PL101181B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych trojaminoandrostanu - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych trojaminoandrostanu Download PDFInfo
- Publication number
- PL101181B1 PL101181B1 PL1976191566A PL19156676A PL101181B1 PL 101181 B1 PL101181 B1 PL 101181B1 PL 1976191566 A PL1976191566 A PL 1976191566A PL 19156676 A PL19156676 A PL 19156676A PL 101181 B1 PL101181 B1 PL 101181B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- formula
- carbon atoms
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania
nowych pochodnych trójaminoandrostanu o ogólnym
wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe alkilolcarbo-
nylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej,
R sa takie same i oznaczaja grupe metylenowa lub
grupe o ogólnym wzorze > N-R2, w którym R2
oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, n jest
równe 1 lub 2, a m 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w po¬
staci soli addycyjnych tych zwiazków z kwasem oraz
ich soli dwuczwartorzedowych o ogólnym wzorze
la i ich soli trójczwartorzedowyeh o ogólnym wzo¬
rze Ib, w których Ac, R, n i m maja wyzej podane
znaczenie, a A oznacza atom chlorowca, Rt oznacza
.nodiniik alkilowy o 1—5 atomach wegla, lub allilo-
wy.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1, la i Ib sa zwiazka¬
mi nowymi. Równiez zwiazki posrednie o ogólnych
wzorach 2, 3 i 4 nie sa dotychczas opisane. Wytwa¬
rzanie substancji wyjsciowych opisano w przykla¬
dzie I.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1, la i Ib sa aktywne
biologicznie, a równiez i zwiazki posrednie wykazu¬
ja interesujace dzialanie biologiczne. Zwiazki o ogól¬
nym wzorze la i Ib, dzialaja podobnie do kurary,
wywierajac nie depolaryzujaca blokade na uklad
nerwowo-miesniowy, to jest blokuja przejscia pola¬
czen nerwowych do miesni prazkowanych poprzecz¬
nie. Zwiazki nie uwalniaja histaminy, nie obnizaja
cisnienia krwi, nie maja dzialania hormonalnego,
a ich dzialanie mozna zniesc za pomoca Neostigminy.
IB
U
W celu okreslenia sily i czasu dzialania przepro¬
wadzono badania na narkotyzowanych kotach od¬
dychajacych sztucznie. Drazniono elektrycznie nerw
Peroneus i rejestrowano wywolany skurcz miesnia
Tibialis. Podawaniem dozylnym substancji blokuja¬
cych w róznych dawkach okreslano dawke (ED100)
calkowicie przerywajaca skurcz miesnia. Mierzono
równiez czas miedzy rozpoczeciem dzialania i pel¬
nym powrotem do normalnej reakcji miesniowej.
Dane zawarte w tablicy odnosza sie do dawki
powodujacej calkowite hamowanie. Jako substancje
porównawcza uzyto Pancuroniumbromid (Negwer
(1971/4821). (Adrances in Steroid Biochemistry and
Pharmacology (Brigs), W.R. Buckett: Aspects of the
Pharmacology of Aminosteroid, 56—59; Br. J. Phar-
mac. Chemother. 32, 671—682 (1968); Arzneimittelfor-
schung 19, 1723—1726 (1969) — zwiazek 3 oraz trzy
najkorzystniejsze zwiazki znane z opisu patentowe¬
go nr 89360 — zwiazki 4, 5 i 6.
Tablica
31
Nr
1
1
Zwiazek
2
trójbromek 20,60,160-
-trój-(4-dwumetylopi-
perazyno)-3a,170-dwu-
acetoksy-5a-hydroksy-
androstanu
ED100
iM-g/kg
3
6,8
Czas
dzialania
(min.)
4
180 |3
1 1
2
3
4
6
1 2
trójbromek 2(3,6(3,1G£-
-trój-(4-própylo-4-me-
tylopiperazyho)-3a,
17@-dwuacetoksy-5a-
-hydroksyandrostanu
dwumetylobromek 2p,
16pTbis-piperydyno-3a,
17p^dwuacetoksy-5a-
-androstanu (paneuro-
niumbromid)
dwubromek 2(3,16|3,bis-
-(4-dwumetylopipera-
zyno)-3a,17i|3-dwuace-
toksy-5a-androstanu
dwuchlorek 2(3,160-
-bis-(4-metylo-4-allilQ-
piperazyno)-3a,17P-
-dwuacetoksy-5a-
-androstanu
dwubromek 20,160-
-bis-(4-metylo-4-pro-
pyLopiperazyno)-3
17(3Hdwuacetoksy-5a-
-androstamu |
1 3
7,1
18,0
7,2
,6
4,0 1
1 4
220
23
40
55
48 |
Z danych tablicy wynika, ze zwiazki wytwarzane
sposobem wedlug wynalazku sa skuteczniejsze niz
Pancuroniumbromid w dawce okolo 2,5-krotnie
mniejszej a czas ich dzialania jest 9—10-krotnie
dluzszy. W porównaniu ze zwiazkami 4, 5 i 6, czas
ich dzialania jest 3^-5-krotnie dluzszy. Moga byc
wiec szczególnie korzystnie stosowane przy zabie¬
gach chirurgicznych, poniewaz pojedyncza dawka
daje wystarczajacy sen miesniowy dla calego czasu
operacji.
Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych
pochodnych trójaminoandrostanu o ogólnym wzorze
1 oraz wytwarzania soli addycyjnych tych zwiazków
z kwasem oraz ich soli dwuczwartorzedowych
o ogólnym wzorze la, i ich soli trójczwartorzedo¬
wych o ogólnym wzorze Ib, polega na tym, ze pod¬
daje sie reakcji pochodna epoksyandrostanu, ko¬
rzystnie 2a,3a,16a,17a^dwuepoksy^5a-hydroksy-6p-
-chloro-17P-bromoandrostan, lub 2a,3a,16a,17a-dwu-
epoksy-5a,i7P-dwuacetoksy-6p-chloroandroistan, lub
2a,3a,5a,6a,16a,17a^rójepokBy-17p-
zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R, nim
maja wyzej podane znaczenia i otrzymany zwiazek
o ogólnym wzorze 4, w którym 4, nim maja wy¬
zej podane znaczenie poddaje sie redukcji, uzyskany
w ten sposób zwiazek o ogólnym wzorze 3, w kto-,
rym R, n i m maja wyzej podane znaczenie, ponow¬
nie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym
wzorze 5, który jako podstawniki R zawiera iden¬
tyczna grupe co i zwiazek o ogólnym wzorze 5 za¬
stosowany w pierwszej reakcji a otrzymany zwiazek
o ogólnym wzorze 2, w którym R, ni m maja wy^
zej podane znaczenia acyluje sie zawierajacym 1—5
1181
4
atomów wegla alifatycznym kwasem karboksylo-
wym lub jego zdolna do reakcji pochodna i otrzy¬
many produkt o ogólnym wzorze 1 ewentualnie
przeksztalca sie na jego sole addycyjne z kwasem
lub sole czwartorzedowe o ogólnym wzorze la lub
Ib.
W wykonaniu sposobu wedlug wynalazku prowa¬
dzi sie reakcje pochodnej dwu- lub trójepoksyand-
rostanu, korzystnie 2a,3a,16a,17a-dwuepoksy-5a-hy-
lb droksy-6p-chloro-17P-bromoandrostan lub 2a,3a,16a,
17a-dwuepoksy-5a,170Hdwuacetoksy-6|3-chloroandro-
stan lub 2a,3a,5a,6a,16a,17a-trójepoksy-17ip-bromo-
androstan z heterocykliczna zasada aminowa o ogól¬
nym wzorze 5. Zwiazki o ogólnym wzorze 5 stano-
!5 wia zawierajace jeden lub dwa atomy azotu cyklicz¬
ne aminy o 5—6 czlonach w pierscieniu. W sposo¬
bie wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie N-alki-
lopiperazyne, N-alkilopirymidyne, lub N-alkiloimi-
dazolidyne o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej;
piperydyne, pirolidyne, siedmiometylenoimine itd.
Poniewaz w trakcie reakcji uwalnia sie kwas (sol¬
ny, bromowodorowy lub octowy), amine o ogólnym
wzorze 5 stosuje sie w nadmiarze przez co stanowi
ona równoczesnie akceptor kwasu.
Reakcje prowadzi sie w przedziale od. temperatu¬
ry pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny
reakcyjnej, korzystnie w temperaturze wrzenia mie¬
szaniny reakcyjnej, w obecnosci wody lub obojet¬
nego, organicznego rozpuszczalnika, np. acetonitrylu
80 lub ewentualnie bez rozpuszczalnika. Po zakoncze¬
niu reakcji mieszanine reakcyjna odparowuje sie,
pozostalosc rozpuszcza w rozpuszczalniku organicz¬
nym, korzystnie w eterze lub chlorowanym weglo¬
wodorze i myje woda lub nasyconym roztworem soli
kuchennej i woda do odczynu obojetnego (pH=7—
8). Warstwy rozdziela sie a produkt o ogólnym wzo¬
rze 4 uzyskuje sie przez odparowanie warstwy orga¬
nicznej.
Jesli produkt wytwarza sie z dwuepoksy-
40 -dwuacetoksy-6p-chloroandrostanu, to pozostalosc po
odparowaniu mieszaniny reakcyjnej gotuje sie w
alkoholowym roztworze wodorotlenku metalu alka¬
licznego.
Skutkiem tego przeksztalcenie grup 5a-acetoksy
i 60-clilo/ro- na pierscien epoksydowy staje sie calko¬
wite. Nastepnie roztwór alkoholowy odparowuje
sie, a otrzymany produkt o ogólnym wzorze 4 wy¬
dziela sie z pozostalosci sposobem opisanym wyzej.
so Otrzymany opisanym sposobem zwiazek o pol¬
nym wzorze 4 poddaje sie redukcji. Jako srodek re¬
dukujacy mozna stosowac borowodorki metali alka¬
licznych, korzystnie borowodorek sodu lub wodorki
alkoksymetaliczne, korzystnie wodorek sodowo-
5g -dwu-(2-metoksyetoksy)-litowoglinowy, lub trójme-
toksyborowodorek.
Redukcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬
nika. Jako rozpuszczalnika mozna uzyc nizszych
alkoholi, chlorowanych weglowodorów lub czterowo-
•0 dorofuranu, korzystnie mieszaniny dwóch rozpusz¬
czalników Srodek redukujacy wprowadza sie do
mieszaniny reakcyjnej badz w naturalnej postaci,
badz w postaci zawiesiny wodnej. Redukcje prowa¬
dzi sie w temperaturze ponizej 40°C. Produkt reduk-
65 cjd, kitóry stanowi zwiazek o ogólnym wzorze 3 wy-101181
dziela ma przez odparowane i ewentualnie oczysz¬
cza przez ekstrakcje na cieplo woda i nastepnie eks¬
trakcje na cieplo w eterze. Surowy produkt o ogól¬
nym wzorze 3 mozna ewentualnie przez oczyszcze¬
niem gotowad z alkoholowym roztworem wodoro- &
tlenku metalu alkalicznego.
Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje
sie ponownie reakcji z amina o ogólnym wzorze 5.
W tej reakcji tworzy sie w jednym etapie z pochod¬
nej monoaminoandrostanu o ogólnym wzorze 3 od- 10
powiednia pochodna trójaminoandroistanu. Stosowa¬
ny do reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 5 musi jako
podstawniki R miec identyczne grupy, jak zwiazek
o ogólnym wzorze 5 uzyty do wytworzenia mono¬
aminoandrostanu. 1B
Amine o ogólnym wzorze 5 stosuje sie w duzym
nadmiarze. Na 1 mol zwiazku o ogólnym wzorze 3
stosuje sie 40—80 moli tej aminy. Reakcje prowa¬
dzi sie korzystnie w obecnosci wody, w temperatu¬
rze 70—160°C, korzystnie 130—150°C pod cisnieniem 20
kilku atmosfer, korzystnie w rurze do zatapiania,
pod cisnieniem wlasnym, odpowiadajacym tempera¬
turze ukladu. Powstaly zwiazek o ogólnym wzorze
2 mozna wydzielic z mieszaniny reakcyjnej, np.
przez odparowanie. Oczyszcza sie go przez ekstrak- «
cje na cieplo eterem i acetonitrylem.
Zwiazek o ogólnym wzorze 2, otrzymany opisanym
sposobem, acyluje sie do zwiazku o ogólnym wzo¬
rze 1. Z trzech grup* hydroksylowych zwiazku
o ogólnym wzorze 2 acyluje sie jedynie dwie. Trze- W
cia nie podlega reakcji skutkiem przeszkody ste-
rycznej. Grupa 5a-hydroksy zostaje utrzymana. Jako
srodek acylujacy stosuje sie kwas karboksylowy
o 1^5 atomach wegla, ewentualnie jego reaktywna
pochodna, np. ha^ogenek lub korzystnie bezwodnik M
kwasowy, np. kwasu octowego lub propionowego.
Acylowanie prowadzi sie korzystnie w obecnosci
kwasu Lewisa, np. w obecnosci chlorku trójwartos¬
ciowego zelaza, chlorku antymonu, chlorku cynku
lub korzystnie chlorku cyny; Zamiast kwasu Lewisa 40
mozna, stosowac równiez trzeciorzedowa amine lub
octan sodu, albo pracowac bez katalizatora.
Po zakonczeniu reakcji acylowania uzyty w nad¬
miarze srodek acylujacy rozklada sie np. woda. Na¬
stepnie ustawia sie wartosc pH mieszaniny na 8—10 45
i wydzielony produkt o ogólnym wzorze 1 oddziela
sie przez odsaczenie lub ekstrakcje i ewentualnie
oczyszcza. Zwiazki o ogóllinym wzorze 1 ewentualnie
mozna przeksztalcac znanym sposobem w ich nie¬
toksyczne, dopuszczalne fizjologicznie sole oddycyj- $o
ne z kwasem. Z soli addycyjnych z kwasami nie¬
organicznymi najbardziej korzystne sa sole addycyj¬
ne z kwasami chlorowcowodorowymi, zas z soli acU
dycyjnych z kwasami organicznymi — przede wszy¬
stkim octany i glikoniany, ze wzgledu na ich dogod- «*>
ne wlasciwosci.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie
przeksztalcac w ich sole dwuczwartorzedowe o ogól¬
nym wzorze la, lub trójczwartorzedowe o ogólnym
wzorze Ib. Jako srodki do tego przeksztalcania .slu-* M'
za halogenki o 1—5-. atomach wegla, np. halogenek
metylu, etylu, propylu lub izobutylu, korzystnie od¬
powiednie zwiazki bromu lub bromek allilu.
Ze zwiazków trójaminowych o ogólnym wzorze
1, które:w kazdym pierscieniu;heterocyklicznym za- 6*
wieraja jedynie jeden atom azotu powstaja skut¬
kiem przeszkody sterycznej tylko sole dwuczwarto¬
rzedowe. Ma to miejsce równiez wtedy, gdy srodek
czwartorzedujacy stosuje sie w 20—25-krotnym nad¬
miarze molowym.
Z trójamin zawierajacych po 2 atomy azotu w
kazdym z pierscieni heterocyklicznych mozna wy¬
twarzac sole trójczwartorzedowe, poniewaz w kaz¬
dym z pierscieni heterocyklicznych znajduje sie
atom azotu bardziej oddalony od podstawowej cza¬
steczki steroidu i tym samym mniej przeszkadzaja¬
cy sterycznie.
Stosunek molowy miedzy zwiazkiem o ogólnym
wzorze 1 i srodkiem czwartorzedujacym zalezy od
dlugosci lancucha alkfowego. W celu utworzenia
soli trójczwartorzedowych bromek metylu stosuje
sie w proporcji 1:6, a bromek propylu juz w pro¬
porcji 1:60.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich sole addycyjne
z kwasem oraz ich dwu i trójczwartorzedowe sole
o ogólnym wzorze la ewentualnie lc mozna prze¬
twarzac z uzywanymi w farmacji nosnikami i/lub
substancjami pomocniczymi, na preparaty, w pierw¬
szym rzedzie do stosowania pozajelitowego.
Jako nosniki mozna stosowac nietoksyczne, obo¬
jetne substancje, np. wode, korzystnie podwójnie
destylowana lub sterylny roztwór soli fizjologicznej.
Jako srodki pomocnicze preparaty moga zawierac
np. srodki konserwujace lub stabilizujace i sub¬
stancje buforowe.
Przyklad I. Wytwarzanie 2a,3a,5a,6a-dwu-
epoksy-17-keto-l6p-piperydynoandrostanu
a) 13,5 g (0,032 mola) 2a,3a,i6a,17a-dwuepbksy-
-5a-hydroksy-6p-chloro-17j3-bromoandróstanu roz¬
puszcza sie w 100 ml acetonitrylu i do roztworu do¬
daje 11 ml (0,111 mola) piperydyny. Mieszanine
reakcyjna gotuje sie przez godzine pod chlodnica
zwrotna i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym
cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorofor¬
mie, roztwór myje do obojetnego odczynu (pH=
—7—7,5) nasyconym roztworem soli kuchennej a na¬
stepnie woda i rozdziela warstwy. Warstwe orga¬
niczna suszy, sie nad siarczanem sodu, saczy i od¬
parowuje przesacz do suchej pozostalosci. Krysta¬
liczna pozostalosc ekstrahuje sie w celu oczyszcze¬
nia, na cieplo eterem, nastepnie saczy i suszy. Otrzy¬
muje sie 10,3 g <82,6%) 2a,3a^a,6a-dwuepoksy-17-
-keto-16^piperydynoandrostanu, o temperaturze
topnienia 187—190°C.
Md s +31,7° (c=li chloroform).
Analiza dfla C^H^NO,:
Obliczono: C 74,80% H9,ll% N3,64%
Znaleziono: C 74,59% H8,97% v N 3,47%
b) 6,0 g (0,0157 mola) 2a,3a,5a,fo,16a,17«-tr6jepo-
ksy-17p-bromoandrostanu rozpuszcza sie w 45 ml
acetonitrylu i do roztworu dodaje sie 6,4 ml (0,0647
mola) piperydyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie
przez godzine pod chlodnica zwrotna 1 nastepnie od¬
parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc
rozpuszcza sie w eterze i eterowy roztwór myje sie
najpierw nasyconym roztworem soli kuchennej
a nastepnie woda. Oddzielona warstwe eterowa su¬
szy sie nad siarczanem sodu, nastepnie saczy i od¬
parowuje do s/uchej pozostalosci. Pozostalosc rozra-101181
8
bia sie eterem ochlodzonym do temperatury 0°C
a wydzielony produkt odsacza i suszy. Dane fizycz¬
ne produktu sa calkowicie zgodne z danymi produk¬
tu uzyskanego wedlug przykladu la.
c) 26,2 g (0,06 mola) 2a,3a,16a,17a-dwuepoksy- 5
-5a-17p-dwuacetoksy-6{3-chloroandrostanu rozpusz¬
cza sie w mieszaninie 221 ml (2,6 mola) pdperydyny
i 35 ml wody. Mieszanine reakcyjna przetrzymuje
sie przez dwie godziny w temperaturze 94—96°C
a nastepnie odparowuje w temperaturze . ponizej io
50°C i przy zmniejszonymi cisnieniu. Pozoslbalosc roz¬
puszcza sie w roztworze 2 g wodorotlenku sodu w
200 ml metanolu i gotuje przez 20 minut pod chlod¬
nica zwrotna, nastepnie odparowuje sie pod zmniej¬
szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 200 ml 15
eteru i roztwór myje do odczynu obojetnego (pH=
=7—8) nasyconym roztworem soli kuchennej. War¬
stwy rozdziela sie i warstwe eterowa przerabia sie
wedlug przykladu Ib. Wlasnosci fizyczne produktu
sa identyczne z uzyskanymi w przykladzie la. 20
Wytwarzanie substancji wyjsciowej dla przykladu
la, 2a,3a,16a,17a-dwuepoksy-5«-hydroksy-6ip-chloro-
-17i(3-bromoandrostanu.
50 g (0,164 mola) 5a,6|3-dwuhydroksy-17-ketoand-
rostenu-2 rozpuszcza sie w mieszaninie 550 ml eta- 25
nolu i 93 ml trójmetyloaminy i do roztworu dodaje
163 ml 98% wodzianu hydrazyny (3,28 mola). Mie¬
szanine reakcyjna gotuje sie przez dwie godziny pod
chlodnica zwrotna a nastepnie oddestylowuje sie
etanol. Pozostalosc rozrabia sie z 300 ml eteru ochlo- 30
dzonego do temperatury 0°C, a wydzielony produkt
saczy i myje najpierw eterem, a nastepnie woda
wolna od trójmetyloaminy. Produkt suszy sie pod
zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosfo¬
ru i ewentualnie przekrystalizowuje z metanolu. 35
Otrzymuje sie 50 g (95%) 5a,G0-dwuhydroksyandro-
steno-2-hydrazonu-17 o temperaturze topnienia
230—232°C.
la] g - +44,1° (c=l, chloroform). 40
Analiza dla C19H3oN202:
Obliczono: C72,0% H9,43% N 8,80%
Znaleziono: C 71,8% H9,18% N9,00%
290 g (0,91 mola) 5
-hydrazonu-17 rozpuszcza sie w 4350 ml bezwodnej 45
pirydyny. Roztwór chlodzi sie do —10°C i nastepnie
w temperaturze 0—10°C dodaje roztwór 186 g (1,23
mola) imidu kwasu N-bromobursztynowego w 1950
ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie dó
uslyszenia powstawania azotu i nastepnie wylewa 50
ja do 32 1 10% kwasu solnego z lodem* Wydzielona
substancje saczy sie, myje woda do ocbczynu obojet¬
nego, i suszy, maksymalnie w temperaturze 40°C.
Otrzymany produkt miesza sie z 40-krotna iloscia
eteru, nierozpuszczalny w eterze produkt uboczny w
odsacza sie, a przesacz odparowuje. Oleista pozosta¬
losc oczyszcza sie przez przemieszanie z 250 ml hek¬
sanem, krystalizujaca substancje odsacza sie i su¬
szy. Otrzymuje sie 130 g (38%) 5a,6p-dwuhydroksy-
-17-toromx>and)roisltadieniu-2,16 o temperaturze top- M
nienia 170—175°C.
Mg = +25,1° (c=l, chloroform).
Anaiiza dla Ci9H27Br02:
Obliczono^ C 62,20% H 7,35% Br 21,8%
Znaleziono: C62>0% H7,12% Br 21,6% W
95 g (0,253 mola) 5a,6fWwuhydroksy-17-bromo-
androstadienu-2,16 rozpuszcza sie w 950 ml bezwod¬
nej pirydyny i do roztworu w temperaturze poko¬
jowej, mieszajac dodaje 21 ml (0,276 mola) chlorku
kwasu metanosulfonowego. Mieszanine reakcyjna
odstawia sie na 16 godzin i nastepnie intensywnie
mieszajac wylewa do 9 1 wody z lodem. Wydzielony,
trudny do oddzielenia osad ekstrahuje sie 1500 ml
chlorku metylenu. Ekstrakt myje sie 10% wodnym
kwasem solnym bez pirydyny, a nastepnie woda do
odczynu obojetnego.
Wymyty ekstrakt suszy sie nad siarczanem so¬
du i odparowuje do suchej pozostalosci. Pozosta¬
losc stanowiaca mieszainine 5aHhydiro,ksy-6P-chloro-
-17-bromoandrostadienu-2,16 i 5a,6a-epoksy-17-bro-
moandrostadienu-2,16 rozpuszcza sie w eterze dwu-
etylowym. Wartosc pH roztworu ustawia na 2—3
za pomoca roztworu kwasu solnego w eterze
a otrzymany 5
rostadien-2,16 oczyszcza sie przez wymieszanie
z 10-krotna iloscia eteru naftowego w temperatur
rze pokojowej. Otrzymuje sie 79,0 g (79,0%) 5
-hydroksy-6|3-chloro-17-bromoandrostadienu-2,16 o
temperaturze topnienia 125—126°C.
[8° (c=1 chloroform)
Analiza dla C19H26BrC10:
Obliczono: C 59,10% H 6,73% Br 20,62% Cl 9,17%
Otrzymano: C53,9% H 6,51% Br 20,37% Cl 8,7%
42 g (0,109 mola) 5
moandrostadienu-2,16 rozpuszcza sie w 360 ml chlo¬
roformu i do roztworu dodaje 915 ml 5% roztworu
kwasu nadbenzoesowego w chloroformie (0,332 mo¬
la). Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 16 go¬
dzin do temperatury pokojowej i nastepnie myje
w temperaturze 0—5°C najpierw 10% roztworem
wodorotlenku sodu w wodzie, a nastepnie woda do
odczynu obojetnego i(pH=7). Warstwy rozdziela sie,
warstwe organiczna suszy nad siarczanem sodu,
nastepnie saczy i przesacz odparowuje do suchej
pozostalosci, która przekrystalizowuje sie z aceto-
nitrylu. Otrzymuje sie 43 g (94%) 2a,3a,16a,17a-
-dwuepoksy-5ia-hydroksy-6P-chloro-17-bromoand-
rostanu o temperaturze topnienia 150—152°C.
[a] g = +19,5° (c=l, chloroform)
Analiza dla C^^BrClO,:
Obliczono: C 54,60% H 6,22% Br 19,10% Cl 8,50%
Znaleziono: C 54,41% H 6,00% Br 18,79% Cl 8,30%
Wytwarzanie substancji wyjsciowej dla przyk¬
ladu Ib 2a,3a,5a,6a,16«,17a-tr6jepoksy-170-bromo-
androstanu.
Mieszanine zwiazków 5
*bromoandrostadienu-2,16 i 5a,6a-epoksy-17-bromo-
androstadienu-2,16, otrzymana przy wytwarzaniu
substancji wyjsciowej w przykladzie la rozpusz¬
cza sie w etanolu w 16-krotnej ilosci w stosunku
do substancji wyjsciowej — 5a,60-dwuhydroksy-
-17-bromoandrostadienu-2,16 i do roztworu dodaje
piata czesc ilosci substancji wyjsciowej wodoro¬
tlenku sodu w postaci 12% roztworu Wodnego.
Mieszanine reakcyjna gotuje sie przez 10 minut
pod chlodnica zwrotna, nastepnie chlodzi do tem¬
peratury pokojowej i ustawia wartosc pH na 7
za pomoca kwasu octowego. Nastepnie oddestylo¬
wuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozrabia101181
:z woda, saczy wydzielona substancje, myje woda
do odczynu neutralnego i suszy nad pieciotlenkiem
fosforu pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt
przekrystalizowuje sie z acetonitrylu. Otrzymuje
sie z 89% wydajnoscia 5a,6a-epoksy-17-bromoand-
rostadien-2,16 o temperaturze topnienia 146—147°C.
ta] d = —18,3° (c=l, chloroform)
Analiza dla C^I^BrO:
Obliczono: C 65,40% H 7,16% Br 22,80%
Znaleziono: C 65,20% H 6,98% Br 22,57%
19,5 g (0,056 mola) 5a,6a-epoksy-17-bromoandro-
stadienu-2,16 rozpuszcza sie w 125 ml chlorofor¬
mu i do roztworu dodaje 460 ml 5% chloroformo¬
wego roztworu kwasu nadbenzoesowego (0,168 mo¬
la). Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 16 go¬
dzin do temperatury pokojowej, nastepnie chlo¬
dzi do temperatury 0—5°C i najpierw myje 10%
wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a nastep¬
nie woda do odczynu obojetnego. Warstwe orga¬
niczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodu,
saczy i odparowuje do suchej pozostalosci, która
rozrabia sie z 10-krotna iloscia eteru, a wydzielo¬
ny produkt krystaliczny ewentualnie przekrysta¬
lizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 20 g (94%)
2a,3a,5a,6a,16a,17«-trójepoksy-17||3-bromoandrosta-
nu o temperaturze topnienia 206—209°C.
[
Analiza dla C^H^BrOs:
Obliczono: C 59,80% H 6,60% Br 20,94%
Znaleziono: C 59,68% H 6,91% Br 20,7%
Wytwarzanie substancji wyjsciowej dla przy¬
kladu Ic: 2a,3a,16a,17a-dwuepoksy-5ct,17p-dwuace-
toksy-6j3-chloroandrostanu.
50 g (0,16 mola) 5
rostenu-2 rozpuszcza sie w 500 ml bezwodnej pi¬
rydyny i do roztworu dodaje sie 30 g (0,26 mola)
chlorku kwasu metanosulfonowego. Mieszanine
reakcyjna odstawia sie do temperatury pokojowej
na 16 godzin, a nastepnie wylewa do 5 1 wody
z lodem. Wydzielony surowy produkt saczy sie,
myje 10% wodnym kwasem solnym bez pirydyny,
nastepnie woda do odczynu obojetnego i suszy
pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem
fosforu. Produkt rozpuszcza sie w 20-krotnej ilosci
acetonu i klaruje 100 g zelu krzemionkowego.
Mieszanine odsacza sie i przesacz zateza do kon¬
systencji zblizonej do syropu. Wydzielajacy sie
przy tym produkt saczy sie i suszy. Otrzymuje
sie 47 g (88%) 5a-hydroksy-6ct-chloro-17-ketoand-
rostenu-2, o temperaturze topnienia 178—180°C.
Mv = +5M° (c=l, chloroform)
Analiza dla C19H27C102:
Obliczono: C70,6% H8,6% Cl 11,0%
Znaleziono: C70,4% H8,63% Cl 10,8%
g (0,09 mala) 5tó-hydroksy-6ip-chloro-17-keto-
androstenu-2 rozpuszcza sie w 60 ml swiezo de¬
stylowanego octanu izopropenylu i do roztworu
dodaje 1,5 g kwasu p-toluenosulfonowego. Miesza¬
nine reakcyjna umieszcza sie w kolumnie o dlu¬
gosci 80 cm, wypelnionej pierscieniami Kaschiga
i przy równomiernym ogrzewaniu w^ ciagu okolo
90 minut zagrzewa mieszanine reakcyjna do tem¬
peratury wazenia, oddestylowujac w sposób ciagly
aceton powstajacy w toku reakcji. Po uplywie
okolo 8 godzin destylacji mieszanine chlodzi sie
do temperatury ppkojowej i wylewa do 3500 ml
wody z lodem. Wydzielajacy sie oleisty produkt
ekstrahuje sie dwoma porcjami po 300 ml eteru.
Polaczone ekstrakty eterowe chlodzi sie do tem¬
peratury 0—5°C i myje przy wewnetrznym chlo¬
dzeniu lodem za pomoca 5% wodnego roztworu
wodorotlenku sodu do odczynu obojetnego (pH=
=7). Warstwe eterowa oddziela sie, suszy nad
siarczanem sodu, saczy i z przesaczu oddestylowu-
je eter i nieprzereagowany octan izopropenylu.
Oleista pozostalosc chromatografuje sie w kolum¬
nie wypelnionej zelem krzemionkowym w ilosci
180 g, o ziarnistosci 0,003—0,2 mm i eluuje hek¬
sanem zawierajacym 5% eteru. Frakcje eluatu
identyfikuje sie za pomoca chromatografii cienko¬
warstwowej (adsorbent — zel krzemionkowy, roz¬
twór rozwijajacy mieszanina benzen-aceton w sto-
sunku 8:2). Zawierajace produkt frakcje eluatu
laczy sie i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizo¬
wuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 25 g (74%)
5a,170-dwuacataksy-6|3-cMoroandros£adienu-2,16,
o temperaturze topnienia 127—129°C.
[«] d = —14,8° (c=l, chloroform).
Analiza dla C23H81C104:
Obliczono: C 67,8% H7,6% Cl 3,7%
Znaleziono: C 67,7% H7,3% Cl 8,5%
J0 20,5 g (0,54 mola) 5a,17P-dwuacetoksy-60-chloro-
androstadienu-2,16 rozpuszcza sie w 100 ml ben¬
zenu i do roztworu dodaje sie 400 ml 7% etero¬
wego roztworu kwasu nadbenzoesowego (0,20 mo¬
la). Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 24 go¬
dziny do temperatury pokojowej, nastepnie chlo¬
dzi do temperatury 0—5°C i ochlodzonym uprzed¬
nio do temperatury 0—5°C wodnym roztworem
wodorotlenku sodu, a nastepnie woda myje do od¬
czynu obojetnego. Warstwy rozdziela sie i war¬
stwe organiczna suszy nad siarczanem sodu. Po
oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostaje osad,
który rozrabia sie z 100 ml eteru, saczy i nastepnie
suszy. Otrzymuje sie 16,3 g (70%) 2a,3a,16a,17a-
^wuepoksy-5a,17p-diwxiacetoiksy-6ip^chloroasndro-
stanu o temperaturze topnienia 164—168°C.
Md =—l>l° *c=1' chloroform).
Analiza dla C2jH8C106:
Obliczono: C62,9% H7,0% Cl 8,0%
Znaleziono: C 62,68% H7,ll% Cl 7,9%
60 Przyklad II. Wytwarzanie 2a,3a,5a,6a-dwu-
epoksy-17-keto-16|3-N-metyIopiperazynoandrosta¬
nu.
Zwiazek wytwarza sie z 2a^a,16a,17a-dwuepok-
sy-5a-hydroksy-6P-chloro-17-bromoandrostanu i N-
-metylopiperazyny sposobem opisanym w przykla¬
dzie la, uzyskujac 81% wydajnosci, lub z 2a,3a,5a,
6a,16a,17a-trójepoksy-17-bromoandrostanu i N-me-
tylopiperazyny sposobem wedlug przykladu Ib
z 76% wydajnoscia, albo z 2a,3a,16a,17a-dwuepok-
sy-5a,17ip-dwuacetoksy-6#-chloroandrostanu i N-
-metylopiperazyny sposobem wedlug przykladu
Ic — z 75% wydajnoscia. Produkt ma temperatu¬
re topnienia 149—151°C,
** M d5 — +32,8° (c=*l> chloroform).
60101181
H 9,00% N 7,00%
H 8,92% N 6,79%
11
Analiza dla C24H36N203:
Obliczono: C 72,00%
Znaleziono: C 71,78%
Przyklad III. Wytwarzanie 2a,3a,5a,6a-dwu-
epoksy-17|3-hydroksy-16|3-piperydynoandrostanu.
8 g (0,0208 mola) 2a,3a,5a,6a-dwuepoksy-17-keto-
-16p-piperydynoandrostanu rozpuszcza sie w mie¬
szaninie 36 ml czterowodorofuranu i 15 ml meta¬
nolu i w temperaturze 15—20°C dodaje 5 g (0,132
mola) borowodorku sodu zawieszonego w 9 ml wo¬
dy. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 8 go¬
dzin i nastepnie odparowuje w temperaturze 40°C
do suchej pozostalosci, która rozrabia sie z woda
a wydzielajacy sie surowy produkt saczy i oczysz¬
cza przez ekstrakcje na cieplo eterem, nastepnie
saczy i suszy. Otrzymuje sie 6,4 g (79,5%) 2
6a-dwuepoksy-17,p-hydroksy-16|3-piperydynoandro-
stanu o temperaturze topnienia 184—185°C.
[
Analiza dla C24H37N03:
Obliczono: C 74,40% H 9,55% N 3,62%
Znaleziono: C 74,18% H 9,50% N 3,47%
Przyklad IV. Wytwarzanie 2
epoksy-17|3-hydroksy-16|3-N-metyiopiperazynoand-
rostanu.
Zwiazek wytwarza sie z 11,4 g (0,285 mola) 2a,3a,
5a,6a-dwuepoksy-17-keto-16|3-N-metylopiperazyno-
androstanu przez redukcje borowodorkiem sodu
sposobem wedlug przykladu III. Surowy produkt
w celu oczyszczenia rozpuszcza sie w metanolu
i roztwór gotuje sie przez pól godziny pod chlod¬
nica zwrotna z 0,5 g wodorotlenku sodu. Nastep¬
nie rozpuszczalnik oddestylowuje sie, pozostalosc
myje sie, najpierw nasyconym roztworem soli ku¬
chennej a nastepnie woda, saczy i suszy nad pie¬
ciotlenkiem fosforu. Otrzymuje sie 10,2 g (88%) 2
3a,5a,6a-dwuepoksy-17(3-hydroksy-16(3-N-metylo-
piperazynoandrostanu o temperaturze topnienia
177—179°C.
[«x]^5 =^7,5° (c=l, chloroform)
Analiza dla C24H38N203:
Obliczono: C 71,70% H 9,46% N 6,98%
Znaleziono: C 71,70% H9,23% N6,71%
Przyklad V. Wytwarzanie 2|3,6p,16|3-trójpipe-
rydyno-3a,5a,17i(3-trójhydroksyandrostanu.
6 g (0,0155 mola) 2
droksy-16(3-piperydynoandrostanu rozpuszcza sie w
mieszaninie 60 ml (0,606 mola) piperydyny i 10 ml
wody. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w rurze
do zatapiania przy zewnetrznej temperaturze 140°C
przez 72 godziny. Po zakonczeniu reakcji miesza¬
nine reakcyjna odparowuje sie do suchej pozo¬
stalosci, która rozrabia sie z eterem. Wydzielony
produkt krystaliczny saczy sie i gotuje w acetoni-
trylu pod chlodinica zwrotna. Oczyszczony produkt
saczy sie i suszy. Otrzymuje sie 6,7 g (78,5%)
2(3,6|3,16(3-trójpiperydyno-3a,5a,17iP-ti'ójhydroksy-
androstanu o temperaturze topnienia 226—228°C.
[a] g = +19,3° (c=l, chloroform).
12
Przyklad VI. Wytwarzanie 2|3,6(3,16(3-trói-(N-
-metylopiperazyno)-3a,5a,17p-trójhydroksyandro-
stanu.
Zwiazek otrzymuje sie z 2a,3a5a,6a-dwuepoksy-
-17(3-hydroksy-16(3-N-metylopiperazynoandrostanu
sposobem opisanym w przykladzie V. Wydajnosc
wynosi 6 g (80,0%) Temperatura topnienia 207—
210°C.
[a] g =10,6 (c=l, chloroform).
Analiza dla C34H61N603:
Obliczono: C 68,00%
Znaleziono: C 67,71%
Analiza dla C34H55N3Og:
Obliczono: C 73,70%
Znaleziono: C 73,58%
H 9,95% N 7,60%
H 9,75% N 7,42%
H 10,12% N 13,94%
H 9,92% N 13,68%
Przyklad VII. Wytwarzanie 2|3,6|3,16|3-trój-
-(N-metylopiperazyno)-3a,17|3-dwuacetoksy-5a-hy-
droksyandrostanu.
2 g (0,0029 mola) 2|3,6|3,16|3-trój-(N-metylopipera-
zyno)-3a,5a,17(3-trójhydroksyandrostanu rozpuszcza
sie w mieszaninie 9 ml bezwodnika kwasu octo-
wego i 0,6 ml lodowatego kwasu octowego i do
roztworu dodaje sie 0,3 g chlorku cynku. Mie¬
szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze po¬
kojowej przez 12 godzin, nastepnie dodaje 30 ml
wody i gotuje przez dalsze 2 godziny. Wodny roz-
twór chlodzi sie do temperatury 0—5°C i w tej tem¬
peraturze ustawia jej wartosc pH na 8—10 za po¬
moca 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu.
Wydzielajacy sie klebiasty osad natychmiast ek¬
strahuje sie eterem. Ekstrakt eterowy myje sie
do odczynu obojetnego najpierw wodnym roztwo¬
rem soli kuchennej a nastepnie woda.
Warstwy rozdziela sie i warstwe organiczna su¬
szy sie nad siarczanem sodu, a po odsaczeniu od¬
parowuje do suchej pozostalosci. Pozostalosc roz-
puszcza sie w eterze, roztwór klaruje sie 3 g zelu
krzemionkowego, saczy i odparowuje do suchej
pozostalosci, która mozna oczyscic przez ekstrak¬
cje na cieplo n-heksanem. Otrzymuje sie 1,7 g
(74,5%) 2P,6(3,16P-trój-(N-metylopiperazyno)-3a,17P-
40 -dwuacetoksy-5a-hydroksyandrostanu o tempera¬
turze topnienia 150—155°C.
[a] g = —3,3° (c= l, chloroform).
Analiza dla C38H66N6Os:
45 Obliczono: C 66,40% H 9,62% N 12,22%
Znaleziono: C 66,25% H 9,31% N 12,05%
Przyklad VIII. Wytwarzanie 2|3,6|3,16|3-trój-
piperydyno-3
rostanu.
50 Zwiazek otrzymuje sie z 2|3,6|3,16|3-trójpiperydy-
no-3a,5a,17|3-trójhydroksyandrostanu w soosób opi¬
sany w przykladzie VII. Wydajnosc 77,0%, tempe¬
ratura topnienia 104—106°C (w warunkach rozkla¬
du).
55 M d =—7>3° (c=l, chloroform).
Analiza dla C38H59N305:
Obliczono: C 71,60% H 9,27% N 6,60%
Znaleziono: C 71,50% H9,00% N 6,38%
eo Przyklad IX. Wytwarzanie trójbrómku 2|3,6P,
16j3-trój-(4-dwumetylopiperazyno)-3a,17(3-dwuace-
toksy-5a-hydroksyandrostanu.
0,5 g (0,73 mmola) 2p,6|3,16(3-trój-(N-metylopipera-
zyno)-3a,17(3-dwuacetoksy-5a-hydroksyandrpstanu
68 rozpuszcza sie w 50 ml acetonu, i do roztworu13
dodaje 5 ml (4,2 mmola) 8% acetonowego roztwo¬
ru bromku metylu. Mieszanine reakcyjna odsta¬
wia sie do temperatury pokojowej na 16 godzin,
nastepnie odsacza sie, myje eterem i nastepnie go¬
tuje w acetonie pod chlodnica zwrotna. Kryszta¬
ly saczy sie i suszy.
Otrzymuje sie 0,67 g (95,5%) trójbromku 20,60,
160-trój-(4-dwumetylopiperazyno)-3a,170-dwuace-
toksy-5a-hydroksyandrostanu o temperaturze top¬
nienia 247—250°C.
[«] g =0° chloroform).
Analiza dla C41H75Br8N605:
Obliczono: C 50,70% H 7,71% Br 24,72% N 8,66%
Znaleziono: C 50,62% H 7,58% Br 24,41% N 8,76%
Przyklad X. Wytwarzanie trójbromku 20,60,
160-trój-(4-propylo-4-metylopiperazyno)-3a,170-
-dwuacetoksy-5
0,5 g (0,73 mmola) 20,60,160-trój-(N-metylopipe-
razyno)-3a,170-dwuacetoksy-5a-hydroksyandrosta-
nu rozpuszcza sie w 10 ml acetonitrylu i do roz¬
tworu dodaje 4 ml (0,0442 mola) bromku propylu.
Mieszanine reakcyjna gotuje sie przez 2 godziny
pod chlodnica zwrotna, nastepnie chlodzi sie do
temperatury pokojowej i rozciencza eterem do pie¬
ciokrotnej objetosci. Wydzielona sól czwartorzedo¬
wa saczy sie, myje eterem i suszy pod zmniej¬
szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 0,65 g (84,5%)
trójbromku 20,60,160-trój-(4-propylo-4-metylopipe-
razyno)-3a,170-dwuacetoksy-5a-hydroksyandrosta-
nu o temperaturze topnienia 245—248°C w warun¬
kach rozkladu.
Analiza dla C47H87N605Brs:
Obliczono: C 52,50% H 8,25% N 7,96% Br 22,70%
Znaleziono: C 52,41% H 8,1% N 7,70% Br 22,45%
Przyklad XI. Wytwarzanie dwubromku 20,
160^dwu-(N-metylopiperydyno)-60-piperydyno-3
170-dwuace/toksy-5a-hyd!roiksyaindrostanu.
0,3 g (0,785 mmola) 20,60,160-trójpiperydyno-3a,
170-dwuacetoksy-5a-hydroksyandrostanu rozpusz¬
cza sie w 20 ml acetonu i do roztworu dodaje 20
ml 8% acetonowego roztworu bromku metylu
(16,9 mmola). Mieszanine reakcyjna przetrzymuje
sie przez tydzien w temperaturze pokojowej, po
czym produkt wytraca sie eterem. Wytracona sól
dwuCzwartorzedowa saczy sie, myje acetonem
o temperaturze 0—5°C i suszy. Otrzymuje sie 0,6 g
<92%) dwubromku 20,160-dwuH(N-metylopiperydy-
no)-60-piperydyno-3a,170-dwuacetoksy-5a-hydrok-
syandrostanu, który ma temperature topnienia
187°C w warunkach rozkladu,
[a] d = +2>9° (c=1> chloroform).
Analiza dla C^HgsBrgNgOs:
Obliczono: C 58,00% H 7,85% Br 19,22% N 5,08%
Znaleziono: C 57,78% H 7,90% Br 18,92% N 5,10%
Przyklad XII. Wytwarzanie roztworu do
wstrzykiwan zawierajacego trójbromek 20,60,160-
^trój-(4-dwiim€ltyloipipeirazyno)-3a,170-dwuaceto-
ksy-5
1 mg trójbromku 20,60,160-trój-(4-dwumetylopi-
perazyno)-3a-,170-dwuacetoksy-5a-hydroksyand-
rostanu rozpuszcza sie w 2 ml sterylnego fizjolo¬
gicznego roztworu soli kuchennej i roztworem na-
14
pelnia brazowa fiolke o pojemnosci 2 ml. Po uzu¬
pelnieniu roztwór sterylizuje sie.
Claims (22)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trójaminoandrostanu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ac oznacza grupe alkilokarbonylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, R sa takie same i oznaczaja grupe metylenowa lub grupe o ogólnym wzorze >N-R2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, n jest rów¬ ne 1, lub 2, a m 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w po¬ staci soli addycyjnych tych zwiazków z kwasem oraz ich soli dwuczwartorzedowych o ogólnym wzorze la i ich soli trójczwartorzedowych o ogól¬ nym wzorze Ib, w których Ac, R, n i m maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza atom chlo¬ rowca, Rx oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach 20 wegla lub allilowy, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji pochodna epoksyandrostanu, korzystnie 2a,3a,16a,17 170-bromoandrostan lub 2a,3a,46a,17a-dwuepoksy- -5 25 kiem o ogólnym wzorze 5, w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenie, produkt reakcji ogrzewa w alkoholowym roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, n i m maja 80 wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji, a uzyskany w ten sposób zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 3,' w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenie ponownie poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5, w którym podstawnik 85 R jest taki sam jak w zwiazku o wzorze 5 zasto¬ sowanym w pierwszej reakcji, a otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenia, acyluje sie alifatycznym kwasem karboksylowym zawierajacym 1—5 ato- 40 mów wegla lub jego zdolna do reakcji pochodna i otrzymany produkt o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeksztalca sie w jego sole addycyjne z kwasem lub sole czwartorzedowe.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sluzace jako substancje wyjsciowe pochodne dwu- epoksyandrostanu poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5 w obecnosci zasady, ko¬ rzystnie nadmiaru zwiazku o ogólnym wzorze 5. 50
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4 redukuje sie wodor¬ kiem metalu, korzystnie borowodorkiem metalu alkalicznego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 redukcje prowadzi sie w temperaturze ponizej 40°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji 60 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5 w stosunku molowym l:-(20—100), korzystnie 1:(40—80).
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 3 ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5 prowadzi sie w tempe- 65 raturze 70—160°C, korzystnie 130—150°C.15
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 acyluje sie reaktyw¬ na pochodna zawierajaca 1—5 atomów wegla ali¬ fatycznego kwasu karboksylowego, korzystnie bez¬ wodnika kwasowego.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci kwasu Le¬ wisa, korzystnie chlorku cynku.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalni¬ ka.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy wytwarzaniu soli dwuczwartorzedowych sro¬ dek czwartorzedujacy stosuje sie w 10—50-krot- nym, korzystnie 20—25-krotnym nadmiarze molo¬ wym.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy wytwarzaniu soli trójczwartorzedowych sro¬ dek czwartorzedujacy stosuje sie w 3—80-krot- nym, korzystnie 6—60-krotnym nadmiarze molo¬ wym.
12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trójaminoandrostanu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ac oznacza grupe alkilokarbonylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, R sa takie same i oznaczaja grupe metylenowa lub grupe o ogól¬ nym wzorze !> N-R2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, n jest równe 1, lub 2, a m 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci soli addycyjnych tych zwiazków z kwasem oraz uch soli dwuczwartorzedowych o ogólnym wzorze la i ich soli trójczwartorzedowych o ogólnym wzo¬ rze Ib, w których Ac, R, n i m maja wyzej po¬ dane znaczenie, a A oznacza atom chlorowca, RA oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub allilowy, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji pochodna epoksyandrostanu, korzystnie 2a,3a,5a,6a, 16a,17 kiem o ogólnym wzorze 5, w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenia i otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 4, w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji, a uzyskany w ten sposób zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenie ponownie poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5, w którym podstawnik R jest taki sam jak w zwiazku o wzorze 5 zasto¬ sowanym w pierwszej reakcji, a otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R, n i m maja 181 is wyzej podane znaczenia, acyluje sie alifatycznym kwasem karboksylowym zawierajacym 1—5 ato¬ mów wegla lub jego zdolna do reakcji pochodna i otrzymany produkt o ogólnym wzorze 1 ewen- B tualnie przeksztalca sie w jego sole addycyjne z kwasem lub sole czwartorzedowe.
13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze sluzace jako substancje wyjsciowe pochodne trójepoksyandrostanu poddaje sie reakcji ze zwiaz- 10 kiem o ogólnym wzorze 5 w obecnosci zasady, korzystnie nadmiaru zwiazku o ogólnym wzorze 5.
14. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4 redukuje sie wo¬ dorkiem metalu, korzystnie borowodorkiem meta¬ lu alkalicznego.
15. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w temperaturze ponizej 40°C. 20
16. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5 w stosunku, molowym 1:(20—100), korzystnie 1:(40—80). 25
17. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 3 ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5 prowadzi sie w tempe¬ raturze 70—160°C, korzystnie 130—150°C.
18. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, *• ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 acyluje sie reak¬ tywna pochodna zawierajaca 1—5 atomów wegla alifatycznego kwasu karboksylowego, korzystnie bezwodnika kwasowego.
19. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cynku.
20. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym,, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpusz- 40 czalnika.
21. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym^. ze przy wytwarzaniu soli dwuczwartorzedowych srodek czwartorzedujacy stosuje sie w 10—50- -krotnym, korzystnie 20—50-krotnym nadmiarze 45 molowym.
22. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze przy wytwarzaniu soli trójczwartorzedowych srodek czwartorzedujacy stosuje sie w 3—80-krot- nym, korzystnie 6—60-krotnym nadmiarze molo¬ wym.101181 rC ^n AcO OAc N-'C^M Wzór 1 WfrmA) N AcO' OAc Ri H^^^rwml) HÓ Nv J^Wl) R. % ^N\ AcO'' i HO Wzór 1a OAc ^ 7^R-R1 Wzór 1b101181 ne^jR ^m ^CH2>n^ hL .R (CH^,m Wzór 2 •^W Wzór 3 Wzór 4 lCH2'm Wzór 5 LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 2655/78 — 90 egz. Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU75RI00000574A HU172521B (hu) | 1975-08-01 | 1975-08-01 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh triamino-androstana i chetvertichnykh solejj |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL101181B1 true PL101181B1 (pl) | 1978-12-30 |
Family
ID=11000983
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976191566A PL101181B1 (pl) | 1975-08-01 | 1976-07-31 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych trojaminoandrostanu |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4071515A (pl) |
JP (2) | JPS5219649A (pl) |
AT (1) | AT355235B (pl) |
AU (1) | AU502631B2 (pl) |
BE (1) | BE844642A (pl) |
CA (1) | CA1084484A (pl) |
CS (1) | CS189020B2 (pl) |
DD (1) | DD126819A5 (pl) |
DE (1) | DE2634337C3 (pl) |
DK (1) | DK138544B (pl) |
FR (1) | FR2319369A1 (pl) |
GB (1) | GB1533454A (pl) |
HU (1) | HU172521B (pl) |
IL (1) | IL50098A (pl) |
IT (2) | IT1070329B (pl) |
NL (1) | NL184898C (pl) |
PL (1) | PL101181B1 (pl) |
RO (1) | RO72564A (pl) |
SE (1) | SE409868B (pl) |
SU (1) | SU967276A3 (pl) |
YU (1) | YU187676A (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU171661B (hu) * | 1975-07-15 | 1978-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novogo 5-al'fa-17-beta-diacetoksi-6-beta-khloro-2-al'fa-3-al'fa-16-al'fa-17-al'fa-diepoksi-androstana |
NL175223C (nl) * | 1979-01-09 | 1984-10-01 | Wavin Bv | Kunststofbuisdeel met in de wand in langsrichting verlopende kanalen, voorzien van een mof. |
JPS5939729U (ja) * | 1982-09-06 | 1984-03-14 | トヨタ自動車株式会社 | デイ−ゼルエンジン用セラミツクス製副室の固定装置 |
HU195972B (en) * | 1985-07-01 | 1988-08-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new diamino-androstane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
IT1277700B1 (it) * | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
CN102558276B (zh) * | 2011-12-23 | 2013-10-30 | 成都科瑞德医药投资有限责任公司 | 一种无定型哌库溴铵及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU165600B (pl) * | 1972-07-27 | 1974-09-28 | ||
GB1454749A (en) * | 1972-11-29 | 1976-11-03 | Akzo Nv | 2beta, 16beta-diamino-androstanes and their preparation |
-
1975
- 1975-08-01 HU HU75RI00000574A patent/HU172521B/hu not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-07-22 AU AU16124/76A patent/AU502631B2/en not_active Expired
- 1976-07-22 IL IL50098A patent/IL50098A/xx unknown
- 1976-07-27 RO RO7687130A patent/RO72564A/ro unknown
- 1976-07-28 US US05/709,323 patent/US4071515A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-28 FR FR7623041A patent/FR2319369A1/fr active Granted
- 1976-07-28 CS CS764955A patent/CS189020B2/cs unknown
- 1976-07-29 YU YU01876/76A patent/YU187676A/xx unknown
- 1976-07-29 DK DK340876AA patent/DK138544B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-07-29 BE BE169341A patent/BE844642A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-29 CA CA258,114A patent/CA1084484A/en not_active Expired
- 1976-07-30 SE SE7608609A patent/SE409868B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-30 IT IT68921/76A patent/IT1070329B/it active
- 1976-07-30 IT IT68922/76A patent/IT1070320B/it active
- 1976-07-30 DE DE2634337A patent/DE2634337C3/de not_active Expired
- 1976-07-30 GB GB31822/76A patent/GB1533454A/en not_active Expired
- 1976-07-30 JP JP51091245A patent/JPS5219649A/ja active Granted
- 1976-07-30 AT AT564076A patent/AT355235B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-30 NL NLAANVRAGE7608539,A patent/NL184898C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-30 DD DD194144A patent/DD126819A5/xx unknown
- 1976-07-30 JP JP51091246A patent/JPS597720B2/ja not_active Expired
- 1976-07-30 SU SU762386220A patent/SU967276A3/ru active
- 1976-07-31 PL PL1976191566A patent/PL101181B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU967276A3 (ru) | 1982-10-15 |
JPS5219650A (en) | 1977-02-15 |
DE2634337C3 (de) | 1978-11-02 |
NL184898B (nl) | 1989-07-03 |
IT1070320B (it) | 1985-03-29 |
IL50098A (en) | 1979-12-30 |
JPS5526158B2 (pl) | 1980-07-11 |
AT355235B (de) | 1980-02-25 |
DK138544C (pl) | 1979-03-05 |
BE844642A (fr) | 1976-11-16 |
DK340876A (pl) | 1977-02-02 |
NL184898C (nl) | 1989-12-01 |
SE7608609L (sv) | 1977-02-02 |
DE2634337B2 (de) | 1978-03-02 |
RO72564A (ro) | 1982-02-26 |
DE2634337A1 (de) | 1977-02-03 |
IT1070329B (it) | 1985-03-29 |
YU187676A (en) | 1982-05-31 |
CA1084484A (en) | 1980-08-26 |
AU502631B2 (en) | 1979-08-02 |
ATA564076A (de) | 1979-07-15 |
FR2319369A1 (fr) | 1977-02-25 |
IL50098A0 (en) | 1976-09-30 |
GB1533454A (en) | 1978-11-22 |
JPS597720B2 (ja) | 1984-02-20 |
SE409868B (sv) | 1979-09-10 |
JPS5219649A (en) | 1977-02-15 |
DK138544B (da) | 1978-09-25 |
DD126819A5 (pl) | 1977-08-17 |
CS189020B2 (en) | 1979-03-30 |
US4071515A (en) | 1978-01-31 |
NL7608539A (nl) | 1977-02-03 |
HU172521B (hu) | 1978-09-28 |
FR2319369B1 (pl) | 1980-04-18 |
AU1612476A (en) | 1978-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO162965B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater. | |
JPS63230687A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
US4013668A (en) | 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds | |
JPH09124603A (ja) | 新規ヒドロキシピリジノン | |
PL101181B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych trojaminoandrostanu | |
DD202023A5 (de) | Verfahren zur herstellung von in 5-stellung substituierten 5,10-dihxdro-11h-dibenzo (b,e) (1,4) diazepin-11-onen | |
CH637653A5 (de) | In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
US5026712A (en) | Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents | |
DE1695929C3 (de) | 1 ^-Dihydro-1 -hydroxy^-imino^-amino-6-methylpyrimidine sowie ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1518973A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen | |
IL34238A (en) | Morpholinyl ethers and process for their preparation | |
DE3204403A1 (de) | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
US4634710A (en) | Tricyclic imidazole derivatives | |
EP0972767A1 (en) | CYCLOALKA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND DRUGS CONTAINING THE SAME | |
CH616934A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
IE41462B1 (en) | Piperidyl-methylenedioxybenzene derivatives | |
CH625789A5 (pl) | ||
CA1105032A (en) | 4-hydroxy-1,2-benzisothiazole and their manufacture | |
DE2722043A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-derivaten | |
US4017490A (en) | Pyrido (3,4-d)pyridazines | |
PL144546B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane | |
US3978081A (en) | 11H,12H-[1]benzopyrano[2,3-b][1]benzopyran-11,12-dione and derivatives | |
JPH0522712B2 (pl) | ||
NO122183B (pl) | ||
AT294071B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen |