized in that the compound of formula (I) is used as an intermediate product for the preparation of a derivative having an estrogenic activity of formula (la):
  • organometallic alkylating agent of type R 4 M R 4 being an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms and M representing Mg-Hal or Li .
  • the invention particularly relates to a process as defined above characterized in that Ri and R represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or form together with the nitrogen atom which carry them a saturated heterocycle chosen from
  • n is an integer equal to 2 to 5 and R 3 is a hydrogen atom and R 4 is a methyl.
  • the invention particularly relates to a process as defined above characterized in that the alkylating agent is MeMgBr in the presence of cerium chloride.
  • the subject of the invention is also a process as defined above, characterized in that the compound of formula (I) is used as an intermediate product for the preparation of a derivative having an estrogenic activity of formula (Ib):
  • the invention more particularly relates to a process as defined above characterized in that Ri and R 2 represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or form together with the nitrogen atom which wear a saturated heterocycle chosen from
  • n is an integer equal to 2 to 5 and R 3 is a hydrogen atom
  • the invention particularly relates to a process as defined above, characterized in that the reducing agent is NaBH 4 .
  • a subject of the invention is therefore also the compounds of formulas (I) and (Ib), as defined above as medicaments, in particular for the prevention or treatment of osteoporosis, as well as the pharmaceutical compositions containing at least a medicament as defined above and a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the subject of the invention is also a process as defined above, characterized in that the compound of formula (I) is used as an intermediate product for the preparation of a derivative having an estrogenic activity of formula (Ie):
  • the invention more particularly relates to a process as defined above characterized in that Ri and R represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or form together with the nitrogen atom which carry them a saturated heterocycle chosen from
  • n is an integer equal to 2 to 5 and R 3 is a hydrogen atom and X is a chlorine atom.
  • the invention particularly relates to a process as defined above, characterized in that the halogenating agent, making it possible to introduce the halogen in position 4 of the steroid is N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, chlorine or bromine in an acid medium and the reducing agent is sodium borohydride.
  • the halogenation reaction takes place before the reduction.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (III) from the compounds of formula (II) according to the method as defined above.
  • the invention also relates to a process for preparing the compounds of formula (IV) from the compounds of formula (III) according to the method as defined above.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) from the compounds of formula (IV) according to the method as defined above.
  • -NR ⁇ R 2 represents a pyrrolidine and n is an integer equal to 2 -NR ⁇ R 2 represents a morpholine group and n is an integer equal to 2 are excluded.
  • the compounds of formula R 5 -M are prepared according to conventional methods in organic chemistry from the corresponding halogen derivative Rs-Hal. In general, the reagents
  • Grignards are prepared in situ before the arylation reaction and transformed into cuprate in situ, catalytically in the presence of CuCl.
  • halogen derivatives of formula R 5 -Hal are known or generally prepared by the action of a chloroamine of formula R ⁇ R 2 N- (CH 2 ) n -Cl with parabromophenol in basic medium.
  • the mixture consisting of 1,5-dibromopentane (6.92 g; 30 mmol), methylethycetone (9.2 ml) and potassium carbonate (2.07 g; 15 mmol) is brought to reflux, then added in 1 hour at reflux 4-bromophenol (2.62 g; 15 mmol). It is maintained at reflux for 4 hours then added potassium carbonate (3.1 g; 22.5 mmol) and in 15 goes the pyrrolodine (3.13 ml; 37.5 mmol).
  • the base is obtained by dissolving 22 g of the hydrochloride in 88 ml of dichloromethane and then adding 110 ml of 10% potassium carbonate in water, after stirring at room temperature, decanting, extract with dichloromethane, drying the phases organic, filter and evaporate under reduced pressure until an oil is obtained which is taken up in 88 ml of heptane. After filtration, rinsing and concentration to dryness, 19.5 g of product are obtained expected (oil). Yield: 54%.
  • Cerium trichloride heptahydrate is heated under vacuum with stirring from 20 to 140 ° C at 10-20 Torr in 4 h, then at 140 ° C at 10-20 Torr for 11 h; allowed to cool under an argon atmosphere.
  • Example 1 17-alpha-methyl-ll-beta- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-beta-diol Stage a: 3, 3-ethylenedioxy-10-alpha-epoxy-estr-9 (11) -ene-17-one. (compound of formula (II))
  • Step b d # silylated enol ether 3: 3.3 ethylenedioxy-5,10-alpha-epoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-9 (11), 16 (17) -diene.
  • N-Butyllithium 1.6 M solution in a mixture of hexanes; 400 ml; 1.06 eq.
  • M diisopropylamine
  • the silylated enol ether as prepared above (0.60 moles) is diluted with THF (600 ml) and this solution is added for 1 h at around -5 ° C. to the mixture of Grignard reagents and cuprate formed in situ .
  • the mixture is stirred for 1 h at 0 ° C., then poured into a two-phase mixture of ammonium chloride (600 g) in water (4 L). Extraction is carried out with dichloromethane. The organic phase is then washed with water and concentrated in vacuo.
  • Dichloromethane is replaced by diisopropyl ether at 40-45 ° C at constant volume.
  • the expected enone crystallizes, and is filtered at 20-22 ° C and then dried under vacuum at 35-40 ° C. (236 g white solid; yield: 82.3%; (from epoxy 2): C 3 ⁇ H 39 0 3 ; PM: 473.7;
  • Stage d 11-beta- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) - estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol-17-one.
  • the mixture is vigorously stirred overnight at 20-25 ° C., then the organic phase is washed with water and then concentrated to a final volume of 150 ml.
  • Dichloromethane is replaced by methanol at constant volume by distillation under progressive vacuum at approximately 40 ° C.
  • the mixture is stirred for 15 min at 20-22 ° C, then poured into a mixture of saturated aqueous ammonium chloride (250 ml), water (250 ml) and ethyl acetate (500 ml) under agitation.
  • the organic phase is washed with aqueous ammonium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the white solid is dissolved in methanol (75 ml) at 45-50 ° C, and the solution is acidified to pH 5.5 by addition of 36% aqueous hydrochloric acid, at 33-37 ° C.
  • Methyl arylestradiol hydrochloride crystallizes after cooling. The suspension is stirred for 30 min at 20-22 ° C, then ethyl acetate (500 ml) is added; the hydrochloride is filtered at 0-2 ° C and dried under vacuum at 40 ° C (27.2 g white solid; yield: 98% (85.4% on dry substances); HPLC purity: 99.9%; solvation: 13% ): C 32 H 44 C1N0 3 ; PM: 526.2. Methylarylestradiol hydrochloride (20 g) is dissolved in methanol (100 ml) at 50-52 ° C, then water (200 ml) is added at the same temperature.
  • the pH is adjusted to 5.6-6.0 by addition of an aqueous solution (3.3%) of potassium carbonate.
  • final T 97 ° C.
  • the anhydrous hydrochloride crystallizes upon cooling to 80 ° C, and is stirred for 30 min at 80-82 ° C. He is very important to get the anhydrous form this way; otherwise, imperfect forms of methylarylestradiol can be obtained after neutralization.
  • the hydrochloride is neutralized by addition in 30 min at 80-82 ° C of an aqueous solution of potassium carbonate at 3.3% (about 120 ml).
  • the suspension is stirred for 4 h at 80-82 ° C in order to complete the transformation of the anhydrous hydrochloride into methylarylestradiol hydrate.
  • the white solid is filtered at 20-22 ° C, washed with water and dried under vacuum at 35-40 ° C. Weight: 16.9 g; total yield: 86.1% compared to dry substances; HPLC purity: 99.8%, solvation: 3.6% water; C 3 H 43 0 3 ; PM: 489.7;
  • the brown solution is stirred for 5 h at 20-25 ° C and then poured carefully into a solution of sodium hydrogencarbonate (84 g) in water (350 ml) • (evolution of carbon dioxide).
  • the mixture is stirred vigorously for approximately 18 h 20-25 ° C., then the organic phase is decanted, washed with water until the end of bromides and concentrated to 105 ml.
  • the dichloromethane is exchanged with methanol at constant volume by vacuum distillation at around 40 ° C.
  • the estrone acetate is saponified by addition of a potassium solution (6.37 g; 1.5 eq.) In methanol (70 ml) at 0-5 ° C.
  • the medium is stirred 1.5 h at 0-5 ° C, then poured into water (175 ml) and dichloromethane (175 ml).
  • the organic phase is washed with water at the end of bromides.
  • Water, methanol (if decantation problem) and 36% hydrochloric acid (15.7 ml; 2.4 eq.) Are added.
  • the organic phase is stirred, decanted and dried over sodium sulfate, and concentrated to 175 ml.
  • the solvents are removed by distillation at constant volume, by regular addition of 2- butanone (final T: 78 ° C).
  • Arylestrone hydrochloride crystallizes; it is filtered at 20-22 ° C, and dried under vacuum at 40-60 ° C.
  • Chloroarylestrone hydrochloride crystallizes; it is filtered at 20-22 ° C, and dried under vacuum at 40 ° C. (41.0 g white solid; yield: 77%; HPLC purity: 98.8%; solvation: 3%): C 3 oH3 9 Cl 2 N0 3 ; PM: 532.6; IR (CHCI 3 , cm “1 ): v 1727, 1610, 1582, 1568, 1511, 1493;

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Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation de composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis dans la description, l'application de ces composés comme intermédiaire pour la préparation de dérivés estrogènes et les composés intermédiares préparés lors de la mise en oeuvre de ce procédé.

Description

Procédé de préparation de dérivés estrogènes
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de stéroïdes estrogènes ainsi que les intermédiaires de ce procédé.
L'osteoporose est une maladie de l'os qui touche 50 millions de personnes dans le monde, plus particulièrement les femmes. Son développement est lié à l'âge et commence le plus souvent après la ménopause. Cette maladie est caractérisée par une réduction de la densité osseuse, entraîne des déformations, des tassements vertébraux et à terme des fractures spontanées. L'osteoporose représente donc un sérieux enjeu de santé publique. Le principal traitement consiste dans une prise régulière d'estradiol qui diminue la perte osseuse, qui cependant peut s'accompagner de certains effets secondaires (saignements, bouffées de chaleur, risque de cancer mammaires ... ) . Une nouvelle série de molécules appelées SERM (Sélective Estrogen Receptor Modulator) permet le traitement de l'osteoporose tout en évitant certains des effets secondaires. (W098/45316, W099/67274, W098/28324, W099/25725, EP605193) .
L'objet de la présente demande est la mise au point d'un nouveau procédé de préparation d'un intermédiaire clé (composé de formule I), et l'utilisation de cet intermédiaire dans la synthèse de certains dérivés estrogènes ayant une activité dissociée.
L'invention a pour objet un procédé de préparation de composés de formule (I) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle :
- soit Ri et R2, identiques ou différents représentent un groupement benzyle ou un radical alkyle, alkenyle ou alkynyle linéaire, ramifiés ou cyclique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone,
- soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 6 chaînons, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique renfermant éventuellement de 1 à 3 hétéroatomes additionnels et éventuellement accolé à un autre cycle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, n est un entier de 2 à 8, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II)
Figure imgf000003_0001
K représentant une fonction cétone protégée notamment sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte, avec un agent de silylation en présence d'un base, afin d'obtenir 1 ' énol silylé de formule (III) :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle Ra, Rb et Rc identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, que 1 ' on fait réagir avec
- un dérivé organocuprate dérivé des organométalliques de formules R5MgHal ou RsLi, Hal étant un atome d'halogène et généré de façon catalytique ou stoechiométrique, dans laquelle R5 représente le groupement R1«
N—(CH2) R2' n_0^Q
n, Ri et R2 étant tels que définis précédemment, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, afin d'obtenir un composé de formule (III1) qui est isolé ou non isolé :
Figure imgf000004_0001
- puis d'un agent de déprotection afin d'obtenir un composé de formule (IV)
que l'on traite avec un agent d' aromatisation pour obtenir le composé de formule (I) attendu qui le cas échéant est par la suite déprotégé pour obtenir un composé de formule (I) avec R3 représentant un atome d'hydrogène. Comme exemple de radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes carbones on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, et les n-isomères de ces radicaux, isopropyle, isobutyle, isopentyle, neopentyle, isohexyle, 3-méthyl- pentyle, , sec-butyle, tert-butyle, tert-pentyle. Les radicaux alkyles préférés sont méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle et tert-butyle. Comme exemple de radical alkyle cyclique on peut citer les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclononyle qui peuvent être substitués par exemple par un groupement alkyle renfermant de
1 à 4 atomes de carbone. De préférence, les groupements cycloalkyles substitués sont le 4-méthylcyclohexyle et le 2 , 3-diméthylcyclopentyle .
Comme exemple de radical alkenyle, on peut citer les radicaux vinyle, 1-propényle, allyle, butényle ou 3-méthyl-2- butényle. Comme exemple de radicaux alkynyle on peut citer les radicaux éthynyle, 1-propynyle ou propargyle. Bien entendu ces radicaux alkenyle ou alkynyle renferment au moins
2 atomes de carbone et sont liés à l'atome d'azote via un groupement -CH2- .
Comme exemple de groupement protecteur que peut représenter R3, on peut citer notamment un groupement (CI-CÊ) - alkyle, (Ci-Ce) -alkyle-CO- tel que CH3CO ou benzoyle, benzyle, phényl- (Ci-Cδ) -alkyle tel que benzyle, ainsi que tous les groupements protecteurs connus de l'homme du métier par exemple ceux décrits dans Greene, Wuts, Protective Group iή Organic Synthesis, wiley, 1991. De préférence R3 , à titre de groupement protecteur, est un groupement acyle.
Comme exemple de groupe protecteur du céto en position 3 du stéroïde que peut représenter =K on peut citer notamment
- les cétal cycliques tels que -O- (CH2)m-0- , -0-(CH2)m-S-, -S-(CH2)m-S-, -0-CH2-C (c1_4-alkyl) 2-CH2-0-,
- les cétals acycliques tels que (CH30)2/ (EtO)2
- ainsi que tous les groupements protecteurs du
• groupement céto connus de l'homme du métier par exemple ceux décrits dans Greene, Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, wiley, 1991.
De préférence, =K est un cétal cyclique et, notamment un groupement 3 , 3-éthylènedioxy.
Hal représente un halogène et de préférence chlore ou brome.
Ra, Rb et Rc représentent de préférence un groupe méthyle. Comme agent de silylation, on peut citer tous les agents susceptibles de silyler des énols ou des énolates connus de l'homme du métier et le cas échéant cités dans la monographie
Van Look, G. ; Simchen, G. ; Heberle, J., Silylating Agents ; Fluka Chimica, Fluka Chemie AG ; Buchs, Switzerland, 1995. Il peut s'agir des agents de silylation suivants :
Me3Si-N=C (Me) -0-SiMe3 N, O-bis (trimethylsylil) acetamide Me3Si-NH-C02-SiMe3 N, O-bis (trimethylsylil) carbamate
(Me3Si ) 2N-CHO N,N' -bis (triméthylsilyl) for amide
(Me3SiO ) 2S02 bis (triméthylsilyl) sulfate
F3C-C (OSiMe3 ) =N-SiMe3 N, 0,bis (triméthylsilyl) trifluoro- acétamide
(Me3SiNH) 2CO N,N' bis (triméthylsilyl) urée EtS-SiMe3 Ethylthiotriméthylsilane Me3Si-CH2-C02Et Ethyltriméthylsilylacétate) Me3Si-CH2-C02Me Méthyltriméthylsilylacétate Me3Si-SiMe3 Hexaméthyldisilane CH3-C (0SiMe3 ) =CH2 Isopropénylox triméthylsilane
(CH3 ) 2C=C ( OMe) (OSiMe3 ) 1 méthoxy 2-méthyl-l-triméthylsilyl- oxypropene
CH3CO-N (Me) -SiMe3 N-méthyl N triméthylsilylacétamide CF3CO-N (Me) -SiMe3 N-méthyl N tri éthylsilyltrifluoro- acétamide
C3F7-CO-N (Me ) -SiMe3 N-méthyl N triméthylsilylhepta- fluorobutyramide
Me3SiBr Triméthylbromosilane
Me3Si- I Trimé hyliodosilane
PhS03-SiMe3 Triméthylsilylbenzènesulfonate
MeS03SiMe3 Triméthylsilylméthanesulfonate
Me3Si-CN Cyanure de triméthylsilyle
Triméthylsilyiimidazole
C4F9S03SiMe3 Triméthylsilyl-nonaflate
CF3S03SiMe3 Triméthylsilyl-triflate
CF3-C02-SiMe3 Triméthylsilyle-trifluoroacétate
CCl3-C02-SiMe3 Triméthylsilyle-trichloroacétate tBuSiMe2Cl t-Butyldiméthylchlorosilane tBuSiPh2Cl t-Butyldiphénylchlorosilane
PhSiMe2Cl diméthylphénylchlorosilane
Ph2SiMeCl diphénylméthylchlorosilane iPrSiMeCl Isopropyldiméthylchlorosilane
Me3Si-NHSiMe3 Hexaméthyldisilazane nBu3SiCl Tributylchlorosilane - Et3SiCl Triéthylchlorosilane
- ( iPr) 3SiCl Triisopropylchlorosilane
- Ph3SiCl Triphénylchlorosilane
- (nPr) 3SiCl Tripropylchlorosilane cette réaction de silylation s'effectue généralement en présence d'une base forte telle que le Li-HMDS ((Me3Si)2N- Li) , la LDA ( (iPr) 2N-Li) , une aminé tertiaire telle que la TEA (triéthylamine) , le Na-naphtalène, la pyridine et ses dérivés tels que le DMAP (Diméthylaminopyridine) , l'urée, le DBU, l'imidazole, l'hydrure de potasium, l'hydrure de sodium, le n-BuLi, le tBuOK ou encore le t-AmONa, DBN et autres.
La réaction de silylation s ' effectue en général en deux étapes : 1) énolisation des composés de formule (II) en présence d'une base forte telle que la LDA afin d'obtenir 1 ' énolate correspondant de formule (II1) :
Figure imgf000007_0001
2) ajout de l'agent de silylation tel que le chlorotriméthyl- silane.
Cependant, tous ces agents de silylation ne nécessitent pas forcément de faire préalablement 1 ' énolate des composés de formule (II) .
Les solvants utilisés sont connus de l'homme du métier pour ce type de réaction (JK Rasmussen, Synthesis 91 (1977) ,
E. Colvin Silicon in Organic synthesis Butterworth (1981) ;
WP Weber "silicon reagent for Organic synthesis", Springer
Verlag (1983) P. Brownbridge, Synthesis 1 (1983)). Il faut bien entendu éviter les solvants protiques ou enolisables. De préférence la réaction de silylation s'effectuera avec le
ClSiMe3 en présence de LDA ou de Li-HMDS dans un mélange de
THF et de solvants du type pentane, hexanes, cyclohexane, heptane, toluène. La réaction d'arylation par couplage de 1 ' organometallique de formule R5MgHal, R5Li ou (Rs)2CuLi avec le dérivé silylé de formule (II) s'effectue selon les conditions classiques connues de l'homme du métier. Cette arylation s'effectuera de préférence avec un dérivé organometallique RsMgBr dans le THF seul ou en mélange (ex. hexane, toluène, dichlorométhane) en présence de chlorure cuivreux (CuCl) ou d'autres sels de cuivre (I) ou (II) (tels que : CuOAc, CuBr, Cu(OAc)2, CuCl2) afin de former le cuprate de façon intermédiaire. La préparation des dérivés organomagnésiens à partir de
1' halogène correspondant s'effectue en milieu aprotique dans un solvant oxygéné tel que 1 ' éther ou le THF .
Il se forme après traitement un alcool intermédiaire de formule (III') qui en général n'est pas isolé et dont les deux groupes protecteurs des fonctions céto en 17 et en 3 sont clivés par les méthodes classiques, généralement par hydrolyse en milieu acide et plus particulièrement par action d'acide chlorhydrique.
La réaction d' aromatisation des norstéroïdes est une réaction classique qui s'effectue notamment selon les méthodes décrites dans EP 298,020. Cette aromatisation peut s ' effectuer par catalyse avec du palladium ou de préférence en présence de bromure d'acétyle et d'anhydride acétique. La déprotection du groupe acétyle en 3 formé s'effectue en général en présence de soude dans le méthanol .
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que le dérivé silylé est un dérivé de triméthylsilyle ce qui permet d'obtenir un énol silylé de formule (II) dans laquelle Ra, Rb et Rc représentent chacun un méthyle.
L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que le dérivé silylé est ClSiMe3.
L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que la réaction de silylation est effectuée en présence de LDA ou de Li-HMDS.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé organometallique de formule R5-MgBr. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé organometallique de formule R5-MgBr dans laquelle :
- soit i et R2 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone
- soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement
Figure imgf000009_0001
- n est un entier compris entre 2 et 5 , afin d'obtenir un composé de formule (III') puis (IV) correspondant .
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'agent de déprotection utilisé sur le composé de formule (III1) pour obtenir le composé de formule (IV) est un agent permettant une hydrolyse acide et notamment 1 ' acide chlorhydrique . L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'agent d' aromatisation est le bromure d'acétyle en présence d'anhydride acétique.
L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) avec ClSiMe3 en présence d'une base afin d'obtenir 1 ' énol silylé de formule (Illa) :
Figure imgf000009_0002
que l'on fait réagir avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organometallique de formule R5-MgHal dans laquelle n est un entier égal à 2 à 5 et
- soit Ri et R2 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone
- soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement
Figure imgf000010_0001
afin d'obtenir un composé de formule (III 'a) isolé ou non isolé
Figure imgf000010_0002
que l'on soumet à une hydrolyse acide, afin d'obtenir le composé de formule (IV) correspondant.
L'invention a également pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé comme produit intermédiaire pour la préparation d'un dérivé présentant une activité estrogene de formule (la) :
Figure imgf000010_0003
par action d'un agent d'alkylation organometallique de type R4M, R4 étant un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes et M représentant Mg-Hal ou Li .
L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que Ri et R représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle saturé choisi parmi
Figure imgf000011_0001
n est un entier égal à 2 à 5 et R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un méthyle.
L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'agent d'alkylation est le MeMgBr en présence de chlorure de cérium. L'invention a également pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé comme produit intermédiaire pour la préparation d'un dérivé présentant une activité estrogene de formule (Ib) :
Figure imgf000011_0002
par action d'un agent de réduction des cétones . L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que Ri et R2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle saturé choisi parmi
Figure imgf000012_0001
n est un entier égal à 2 à 5 et R3 est un atome d'hydrogène L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'agent de réduction est le NaBH4.
Les composés de formules (I) et (Ib) , telles que définies précédemment, dans lesquelles n est un entier égal à 5, R3 est un atome d'hydrogène et NRιR2 représente une pyrrolidine ou une piperidine sont nouveaux et font donc l'objet de la présente demande. Ils sont actifs vis-à-vis du récepteur estrogene, présentent une activité dissociée et présentent une activité cardiovasculaire intéressante.^
L'invention a donc également pour objet les composés de formules (I) et (Ib) , tels que définis plus haut à titre de médicaments, notamment pour la prévention ou le traitement de l'osteoporose, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un médicament tel que défini plus haut et un véhicule pharmaceutiquement acceptable .
L'invention a également pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé comme produit intermédiaire pour la préparation d'un dérivé présentant une activité estrogene de formule (le) :
Figure imgf000012_0002
par action a) d'un réactif d'halogénation puis b) d'un d'agent de réduction de la fonction cétone en position 17 ou a) d'un agent de réduction de la fonction cétone en position 17 puis b) d'un réactif d'halogenation.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que Ri et R représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle saturé choisi parmi
Figure imgf000013_0001
n est un entier égal à 2 à 5 et R3 est un atome d'hydrogène et X est un atome de chlore .
L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'agent d'halogenation, permettant d'introduire l'halogène en position 4 du stéroïde est la N-chlorosuccinimide ou la N- bromosuccinimide, le chlore ou le brome en milieu acide et l'agent de réduction est le borohydrure de sodium. En général la réaction d'halogenation s'effectue avant la réduction.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (III) à partir des composés de formule (II) selon la méthode telle que définie plus haut . L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (IV) à partir des composés de formule (III) selon la méthode telle que définie plus haut .
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (IV) selon la méthode telle que définie plus haut.
Les composés de formule (II) sont connus et leur préparation est décrite dans EP97572 (pages 23, 34), dans FR95149 ou encore dans J. Chem. Soc. Perkin Trans (1990) 11 3045-3048.
Certains composés de formule (IV) sont décrits spécifiquement dans FR2640977 (NRιR2 = morpholine, piperidine et n = 2) . Les composés de formule (I) sont en général connus et décrits dans les brevets suivants EP-B-0097572 , FR-B-2640977 et EP-B-305942.
L'invention a également pour objet, à titre de composés intermédiaires, les composés de formules (III), (III') et (IV) étant entendu que les composés de formule (IV) dans laquelle
-NRιR2 représente une pyrrolidine et n est un entier égal à 2 -NRιR2 représente un groupement morpholine et n est un entier égal à 2 sont exclus .
Les composés de formule R5-M sont préparés selon les méthodes classiques en chimie organique à partir du dérivé halogène Rs-Hal correspondant. En général les réactifs de
Grignard sont préparés in situ avant la réaction d'arylation et transformés en cuprate in situ, de façon catalytique en présence de CuCl .
Les dérivés halogènes de formule R5-Hal sont connus ou préparés de manière générale par action d'une chloroamine de formule RιR2N- (CH2)n-Cl avec le parabromophénol en milieu basique.
Partie expérimentale Préparation 1 Bromure d'aryle de formule R5-Hal : (4- (2- (1-piperidinyl) éthoxy) 1-bromobenzène) .
A une solution sous agitation de 4-bromophénol (PM : 173.0 ; 10 g ; 0.578 mole), de chlorhydrate de 1-piperidino- 2-chloroéthyle (PM : 184.1 ; 117 g ; 1.1 eq. ) , et de TEBAC (chlorure de triéthylbenzylammonium ; 10 g) dans du dichlorométhane (600 ml) à 20°C, a été ajoutée une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium (PM : 40.0 ; 170 g ; 2.2 eq. ) . Le mélange est agité vigoureusement à 30-35°C pendant 18 h. Le mélange est ensuite dilué dans de l'eau, et la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide à sec (162 g huile jaune ; rendement : 98.5 % ; pureté (CG) : 98 %) : Cι3Hι8BrNO ; PM : 284.2 ; IR (CHCI3, cm-1) : 1591, 1579, 1489 cm"1
RMN XH (CDCI3, ppm) : 1,44 (m, 2H) ; 1,59 (m, 4H) ; 2,48 (m, 4H) ; 2,75 (t, J=6Hz, 2H) ; 4,06 (t, J=6Hz, 2H) ; 6,78 et 7,35 (AA'BB', 4H) SM (ES+ m/z) : 284 (M+) 111,85 Préparation 2
Bromure d aryle de formule R5-Hal : Chlorhydrate de (4-(5-(l- pirrolidinyl) penthoxy) 1-bromobenzène) et sa base. On porte au reflux le mélange constitué de 1, 5-dibromopentane (6,92 g ; 30 mmoles) , de méthyléthycétone (9,2 ml) et de carbonate de potassium (2,07 g ; 15 mmoles), puis ajoute en 1 heure au reflux le 4-bromophénol (2,62 g ; 15 mmoles). On maintient 4 heures au reflux puis ajoute du carbonate de potassium (3,1 g ; 22,5 mmoles) et en 15 irai la pyrrolodine (3,13 ml ; 37,5 mmoles) . On porte à nouveau au reflux pendant 20 minutes, refroidit à température ambiante, filtre et évapore sous pression réduite le solvant. On obtient une huile jaune que l'on dilue par de l'acétate d'éthyle (21 ml), de l'eau (27,5 ml) et de l'eau salée (2,5 ml). On décante, extrait à l'acétate d'éthyle et acidifie par de l'acide chlorhydrique 3N (7,5 ml) . On agite à 0-5°C et observe la cristallisation. On lave les cristaux, sèche sous vide à température ambiante et obtient 3,13 g de produit attendu sous forme de sel d'acide chlorhydrique (PF = 130 °C puis 138°C) .
RMN XH (CDCI3, pp ) : 1,56 (m, 2H) ; 1,82 (m, 2H) ; 1,98 (m, 2H) ; 2,14 (si, 4H) ; 2,80 (si, 2H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,76 (si, 2H) ; 3,93 (t, 2H) ; 6,76 et 7,36 (AA'BB', 4H) ; 12,24 (si, 1H) . SM (El ; m/z) : 311 (M+) , 310, 140, 84, 38, 36.
La base est obtenue par dissolution de 22 g du chlorhydrate dans 88 ml de dichlorométhane puis ajout de 110 ml de carbonate de potassium à 10 % dans l'eau, après agitation à température ambiante, on décante, extrait avec du dichlorométhane, sèche les phases organiques, filtre et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'une huile que l'on reprend par 88 ml d'heptane. Après filtration, rinçage et concentration à sec, on obtient 19,5 g de produit attendu (huile) . Rendement : 54%.
RMN ^Η (CDC13, ppm) : 1,42-1,64 (m, 4H) ; 1,72-1,85 (m, 6H) ; 2,41-2,53 (m, 6H) ; 3,91 (t, 2H) ; 6,76 et 7,35 (AA'BB', 4H) . SM (El ; m/z) : 311(M+), 172, 155, 140, 84. Préparation 3
4- (5- (1-pirrolidinyl) penthoxy) 1-bromobenzène magnésium
A une suspension sous azote de tournures de magnésium (686 mg, 28,2 mmoles) dans le THF (2 ml), on ajoute en 40 minutes, après amorçage, une solution de bromure d'aminoaryle (P2) (8g, 25,6 mmoles) dans le THF (12 ml) en maintenant la température vers 60°C. On agite ensuite une heure à 60°C puis refroidit à température ambiante. On obtient ainsi une suspension d' aminoarylmagnésium à environ 1 M dans le THF qui est utilisée ensuite pour la préparation du produit de l'exemple 2 (stade b) . Préparation 4 Dehydratation du trichlorure de Cerium heptahydrate .
Le trichlorure de Cerium heptahydrate est chauffé sous vide sous agitation de 20 à 140°C à 10-20 Torr en 4 h, puis à 140°C à 10-20 Torr pendant 11 h ; on laisse refroidir sous atmosphère d ' argon .
Exemple 1 : 17-alpha-méthyl-ll-bêta- (4- (2- (1-pipéridinyl) éthoxy) phényl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-beta-diol Stade a : 3, 3-éthylènedioxy- 5 10-alpha-époxy-estr-9 (11) -ène- 17-one. (composé de formule (II))
Le 3 , 3-éthylènedioxy-estra-5 (10) , 9 (11) -diène-17-one (50 g ; M : 314,4 ; 0,159 mole), 1 'hexachloroacétone (98 % ; 2,5 ml ; 0.1 eq.), la pyridine (0,25 ml), le peroxyde d'hydrogène à 50 % (env. 18 M ; 15 ml ; 1.7 eq) et du dichlorométhane (250 ml) sont mélangés vigoureusement pendant 18 h à 20-25°C. Après réduction en présence de métabisulfite aqueux, lavage (eau) et extractions (dichlorométhane) , la phase organique est concentrée jusqu'à un volume total d' environ 200 ml. Puis le dichlorométhane est remplacé par de l'acétate d'éthyle par une distillation en continu à volume constant, jusqu'à ce que la température intérieure atteigne 77 °C. Le mélange est refroidi à 30°C et on observe une cristallisation spontanée de l'époxyde. La suspension est refroidie à 0°C et agitée pendant 1 h, puis le produit est filtré et séché sous vide pendant 18 h à 40°C (22,5 g solide blanc ; rendement : 42,8 % ; pureté HPLC : 93 %) : C2oH2604 ; MW : 330.4 ; . IR (CHC13, cm"1) : 1733, 1636 RMN 1H (CDC13, ppm) : 0,88 (s, 3H) ; 3,94 (m, 4H) ; 6,05 (m, 1H) .
Stade b : Ether d#énol silylé 3: 3,3 éthylenedioxy- 5,10- alpha-époxy-17-triméthylsilyloxy-estra-9 (11) , 16 (17) -diène. Du n-butyllithium (solution 1.6 M dans un mélange d'hexanes ; 400 ml ; 1.06 eq. ) a été ajouté en 20-30 mn à une solution sous agitation de diisopropylamine (M : 101.2 ; d : 0.714 ; 100 ml ; 1.17 eq. ) dans le THF anhydre(600 ml), à - 10°C. Une solution d'époxyde préparé au stade A (200 g ; 0,605 mole) dans le THF (1,3 L) a été ajoutée pendant 30-40 mn à -10°C, et le mélange a été agité pendant 15 mn à -10°C. Du tri éthylchlorosilane (M : 108.6 ; d : 0.856 ; 100 ml ; 1.3 eq. ) a été ajouté pendant 20-30 mn à -10°C, et le mélange a été agité pendant 3 h vers 13 °C, puis concentré sous vide jusqu'à un volume final de 400 ml environ. Les solvants ont ensuite été remplacés par du toluène à volume constant à 30°C maxi . Les sels ont ensuite été éliminés par filtration puis on a lavé avec du toluène. Le filtrat a été concentré à sec sous vide ce qui a donné le produit attendu 3 sous forme d'un solide blanc (252 g): C23H3404Si ; PM : 402.6 ; IR (CHC13, cm"1) : 1621, 1254, 849
RMN XH (CDC13, ppm) : 0,19 (s, 9H) ; 0,80 (s, 3H) ; 3,85-4,00 (m, 4H) ; 4,47 (dd, J=l,5 et 1Hz, 1H) ; 6,03 (m, 1H) MS (m/z) : 402 (M+) , 387 (M+-CH3) , 99 Stade c : 11-bêta- (4- (2- (1-piperidinyl) éthoxy) phényl)- estra-4,9-diène-3,17-dione.
A une suspension de magnésium (tournures ; PM = 24.3 ; 28 g ; 1.9 eq. ) dans le THF (60 ml) à 20-22°C sous agitation, on ajoute 20 ml d'une solution de bromure d'aryle Pi (296 g ; PM = 284.2 ; 1.72 eq. ) dans le THF (1 L) . Le mélange est agité vers 60°C jusqu'à la formation du réactif de Grignard (exothermique ; couleur grise) . Le reste de la solution est ensuite ajouté avec précaution pendant environ 90 mn vers 60°C, et la suspension est agitée pendant 60 mn à la même température, puis on laisse refroidir. Le chlorure cuivreux (PM = 99.0 ; 6 g ; 0.10 eq. ) est ajouté à 20°C et la suspension est refroidie vers -5°C. L ' éther d'énol silylé tel que préparé plus haut (0.60 moles) est dilué avec du THF (600 ml) et cette solution est ajoutée pendant 1 h vers -5°C au mélange de réactifs de Grignard et de cuprate formé in situ. Le mélange est agité pendant 1 h vers 0°C, puis versé dans un mélange biphasique de chlorure d'ammonium (600 g) dans de l'eau (4 L) . On extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau et concentrée sous vide. Du dichlorométhane (1,2 L) et l'eau (600 ml) sont ajoutés. Le mélange est refroidi à 0-5°C et de l'acide chlorhydrique à 36% (300 ml ; 5.8 eq. ) est ajouté en 30 mn. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 2 h vers 12 °C. La phase organique est décantée et lavée avec de l'eau. Les produits secondaires aminés sont éliminés dans la phase aqueuse acide alors que le sel d'acide chlorhydrique de 1 ' énone 4 reste dans le dichlorométhane. La phase organique est neutralisée par de 1 'hydrogénocarbonate de sodium aqueux, lavée avec de l'eau puis concentrée jusqu'à obtention d'un volume final d'environ 600 ml. Le dichlorométhane est remplacé par de 1 ' éther diisopropylique à 40-45°C à volume constant. L ' énone attendue cristallise, et est filtrée à 20- 22°C puis séchée sous vide à 35-40°C. (236 g solide blanc ; rendement : 82,3 % ; (à partir de 1 ' époxyde 2) : C3ιH39 03 ; PM : 473.7 ;
IR (CHC13, cm"1) : 1735, 1658, 1609, 1581, 1509 RMN XH (CDCI3, ppm) : 0,56 (s, CH3) ; 2,50 (m, 4H) ; 2,75 (t, J=7Hz, 2H) ; 4,06 (t, J=7Hz , 2H) ; 4,37 (si, J=7Hz, 1H) ; 5,79 (si, 1H) ; 6,82 et 7,07 (AA'BB', 4H)
Stade d : 11-bêta- (4- (2- (1-piperidinyl) éthoxy) phényl)- estra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-one.
A une solution d' énone préparée au stade précédent (50 g ; 0.105 moles) dans le dichlorométhane (200 ml) on joute de l'anhydride acétique (PM = 102.1 ; d = 1.09 ; 30 ml ; 3,1 eq. ) et du bromure d'acétyle (PM = 123.0 ; d = 1.66 ; 30 ml; 3,9 eq. ) , à 20-25°C (addition exothermique). La solution marron est agitée pendant 5 h à 20-25°C puis versée avec précaution dans une suspension d'hydrogencarbonate de sodium (120 g) dans l'eau (500 ml) (dégagement de dioxyde de carbone) . Le mélange est agité vigoureusement une nuit à 20-25°C, puis la phase organique est lavée avec de l'eau puis concentrée jusqu'à un volume final de 150 ml. Le dichlorométhane est remplacé par le methanol à volume constant par distillation sous vide progressif à environ 40°C. La saponification de l'acétate d'estrone est effectuée par addition d'une solution d'hydroxyde de potassium (PM = 56.0 ; 8,85 g ; 1.5 eq. ) dans le methanol (100 ml) à 0-5°C. Le mélange est mélangé pendant 1.5 h à 0-5°C, puis versé dans l'eau (250 ml) et le dichlorométhane (250 ml) . La phase organique est lavée à l'eau. On ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique à 36 % (22,5 ml ; 2,5 eq. ) . On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre jusqu'à obtention d'un volume final de 250 ml. Le methanol résiduel est remplacé par du dichlorométhane à volume constant par distillation azéotropique. Le chlorhydrate d' arylestrône cristallise spontanément et est filtré à 0°C, mais non séché. Du dichlorométhane (400 ml) ainsi qu'une solution de carbonate de potassium (PM = 138.2 ; 13,6 g ; 0.94 eq. ) dans l'eau (200 ml) sont ajoutés au solide à 20-22°C. Le mélange est agité jusqu'à dissolution, puis la phase organique est décantée, lavée ave de l'eau et concentrée jusqu'à obtention d'un volume final de 250 ml. De l'acétone (500 ml), puis du gel de silice (Merck Si 60 ; 50 g) sont ajoutés à 20-22°C. La suspension est agitée pendant 1 h à 20-22°C, et la silice est éliminée par filtration et lavée avec un mélange 2/1 d'acétone et de dichlorométhane. Le filtrat est concentré jusqu'à 400 ml, et le solvant est remplacé par de 1 ' éther isopropylique à volume constant (T finale: 68°C) . L ' arylestrone 5 cristallise pendant la distillation et est filtré à 20-22°C, puis séché sous vide à 40-50°C. (36,9 g solide blanc ; rendement : 74,4 % sur la substance sèche ; pureté HPLC : 99,9 %) : C3ιH39N03 ; MW : 473,7 ; IR (CHC13, cm"1) : 3598, 1732, 1610, 1580, 1512
RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,49 (s, 3H) ; 3,90-4,05 (m, 3H) ; 6,38 (dd, J=8,5 et 2,5 Hz, 1H) ; 6,44 (si, 1H) ; 6,80 (d, J= 8,5 Hz, 1H) ; 6,44 et 6,95 (AA'BB', 4H)
SM (m/z) : (FAB+ ; m/z) : 474 (MH+) , 112, 98
Stade e : 17-alpha-méthyl-ll-bêta- (4- (2- (1-pipéridinyl) éthoxy) phényl) -estra-1,3,5 (10) -triène-3, 17-bêta-diol) . Une suspension de 39 g de trichlorure de cerium
(deshydraté comme décrit plus haut (préparation 4) ; eau : 1.1 % ; PM = 246.5 ; 3.0 eq. ) dans le THF (500 ml) est agitée au reflux (67°C) pendant 2 heures, puis refroidie à 20-22°C. Le chlorure de néthylmagnesium (solution 3M dans le THF ; 70 ml ; 4.0 eq. ) est ajouté en 15-20 mn à 20-22°C. La suspension grise est agitée pendant 1 h à 20-22°C. Une solution d'arylestrone 5 (25 g ; 52,8 mmole) dans le THF (100 ml) est ajoutée pendant 15-20 mn à 20-22°C, et le mélange est agité 1,5 h à 20-22°C. De l'acétone (PM = 58.1 ; d = 0.79 ; .16 ml ; 4.1 eq) est ajoutée 15-20 mn à 20-22°C. Le mélange est agité pendant 15 mn à 20-22°C, puis versé dans un mélange de chlorure d'ammonium aqueux saturé (250 ml), d'eau (250 ml) et d'acétate d'éthyle (500 ml) sous agitation. La phase organique est lavée avec du chlorure d'ammonium aqueux, séché sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide blanc est dissout dans le methanol (75 ml) à 45-50°C, et la solution est acidifiée à pH 5.5 par addition d'acide chlorhydrique aqueux 36 %, à 33-37°C. Le chlorhydrate de méthyl arylestradiol cristallise après refroidissement. La suspension est agitée 30 mn à 20-22°C, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle (500 ml) ; le chlorhydrate est filtré à 0- 2°C et séché sous vide à 40°C (27,2 g solide blanc ; rendement : 98 % (85,4 % sur substances sèches) ; pureté HPLC : 99.9 % ; solvatation : 13 %) : C32H44C1N03 ; PM : 526.2. Le chlorhydrate de methylarylestradiol (20 g) est dissout dans le methanol (100 ml) à 50-52°C, puis de l'eau (200 ml) est ajoutée à la même température. Le pH est ajusté à 5.6-6.0 par addition d'une solution aqueuse (3.3%) de carbonate de potassium. La solution est concentrée jusqu'à un volume final de 200 ml, puis le methanol est remplacé par de l'eau à volume constant (T finale = 97°C) . Dans ces conditions, le chlorhydrate anhydre cristallise lors du refroidissement à 80°C, et est agité pendant 30 mn à 80-82°C. Il est très important d'obtenir la forme anhydre de cette façon ; sinon, on peut obtenir des formes imparfaites de methylarylestradiol après neutralisation. Le chlorhydrate est neutralisé par addition en 30 mn à 80-82°C d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 3.3 % (environ 120 ml) . La suspension est agitée pendant 4 h à 80-82°C afin d'achever la transformation du chlorhydrate anhydre en hydrate de methylarylestradiol. Le solide blanc est filtré à 20-22°C, lavé à l'eau et séché sous vide à 35-40°C. Poids : 16,9 g ; rendement total : 86.1 % par rapport aux substances sèches ; pureté HPLC : 99.8 %, solvatation : 3,6 % eau ; C3H43 03 ; PM : 489.7 ;
IR (CHC13, cm-1) : 3602, 1610, 1580, 1512 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,51 (s, 3H) ; 1,29 (s, 3H) ; 3,98 (m, 3H) ; 6,41 (m, 2H) ; 6,78 (d, J=8Hz, 1H) ; 6,41 et 6,94 (AA'BB', 4H)
SM (FAB+ ; m/z) : 490 (MH+) , 112, 98 Exemple 2 : Stade a : Arylation 11-bêta- (4- (2- (1-pirrolidinyl) pentoxy) phényl) -estra-4, 9- diène-3, 17-dione
On mélange le dérivé silylé obtenu exemple 1 stade b, (13 mmoles) dans le THF (13 ml) avec du chlorure cuivreux (130 mg) , refroidit vers -5°C et ajoute en 10 minutes 16 ml du magnésien (P3) . On maintient 1 heure à 0°C puis ajoute dans le milieu réactionnel le mélange constitué de glace (43 g), d'eau (43 ml), de NH4C1 (26 g) et de dichlorométhane (43 ml) . On agite 5 mn, lave, extrait avec du dichlorométhane, sèche, filtre et évapore sous pression réduite (composé de formule (III')).
On dilue l'extrait sec dans du dichlorométhane (26 ml), on ajoute de l'eau (13 ml), refroidit à environ 2°C, ajoute de l'acide chlorhydrique 12N à 37 % (6,3 ml) et agite une heure vers 2°C. Après lavage avec de l'eau, on extrait avec du dichlorométhane, coule les phases organiques dans une solution aqueuse saturée de NaHC03 (21 ml) , agite, réextrait avec du dichlorométhane, sèche, filtre et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 8,84 g de produit brut sous forme d'huile que l'on cristallise avec de 1 ' éther isopropylique. On filtre et obtient 4,93 g de produit attendu. Rendement : 75,6% ; C33H43Nθ3 ; PM : 501,7 ; PF = 166°C ; SM (ES+ ; m/z) : 502 (MH+) Stade b : Aromatisation
3-acétoxy-ll-bêta- (4- (2- (1-pirrolidinyl) pentoxy) phényl) - estra-1,3,5 (10) -trien-17-one (non isolé) ll-bêta-(4- (2- (1-pirrolidinyl) pentoxy) phényl) -estra- 1,3,5(10) -trien-3-ol-17-one (isolé) A une solution d' énone préparée au stade précédent (1 g, 2 mmoles) dans le dichlorométhane (4 ml) , on ajoute à température ambiante de l'anhydride acétique (0,57 ml, 6 mmoles) et du bromure d'acétyle (0,57 ml, 7,5 mmoles) et agite 3,5 h à température ambiante. On verse ensuite le milieu réactionnel dans une solution de NaHC03 (2,18 g,
26 mmoles) dans de l'eau (10 ml), lave avec de la soude IN (5 ml) et de l'eau, réextrait avec du dichlorométhane, sèche, filtre et concentre sous pression réduite .
On dilue dans du methanol (9 ml) puis ajoute, à environ 0°C, de l'hydroxyde de potassium en pastilles (168 mg ; 3 mmoles) et agite 45 minutes à environ 0°C et sous barbotage d'azote. On ajoute ensuite du dichlorométhane et de l'eau, agite 5 mn, lave à l'eau, ré-extrait avec du dichlorométhane, sèche, filtre et évapore sous pression réduite. On obtient 800 mg de produit attendu. Rendement : 80% ; C33H43N03 ; PM : 501.7 ;
IR (CHC13, cm"1) : 3598, 1732, 1610, 1580, 1512 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,47 (s, 3H) ; 1,79 (m, 4H) ; 2,55 (m, 4H) ; 3,90 (t, 2H) ; 3,98 (tl, 1H) ; 6,35 (dd, 1H) ; 6,57 (d, 1H) ; 6,79 (d, 1H) ; 6,59 et 6,95 (AA'BB', 4H) Stade c : réduction
11-bêta- (4- (2- (1-pirrolidinyl) -pentoxy) phényl) -estra- 1,3,5(10) -trien-3, 17-bêta-diol
On dissout 600 mg de la cétone préparée au stade précédent (1.2 mmol) dans 6 ml de methanol, refroidit à 0°C et introduit par fractions du NaBH4 à 95 % (62 mg, 1,5 eq. ) . Au bout de 2 heures, on ajoute de l'acétone (0,5 ml), agite 5 mn puis ajoute du dichlorométhane (6 ml) et de l'eau (6 ml) . On décante, lave avec de l'eau, réextrait par du dichlorométhane, rassemble les phases organiques, sèche sur NaS04, filtre et évapore sous pression réduite pour obtenir 590 mg d'alcool attendu. Rendement : 98% ; C33H45N03 ; PM : 503.7
IR (CHC13, cm"1) : 3604, 1610, 1580, 1512
RMN ^Η (CDC13, ppm) : 0,34 (s, 3H) ; 1,84 (m, 4H) ; 2,65 (m, 4H) ; 3,68 (m, 1H) ; 3,81 (t, 2H) ; 3,91 (tl, 1H) ; 6,36 (dd, 1H) ; 6,57 (d, 1H) ; 6,77 (d, 1H) ; 6,57 et 6,77 (AA'BB', 4H) SM (El, m/z): 503 (M+) , 362, 260, 140, 84. Exemple 3 : chlorhydrate de llβ- (4- (2- (diéthylamino) éthoxy) phényl) - estra-1,3,5(10) -trien-3-ol-17-one. A une solution de 11-bêta- (4- (2- (diéthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-diène-3 , 17-dione obtenue de manière analogue à celle de l'exemple 1 stade c mais avec le 4- (2- diéthylamino) éthoxy) 1-bromobenzène (PM : 461.6 ; 35 g ; 0.076 mole) dans le dichlorométhane (140 ml) on ajoute de l'anhydride acétique (7.8 ml ; 1.1 eq) et du bromure d'acétyle (14 ml ; 2.5 eq. ) , à 20-25°C (addition exothermique) . La solution brune est agitée 5 h à 20-25°C puis coulée avec précautions dans une solution d'hydrogénocarbonate de sodium (84 g) dans l'eau (350 ml) • (dégagement de dioxyde de carbone) . Le mélange est agité vigoureusement pendant environ 18 h 20-25°C, puis la phase organique est décantée, lavée à l'eau jusqu'à fin de bromures et concentrée vers 105 ml. On échange le dichlorométhane par du methanol à volume constant par distillation sous vide vers 40°C. On saponifie l'acétate d'estrone par addition d'une solution de potasse (6,37 g ; 1,5 eq. ) dans le methanol (70 ml) à 0-5°C. Le milieu est agité 1,5 h à 0-5°C, puis coulé dans de l'eau (175 ml) et du dichlorométhane (175 ml). La phase organique est lavée à 1 ' eau à fin de bromures . On y ajoute de l'eau, du methanol (si problème de décantation) et de l'acide chlorhydrique à 36 % (15.7 ml ; 2.4 eq.). On agite, décante et sèche la phase organique sur sulfate de sodium, et concentre à 175 ml. Les solvants sont chassés par distillation à volume constant, par addition régulière de 2- butanone (T finale : 78°C) . Le chlorhydrate d' arylestrone cristallise ; il est filtré à 20-22°C, et séché sous vide à 40-60°C. (34.0 g solide beige ; rendement : 89.9 % pureté HPLC : 98.7 % ; solvation : 12 %) : C30H40ClNO3 ; PM : 498.1 ; IR (CHC13, cm"1) : v 3601, 2456, 1733, 1610, 1584, 1511 ; RMN XH (CDCI3, ppm) : δ 0,42 (s, 3H) , 1,31 (m, 6H) , 3,16 (m, 4H) , 3,31 (m, 2H) , 3,96 (tl, 1H) , 4,17 (m, 2H) , 6,51 (m, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 6,73 (m, 1H) , 6,51 et 6,95 (AA'BB', 4H) , 11,36 (si; 1H) ; SM (El ; m/z) : 461 (M+) , 446, 362, 86, 38 et 36 (HCl) . chlorhydrate de 4-chloro-llβ- (4- (2- (diéthylamino) éthoxy) phényl) -estra-l,3,5(10) -trien-3-ol-17-one.
A une solution de chlorhydrate d' arylestrone préparé au stade précédent (50 g ; 0.100 mole) dans du dichlorométhane (250 ml) et du ethanol (250 ml) on ajoute à 10°C environ de l'acide chlorhydrique à 36 % (4 ml ; 0.47 eq) puis, par fractions, de la N-chloro succinimide (12.6 g ; 1.0 eq sur sec) (addition exothermique) . La solution est agitée pendant 1 à 3 h à 8-12°C (on observe par HPLC la formation parasite de dérivés 2-chloro et 2 , 4-dichloro) . On traite en coulant avec précautions dans une solution de thiosulfate de sodium (25 g) et de soude à 30 % (14 ml ; 1.5 eq) dans l'eau (500 ml) . On extrait avec du dichlorométhane (250 ml) . La phase organique est décantée, et on y ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique à 36 % (12.5 ml ; 1.6 eq) . On décante et extrait les phases aqueuses avec un mélange dichlorométhane-methanol . Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de sodium et concentrées à 250 ml. On chasse le methanol par du dichlorométhane à volume constant par distillation azéotropique (T finale : 39.8°C). Le chlorhydrate de chloroarylestrone cristallise ; il est filtré à 20-22°C, et séché sous vide à 40°C. (41.0 g solide blanc ; rendement : 77 % ; pureté HPLC : 98.8 % ; solvatation : 3 %) : C3oH39Cl2N03 ; PM : 532.6 ; IR (CHCI3, cm"1) : v 1727, 1610, 1582, 1568, 1511, 1493 ;
RMN XH (CDCI3, ppm): δ 0,45 (s, 3H) , 1,41 (t, 6H) ; 3,21 (m, 4H) , 3,37 (m, 2H) , 3,99 (tl, 1H) , 4,38 (m, 2H) , 5,87 (OH), 6,68 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,60 et 6,94 (AA'BB', 4H) , 12.30 (si, 1H) ;
SM (ES+ ; m/z) : 498, 496 (MH+) .

Claims

REVENDICATIONS
1) Un procédé de préparation de composés de formule (I)
Figure imgf000026_0001
dans laquelle
- soit R1 et R2, identiques ou différents représentent un groupement benzyle ou un radical alkyle, alkenyle ou alkynyle linéaire, ramifiés ou cyclique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone
- soit RI et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 6 chaînons saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique renfermant éventuellement de 1 à 3 hétéroatomes additionnels et éventuellement accolé à un autre cycle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, n est un entier de 2 à 8 , caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II)
Figure imgf000026_0002
K représentant une fonction cétone protégée notamment sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte, avec un agent de silylation en présence d'une base, afin d'obtenir 1 ' énol silylé de formule (III)
Figure imgf000027_0001
dans laquelle
Ra, Rb et Rc identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényl que l'on fait réagir avec
- un dérivé organocuprate dérivé des organométalliques
RsMgHal ou R5Li Hal étant un atome d'halogène et généré de façon catalytique ou stoechiométrique, dans laquelle R5 représente le groupement
Figure imgf000027_0002
n, Ri et R2 étant tels que définis plus haut, la liaison s ' effectuant au niveau du phényle, afin d'obtenir un composé de formule (III1) qui est isolé ou non isolé :
Figure imgf000027_0003
puis un agent de déprotection afin d'obtenir un composé de formule (IV)
Figure imgf000028_0001
que l'on traite avec un agent d' aromatisation pour obtenir le composé de formule (I) attendu qui le cas échéant est par la suite déprotégé pour obtenir un composé de formule (I) avec R3 représentant un atome d'hydrogène.
2) Un procédé tel que défini à la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé silylé est un dérivé de triméthylsilyle ce qui permet d'obtenir un énol silylé de formule (II) dans laquelle Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent méthyle.
3) Un procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le dérivé silylé est ClSiMe3. 4) Un procédé selon l'une quelconque des revendication 1 à 3 caractérisé en ce que la réaction de silylation est effectuée en présence de LDA ou LiHMDS .
5) Un procédé tel que défini à la revendication 1 caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé organometallique de formule R5- MgBr, R5 étant tel que défini à la revendication 1.
6) Un procédé tel que défini à la revendication 1 caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé organometallique de formule RsMgBr, R5 étant tel que défini à la revendication 1 et dans laquelle - soit Ri et R2 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone
- soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement
Figure imgf000028_0002
- n est un entier compris entre 2 et 5 , afin d'obtenir un composé de formule (III') puis (IV) correspondant .
7) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent de déprotection utilisé sur le composé de formule
(III') pour obtenir le composé de formule (IV) est un agent permettant une hydrolyse acide et notamment l'acide chlorhydrique .
8) Procédé tel que défini à la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent d' aromatisation est le bromure d'acetyle en présence d'anhydride acétique.
9) Procédé tel que défini à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) avec ClSiMe3 en présence d'une base afin d'obtenir 1 ' énol silylé de formule (Illa) :
Figure imgf000029_0001
que l'on fait réagir avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organometallique de formule R5-MgHal dans laquelle n est un entier égal à 2 à 5 et
- soit Ri et R2 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone
- soit Ri et R forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement
Figure imgf000029_0002
afin d'obtenir un composé de formule (III' a) isolé ou non isolé
Figure imgf000030_0001
que l'on soumet à une hydrolyse acide, afin d'obtenir le composé de formule (IV) correspondant.
10) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé comme produit intermé- diaire pour la préparation d'un dérivé présentant une activité estrogene de formule (la) :
Figure imgf000030_0002
par action d'un agent d'alkylation organometallique de type R4M, R4 étant un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes et M représentant Mg-Hal ou Li .
11) Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que Ri et R2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle saturé choisi parmi
Figure imgf000030_0003
n est un entier égal à 2 à 5 et R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un méthyle
12) Procédé selon la revendication 10 ou 11 caractérisé en ce que l'agent d'alkylation est le MeMgBr en présence de CeCl3.
13) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé comme produit intermédiaire peur la préparation d'un dérivé présentant une activité estrogene de formule (Ib) :
Figure imgf000031_0001
par action d'un agent de réduction des cétones . 14) Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que Ri et R2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle saturé choisi parmi
Figure imgf000031_0002
n est un entier égal à 2 à 5 et R3 est un atome d'hydrogène. 15) Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que l'agent de réduction est le NaBH .
16) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé comme produit intermédiaire pour la préparation d'un dérivé présentant une activité estrogene de formule (le) :
Figure imgf000031_0003
par action a) d'un réactif d'halogenation puis b) d'un d'agent de réduction de la fonction cétone ou a) d'un agent de réduction de la fonction cétone en position 17 puis b) d'un réactif d'halogenation.
17) Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que Ri et R2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle saturé choisi parmi
Figure imgf000032_0001
n est un entier égal à 2 à 5 et R3 est un atome d'hydrogène et X est un atome de chlore. 18) Procédé selon la revendication 16 ou 1 caractérisé en ce que l'agent de d'halogenation est le N-chlorosuccinimide ou le N-bromosuccinimide et l'agent de réduction est le NaBH4.
19) Procédé de préparation des composés de formule (III) à partir des composés de formule (II) selon la méthode telle que définie à la revendication 1.
20) Procédé de préparation des composés de formule (IV) à partir des composés de formule (III) selon la méthode telle que définie à la revendication 1.
21) A titre de composés intermédiaires, les composés de formules (III), (III') et (IV) telles que définies à la revendication 1, étant entendu que les composés de formule (IV) dans laquelle
NRιR2 représente une pyrrolidine et n est un entier égal à 2 - NRιR2 représente un groupement morpholine et n est un entier égal à 2 sont exclus.
22) Les composés de formules (I) et (Ib) , telles que définies à la revendication 1, dans lesquelles n est un entier égal à 5, R3 est un atome d'hydrogène et NRιR représente une pyrrolidine ou une pipéridine.
23) A titre de médicament les composés tels que définis à la revendication 22. 24) Les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un médicament tel que défini à la revendication 23 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2854402A1 (fr) * 2003-04-29 2004-11-05 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides
US7041661B2 (en) 2002-12-17 2006-05-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of thiazolobenzoheterocycles for treating multiple sclerosis

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USH1511H (en) * 1992-09-10 1995-12-05 Chappell; Charles W. Absorbent articles having improved longitudinal fluid movement
US10385093B2 (en) 2012-12-10 2019-08-20 Northeastern University Estrogen receptor imaging agents

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2377419A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0057115A2 (fr) * 1981-01-09 1982-08-04 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés stéroides substitués en 11beta, procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions les renfermant
EP0097572A1 (fr) * 1982-06-11 1984-01-04 Roussel-Uclaf Nouveaux 19-nor stéroides substitués en 11 et éventuellement en 2,leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus
EP0245170A1 (fr) * 1986-05-06 1987-11-11 Roussel-Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor D-homo stéroides substitués en position 11 beta par un radical phényle portant un radical alkynile, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
EP0384842A1 (fr) * 1989-02-24 1990-08-29 Roussel-Uclaf Nouveaux 19-nor stéroides ayant en position 11béta une chaîne carbonée comportant une fonction amide ou carbamate, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1996030390A2 (fr) * 1995-03-30 1996-10-03 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services PROCEDE DE PREPARATION DE 17α-ACETOXY-11β-(4-N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIAIRES UTILISES DANS LE PROCEDE, ET PROCEDES DE PREPARATION DE CES INTERMEDIAIRES
WO1998028324A1 (fr) * 1996-12-23 1998-07-02 Hoechst Marion Roussel Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1998045316A1 (fr) * 1997-04-09 1998-10-15 Hoechst Marion Roussel Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1999025725A1 (fr) * 1997-11-17 1999-05-27 Hoechst Marion Roussel NOUVEAUX 19-NOR STEROÏDES SUBSTITUES EN POSITION 11β, PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PREPARATION, APPLICATION COMME MEDICAMENTS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2377419A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0057115A2 (fr) * 1981-01-09 1982-08-04 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés stéroides substitués en 11beta, procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions les renfermant
EP0097572A1 (fr) * 1982-06-11 1984-01-04 Roussel-Uclaf Nouveaux 19-nor stéroides substitués en 11 et éventuellement en 2,leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
EP0245170A1 (fr) * 1986-05-06 1987-11-11 Roussel-Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor D-homo stéroides substitués en position 11 beta par un radical phényle portant un radical alkynile, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
EP0384842A1 (fr) * 1989-02-24 1990-08-29 Roussel-Uclaf Nouveaux 19-nor stéroides ayant en position 11béta une chaîne carbonée comportant une fonction amide ou carbamate, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1996030390A2 (fr) * 1995-03-30 1996-10-03 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services PROCEDE DE PREPARATION DE 17α-ACETOXY-11β-(4-N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIAIRES UTILISES DANS LE PROCEDE, ET PROCEDES DE PREPARATION DE CES INTERMEDIAIRES
WO1998028324A1 (fr) * 1996-12-23 1998-07-02 Hoechst Marion Roussel Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1998045316A1 (fr) * 1997-04-09 1998-10-15 Hoechst Marion Roussel Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1999025725A1 (fr) * 1997-11-17 1999-05-27 Hoechst Marion Roussel NOUVEAUX 19-NOR STEROÏDES SUBSTITUES EN POSITION 11β, PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PREPARATION, APPLICATION COMME MEDICAMENTS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041661B2 (en) 2002-12-17 2006-05-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of thiazolobenzoheterocycles for treating multiple sclerosis
FR2854402A1 (fr) * 2003-04-29 2004-11-05 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides
WO2004096828A2 (fr) * 2003-04-29 2004-11-11 Aventis Pharma S.A. Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroïdes
WO2004096828A3 (fr) * 2003-04-29 2004-12-29 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroïdes
JP2006524671A (ja) * 2003-04-29 2006-11-02 アベンティス ファルマ ソシエテ アノニム １９−ノルステロイド化合物の新製造方法及び中間体
JP4755083B2 (ja) * 2003-04-29 2011-08-24 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム １９−ノルステロイド化合物の新製造方法及び中間体
US8258328B2 (en) * 2003-04-29 2012-09-04 Aventis Pharma S.A. Method and intermediates for preparing 19-norsteroid compounds

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