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" Procédé de préparation de stéoïde à dOI' "le 1 j R i'I0)1
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en position 5(10) ".
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1a prfïnte invention a pour objet nu prootfdri de oréoa ration des :;tél'ofd8 h double 11111)n en 1\()dti.on 1j(1n) pt notamment dpr, oom.roHéfi de formule %4nêrn\ti 11 :
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dUn'! lhl1!O' lt, l,' .rE,,t= :rty 'l\' j'.it't?'ti'o-f1!! ou un radical n?co,y1 1hlÓ"\p'I" ut r"13,u:r,rsn un méthyle, ethylf ou propyle, X roa l 'iiydo'-în*1 ou titi 1-1t(lic9l acyle organique inférieur oom- portant de 1 à 1-3 ut orne de cnt-bone et Y de 1 t hydrof ne ou un "'ldi("ft1 hV!tT't"lcn1'hnn.) '"fnffT'mpnt 1 ou 2 atome-µ de carbone f>t rc,tam"nJ,t un rv,et.,,Wr, 'ut oti un thynyle, ces radicaux liycironHrhotié'ï pouvant éf"e ub^titur;
ou non :mb:'1ti. tU(I. ï> rr..ttas d'HC1.il:1 01'pA.n1.qu8u carboxyli(lues 1nf- '''1 ml },. c()m.orl1int ùe 1 1H atomes de carbones sont ceux des Ficidl3'1 oj Loxy1 t c,.tet uli1lhn.ti.que:o ou oyoloJ,;iliohat1.que:I Huturëa (\Il non :1f' tU1"0" nu ceux fï'aold 3 oarboxyJ iquea aromatiques ou h4tJr-ocYC1iQ.1h:'$ mr e"l'f.m1 e deR acides tormidua, acétique, i.oilî(lu-P, butyrique, isobutyrique, valérianique, iaovalé- rianique, triméthylacétique, caproïque, P-trimétl4ylnropionique,
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undécylénique,
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oenanthique, cRr1tque, ré1prLtiniqi;.e, oan1ue, undécyl1que,/ laurique, myristique, miraitique, stéarique, oléique, cyclopen- tyl, cyclopropyl, cyclobutyl et a,ya1 ahexyl.aarboniqve, de l'aci- de cyolonronylméthvloR.rbon:
l.que, cyolobutylméthyloarbonique, cyol O1Jent.vléthyl car bori que, cyclohexyléthyloarbon1rlue, des acides c,veloT1entyl-, cyclohexyl- ou phénylaoétique ou propioni- que, de l'acide benzoïque, des acides phnoxyalcane-oïques comme leo acide phl:1nOy.vaoÁt ique, x-ah7.arophnoxyaetiq,ue, ? ..';i ch1 oT'onhéni)XYAcétiJ1UfI, 4-ter...bu.t;Y'1 thnoxyaar3t.riue, 3"'Tlhp.nox,vproniorliq,ue, 4-phérvn:.ybu.tyrique, des aadse furane 2cseoac,yliue, :;"l..bu.tYlrltrane 2-carboxylique, 5-bromo turane 2-ofi.t'boxylique, dEh1 I!cidf' rlicotin1rltHH!I, des acides M-0étOOuv- bOY,V'H'1ue, nar ex/'m!)1 des aci 7eu acétylacétique, propionyl- acétique, butyfiyactiqua, d '11111'lnoEto1des comme l'acide diéth.yla.min()qot1que, l'acide aipartique.
On 8ait que pour accéder a certains composes ste- rondes de la claoue mentionnée ci-dessus, comme par exemple
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au 17uéthyn3r. 17p-hydroxy 3-oxo 19-nor ph{ 1-andrort.3ne, appelé aussi "noréthylnodrel", on était obligé, jusqu'ici, de réduire le noyau A d'un éther-3 de l'estradiol en éther d'énol, puis d'oxyder l'alcool en 17 en cétone pour procéder
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seulement ensuite à l'ettjynylation en 17 et l'isomérisation de l'éther d'énol 3 en dérivé a5 -cétoiiqite (voir no- tamment les brevets s.aricrin nO ^.655.518 et 2.725.39j
11 a été trouva maintenant, et c'et sur cette découverte inattendue qu'est basé le procédé objet de l'in- vention.
que oertaina produits intermédiairec à structure
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diénique 6¯ 4,9 obtenus au cours de la synthr,e totale des stêra3. des, se) or. Ii. VE'LJZ et ooll, (voir par exemple Ançe- wandte Chemie, no 19/20, 1<=)60, paeei 725 a 730 et Tetrahedfon ltters n* 3, papen 127 h 130, 1961) qui orcrf.. l'4lebnrrttion #Itf noyau aromatique A, conviennent narticitli.r .nt b!-n pnur 1< obtention directe d'une structure r)(10) 3-cttniote.
(Suivant le procède de 1 'invention, on m-',llinet len mnoads dieniques 16 499 de formule <?én4rt?le 1 t
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h une réduction nnr un otitril alcalin, ou le calcium, an -rré- anoe d'ammoniac li(luide At d'un domaur de protontio Un de,,q aantaze8 importants de la yr4ienttt Invention reiide dtna le fait que dans le cas d'un ocn:T-,nué& dienique, 1, '1 a(-thyn,li.S (Y *' C t) la triple ii ri n't ma touchée le. T'dm-- tion qeloil 1 nouveau r,rino,i3 c oui n'était nunprtettt rrévii'i- ble a privori.
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On croit, sans vouloir poiur autant s'envaser dans des cosidérations théoriques, que la réaction suit un mécanis- mne de réduction 1,6 ne] on leschéma partiel que voici
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rT (2 Met +2e) AsX1 8 t' , x x+(elcooll Hi3 o hr
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(Met. dé1knt le mdtpl employa). 'Pour l'exécuiton du procède de l'invention, il est
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nvrntrtveux de faire intervenir un leer dix métal par rapport au nomno,-.6 h réduire. On opère avantageusement aveo une 11\11ît1tt (lui ne d'anus" rcxr 3 A.tome" de mèttil OOUT' 1 molécule dtt fltp'r'o1'd,. pt 11-iii ne situe de préférence entre 2,1 1 pt 2,5 ntomel.
?9T"ni ley métaux supmentionnéo, il est particuliere- ment f\vnntE.1f!elly. de choisir le lithium. Comme donneurs de nreton'j, oonvjannent tre" bien les Alcools aliuhatiqueo inférieurn, prit- exemple le méthanol ou l'ti1A.nol qui jouent, bien entendu, en même temps, le rôle de nolvant.
La réaction peut être consulte en 1 'absence ou en
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1}ré'lr!oe d'un tir 110lvAnt inerte vi,-r'>-vi'l des métaux emnioyea. Ce Jo1vq net être choisi rt"mï les étheru alinha- tiqu 3 ou Commm exemples, on citera l'éther éthylique
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ou 'la,prOP1J1tu, 1<! ditinc cru le 't.1trtlhy<jrof',1l'uPI On 0-obre à dan lnt1'7'Atu!'êA qe oituant "1!tJ" je et -80*0, de préférence arrive ¯hO et ¯70dC.
Il f!3t évident que 3a réduction -=u!vunt 1" r,4.'.:. décrit, des aomna:én d14niq,uE"s coitinai-tant une fonction (!l1t±11' Mi 17, fève provoquer une saponification de 1f31ui..c1 fl\1J'ttJ'..1 t. lorsqu'il n'agit d'un dl1t.r ü.Imr312t ::'nonHi'b1.e, OOl1'rUf c'ent le oae l)Il1" éxemnle dos I oi-minteA. 1 :r"! 011<'1 fjCh':11t, lia composta obtenus mont e3tÓ1"Hié à nouveau "ft1' l'notion d'un d6rîvé fonctionnel d'un acide organique ol1,1'oo:r.:y:.i 'lUr1 1.nflh'ilu' comportait;
dé 1 à 18 atomes de oH"brme 001111'\1').,J 1\'l1't1IÍ oeux
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décrits plus haut.
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leo exemples ouïvanto de réduction (in cU't'ta1 t>'! 419. ,.7utr3rt 1. 'invention -nnr toutefois
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la lïritero, Parr.i oes exremri7 n, on décrit "'1;:'1'1 1h réduction du 17 -éthynyl ii3 'tJ,vd'axy 3-oxo 1 sj-z rx,r;7. ,'.rramdi! na en 174-éthynyl l'7(!-hydroyy -oxo 13r-n"'1'1"onYl A' r(10) -f'!'1it:II.
Ce dernier. Ç01\1J1I)Ó, nuai eut un produit t l'\(J'v'1-!aH, r'"3'/ rA3 'Orovr1étaa f[>hYDio".t)g;iqltP!'l utiles et x!atr.rnenC HK6- action r 111- bitrioe hypophysaire sa 'no.4olovie utile 31 échelonnant oH 4T'e 2 et 20 mg par prise et 'par jour che;: l'adulte rr fonction de la voie d'adtt1j.nÜltr8.tion. Il fait partie, ien enter.ou, de 1'1 présente invention oui le viae à titre de produit j.2lr.l,I.'td(>J.
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nouveau.
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Exemnle 1 : Hducti0l1 du 3-rx.c 17l.-?cirert 1,9-nor , 4, 9 -androgtadine .
On dissout due 3-oxo 17-hydroxy 19-nor IJ 4,q-I'!.dr.'- etadiène dan 45 cm3 de tétrahvdrofurnn anhydre fit 4,. 0.,n de néthanol,. introduit trèi 1entoT:1c!1t cette "')lU1.in:r, il;,!::: 42 em3 d'ammoniac liquide nouo a4t-,Pioz-phère Jlttzittet ?t la t.('1J1"- rature de -70 C. On ajoute, en l'espace d'uni; di9h',-- 3e rrt!:l1.- tes, 0,22r g de lithium et a?ita le e mê.F,: P :.<^ctin,¯T,c.i r,en-
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dnt'11 1.( heure c-t 'J<-K:io. oh Vffl'<l datif! un f!t411.t) d tenU '0; ai fIJof ',o;i:: El t'IIO:JP:-1.ro c ts;ts) 1'kllitH1tfftÚ :.J(tH1IJ.n t'efitCl fi':rli'ts3 >jutr P¯trt 't ;-o'Y.t1 1 r%'...jitrl!uA;l ':"''1U3'I d7 1"tiril't'y(t' *i forint f "'/l' juriu'i (rf\utt'r:11 té , (1(/:'t : wti'X 610 '''fvwt.' 1 :
Llsr, # i 6<C ,:t t.btJjcné 2,'; t ("Oit |t>,8 :,f <.1e rtdll t fur- riant A "!3±..uaG, /l7* + 17' # + 2 (9.. 1 é, cl1.0'KRnt1'. ! 'i ''' T)1"J'.hltt btù!!U tint 1f!rl't1:I!U(" !lU "JV1IJo'"ú !:1Ór1t ont,- 1 SI 11t t.' J" !,lj"1':'0 î % # t ' i ':':';<>jn:'1.!.:...2 s ..,,/.u"Jln¯tl1vr. Il' 1 ,..h '-rox }:..(CO 19J.D!'..t'.i':f1rj(fl' '.1 ur}" fl!! f Gr .11 !iJOI{t 10 *<# de 17 1¯th:,'1Wl 1i('! , dray 3-oxo 19-nor Av- nii"ojtnillhift dt)n:) un tils?ltr8 de r qs'3 cig iéthi7a1 1"'110" .6 4- ,9 "'uHl"o ltrg' H tlp. 'MIIII:J ant'yara lou 'u.< da ('éthanOl et 140 yfJ'T'oi't 1 :'o1t'!n Rnl'J'ari1 , 1 o4o -70, ajoute (Y'k,()tl'f j.,.J'T'ot,dt 1p :'olút1(Jn :BUn t)tnr1to 1> -7(1', ajoute 1/fO 01"1 {"lIf1f"Jf,lt..1,(! 1 j "l'd .].' 1 ¯'700 f !I(-tu introduit on J J".!I.RCA Ii,. dix ritxters nv0 f"\,"" JjtldltT'J i'11'1l1flwnt (01),1)6.
On rs,ite Jft . m6Jun.:e J T"uct1onn61 1I\1.dht1111U îi' -70*0 p.mdl\tlt dix minute a, "'''''';(1 cr:a.ItF Mur un wf.1I\n{" (1 te"u et ne rli1C!t:, ""'11(11 pcr:r1a.nt tiessx helt1'fHI. On (>'!"'01'f! le nroduit ro-nné ql11 è"t oona1::ltué par 11: 1'. ttrris 17f--hydroyy 3-oxo 19-nor a 5 ¯an jrocîtène tsxi t . ivy in."'ieiui3i 11:('fucti9n da 17u-(5thynyl 17-hydroxy
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1=2!-n-r?y' . 4 4 ,. Qj vonAdine.
On d1 BJout 10 or. de 17u-éthynyl l7p-'hydroxy 3-oxo 13P-n-propyl /l * ' -onfiJc-nfi finnfî un nlanjr6 da 50 cm3 de mdthanoT et 140 cm3 de t6trah.ydroi'uran anhydre placé anus 6tiro r>hère d'azote, refroidit la solution obtebuo vers -70 C, 'ajouth 140 ri"3 d'(11!l1'oril.\C' liquide, rugis introduit en l'espace de dix minutes environ j3'> rn!?: de.lithium 1'inertient coupe, ounet l'enoemble #*. 1 'Pritntion, Houa fro1djaspment vers -70 C, peruhmt dix m!nt1t(.J environ, versie ensuite rlarH! un m3a'6
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dleilli et de rr,7p.ee, n."it'9 Tf!nC3Hil' deux heures environ, essore le "!1""C1U'it l'orné, le lavp. à..1.'"a1.1. jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche et obtient 9,657 de 17a-éthyny1 17-h,rdrnxy 3-oxo l3,fi.r.nro$ly7 p C-onéne brtit que l'on -purifie par re- cristallisation dans 1 'p.tnf'!' iso'1")1' Py'iCj,ue.
F . 1fi2 C, bzz 4. 91 (o 0,4<, mthanol).
Il eot o'b1e P rlann 2 'alcool, 1'étar, 1 aetone, le benzine et le chloroforme; 1nBo'11b1e daru l'eau.
Ce con:os6 n'ont rcti .-'écrit "paru la littérature. r:e 1'7''-ëthyny1 7. hyrrnxv 3-oro 13P-n-rro-rtyl A 4,9 -<';onpdine de départ a été m-é paré suivant la méthode décrite (lans 1e demande de brevet belJ{0 n 495.cF4 du 6 juillet 19h2.
.,,r->;mrr.zCr; 1. Un procède de nréparation des componés st,ro3:das 5( 10)-déhynro, dp ï'ormulo 4n4rale :
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dan8 laquelle z re ru:¯,nte *< 1'h;rd1'o-:?'ne ou un radical alcoyle inférieur et not.m!:Pnt un nu?t*)Vi , t ét""'yl e ou !>'ro!w1 P., X de 3. 'hydrogène ou un radical ar¯yi organique inférieur cowoo'tsrt le 1 à 1F ntnmes de cernons et Y 0" 1 'hydrop.:t:ne ou un radical hydrocA.rho1"1é rpnfi'ermf3rt 1 ou 2 Rtnl11p.) de carbone et notamment un i 4thyle, un t.vle oa ur. l1;hyrlyJf", ces radicaux hydr'ocR''b')- rien nOuvJ.1.nt être rul, titné ou non Bubntitudg, ca.rf.\!"tp'!'j né F>n CI" 'l'a' 1'01'1 soumet 1" C<:IT"IO ,P:1 r11 :riqlte:, A 4,<3 <"orreJTJOrHt1\nte 1. urif réduction fia1' an 1,,,tn 1 a:
nE) 1 \ n, ou 1P cp1e'!un, pn p**4- ':0'''f r1'll'J)Inninc 1(1'1j(f' "t d'un t1Ï1!'npur d"! Tt'otor3 et 0[1t'1'1- t'je, !le en.! échéant, '' ,;r.;>o;3 '1t1't)1''11? r;{1' )-r1h,y(l'o obtenu,
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-car l'action d'un aerive fonctionnel d'un acide organique car- bc-vii'f eownortint de 1 18 afcomea dA carbone.
2. ïîn î-ofîM*5 nui vaut la revendication 1, caractérise en ce que 1 'on fait Intervertir un 7.nPr ereF:, du mtr par 1,Rp- ,7n-rt tam coPT)ftRiî z 1ü%ti re, ? ouantité #tnMoyée ne dépassant 7 e+.orrr:; de "r1 ''our un'? molécule de troi'de et -e '''tu"nt oe eltitrf, 2,1 et <?,5 atomes.
3' n ''ocd .juivont "in r'='veT!d'i.ct1on 1, caractéri- er r-E, rnp 1 'on Frr oie comme donneur do proton,; un alcool a.; -hinr.iq'K irî'ri.er. d. Ufi rrrc4,;e- nui van t la reverdi cation 1, caractérisé e- et "If> l'on Ct.r rfn n#.;PnCB d'un tiers solvant constitué #nr v un étner a'irp.tinu ou cyclique.
5, srr sroeRC suivant la revfndicptlnn 1, caractri- xri P7"! c nue 1 'on conduit r fraction CjE't3 température--' ne situant entre -0 et -3C C, de nréférence entre -70 et -ROOC. n. Un. nroc .é suivant les revendications 1 à lit carac tévi':*5 on ce que le produit de df'''t étant le 3-oxo 1?-3iydrox.: 13.-xor Q''.an7xw-tsif.ne, on obtient le 3-oxo 17-.hydxnxy 1;r-ncr p¯ 10) Un r-iiivnnt len revendications 1 h. 5, OR- rtxotbr5. < er> ce que le produit de d4n'!rt étant le 17u éthynyl 17P.-i,,.rùroxy i-oato 1.-nor .'' ndt-0.tRôlne, on obti ent le !# 17'.-thvnvl 17p-hy'troxy 3 -oro 1.-r,or arl-nnroqtzne.
P. Un '')f-nci4 suivant le revendications 1 ?1 lit ca..
T'nctt'in T np ijif ira ="l,tj.t, ! c1|4pnr't étant le 17'-ethynyl 17P-.hdt'nv ..vC '1..3...r,COn,yf'1 & ' 1 ..npnnî-jÉü, on obtient ip 17--tti,vnfl 17P-hv'irovy 3-o-to 13P-n-nrony7 ,5 1).-.nrne.
T.e i'-tiiyny11 IPf-hydroïv 'cxo 1'i'-n¯riro,yJ
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10. ?les compositions thérapeutiques comprenant
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le 17a¯éthynyl 7-hydrox,Y 3-oxo 13..n..,ropy t 10)-.or.ne, et un excipient non toxique.