JP2003504365A - 新規方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は医薬的に活性な化合物を調製するための新規な方法およびそれに関する中間物質に関する。４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンの（−）トランス異性体（パロキセチン）は抗うつおよび抗パーキンソン作用を有する重要な化合物である。この化合物は、とりわけうつ病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニックを治療するためにその塩酸塩として治療に使用される。本明細書には従来技術において必要であったいくつかの単離および精製工程を回避したその改良された製法が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は医薬上活性な化合物の新規な製法およびそのための中間物質に関する
ものである。

【０００２】 （背景技術） 抗鬱および抗パーキンソン作用を有する医薬生成物が米国特許第３９１２７４
３号および米国特許第４００７１９６号に記載されている。開示されている中で
特に重要な化合物はパロキセチン、４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３
’，４’−メチレンジオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンの（−）トラン
ス異性体である。この化合物は特に鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニック障
害を治療するための療法にて塩酸塩として使用される。 以前に公開されたパロキセチンに関する方法は、重要な中間物質として、式：

【化７】 ［式中、ピペリジン窒素はＲ基、通常、アルキル（典型的にはメチル）またはア
リールアルキル基で保護されている］ で示されるカルビノールを利用している。Ｎ−置換ピペリジンをセサモール（se
samol）とカップリングさせ、Ｎ−置換パロキセチン類似体を生成し、窒素保護
基を除去してそれをパロキセチンに変換しなければならない。

【０００３】 米国特許第４００７１９６号は実施例１においてトランス−（−）−４−（４
’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジンの実験室規模の調製を詳細に記載しており、それに
よればトランス−（−）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ル−１−メチルピペリジンのクロロホルム中溶液を塩化チオニルで処理し、その
中間物質トランス−（−）−４−（４−フルオロフェニル）−３−クロロメチル
−１−メチルピペリジンが単離される。そのクロロ化合物をメタノール中ナトリ
ウムメトキシドおよびセサモールと反応させてトランス−（−）−４−（４’−
フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）
−１−メチルピペリジンを生成し、それをジエチルエーテルで抽出し、つづいて
蒸発、酸性化およびエタノールから結晶化させて結晶性塩酸塩として単離する。
実施例２はこの生成物の脱保護してパロキセチンを生成する方法であって、トラ
ンス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチレン
ジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンを、ジクロロメタン中、ク
ロロギ酸フェニルで処理し、溶媒を蒸発させ、中間物質のカルバミン酸エステル
をベンゼンから再結晶させることによる、方法を開示している。カルバミン酸エ
ステルをメチルセルソルブ中ＫＯＨと一緒に還流させて加水分解し、水を加えて
ベンゼンで抽出し、最後に蒸発させることでパロキセチンを単離する。

【０００４】 米国特許第４９０２８０１号はトランス−（−）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンを塩化チオニルまたはベン
ゼンスルホニルクロリドと反応させ、ついで３，４−メチレンジオキシフェノキ
シドと反応させる方法を言及している。その後、クロロギ酸フェニルと反応させ
、つづいてＫＯＨで脱アシル化させることでＮ−メチル基を置換し、パロキセチ
ンを得る。溶媒または方法の詳細は全く提供されていない。 ＥＰ０２２３４０３の実施例１は還流トルエン中水酸化カリウムによるトラン
ス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジ
オキシ−フェノキシメチル）−Ｎ−フェノキシカルボニルピペリジンの加水分解
を記載している。得られたパロキセチン溶液を濃塩酸で処理してパロキセチン塩
酸塩ヘミ水和物を得る。

【０００５】 本発明者らは、収率、純度および米国特許第４００７１９６号の開示において
固有の望ましくない溶媒の使用における欠点を克服する製法を開発した。その方
法によれば、トランス−（−）−４−（４'−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチル−１−メチルピペリジンをジクロロメタン中ベンゼンスルホニルクロ
リドと反応させ、中間物質のスルホン酸エステルが結晶性固体として単離される
。ついで、このエステルを溶媒としてのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中でセ
サモールおよびナトリウムメトキシドと反応させ、得られたトランス−（−）−
４−（４'−フルオロフェニル）−３−（３"，４"−メチレンジオキシフェノキ
シメチル）−１−メチルピペリジンを結晶性固体として単離する。この中間物質
をトルエン中のクロロギ酸フェニルと反応させて脱メチル化し、中間物質のカル
バミン酸エステルをプロパン−２−オールから結晶化させて単離する。最終的に
、カルバミン酸エステルをトルエン中ＫＯＨで加水分解する。溶媒の選択および
単離工程を含むこの方法は、製造における強さ、高収率、高純度について開発さ
れたものである。

【０００６】 （発明の開示） 本発明の方法においては、トランス−（−）−４−（４'−フルオロフェニル
）−３−（３"，４"−メチレンジオキシフェノキシ）−１−フェノキシカルボニ
ルピペリジンが、意外にも、中間物質のスルホニルエステルおよびトランス−（
−）−４−（４'−フルオロフェニル）−３−（３"，４"−メチレンジオキシフ
ェノキシメチル）−１−メチルピペリジンを単離する必要のない経路によって調
製される。さらには、塩素化溶媒の使用を避け、安全性および環境の点でも有利
な、純度の改良された特性を有する生成物が得られる。

【０００７】 （発明を実施するための最良の形態） その最も広範囲な態様において、本発明は、式（１）：

【化８】 ［式中、Ｘは所望により置換されていてもよいＣ_{（１−６）}アルキル、アリール
アルキル、アリルまたはアルキニル基、好ましくはメチル、エチル、第三級ブチ
ルまたはベンジル基である］ の化合物の製法であって、式（２）：

【化９】 ［式中、Ｙは所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアリー
ルアルキルスルホン酸エステル基、好ましくはベンゼンスルホニルオキシ、トル
エンスルホニルオキシまたはメチルスルホニルオキシである］ の化合物を調製し、化合物（２）を単離することなく、それをセサモールまたは
セサモールのセサモール誘導体と反応させて化合物（１）を生成することを含む
方法を提供する。

【０００８】 化合物（１）をこの段階で単離し、例えばそれを既知の方法で式（３）：

【化１０】 ［式中、Ｒは所望により置換されていてもよいＣ_{（１−６）}アルキル、アリール
、アリルまたはアリールアルキル基である］ の化合物に変換することでパロキセチンの製造における中間物質として使用して
もよい。好ましくはＲがフェニル、メチル、エチル、第三級ブチルまたはベンジ
ル基である。 しかしながら、本発明の特に有利な態様において、化合物（１）を単離するこ
となく、該溶液を化合物（３）の形成に直接使用する。さらに化合物（１）およ
び（３）を従来の方法によってパロキセチンまたはパロキセチンの塩、好ましく
は塩酸塩、より好ましくは結晶性ヘミ水和物または無水和物の塩酸塩に変換して
もよい。

【０００９】 本発明の方法は本発明者らが以前に示した製法と収率および純度の点で同じ利
点を付与するが、よりずっと便利な方法で、特に主要な反応溶媒としてトルエン
を利用できるので、有利である。 塩素化溶媒の使用を避けて、より少ない型の溶媒を使用し、溶媒を次々に交換
して結晶性固体を単離する工程を避けるという製造に固有な利点に加えて、本発
明者らは本発明の方法の生成物の純度が改良されていることを見出した。ある具
体例において、本発明の方法は１−置換４−（４'−４−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−ピペリジン（化合物（２）、ここにＹはヒドロキシであ
り、Ｘは上記の通りである）のトルエンまたはキシレン中溶液または懸濁液を、
塩基存在下、スルホン酸の活性誘導体、例えばベンゼンスルホニルクロリド、メ
タンスルホニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリドで処理することを含
む。 構造式（２）（式中、Ｘはメチル基である）の化合物を米国特許第４００７１
９６号の実施例１および米国特許第４９０２８０１号の実施例５および８に記載
されるような、一般に公開された方法で調製してもよい。従来技術を使用してこ
れらの技術を応用し、フェニル、メチル、エチル、第三級ブチルまたはベンジル
基のような別のＸ基を導入してもよい。

【００１０】 出発物質（２）の中には溶媒にほとんど溶けないものもあり、例えばＲがメチ
ルである（２）は完全に溶解するのに１キログラム当たり１０リットル以上を必
要とするが、本発明者らは完全な溶解は必要ではなく、出発物質をスラリーとし
て使用しても何ら不利ではないということを見出した。従って、溶媒の出発物質
に対する適当な比率は３ないし１０、好ましくは４ないし８、より好ましくは４
．５ないし７．５リットル／ｋｇである。 塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルメチルアミンまたは
ジメチルエチルアミンなどのアミンであることが好ましい。より好ましくは、該
アミンはジメチルエチルアミンである。適当には１ないし３当量の、好ましくは
１．４ないし２．３当量の、より好ましくは１．５ないし２．０当量の塩基を用
いる。

【００１１】 スルホン酸誘導体を該溶液に−１５℃ないし＋１５℃、より好ましくは−５℃
ないし＋５℃の温度でゆっくりと加えることが好ましい。適当には０．８ないし
２．５当量、好ましくは１．１ないし１．９当量、より好ましくは１．２ないし
１．６当量を用いるが、塩基のスルホン酸誘導体に対する比率は、１に対して１
．０５ないし１．４の範囲内に、好ましくは１に対して約１．２に厳密に制御す
べきである。適当には添加時間が０．５ないし３時間、好ましくは１ないし２時
間である。１０℃より低い温度を添加に用いる場合、添加完了後に反応混合物を
１０℃ないし１５℃まで加温し、さらに０．５ないし２時間攪拌すると有利であ
る。 反応が完了すれば、過剰量のスルホン化剤を水性クエンチで破壊してもよい。
水によるクエンチを用いてもよいが、本発明者らは相分離を困難とする沈殿物を
形成することができ、希釈水性塩基、適当には水酸化ナトリウム希釈水溶液の使
用が好ましいことを見出した。出発物質１キログラム当たり３ないし６リットル
のクエンチ容量を用いるのが適当であるが、これは臨界的ではない。高温はスル
ホン酸エステル中間物質の安定性にとって望ましくないので、１０℃ないし１５
℃のクエンチ温度が好ましい。適当には混合物を１０ないし３０分間激しく攪拌
し、相を分離し、水相を除去する。

【００１２】 セサモールとの反応は水に特に敏感ではないので、クエンチした後の有機相を
さらに処理することなく使用してもよいが、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させ、つづいて濾過するか、または共沸蒸留させる乾燥工程を加えると、不純物
がいくらか減少することが見出された。 本発明者らは、セサモールとのカップリング反応を前段階で使用されるような
トルエンまたはキシレン中で行ってもよいということを見出した。しかしながら
、付加的な溶媒の使用はより短時間かつより低温で、すなわち副反応を減らしな
がら、より完全な反応を可能とするので付加溶媒を使用すると有利である。付加
溶媒を使用した場合、容器占有率を改善するために第一溶媒の容量を減少させる
のが都合がよく、これは共沸乾燥と同様の方法で得られる。付加溶媒は混合溶媒
の極性全体を上げる物、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトン、
ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランでなければならなず、好ましく
はトルエンおよびキシレンから容易に除去されるものであり、最も好ましくはＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。付加溶媒はいかなる比率で使用してもよく
、約１：１の比率までの使用量に対するおよその比率で短時間および低温の利点
が得られることである。しかしながら、高比率、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドが高比率であると、後処理の間に収率の損失をもたらし得る。トルエンおよ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物の場合では、トルエン相の容量の割合と
してのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの適当な容量は１：１０ないし１：１、好
ましくは１：４ないし１：２である。この段階での適当な溶液の総容量は出発物
質１ｋｇ当たり５ないし１５、好ましくは７ないし１１、より好ましくは８ない
し１０リットルである。

【００１３】 化合物（２）のセサモールとの反応は、典型的には、塩基の存在下で行われる
。適当な塩基はアルカリ金属の水酸化物およびアルコキシド、例えばナトリウム
またはカリウムメトキシドまたは水酸化物である。本発明者らはナトリウムメト
キシドが反応溶媒に速やかに溶けるのに対して、水酸化ナトリウムペレットがゆ
っくりと溶けることを見出した。水酸化ナトリウムまたはカリウムを使用したい
のなら、フレークの形態でそれを使用するのがよい。塩基を化合物（２）および
セサモールの溶液に加えてもよいし、塩基およびセサモールを付加溶媒、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、化合物（２）の溶液に加えてもよい。
適当には、セサモールの量は出発物質の０．９ないし１．５当量、好ましくは１
．０ないし１．２当量であり、使用される塩基の量はセサモラート（sesamolate
）を形成するのに十分な量、適当には、塩基はセサモールと等モル量である。 塩基を分割して、例えば略三等分して、１５分ないし２時間、好ましくは３０
分ないし１時間にわたって、化合物（２）およびセサモール溶液に加えると有利
である。別法として、予め形成したセサモラート溶液を同様の時間にわたって加
える。本発明者らは、少量の水が、例えば０．１ないし１モル当量、好ましくは
０．２ないし０．４モル当量、特にアルコキシドを塩基として使用する場合に、
反応速度を上昇させることを見出した。

【００１４】 添加に適した温度は４０℃ないし７０℃、好ましくは４０℃ないし６０℃であ
る。より高温ではスルホン酸エステルが分解し始めるので望ましくない。添加を
終えれば、反応温度を、例えば、７０ないし１００℃に上げて反応を完全に終わ
らせてもよいが、高温は変色および不純物の生成をもたらし得る。一般に、７０
ないし７５℃の温度で１ないし４時間、好ましくは１ないし２時間、攪拌すれば
十分である。 この段階で、化合物（１）を、例えばより揮発性の高い溶媒を除去するために
蒸発させ、適当な溶媒でトリチュレートさせ、結晶性固体として単離してもよい
。例えば、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合液中で調製したト
ランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンは、そのトルエンを蒸発
させて残渣に水を加えることにより単離することができる。水を加える前にＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を冷却させると、生成物は油状物質として得られ
、それを凝固させてもよいが、不純物を含んでしまうだろう。水は加温したＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加えるべきであり、ついでそれを冷却してもよ
く、そうするとより純度の高い結晶性生成物が得られ、それを濾過し、水で洗浄
し、真空下で乾燥させて単離することができる。例えば、反応混合物を約５０℃
に加温し、温度をこのレベルにまたはこのレベル付近に維持しながら、合計約２
倍の容量の水を２−６時間、典型的には約４時間にわたって加える。混合物を約
２０℃に冷却してもよく、そうすると生成物が溶液から結晶化し始める。

【００１５】 しかしながら、本発明の最も有利な具体例は、特にカップリングをトルエン−
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒中で行った場合に、スルホン酸エステ
ル形成で使用したのと同じ溶媒中で化合物（１）の化合物（３）への変換を進め
ることである。カップリング反応の完了後、混合物を、適当には４０ないし６０
℃に冷却し、洗浄して過剰な試薬および副生成物を除去する。適当な洗浄方法は
水洗浄を行い、続いて水性水酸化ナトリウム（適当には１ないし３モル）洗浄を
行い、最後に水洗浄を行う。これはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去する効
果もある。３回の洗浄に適する容量は出発物質１キログラム当たり５、３および
２リットルであるが、これらは臨界的なものではなく、その方法を変えることも
できる。この時点で、蒸発により化合物（１）を有機溶液から単離してもよいが
、例えば共沸蒸留により該溶液を乾燥させ、ついで式：Ｈａｌ−ＣＯ_２Ｒ’［式
中、Ｒ’は所望により置換されていてもよいアルキル、アリールアルキルまたは
アリール基である］のハロギ酸エステル（好ましくは、ハロギ酸エステルはクロ
ロギ酸フェニルである）で直接処理すると有利である。好ましくは反応を５０−
１００℃、より好ましくは５５−７０℃、最も好ましくは５８ないし６８℃の温
度で行う。 好ましくは、溶媒はトルエンまたはキシレンである。最も好ましくは、溶媒は
トルエンである。化合物（１）の濃度は適当には３リットル当たり１ｋｇないし
１０リットル当たり１ｋｇ、好ましくは５リットル当たり約１ｋｇである。

【００１６】 好ましくは、トルエン溶液の水含有量を０．０５％ｗ／ｗ未満とすべきである
。別法として、または加えて、式（１）の化合物を反応溶媒中で加熱し、蒸留に
より溶媒を除去するのに減圧下または大気圧下、約６５℃で還流することでこの
レベルを得ると有利である。ディーン・アンド・スターク条件を用いることにも
成功した。 クロロギ酸エステルはＨＣｌおよび水のないのが好ましい。従来技術に従うと
、クロロギ酸エステルをトルエン中溶液として加えることができるが、希釈せず
に加えることが好ましい。 ＥＰ−０８１０２２５は塩基の存在がカーボナートに効果的に変換するのに不
可欠であると示唆しているが、上記の反応条件下では、塩基の存在がその変換に
不可欠であるとは見出されず、有機塩基を使用すると収率および純度が確実に低
下した。塩基の使用を除外する必要はないが、その存在がほとんど不要であるこ
とが判明した。

【００１７】 上記の条件下では、反応は非常に速く、典型的には約１−２時間内で完了する
。これはトルエン中で１−３日の期間を必要とする従来技術に比較して非常に有
利である。収率もまたかなり改善され、ＥＰ−０８１０２２５の収率３３％と比
較して、８０−９５％の範囲内である。 ＥＰ−０８１０２２５は反応混合物を濾過し、蒸発させて粗カルバミン酸エス
テル（３）を生成するにすぎず、米国特許第４００７１９６号およびＥＰ１５２
２７３は乾燥および蒸発させる前に溶液を水性ＮａＯＨおよび希ＨＣｌで洗浄し
てカルバミン酸エステルを得るにすぎない。約２０℃（室温）まで冷却した後、
１０％硫酸水溶液でクエンチすると驚くべき利点があるということが見出された
。それは塩酸に比較してより効果的に未反応の出発物質（式（２）の化合物）を
除去する。それはまた未反応のクロロギ酸フェニルを加水分解するのに効果的で
あるので、安価で効果的な一工程での精製が得られ、工業的生産に用いるのに理
想的である。この方法は一般にパロキセチン類似物により広く応用可能であり、
本発明のさらなる態様を形成する。

【００１８】 加えて、出発化合物（式（２））のスルホン酸エステルは有機および無機相の
両方に不溶性である。そのため、過剰な出発物質を上記のクエンチ工程で除去で
きるとは誰も予期しなかったであろう。しかしながら、実際には、スルホン酸エ
ステルは、別の相として、水相と一緒になっているので、例えば、相分離で容易
に除去できることが判明した。 ついで、非水相を、所望により１回以上、水を用いて外界温度にて洗浄し、各
水洗浄に適する容量は溶媒の容量に対して１：１０ないし１：２、好ましくは１
：５ないし１：８であり、所望により乾燥してもよく、好ましくはセライトのよ
うな濾過剤を使用して濾過する。 トランス−（−）−４−（４−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチ
レンジオキシフェノキシメチル）−１−フェノキシカルボニルピペリジンは純粋
な形で単離するのが難しい化合物であり、満足のいく単離方法は既存の刊行物に
は提供されていなかった。真空下で蒸留してトルエンを除去すると、油状物質ま
たは取り扱いにくい固体の塊が残り、このような方法は実験室規模でしか使用で
きない。しかしながら、油状物質からの溶媒の効果的な除去を工業的規模で達成
するのは難しいし、時間浪費であり、不経済である。得られた油状物質または塊
は蒸留容器から除去するのが難しく、中間物質としては保存に適しない。工業的
見地からは、これは貯蔵を都合よく行うことができず、このため工場的に利用す
る柔軟性が大幅に減少するということを意味する。

【００１９】 この度、結晶形態の生成物を調製することができ、これが上記の不都合を解消
することが判明した。大部分のトルエンを除去した後（トルエンの完全な除去は
もはや必要ない）、熱プロパン−２−オールを加えて残渣を溶かし、溶液を冷却
して改良された純度および操作特性を有する結晶性固体を得る。共沸蒸留の過程
の中でトルエンを新たなプロパン−２−オールと徐々に置き換えることによって
も同様の結果を得ることができる。この変更は溶媒全体の小さな割合しか除去で
きない製造装置であっても使用できるという点で利点がある。プロパン−２−オ
ールから結晶化することで、都合のよい工業装置を使用して輸送および濾過する
のに適した可動スラリーが得られる。エタノールまたは変性工業用メチル化アル
コールを使用してもよい。

【００２０】 本発明の方法を使用して得られるいずれの新規中間物質も本発明のさらなる態
様を形成する。 本発明の方法は米国特許第３９１２７４３号および米国特許第４００７１９６
号に記載の活性化合物を調製するために、好ましくはパロキセチンを調製するた
めに使用することができる。 パロキセチンは遊離塩基として用いてもよいが、ＥＰ−Ａ−０２２３４０３に
記載されるように、塩、より具体的には塩酸塩、最も好ましくはその塩のヘミ水
和物などの医薬上許容される誘導体として得られる、または変換されることが好
ましい。本発明は、その範囲内に、該発明のいずれかの態様を介して得られる場
合のパロキセチン化合物、特にパロキセチン塩酸塩、とりわけそのヘミ水和物と
して塩酸塩、および記載方法から得られるいずれの新規中間物質も含む。

【００２１】 パロキセチンは４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンの（−）−トランス異性体である。
ＥＰ−０１５２２７３の方法によれば、光学的分離をフェノールとのカップリン
グの前に行うことができる。別法として、ピペリジン窒素を脱保護させた後など
の、別の段階で分割を行ってもよい。 本発明を使用して得られるパロキセチンはＥＰ−Ａ−０２２３４０３またはＷ
Ｏ９６／２４５９５に記載の剤形で、固体処方としてまたは経口または非経口使
用の溶液として治療用に処方されてもよい。 本発明を使用して得られるパロキセチン、特にパロキセチン塩酸塩の治療にお
ける使用は：アルコール中毒、不安、うつ病、強迫障害、パニック障害、慢性痛
、肥満、老年性痴呆、片頭痛、過食症、食欲不振、赤面恐怖、月経前症候群（Ｐ
ＭＳ）、青年期うつ病、抜毛癖、気分変調、および物質乱用（以下、「障害」と
いう）の治療を含む。 本発明に従って調製される組成物は、通常、経口投与に適しているが、非経口
投与用の溶解性処方もまた本発明の範囲内である。

【００２２】 組成物は、通常、遊離塩基に基づいて計算して１ないし２００ｍｇ、より一般
的には５ないし１００ｍｇ、例えばヒトの患者の場合、１０、１２．５、１５、
２０、２５、３０または４０ｍｇなどの１０ないし５０ｍｇの活性成分を含有す
る単位投与組成物として投与される。最も好ましくは、単位用量が遊離塩基に基
づいて計算して２０ｍｇの活性成分を含有する。このような組成物を、通常、一
日に１ないし６回、例えば一日に２、３または４回服用し、投与した活性剤の総
量が遊離塩基に基づいて計算して５ないし４００ｍｇの活性成分の範囲内にある
ようにする。最も好ましくは単位用量を一日一回服用する。 好ましい単位剤形は放出を制御または遅延させるようにできる処方を含む、錠
剤またはカプセルを含む。 本発明の組成物は攪拌、密封および圧縮といった従来の混合技術で処方するこ
とができる。本発明で使用するのに適した担体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着
色料、矯味矯臭剤および／または保存料を包含する。これらの試薬は慣用的技法
にて、例えば市販の抗うつ剤で既に使用されている方法と同様の方法にて利用す
ることができる。

【００２３】 従って、本発明はまた： 本発明の方法を使用して得られるパロキセチンまたはパロキセチンの医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体を含む障害の治療および予防用の医薬組
成物、 障害の治療または予防用の医薬を製造するために本発明の方法を使用して得ら
れるパロキセチンまたはパロキセチンの医薬上許容される塩の使用；および 本発明の方法を使用して得られる有効または予防量のパロキセチンまたはパロ
キセチンの医薬上許容される塩を一つまたはそれ以上の障害を罹患している対象
に投与することを含む障害の治療法 も提供する。

【００２４】 本発明を以下の実施例を用いて説明する。出発物質として使用されるトランス
−（−）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル
ピペリジンは上記の米国特許第４００７１９６号または米国特許第４９０２８０
１号の記載に従って調製することができる。

【００２５】 （実施例） 実施例１ トルエン（２１０ｍｌ）を高架式攪拌器およびグリコールサーキュレーターを
備えたきれいな乾いた５００ｍｌのジャケット付き容器に入れ、溶解を確実にす
るために攪拌しながらトランス−（−）−４−（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（３５．１０ｇ、純度９６．０７％ｗ
／ｗ）を加えた。容器内容物を５℃に冷却し、ジメチルエチルアミン（２５．５
ｍｌ）を加え、ついで窒素パージを取りつけ、容器内容物をさらに０℃まで冷却
した。塩化ベンゼンスルホニルおよびトルエンの混合物（２５ｍｌ＋２５ｍｌ）
を、温度を−２℃ないし＋２℃の間に維持しながら、ヘッドフラスコから７０分
間にわたってゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を２０分間攪拌し、温度を
１０℃まで上昇させた。飽和ブライン（１０５ｍｌ）および水（１０５ｍｌ）に
溶かした水酸化ナトリウム（３．５ｇ）の混合物を１０分間にわたって該容器に
入れ、１０℃で１５分間攪拌した。混合物を１５分間放置し、水相（２２９ｍｌ
）を分離した。水相をトルエン（１５ｍｌ）で洗浄し、合したトルエン相を無水
硫酸マグネシウム（５．１ｇ）で１０分間乾燥させた。ついで溶液を濾過し、硫
酸マグネシウムをトルエン（１０ｍｌ）で洗浄した。ついで約１００ｍｌのトル
エンを低圧蒸留で除去し、スルホン酸エステルのトルエン中乾燥溶液約２００ｍ
ｌを得た。この溶液をきれいな乾いた容器に移し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムア
ミド（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、５０℃まで加温し、セサモ
ール（２２．８ｇ）およびナトリウムメトキシド（９．３３ｇ）のＮ，Ｎ’−ジ
メチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液を２０分間にわたって加えた。水（０．
８５ｍｌ）を加え、混合物を７０℃まで加熱し、その温度で１時間攪拌した。５
０℃まで冷却した後、水（２５０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌し、放置
し、水相を除去した。水相をトルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、合したトルエン相
を２．５モルの水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍｌ）および水（１００ｍ
ｌ）で洗浄した。ついで得られたトルエン相を無水硫酸マグネシウム（１０．４
ｇ）で乾燥させ、濾過し、その硫酸マグネシウムをトルエン（２５ｍｌ）で洗浄
した。トルエンを減圧下で蒸留して除去して淡黄色固体を形成させ、それを真空
オーブン（４０℃）で一夜乾燥させた。 トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メ
チレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジン：４７．２９ｇ、収
率８７．６重量％、純度９６．４％。

【００２６】 実施例２ トルエン（２１０ｍｌ）を高架式攪拌器およびグリコールサーキュレーターを
備えたきれいな乾いた５００ｍｌのジャケット付き容器に入れ、確実に溶解させ
るために攪拌しながらトランス−（−）−４−（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（３５．０８ｇ、純度９６．０７％ｗ
／ｗ）を加えた。容器内容物を５℃まで冷却し、ジメチルエチルアミン（２５．
５ｍｌ）を加え、ついで窒素パージを取りつけ、容器内容物をさらに０℃まで冷
却した。塩化ベンゼンスルホニルおよびトルエンの混合物（２５ｍｌ＋２５ｍｌ
）を、温度を−２℃ないし＋２℃の間で維持しながら、ヘッドフラスコから８５
分間にわたってゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を３０分間攪拌し、温度
を１０℃まで上昇させた。飽和ブライン（１０５ｍｌ）および水（１０５ｍｌ）
に溶かした水酸化ナトリウム（３．５ｇ）の混合物を該容器に入れ、１０℃で１
５分間攪拌した。混合物を１５分間放置し、水相（２８８ｍｌ）を分離した。水
相をトルエン（１５ｍｌ）で洗浄し、合したトルエン相を無水硫酸マグネシウム
（６．２ｇ）で１０分間乾燥させた。ついで溶液を濾過し、硫酸マグネシウムを
トルエン（１０ｍｌ）で洗浄した。ついで約１００ｍｌのトルエンを低圧蒸留で
除去し、スルホン酸エステルのトルエン中乾燥溶液約２００ｍｌを得た。この溶
液をきれいな乾いた容器に移し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ
）を加えた。この混合物を攪拌し、５０℃まで加温し、セサモール（２２．７ｇ
）および水酸化ナトリウム（６．９７ｇ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（
５０ｍｌ）中溶液を２５分間にわたって加えた。水（０．８５ｍｌ）を加え、混
合物を７０℃まで加熱し、その温度で２時間攪拌した。５０℃まで冷却した後、
水（２５０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌し、放置して水相を除去した。
水相をトルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、合したトルエン相を２．５モルの水酸化
ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄した。つい
で得られたトルエン相を無水硫酸マグネシウム（１０．４ｇ）で乾燥させ、濾過
し、その硫酸マグネシウムをトルエン（２５ｍｌ）で洗浄した。トルエンを減圧
下で蒸留して除去して淡黄色固体を形成させ、真空オーブンで一夜乾燥させた。

【００２７】 トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メ
チレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジン：４７．３ｇ、収率
８７．７重量％、純度９０．８％。 上記の物質２５ｇを熱プロパン−２−オール（１８５ｍｌ）に溶かし、４時間
にわたって２℃まで冷却した。水（３００ｍｌ）を６０分間にわたって加え、結
晶化スラリーを２℃でさらに１時間攪拌した。生成物を濾過で単離し、プロパン
−２−オール（２ｘ１８５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。 収量：２２．９ｇ；９１．６％。純度：９８．４％。

【００２８】 実施例３ トルエン（２１０ｍｌ）を高架式攪拌器およびグリコールサーキュレーターを
備えたきれいな乾いた５００ｍｌのジャケット付き容器に入れ、確実に溶解させ
るために攪拌しながらトランス−（−）−４−（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（３５．０８ｇ、純度９６．０７％ｗ
／ｗ）を加えた。容器内容物を５℃まで冷却し、ジメチルエチルアミン（２５．
５ｍｌ）を加え、ついで窒素パージを取りつけ、該容器内容物をさらに０℃まで
冷却した。塩化ベンゼンスルホニルおよびトルエンの混合物（２５ｍｌ＋２５ｍ
ｌ）を、温度を−２℃ないし＋２℃の間で維持しながら、ヘッドフラスコから７
５分間にわたってゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を３０分間攪拌し、温
度を１０℃まで上昇させた。水（２１０ｍｌ）を５−１０分間にわたって容器に
入れ、１０℃で１５分間攪拌した。混合物を１５分間放置し、水相を分離した。
水相をトルエン（１５ｍｌ）で洗浄し、合したトルエン相を無水硫酸マグネシウ
ム（１１ｇ）で１０分間乾燥させた。ついで該溶液を濾過し、硫酸マグネシウム
をトルエン（１０ｍｌ）で洗浄した。ついで約１００ｍｌのトルエンを低圧蒸留
で除去し、スルホン酸エステルのトルエン中乾燥溶液約２００ｍｌを得た。この
溶液をきれいな乾いた容器に移し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ｍ
ｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、５０℃まで加温し、セサモール（２２．７
ｇ）およびナトリウムメトキシド（９．３２ｇ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムア
ミド（５０ｍｌ）中溶液を２５分間にわたって加えた。水（０．８５ｍｌ）を加
え、混合物を７０℃まで加熱し、その温度で７０分間攪拌した。６５℃まで冷却
した後、水（２５０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌し、放置して水相を除
去した。トルエン相を２．５モルの水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍｌ）
および水（１００ｍｌ）で洗浄した。ついで得られたトルエン相を無水硫酸マグ
ネシウム（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、硫酸マグネシウムをトルエン（２５ｍ
ｌ）で洗浄した。

【００２９】 トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メ
チレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンを含有するトルエン
溶液を容量２５０ｍｌまでトルエンで希釈し、きれいな乾いた容器に入れた。容
器内容物を６２℃まで加熱し、クロロギ酸フェニル（１９ｍｌ、純度９７％）を
３５−４０分間にわたって加えた。添加完了後、ヘッドフラスコをトルエン（１
５ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を容器に加えた。得られた混合物を６２℃で６５分間
攪拌し、７０分間にわたって２０℃まで冷却した。濃硫酸（６ｍｌ）の水（５７
ｍｌ）中溶液を容器に５分間にわたって加えた。容器内容物を１０分間攪拌し、
ついで２０℃で１０分間放置した。下相を分離除去し、水（７８ｍｌ）を加え、
混合物を１０分間攪拌した。１０分間放置後、下部水相を除去し、トルエン相を
再び水（７８ｍｌ）で洗浄した。トルエン相をセライト（１．３ｇ）と一緒に攪
拌し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて油状物質を得た。熱プロパン−２−オ
ール（２６０ｍｌ）を加え、蒸留を続けて、再び油状物質を得た。さらに熱プロ
パン−２−オール３４０ｍｌを加えて、白色結晶懸濁液を形成させ、それをきれ
いな乾いた容器に移し、プロパン−２−オール（２０ｍｌ）で洗浄した。懸濁液
を０−５℃まで冷却し、０℃で３時間攪拌した。得られた生成物を真空濾過で単
離し、プロパン−２−オール（８０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン（５０℃）で
一夜乾燥させた。 トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メ
チレンジオキシフェノキシ）−１−フェノキシカルボニルピペリジンの収量：４
３．０１ｇ。

【００３０】 実施例４ 自動式実験室反応器（Ｌａｂ Ｍａｘ）をジャケット温度２０℃および攪拌速
度１５０ｒ．ｐ．ｍに設定した。トルエン（３００ｍｌ）およびトランス−（−
）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリ
ジン（５０．０９ｇ）を該容器に入れ、溶液温度を１０分間にわたって５℃に下
げ、ついでジメチルエチルアミン（５６．６ｍｌ）を該容器に入れ、溶液温度を
５分間にわたって０℃まで下げた。溶液温度を０℃に維持しながら、塩化ベンゼ
ンスルホニルおよびトルエンの混合物（容量比５０：５０、１１２．４５ｇ）を
６０分間にわたって該容器に加えた。添加完了後、溶液を３０分間にわたって１
０℃まで加温し、１０分間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２％、２２５ｇ
）を１５分間にわたって反応器に加え、混合物を１０分間攪拌し、ついで放置し
た。１０分後、水相を除去し、トルエン相の容量を減圧下で蒸発させて２３９ｍ
ｌまで減少させた。新鮮なトルエンを加えてその容量を３００ｍｌにし、ついで
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）を加え、温度を２０分間にわた
って５５℃に調整し、攪拌速度を１７５ｒ．ｐ．ｍに上げた。セサモール（３７
．１８ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）の混合物を容器
に加え、５分後、最初のナトリウムメトキシド（５．０８ｇ）を加えた。１０分
間攪拌した後、次のナトリウムメトキシド（５．０８ｇ）を加え、さらに１５分
間攪拌した後、最後のナトリウムメトキシド（４．５５ｇ）を加えた。添加完了
後、反応温度を１５分間にわたって７０℃まで上昇させ、混合物を９０分間攪拌
した。反応温度を１５分間にわたって５０℃まで下げ、水（２２５ｍｌ）を２０
分間にわたって加え、混合物を５０℃で１０分間攪拌した。ついで攪拌を止め、
混合物を５分間放置し、水相を除去した。水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１
５０ｍｌ）を加えた；混合物を５０℃で１０分間攪拌し、５分間放置し、水相を
除去した。最後の水洗浄（１００ｍｌ）の後、５０℃で１０分間攪拌して、５分
放置し、水相を除去し、トルエン相を無水硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥さ
せた。トルエン溶液を濾過し、固体物質をトルエン（１５ｍｌ）を通して洗浄し
、ついで溶媒を減圧下で蒸発させ除去した。得られた固体生成物を真空オーブン
で（４０℃）で一夜乾燥させた。 トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メ
チレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンの収量：６７．９１
ｇ、８８．２重量％。純度９４．４％。

【００３１】 実施例５ 実施例４の操作を次のパラメーターに変えて繰り返した： 塩化ベンゼンスルホニル充填量：１．３５当量、１．７５当量および１．５５
当量； 塩化ベンゼンスルホニル添加後の攪拌時間：４０分、１２０分、８０分。 ８６．２重量％ないし８８．２重量％の間の収率および９１．２％ないし９５
．４％の間の純度を得た。

【００３２】 実施例６ 自動式実験室反応器（Ｌａｂ Ｍａｘ）をジャケット温度２０℃および攪拌速
度１５０ｒ．ｐ．ｍに設定した。トルエン（２３０ｍｌ）およびトランス−（−
）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリ
ジン（５０．０４ｇ）を容器に入れ、溶液温度を１０分間にわたって５℃まで下
げ、ついでジメチルエチルアミン（４８．５ｍｌ）を該容器に入れ、溶液温度を
５分間にわたって０℃まで下げた。溶液温度を０℃に維持しながら、塩化ベンゼ
ンスルホニルおよびトルエンの混合物（容量比５０：５０、９８．４ｇ）を６０
分間にわたって容器に加えた。添加完了後、溶液を３０分間にわたって１０℃ま
で加温した。水酸化ナトリウム水溶液（２％、３００ｇ）を１５分間にわたって
反応器に加え、混合物を１０分間攪拌し、ついで放置した。１０分後、水相を除
去し、トルエン相を減圧下で蒸発させ、乾燥させた。新たなトルエンを加えて容
量を３００ｍｌにし、ついでＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）を
加え、温度を２０分間にわたって４０℃に調整し、攪拌速度を１７５ｒ．ｐ．ｍ
に上げた。セサモール（３７．１１ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（７
０ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（１４．５２ｇ）の混合物を４５分間にわ
たって該容器に加えた。添加完了後、反応温度を１５分間にわたって７０℃まで
上げ、混合物を１２０分間攪拌した。ついで、反応温度を１５分間にわたって５
０℃まで下げ、水（３００ｍｌ）を２０分間にわたって加え、混合物を５０℃で
１０分間攪拌した。ついで攪拌を止め、混合物を５分間放置し、水相を除去した
。水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１００ｍｌ）を加えた；混合物を５０℃で
１０分間攪拌し、５分間放置し、水相を除去した。トルエン相を無水硫酸マグネ
シウム（１５ｇ）で乾燥させ、濾過し、固体物質をトルエン（１５ｍｌ）を通し
て洗浄し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させ除去した。得られた固体生成物を真空
オーブンで（４０℃）で一夜乾燥させた。 トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メ
チレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンの収率：８５．３重
量％。純度９３．９９％。

【００３３】 実施例７ 自動式実験室反応器（Ｌａｂ Ｍａｘ）をジャケット温度２０℃および攪拌速
度１５０ｒ．ｐ．ｍに設定した。トルエン（２３０ｍｌ）およびトランス−（−
）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリ
ジン（５０．０４ｇ）を該容器に入れ、溶液温度を１０分間にわたって５℃まで
下げ、ついでジメチルエチルアミン（４８．５ｍｌ）を容器に入れ、溶液温度を
５分間にわたって０℃まで下げた。溶液温度を０℃に維持しながら、塩化ベンゼ
ンスルホニルおよびトルエンの混合物（容量比５０：５０、９８．４ｇ）を１２
０分間にわたって該容器に加えた。添加完了後、溶液を３０分間にわたって１０
℃まで加温し、さらに３０分間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２％、１５
０ｇ）を１５分間にわたって反応器に加え、混合物を１０分間攪拌し、ついで放
置した。１０分後、水相を除去し、トルエン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、そのケークをトルエン（１５ｍｌ）で洗浄した。新たなトルエンを
加えて容量を３００ｍｌにし、ついでＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１６０
ｍｌ）を加え、温度を２０分間にわたって４０℃に調整し、攪拌速度を１７５ｒ
．ｐ．ｍに上げた。セサモール（３７．１１ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムア
ミド（７０ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（１４．５２ｇ）の混合物を４５
分間にわたって該容器に加えた。添加完了後、反応温度を１５分間にわたって７
０℃まで上げ、混合物を６０分間攪拌した。ついで反応温度を１５分間にわたっ
て５０℃まで下げ、水（１５０ｍｌ）を２０分間にわたって加え、混合物を５０
℃で１０分間攪拌した。ついで攪拌を止め、混合物を５分間放置し、水相を除去
した。水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２００ｍｌ）を加えた；混合物を５０
℃で１０分間攪拌し、５分間放置し、水相を除去した。最後の水洗浄（１５０ｍ
ｌ）をした後、５０℃で１０分間攪拌して、５分放置し、水相を除去し、トルエ
ン相を無水硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥させた。トルエン溶液を濾過し、
固体物質をトルエン（１５ｍｌ）を通して洗浄し、ついで溶媒を減圧下で蒸発さ
せ除去した。得られた固体生成物を真空オーブンで（４０℃）で一夜乾燥させた
。 トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メ
チレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンの収率：８４．４重
量％。純度９８．６７％。

【００３４】 実施例８ 自動式実験室反応器（Ｌａｂ Ｍａｘ）をジャケット温度２０℃および攪拌速
度１５０ｒ．ｐ．ｍに設定した。トルエン（３７０ｍｌ）およびトランス−（−
）−４−でジメチルエチルアミン（３６．５ｍｌ）を容器に入れ、溶液温度を５
分間にわたって０℃まで下げた。溶液温度を０℃に維持しながら、塩化ベンゼン
スルホニルおよびトルエンの混合物（容量比５０：５０、７８．７ｇ）を１２０
分間にわたって容器に加えた。添加完了後、溶液を３０分間にわたって１０℃ま
で加温した。水酸化ナトリウム水溶液（２％、１５０ｇ）を１５分間にわたって
反応器に加え、混合物を１０分間攪拌し、ついで放置した。１０分後、水相を除
去し、トルエン相の容量を減圧下で蒸発させ、乾燥させた。新たなトルエンを加
えて容量を３００ｍｌにし、ついでＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１６０ｍ
ｌ）を加え、温度を２０分間にわたって４０℃に調整し、攪拌速度を１７５ｒ．
ｐ．ｍに上げた。セサモール（３７．１１ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルム
アミド（７０ｍｌ）の混合物を容器に加え、５分後最初のナトリウムメトキシド
（５．０ｇ）を加えた。さらに１０分間攪拌した後、次のナトリウムメトキシド
（５．０ｇ）を加え、さらに１５分間攪拌した後、最後のナトリウムメトキシド
（４．５２ｇ）を加えた。添加完了後、反応温度を１５分間にわたって７０℃ま
で上げ、混合物を１２０分間攪拌した。反応温度を１５分間にわたって５０℃ま
で下げ、水（１５０ｍｌ）を２０分間にわたって加え、混合物を５０℃で１０分
間攪拌した。攪拌を停止し、混合物を５分間放置し、水相を除去した。水酸化ナ
トリウム水溶液（１０％、１００ｍｌ）を加えた；混合物を５０℃で１０分間攪
拌し、５分間放置し、水相を除去した。最後の水洗浄（１５０ｍｌ）の後、５０
℃で１０分間攪拌しながら、５分放置し、水相を除去し、トルエン相を無水硫酸
マグネシウム（１５ｇ）で乾燥させた。トルエン溶液を濾過し、固体物質をトル
エン（１５ｍｌ）を通して洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させ除去した。得られた
固体生成物を真空オーブンで（４０℃）で一夜乾燥させた。 トランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メ
チレンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンの収率：８５．４重
量％。純度９７．０％。

【００３５】 実施例９ 実施例４の操作を次のパラメーターに変えて繰り返した： ジメチルエチルアミンの容量：３６．５ｍｌ／４８．５ｍｌ／４２．５ｍｌ； 塩化ベンゼンスルホニル／トルエンの充填量：７８．７ｇ／９８．４ｇ／８８
ｇ； 塩化ベンゼンスルホニル／トルエンの添加時間：６０分／１２０分／９０分； 塩化ベンゼンスルホニル添加後の１０℃での攪拌時間：０分／１５分／３０分
； ２％ＮａＯＨクエンチの容量：１５０ｍｌ／３００ｍｌ／２２５ｍｌ； 蒸発後のトルエンの容量：３００ｍｌ／４００ｍｌ／３５０ｍｌ； ＤＭＦの容量：１６０ｍｌ／６０ｍｌ／１１０ｍｌ； セサモール添加温度：４０℃／７０℃／５５℃； セサモールの重量：３０．９３ｇ／３７．１１ｇ／３４．０２ｇ； ナトリウムメトキシドの重量：４．０ｇ、４．０ｇ、４．１ｇ／５．０ｇ、５
．０ｇ、４．５２ｇ／４．５ｇ、４．５ｇ、４．３１ｇ； ７０℃での攪拌時間：６０分／１２０分／９０分； 水の充填量：１５０ｍｌ／３００ｍｌ／２２５ｍｌ； 苛性洗浄：１００ｍｌ／１５０ｍｌ／７５ｍｌ。 収率は８１．５−８９．３重量％の範囲にあり、純度は４８．９−９８．７％
の範囲にあった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD11 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA07 MA01 MA04 MA35 MA37 MA52 MA55 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA18

Claims (89)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）： 【化１】 ［式中、Ｘは置換されていてもよいＣ_{（１−６）}アルキル、アリールアルキル、
   アリルまたはアルキニル基を意味する］ で示される化合物の製法であって、式（２）： 【化２】 ［式中、Ｙは置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアリールアルキル
   スルホン酸エステル基を意味する］ で示される化合物を調製し、化合物（２）を単離せず、それをセサモールまたは
   セサモール誘導体と反応させることを含む方法。
2. 【請求項２】 化合物（１）を単離し、ハロギ酸エステルと反応させて、式
   （３）： 【化３】 ［式中、Ｒは置換されていてもよいＣ_{（１−６）}アルキル、アリール、アリルま
   たはアリールアルキル基を意味する］ で示される化合物を調製する請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 化合物（１）を単離せず、その溶液をハロギ酸エステルとの
   反応に直接使用して、式（３）［式中、Ｒは置換されていてもよいＣ_{（１−６）} アルキル、アリール、アリルまたはアリールアルキル基を意味する］ で示される化合物を調製する請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｒがフェニル、メチル、エチル、第三級ブチルまたはベンジ
   ル基である請求項２または３記載の方法。
5. 【請求項５】 Ｘがメチル、エチル、第三級ブチルまたはベンジル基である
   請求項１ないし４のいずれか一つに記載の方法。
6. 【請求項６】 Ｙがベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ
   またはメチルスルホニルオキシ基である請求項１ないし５のいずれか一つに記載
   の方法。
7. 【請求項７】 Ｘがメチル基で、Ｙがベンゼンスルホニルオキシ基で、Ｒが
   フェニル基である請求項１、２または３記載の方法。
8. 【請求項８】 １−置換４−（４’−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
   キシメチル−ピペリジン（化合物（２）、ここにＹはヒドロキシである）のトル
   エンまたはキシレン中溶液または懸濁液を、塩基の存在下、スルホン酸の活性誘
   導体、例えばベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドまたはト
   ルエンスルホニルクロリドで処理することを含む請求項１ないし７のいずれか一
   つに記載の方法。
9. 【請求項９】 溶媒の出発物質に対する比率が、３ないし１０、好ましくは
   ４ないし８、より好ましくは４．５ないし７．５リットル／ｋｇである請求項８
   記載の方法。
10. 【請求項１０】 塩基がアミン、好ましくはトリエチルアミン、トリメチル
    アミン、ジエチルメチルアミンまたはジメチルエチルアミン、より好ましくは、
    アミンがジメチルエチルアミンである請求項８または９記載の方法。
11. 【請求項１１】 １ないし３当量、好ましくは１．４ないし２．３当量、よ
    り好ましくは１．５ないし２．０当量の塩基を使用する請求項８ないし１０のい
    ずれか一つに記載の方法。
12. 【請求項１２】 スルホン酸誘導体を溶液に−１５℃ないし＋１５℃、より
    好ましくは−５℃ないし＋５℃の温度で加える請求項８ないし１１のいずれか一
    つに記載の方法。
13. 【請求項１３】 ０．８ないし２．５当量、好ましくは１．１ないし１．９
    当量、より好ましくは１．２ないし１．６当量のスルホン酸誘導体を使用する請
    求項８ないし１２のいずれか一つに記載の方法。
14. 【請求項１４】 塩基のスルホン酸誘導体に対するモル比が１に対して１．
    ０５ないし１．４、好ましくは１に対して１．２である請求項８ないし１３のい
    ずれか一つに記載の方法。
15. 【請求項１５】 スルホン酸誘導体の添加時間が０．５ないし３時間、好ま
    しくは１ないし２時間である請求項８ないし１４のいずれか一つに記載の方法。
16. 【請求項１６】 スルホン酸誘導体を添加した後、反応混合物を１０℃ない
    し２０℃まで加温し、さらに０．５ないし２時間攪拌する請求項８ないし１５の
    いずれか一つに記載の方法。
17. 【請求項１７】 過剰量のスルホン化剤を水性クエンチによって破壊する請
    求項８ないし１６のいずれか一つに記載の方法。
18. 【請求項１８】 水性クエンチが希釈水性塩基、好ましくは１ないし１０％
    、より好ましくは１ないし３％濃度の水酸化ナトリウム希釈水溶液である請求項
    １７記載の方法。
19. 【請求項１９】 クエンチ容量が出発物質１キログラム当たり３ないし６リ
    ットルである請求項１７または１８記載の方法。
20. 【請求項２０】 クエンチ温度が１０℃ないし１５℃である請求項１７ない
    し１９のいずれか一つに記載の方法。
21. 【請求項２１】 スルホン酸エステル（２）溶液を無水硫酸ナトリウムまた
    はマグネシウムのような乾燥剤、または共沸蒸留で乾燥させる請求項１ないし２
    ０のいずれか一つに記載の方法。
22. 【請求項２２】 スルホン酸エステル（２）のセサモールとのカップリング
    反応を、スルホン酸エステル（２）の形成に使用される、ただし共溶媒を含む、
    トルエンまたはキシレン中で行う請求項１ないし２１のいずれか一つに記載の方
    法。
23. 【請求項２３】 共溶媒が、例えば混合溶媒の全体の極性を増大させるもの
    であり、トルエンまたはキシレンから容易に分離されるものである請求項２２記
    載の方法。
24. 【請求項２４】 溶媒がＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメ
    チルスルホキシドまたはテトラヒドロフランである請求項２２記載の方法。
25. 【請求項２５】 共溶媒がＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドである請求項２
    ２記載の方法。
26. 【請求項２６】共溶媒の第一溶媒に対する比率が１：１０ないし１：１、好
    ましくは１：４ないし１：２である請求項２２ないし２５のいずれか一つに記載
    の方法。
27. 【請求項２７】 セサモールとのカップリング反応における溶液の総容量が
    出発物質１キログラム当たり５ないし１５、好ましくは７ないし１１、より好ま
    しくは８ないし１０リットルである請求項２２ないし２６のいずれか一つに記載
    の方法。
28. 【請求項２８】 化合物（２）のセサモールとの反応を塩基の存在下で行う
    請求項１ないし２７のいずれか一つに記載の方法。
29. 【請求項２９】 塩基がアルカリ金属の水酸化物またはアルコキシドである
    請求項２８記載の方法。
30. 【請求項３０】 塩基がナトリウムメトキシドである請求項２８または２９
    記載の方法。
31. 【請求項３１】 塩基が水酸化ナトリウムである請求項２８または２９記載
    の方法。
32. 【請求項３２】 アルカリ金属の水酸化物をフレークの形態で使用する請求
    項２９または３１記載の方法。
33. 【請求項３３】 塩基を固体として化合物（２）およびセサモールの溶液に
    加える請求項１ないし３２のいずれか一つに記載の方法。
34. 【請求項３４】 固体塩基を部分的に、例えば３分割で加える請求項３３記
    載の方法。
35. 【請求項３５】 塩基およびセサモールを共溶媒に溶かし、化合物（２）の
    溶液に加える請求項２８ないし３２のいずれか一つに記載の方法。
36. 【請求項３６】 カップリング反応で使用されるセサモールの量が出発物質
    の０．９ないし１．５当量、好ましくは１．０ないし１．２当量である上記の請
    求項のいずれか一つに記載の方法。
37. 【請求項３７】 使用される塩基の量がセサモールをセサモラートに完全に
    変換するのに十分な量である、適当にはおよそ等モル量である請求項２８ないし
    ３７のいずれか一つに記載の方法。
38. 【請求項３８】 塩基を化合物（２）の溶液に１５分ないし２時間、好まし
    くは３０分ないし１時間の期間にわたって加える上記の請求項のいずれか一つに
    記載の方法。
39. 【請求項３９】 少量の水を塩基添加後にカップリング反応混合物に加える
    上記の請求項のいずれか一つに記載の方法。
40. 【請求項４０】 加えた水の量が０．１ないし１モル当量、好ましくは０．
    ２ないし０．４モル当量である請求項３９記載の方法。
41. 【請求項４１】 セサモールを化合物（２）の溶液に４０℃ないし７０℃、
    好ましくは４０℃ないし６０℃の温度で加える上記の請求項のいずれか一つに記
    載の方法。
42. 【請求項４２】 添加完了後、反応温度を７０℃ないし１００℃、好ましく
    は７０℃−７５℃まで上昇させる上記の請求項のいずれか一つに記載の方法。
43. 【請求項４３】 反応混合物を高温で１ないし４時間、好ましくは１ないし
    ２時間攪拌する請求項４２記載の方法。
44. 【請求項４４】 より揮発性の高い溶媒を除去するために蒸発させ、適当な
    溶媒、例えば水でトリチュレートすることで、化合物（１）を結晶性固体として
    単離する上記の請求項のいずれか一つに記載の方法。
45. 【請求項４５】 トルエンを蒸発させ、その残渣に水を添加することで、ト
    ランス−（−）−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチレ
    ンジオキシフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンをトルエンおよびＮ，Ｎ
    ’−ジメチルホルムアミドの混合物から単離する上記の請求項のいずれか一つに
    記載の方法。
46. 【請求項４６】 水を反応混合物に３５℃ないし６５℃、好ましくは約５０
    ℃の温度で加える請求項４５記載の方法。
47. 【請求項４７】 ２０℃より下に冷却した後、実質的に完全に結晶化させる
    のに十分な量の、典型的には２ないし４倍容量の、水をゆっくりと、好ましくは
    ２ないし６時間、より好ましくは３ないし５時間にわたって加える請求項４５ま
    たは４６記載の方法。
48. 【請求項４８】 スルホン酸エステルの形成に使用されるのと実質的に同一
    の溶媒中で化合物（１）を化合物（３）に変換する請求項１ないし４３のいずれ
    か一つに記載の方法。
49. 【請求項４９】 カップリング反応完了後、反応混合物を、適当には４０な
    いし６０℃まで冷却し、洗浄して過剰量の試薬および副生成物を除去する請求項
    ４８記載の方法。
50. 【請求項５０】 カップリング反応混合物を水および塩基性水溶液でクエン
    チおよび洗浄する請求項４９記載の方法。
51. 【請求項５１】 塩基が水酸化ナトリウムである請求項５０記載の方法。
52. 【請求項５２】 水酸化ナトリウム水溶液が１ないし３モルの濃度を有する
    請求項５１記載の方法。
53. 【請求項５３】 化合物（１）の溶液を乾燥させて水を除去し、ついで、式
    ：Ｈａｌ−ＣＯ_２Ｒ’［式中、Ｒ’は置換されていてもよいアルキル、アリール
    アルキルまたはアリール基である］のハロギ酸エステルで直接処理する請求項４
    ８ないし５２のいずれか一つに記載の方法。
54. 【請求項５４】 溶媒がトルエンであって、トルエン溶液の含水量が０．０
    ５％ｗ／ｗ未満である請求項５３記載の方法。
55. 【請求項５５】 トルエン溶液を減圧下または大気圧下でディーン・アンド
    ・スターク装置などを用いて還流することで、あるいは溶媒を一部留去すること
    により、上記した溶液の水含量を得る請求項５４記載の方法。
56. 【請求項５６】 ハロギ酸エステルがクロロギ酸フェニルである請求項５３
    ないし５５のいずれか一つに記載の方法。
57. 【請求項５７】 反応を５０−１００℃、より好ましくは５５−７０℃、最
    も好ましくは５８ないし６８℃の温度で行う請求項４８ないし５６のいずれか一
    つに記載の方法。
58. 【請求項５８】化合物（１）の濃度が３リットル当たり１ｋｇないし１０リ
    ットル当たり１ｋｇ、好ましくは５リットル当たり約１ｋｇである請求項４８な
    いし５７のいずれか一つに記載の方法。
59. 【請求項５９】 クロロギ酸エステルが実質的に塩化水素および水を含まな
    い請求項４８ないし５８のいずれか一つに記載の方法。
60. 【請求項６０】 クロロギ酸エステルを希釈せずに加える請求項４８ないし
    ５９のいずれか一つに記載の方法。
61. 【請求項６１】 クロロギ酸エステルとの反応を塩基の不存在下で行う請求
    項４８ないし６０のいずれか一つに記載の方法。
62. 【請求項６２】 カルバミン酸エステルの反応混合物を冷却し、希硫酸水溶
    液でクエンチする請求項４８ないし６１のいずれか一つに記載の方法。
63. 【請求項６３】 その反応混合物を１５℃ないし２５℃に、好ましくは約２
    ０℃に冷却する請求項６２記載の方法。
64. 【請求項６４】 硫酸の濃度が５ないし２０％、好ましくは８ないし１２％
    である請求項６２または６３記載の方法。
65. 【請求項６５】 非水相を水で洗浄する請求項４８ないし６４のいずれか一
    つに記載の方法。
66. 【請求項６６】 非水相を一回以上洗浄する請求項６５記載の方法。
67. 【請求項６７】 各水洗における容量が溶媒の容量に対して１：１０ないし
    １：２、好ましくは１：５ないし１：８である請求項６５または６６記載の方法
    。
68. 【請求項６８】 非水相を濾過剤、例えばセライトと共に攪拌して濾過する
    か、または濾過剤の床を通して濾過する請求項４８ないし６７のいずれか一つに
    記載の方法。
69. 【請求項６９】 カルバミン酸エステル（３）の結晶形態を反応混合物から
    単離する請求項４８ないし６８のいずれか一つに記載の方法。
70. 【請求項７０】 カルバミン酸エステル（３）を熱トルエンおよびプロパン
    −２−オールの混合物から結晶化させる請求項６９記載の方法。
71. 【請求項７１】 トルエンを蒸発によって部分的に除去し、熱プロパン−２
    −オールを加えていずれの固体物質も溶かし、その溶液を冷却して結晶性固体を
    得る請求項６９または７０記載の方法。
72. 【請求項７２】 蒸留の過程でプロパン−２−オールを加えることでトルエ
    ンを徐々に置き換える請求項６９または７０記載の方法。
73. 【請求項７３】 プロパン−２−オールの代わりにエタノールまたは変性工
    業用メタノールを用いる請求項６９ないし７２記載の方法。
74. 【請求項７４】 請求項１ないし７３のいずれか一つに記載の方法を組み入
    れる（−）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−
    メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンの製法。
75. 【請求項７５】 請求項１ないし７３のいずれか一つの方法を含む方法によ
    って得られる場合の（−）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−
    （３”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン。
76. 【請求項７６】 塩酸塩などの医薬上許容される塩の形態での請求項７５に
    記載の（−）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”
    −メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン。
77. 【請求項７７】 請求項１ないし７３のいずれか一つの方法を含む方法によ
    って得られる場合の無水物としての（−）−トランス−４−（４’−フルオロフ
    ェニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン
    塩酸塩。
78. 【請求項７８】 請求項１ないし７３のいずれか一つの方法を含む方法によ
    って得られる場合のヘミ水和物としての（−）−トランス−４−（４’−フルオ
    ロフェニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリ
    ジン塩酸塩。
79. 【請求項７９】 請求項７５ないし７８のいずれか一つに記載の本発明の方
    法を使用して得られるパロキセチンまたはパロキセチンの医薬上許容される塩お
    よび医薬上許容される担体を含む障害の治療または予防用医薬組成物。
80. 【請求項８０】 請求項７５ないし７８のいずれか一つに記載の本発明の方
    法を使用して得られるパロキセチンまたはパロキセチンの医薬上許容される塩の
    使用であって、障害の治療または予防用医薬を製造するための使用。
81. 【請求項８１】 請求項７５ないし７８のいずれか一つに記載の本発明の方
    法を使用して得られる有効量または予防量のパロキセチンまたはパロキセチンの
    医薬上許容される塩を一つまたはそれ以上の障害に罹患しているヒトに投与する
    ことを含む障害の治療法。
82. 【請求項８２】 実質的に実施例１ないし９のいずれか一つに上記される方
    法。
83. 【請求項８３】 式（３）： 【化４】 ［式中、Ｒは置換されていてもよいＣ_{（１−６）}アルキル、アリール、アリルま
    たはアリールアルキルを意味する］ で示される化合物の製法であって、式（１）： 【化５】 ［式中、Ｘは置換されていてもよいＣ_{（１−６）}アルキル、アリールアルキル、
    アリルまたはアルキニル基を意味する］ で示される化合物を調製し、化合物（１）を単離せず、それをハロギ酸エステル
    と反応させて式（３）： 【化６】 の化合物を調製し、そのカルバミン酸エステル反応混合物を冷却し、それを希硫
    酸水溶液でクエンチすることを含む方法。
84. 【請求項８４】 反応混合物を１５℃ないし２５℃、好ましくは約２０℃に
    冷却する請求項８３記載の方法。
85. 【請求項８５】 硫酸の濃度が５ないし２０％、好ましくは８ないし１２％
    である請求項８３記載の方法。
86. 【請求項８６】 式（２）（式中、Ｙは置換されていてもよいアルキル、ア
    リールまたはアリールアルキルスルホン酸エステル基である）の化合物を、セサ
    モールまたはセサモール誘導体と反応させて化合物（１）を調製する請求項８３
    ないし８４のいずれか一つに記載の方法。
87. 【請求項８７】 結晶性トランス−（−）−４−（４−フルオロフェニル）
    −３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−フェノキシカ
    ルボニルピペリジン。
88. 【請求項８８】 結晶性トランス−（−）−４−（４−フルオロフェニル）
    −３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−フェノキシカ
    ルボニルピペリジンの製法であって、トランス−（−）−４−（４−フルオロフ
    ェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−フェ
    ノキシカルボニルピペリジンのトルエンまたはキシレン中溶液を得、大部分のト
    ルエンまたはキシレンを除去し、熱プロパン−２−オールを加えて残渣を溶かし
    、その溶液を冷却して結晶性固体を得ることを含む方法。
89. 【請求項８９】 結晶性トランス−（−）−４−（４−フルオロフェニル）
    −３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−フェノキシカ
    ルボニルピペリジンの製法であって、トランス−（−）−４−（４−フルオロフ
    ェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−フェ
    ノキシカルボニルピペリジンのトルエンまたはキシレン中溶液を得、その溶液を
    共沸蒸留に付し、共沸蒸留の過程でトルエンまたはキシレンを新たなプロパン−
    ２−オールに徐々に置き換え、そのプロパン−２−オール溶液を冷却して結晶性
    固体を得ることを含む方法。