PL101181B1

PL101181B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych trojaminoandrostanu

Info

Publication number: PL101181B1
Application number: PL1976191566A
Authority: PL
Priority date: 1975-08-01
Filing date: 1976-07-31
Publication date: 1978-12-30
Also published as: DE2634337C3; IL50098A0; AU1612476A; JPS597720B2; NL184898C; ATA564076A; IT1070320B; NL7608539A; DE2634337B2; FR2319369A1; JPS5219650A; SU967276A3; JPS5219649A; AT355235B; FR2319369B1; BE844642A; CS189020B2; IL50098A; DD126819A5; JPS5526158B2

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych trójaminoandrostanu o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe alkilolcarbo- nylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, R sa takie same i oznaczaja grupe metylenowa lub grupe o ogólnym wzorze > N-R2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, n jest równe 1 lub 2, a m 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w po¬ staci soli addycyjnych tych zwiazków z kwasem oraz ich soli dwuczwartorzedowych o ogólnym wzorze la i ich soli trójczwartorzedowyeh o ogólnym wzo¬ rze Ib, w których Ac, R, n i m maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza atom chlorowca, Rt oznacza .nodiniik alkilowy o 1—5 atomach wegla, lub allilo- wy.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1, la i Ib sa zwiazka¬ mi nowymi. Równiez zwiazki posrednie o ogólnych wzorach 2, 3 i 4 nie sa dotychczas opisane. Wytwa¬ rzanie substancji wyjsciowych opisano w przykla¬ dzie I.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1, la i Ib sa aktywne biologicznie, a równiez i zwiazki posrednie wykazu¬ ja interesujace dzialanie biologiczne. Zwiazki o ogól¬ nym wzorze la i Ib, dzialaja podobnie do kurary, wywierajac nie depolaryzujaca blokade na uklad nerwowo-miesniowy, to jest blokuja przejscia pola¬ czen nerwowych do miesni prazkowanych poprzecz¬ nie. Zwiazki nie uwalniaja histaminy, nie obnizaja cisnienia krwi, nie maja dzialania hormonalnego, a ich dzialanie mozna zniesc za pomoca Neostigminy.

IB U W celu okreslenia sily i czasu dzialania przepro¬ wadzono badania na narkotyzowanych kotach od¬ dychajacych sztucznie. Drazniono elektrycznie nerw Peroneus i rejestrowano wywolany skurcz miesnia Tibialis. Podawaniem dozylnym substancji blokuja¬ cych w róznych dawkach okreslano dawke (ED100) calkowicie przerywajaca skurcz miesnia. Mierzono równiez czas miedzy rozpoczeciem dzialania i pel¬ nym powrotem do normalnej reakcji miesniowej.

Dane zawarte w tablicy odnosza sie do dawki powodujacej calkowite hamowanie. Jako substancje porównawcza uzyto Pancuroniumbromid (Negwer (1971/4821). (Adrances in Steroid Biochemistry and Pharmacology (Brigs), W.R. Buckett: Aspects of the Pharmacology of Aminosteroid, 56—59; Br. J. Phar- mac. Chemother. 32, 671—682 (1968); Arzneimittelfor- schung 19, 1723—1726 (1969) — zwiazek 3 oraz trzy najkorzystniejsze zwiazki znane z opisu patentowe¬ go nr 89360 — zwiazki 4, 5 i 6.

Tablica 31 Nr 1 1 Zwiazek 2 trójbromek 20,60,160- -trój-(4-dwumetylopi- perazyno)-3a,170-dwu- acetoksy-5a-hydroksy- androstanu ED100 iM-g/kg 3 6,8 Czas dzialania (min.) 4 180 |3 1 1 2 3 4 6 1 2 trójbromek 2(3,6(3,1G£- -trój-(4-própylo-4-me- tylopiperazyho)-3a, 17@-dwuacetoksy-5a- -hydroksyandrostanu dwumetylobromek 2p, 16pTbis-piperydyno-3a, 17p^dwuacetoksy-5a- -androstanu (paneuro- niumbromid) dwubromek 2(3,16|3,bis- -(4-dwumetylopipera- zyno)-3a,17i|3-dwuace- toksy-5a-androstanu dwuchlorek 2(3,160- -bis-(4-metylo-4-allilQ- piperazyno)-3a,17P- -dwuacetoksy-5a- -androstanu dwubromek 20,160- -bis-(4-metylo-4-pro- pyLopiperazyno)-3 17(3Hdwuacetoksy-5a- -androstamu | 1 3 7,1 18,0 7,2 ,6 4,0 1 1 4 220 23 40 55 48 | Z danych tablicy wynika, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczniejsze niz Pancuroniumbromid w dawce okolo 2,5-krotnie mniejszej a czas ich dzialania jest 9—10-krotnie dluzszy. W porównaniu ze zwiazkami 4, 5 i 6, czas ich dzialania jest 3^-5-krotnie dluzszy. Moga byc wiec szczególnie korzystnie stosowane przy zabie¬ gach chirurgicznych, poniewaz pojedyncza dawka daje wystarczajacy sen miesniowy dla calego czasu operacji.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych trójaminoandrostanu o ogólnym wzorze 1 oraz wytwarzania soli addycyjnych tych zwiazków z kwasem oraz ich soli dwuczwartorzedowych o ogólnym wzorze la, i ich soli trójczwartorzedo¬ wych o ogólnym wzorze Ib, polega na tym, ze pod¬ daje sie reakcji pochodna epoksyandrostanu, ko¬ rzystnie 2a,3a,16a,17a^dwuepoksy^5a-hydroksy-6p- -chloro-17P-bromoandrostan, lub 2a,3a,16a,17a-dwu- epoksy-5a,i7P-dwuacetoksy-6p-chloroandroistan, lub 2a,3a,5a,6a,16a,17a^rójepokBy-17p- zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R, nim maja wyzej podane znaczenia i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym 4, nim maja wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie redukcji, uzyskany w ten sposób zwiazek o ogólnym wzorze 3, w kto-, rym R, n i m maja wyzej podane znaczenie, ponow¬ nie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, który jako podstawniki R zawiera iden¬ tyczna grupe co i zwiazek o ogólnym wzorze 5 za¬ stosowany w pierwszej reakcji a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, ni m maja wy^ zej podane znaczenia acyluje sie zawierajacym 1—5 1181 4 atomów wegla alifatycznym kwasem karboksylo- wym lub jego zdolna do reakcji pochodna i otrzy¬ many produkt o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie na jego sole addycyjne z kwasem lub sole czwartorzedowe o ogólnym wzorze la lub Ib.

W wykonaniu sposobu wedlug wynalazku prowa¬ dzi sie reakcje pochodnej dwu- lub trójepoksyand- rostanu, korzystnie 2a,3a,16a,17a-dwuepoksy-5a-hy- lb droksy-6p-chloro-17P-bromoandrostan lub 2a,3a,16a, 17a-dwuepoksy-5a,170Hdwuacetoksy-6|3-chloroandro- stan lub 2a,3a,5a,6a,16a,17a-trójepoksy-17ip-bromo- androstan z heterocykliczna zasada aminowa o ogól¬ nym wzorze 5. Zwiazki o ogólnym wzorze 5 stano- !5 wia zawierajace jeden lub dwa atomy azotu cyklicz¬ ne aminy o 5—6 czlonach w pierscieniu. W sposo¬ bie wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie N-alki- lopiperazyne, N-alkilopirymidyne, lub N-alkiloimi- dazolidyne o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej; piperydyne, pirolidyne, siedmiometylenoimine itd.

Poniewaz w trakcie reakcji uwalnia sie kwas (sol¬ ny, bromowodorowy lub octowy), amine o ogólnym wzorze 5 stosuje sie w nadmiarze przez co stanowi ona równoczesnie akceptor kwasu.

Reakcje prowadzi sie w przedziale od. temperatu¬ ry pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej, w obecnosci wody lub obojet¬ nego, organicznego rozpuszczalnika, np. acetonitrylu 80 lub ewentualnie bez rozpuszczalnika. Po zakoncze¬ niu reakcji mieszanine reakcyjna odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w rozpuszczalniku organicz¬ nym, korzystnie w eterze lub chlorowanym weglo¬ wodorze i myje woda lub nasyconym roztworem soli kuchennej i woda do odczynu obojetnego (pH=7— 8). Warstwy rozdziela sie a produkt o ogólnym wzo¬ rze 4 uzyskuje sie przez odparowanie warstwy orga¬ nicznej.

Jesli produkt wytwarza sie z dwuepoksy- 40 -dwuacetoksy-6p-chloroandrostanu, to pozostalosc po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej gotuje sie w alkoholowym roztworze wodorotlenku metalu alka¬ licznego.

Skutkiem tego przeksztalcenie grup 5a-acetoksy i 60-clilo/ro- na pierscien epoksydowy staje sie calko¬ wite. Nastepnie roztwór alkoholowy odparowuje sie, a otrzymany produkt o ogólnym wzorze 4 wy¬ dziela sie z pozostalosci sposobem opisanym wyzej. so Otrzymany opisanym sposobem zwiazek o pol¬ nym wzorze 4 poddaje sie redukcji. Jako srodek re¬ dukujacy mozna stosowac borowodorki metali alka¬ licznych, korzystnie borowodorek sodu lub wodorki alkoksymetaliczne, korzystnie wodorek sodowo- 5g -dwu-(2-metoksyetoksy)-litowoglinowy, lub trójme- toksyborowodorek.

Redukcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika. Jako rozpuszczalnika mozna uzyc nizszych alkoholi, chlorowanych weglowodorów lub czterowo- •0 dorofuranu, korzystnie mieszaniny dwóch rozpusz¬ czalników Srodek redukujacy wprowadza sie do mieszaniny reakcyjnej badz w naturalnej postaci, badz w postaci zawiesiny wodnej. Redukcje prowa¬ dzi sie w temperaturze ponizej 40°C. Produkt reduk- 65 cjd, kitóry stanowi zwiazek o ogólnym wzorze 3 wy-101181 dziela ma przez odparowane i ewentualnie oczysz¬ cza przez ekstrakcje na cieplo woda i nastepnie eks¬ trakcje na cieplo w eterze. Surowy produkt o ogól¬ nym wzorze 3 mozna ewentualnie przez oczyszcze¬ niem gotowad z alkoholowym roztworem wodoro- & tlenku metalu alkalicznego.

Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie ponownie reakcji z amina o ogólnym wzorze 5.

W tej reakcji tworzy sie w jednym etapie z pochod¬ nej monoaminoandrostanu o ogólnym wzorze 3 od- 10 powiednia pochodna trójaminoandroistanu. Stosowa¬ ny do reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 5 musi jako podstawniki R miec identyczne grupy, jak zwiazek o ogólnym wzorze 5 uzyty do wytworzenia mono¬ aminoandrostanu. 1B Amine o ogólnym wzorze 5 stosuje sie w duzym nadmiarze. Na 1 mol zwiazku o ogólnym wzorze 3 stosuje sie 40—80 moli tej aminy. Reakcje prowa¬ dzi sie korzystnie w obecnosci wody, w temperatu¬ rze 70—160°C, korzystnie 130—150°C pod cisnieniem 20 kilku atmosfer, korzystnie w rurze do zatapiania, pod cisnieniem wlasnym, odpowiadajacym tempera¬ turze ukladu. Powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 2 mozna wydzielic z mieszaniny reakcyjnej, np. przez odparowanie. Oczyszcza sie go przez ekstrak- « cje na cieplo eterem i acetonitrylem.

Zwiazek o ogólnym wzorze 2, otrzymany opisanym sposobem, acyluje sie do zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 1. Z trzech grup* hydroksylowych zwiazku o ogólnym wzorze 2 acyluje sie jedynie dwie. Trze- W cia nie podlega reakcji skutkiem przeszkody ste- rycznej. Grupa 5a-hydroksy zostaje utrzymana. Jako srodek acylujacy stosuje sie kwas karboksylowy o 1^5 atomach wegla, ewentualnie jego reaktywna pochodna, np. ha^ogenek lub korzystnie bezwodnik M kwasowy, np. kwasu octowego lub propionowego.

Acylowanie prowadzi sie korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa, np. w obecnosci chlorku trójwartos¬ ciowego zelaza, chlorku antymonu, chlorku cynku lub korzystnie chlorku cyny; Zamiast kwasu Lewisa 40 mozna, stosowac równiez trzeciorzedowa amine lub octan sodu, albo pracowac bez katalizatora.

Po zakonczeniu reakcji acylowania uzyty w nad¬ miarze srodek acylujacy rozklada sie np. woda. Na¬ stepnie ustawia sie wartosc pH mieszaniny na 8—10 45 i wydzielony produkt o ogólnym wzorze 1 oddziela sie przez odsaczenie lub ekstrakcje i ewentualnie oczyszcza. Zwiazki o ogóllinym wzorze 1 ewentualnie mozna przeksztalcac znanym sposobem w ich nie¬ toksyczne, dopuszczalne fizjologicznie sole oddycyj- $o ne z kwasem. Z soli addycyjnych z kwasami nie¬ organicznymi najbardziej korzystne sa sole addycyj¬ ne z kwasami chlorowcowodorowymi, zas z soli acU dycyjnych z kwasami organicznymi — przede wszy¬ stkim octany i glikoniany, ze wzgledu na ich dogod- «*> ne wlasciwosci.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie przeksztalcac w ich sole dwuczwartorzedowe o ogól¬ nym wzorze la, lub trójczwartorzedowe o ogólnym wzorze Ib. Jako srodki do tego przeksztalcania .slu-* M' za halogenki o 1—5-. atomach wegla, np. halogenek metylu, etylu, propylu lub izobutylu, korzystnie od¬ powiednie zwiazki bromu lub bromek allilu.

Ze zwiazków trójaminowych o ogólnym wzorze 1, które:w kazdym pierscieniu;heterocyklicznym za- 6* wieraja jedynie jeden atom azotu powstaja skut¬ kiem przeszkody sterycznej tylko sole dwuczwarto¬ rzedowe. Ma to miejsce równiez wtedy, gdy srodek czwartorzedujacy stosuje sie w 20—25-krotnym nad¬ miarze molowym.

Z trójamin zawierajacych po 2 atomy azotu w kazdym z pierscieni heterocyklicznych mozna wy¬ twarzac sole trójczwartorzedowe, poniewaz w kaz¬ dym z pierscieni heterocyklicznych znajduje sie atom azotu bardziej oddalony od podstawowej cza¬ steczki steroidu i tym samym mniej przeszkadzaja¬ cy sterycznie.

Stosunek molowy miedzy zwiazkiem o ogólnym wzorze 1 i srodkiem czwartorzedujacym zalezy od dlugosci lancucha alkfowego. W celu utworzenia soli trójczwartorzedowych bromek metylu stosuje sie w proporcji 1:6, a bromek propylu juz w pro¬ porcji 1:60.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich sole addycyjne z kwasem oraz ich dwu i trójczwartorzedowe sole o ogólnym wzorze la ewentualnie lc mozna prze¬ twarzac z uzywanymi w farmacji nosnikami i/lub substancjami pomocniczymi, na preparaty, w pierw¬ szym rzedzie do stosowania pozajelitowego.

Jako nosniki mozna stosowac nietoksyczne, obo¬ jetne substancje, np. wode, korzystnie podwójnie destylowana lub sterylny roztwór soli fizjologicznej.

Jako srodki pomocnicze preparaty moga zawierac np. srodki konserwujace lub stabilizujace i sub¬ stancje buforowe.

Przyklad I. Wytwarzanie 2a,3a,5a,6a-dwu- epoksy-17-keto-l6p-piperydynoandrostanu a) 13,5 g (0,032 mola) 2a,3a,i6a,17a-dwuepbksy- -5a-hydroksy-6p-chloro-17j3-bromoandróstanu roz¬ puszcza sie w 100 ml acetonitrylu i do roztworu do¬ daje 11 ml (0,111 mola) piperydyny. Mieszanine reakcyjna gotuje sie przez godzine pod chlodnica zwrotna i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorofor¬ mie, roztwór myje do obojetnego odczynu (pH= —7—7,5) nasyconym roztworem soli kuchennej a na¬ stepnie woda i rozdziela warstwy. Warstwe orga¬ niczna suszy, sie nad siarczanem sodu, saczy i od¬ parowuje przesacz do suchej pozostalosci. Krysta¬ liczna pozostalosc ekstrahuje sie w celu oczyszcze¬ nia, na cieplo eterem, nastepnie saczy i suszy. Otrzy¬ muje sie 10,3 g <82,6%) 2a,3a^a,6a-dwuepoksy-17- -keto-16^piperydynoandrostanu, o temperaturze topnienia 187—190°C.

Md s +31,7° (c=li chloroform).

Analiza dfla C^H^NO,: Obliczono: C 74,80% H9,ll% N3,64% Znaleziono: C 74,59% H8,97% v N 3,47% b) 6,0 g (0,0157 mola) 2a,3a,5a,fo,16a,17«-tr6jepo- ksy-17p-bromoandrostanu rozpuszcza sie w 45 ml acetonitrylu i do roztworu dodaje sie 6,4 ml (0,0647 mola) piperydyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez godzine pod chlodnica zwrotna 1 nastepnie od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i eterowy roztwór myje sie najpierw nasyconym roztworem soli kuchennej a nastepnie woda. Oddzielona warstwe eterowa su¬ szy sie nad siarczanem sodu, nastepnie saczy i od¬ parowuje do s/uchej pozostalosci. Pozostalosc rozra-101181 8 bia sie eterem ochlodzonym do temperatury 0°C a wydzielony produkt odsacza i suszy. Dane fizycz¬ ne produktu sa calkowicie zgodne z danymi produk¬ tu uzyskanego wedlug przykladu la. c) 26,2 g (0,06 mola) 2a,3a,16a,17a-dwuepoksy- 5 -5a-17p-dwuacetoksy-6{3-chloroandrostanu rozpusz¬ cza sie w mieszaninie 221 ml (2,6 mola) pdperydyny i 35 ml wody. Mieszanine reakcyjna przetrzymuje sie przez dwie godziny w temperaturze 94—96°C a nastepnie odparowuje w temperaturze . ponizej io 50°C i przy zmniejszonymi cisnieniu. Pozoslbalosc roz¬ puszcza sie w roztworze 2 g wodorotlenku sodu w 200 ml metanolu i gotuje przez 20 minut pod chlod¬ nica zwrotna, nastepnie odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 200 ml 15 eteru i roztwór myje do odczynu obojetnego (pH= =7—8) nasyconym roztworem soli kuchennej. War¬ stwy rozdziela sie i warstwe eterowa przerabia sie wedlug przykladu Ib. Wlasnosci fizyczne produktu sa identyczne z uzyskanymi w przykladzie la. 20 Wytwarzanie substancji wyjsciowej dla przykladu la, 2a,3a,16a,17a-dwuepoksy-5«-hydroksy-6ip-chloro- -17i(3-bromoandrostanu. 50 g (0,164 mola) 5a,6|3-dwuhydroksy-17-ketoand- rostenu-2 rozpuszcza sie w mieszaninie 550 ml eta- 25 nolu i 93 ml trójmetyloaminy i do roztworu dodaje 163 ml 98% wodzianu hydrazyny (3,28 mola). Mie¬ szanine reakcyjna gotuje sie przez dwie godziny pod chlodnica zwrotna a nastepnie oddestylowuje sie etanol. Pozostalosc rozrabia sie z 300 ml eteru ochlo- 30 dzonego do temperatury 0°C, a wydzielony produkt saczy i myje najpierw eterem, a nastepnie woda wolna od trójmetyloaminy. Produkt suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosfo¬ ru i ewentualnie przekrystalizowuje z metanolu. 35 Otrzymuje sie 50 g (95%) 5a,G0-dwuhydroksyandro- steno-2-hydrazonu-17 o temperaturze topnienia 230—232°C. la] g - +44,1° (c=l, chloroform). 40 Analiza dla C19H3oN202: Obliczono: C72,0% H9,43% N 8,80% Znaleziono: C 71,8% H9,18% N9,00% 290 g (0,91 mola) 5 -hydrazonu-17 rozpuszcza sie w 4350 ml bezwodnej 45 pirydyny. Roztwór chlodzi sie do —10°C i nastepnie w temperaturze 0—10°C dodaje roztwór 186 g (1,23 mola) imidu kwasu N-bromobursztynowego w 1950 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie dó uslyszenia powstawania azotu i nastepnie wylewa 50 ja do 32 1 10% kwasu solnego z lodem* Wydzielona substancje saczy sie, myje woda do ocbczynu obojet¬ nego, i suszy, maksymalnie w temperaturze 40°C.

Otrzymany produkt miesza sie z 40-krotna iloscia eteru, nierozpuszczalny w eterze produkt uboczny w odsacza sie, a przesacz odparowuje. Oleista pozosta¬ losc oczyszcza sie przez przemieszanie z 250 ml hek¬ sanem, krystalizujaca substancje odsacza sie i su¬ szy. Otrzymuje sie 130 g (38%) 5a,6p-dwuhydroksy- -17-toromx>and)roisltadieniu-2,16 o temperaturze top- M nienia 170—175°C.

Mg = +25,1° (c=l, chloroform).

Anaiiza dla Ci9H27Br02: Obliczono^ C 62,20% H 7,35% Br 21,8% Znaleziono: C62>0% H7,12% Br 21,6% W 95 g (0,253 mola) 5a,6fWwuhydroksy-17-bromo- androstadienu-2,16 rozpuszcza sie w 950 ml bezwod¬ nej pirydyny i do roztworu w temperaturze poko¬ jowej, mieszajac dodaje 21 ml (0,276 mola) chlorku kwasu metanosulfonowego. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 16 godzin i nastepnie intensywnie mieszajac wylewa do 9 1 wody z lodem. Wydzielony, trudny do oddzielenia osad ekstrahuje sie 1500 ml chlorku metylenu. Ekstrakt myje sie 10% wodnym kwasem solnym bez pirydyny, a nastepnie woda do odczynu obojetnego.

Wymyty ekstrakt suszy sie nad siarczanem so¬ du i odparowuje do suchej pozostalosci. Pozosta¬ losc stanowiaca mieszainine 5aHhydiro,ksy-6P-chloro- -17-bromoandrostadienu-2,16 i 5a,6a-epoksy-17-bro- moandrostadienu-2,16 rozpuszcza sie w eterze dwu- etylowym. Wartosc pH roztworu ustawia na 2—3 za pomoca roztworu kwasu solnego w eterze a otrzymany 5 rostadien-2,16 oczyszcza sie przez wymieszanie z 10-krotna iloscia eteru naftowego w temperatur rze pokojowej. Otrzymuje sie 79,0 g (79,0%) 5 -hydroksy-6|3-chloro-17-bromoandrostadienu-2,16 o temperaturze topnienia 125—126°C. [8° (c=1 chloroform) Analiza dla C19H26BrC10: Obliczono: C 59,10% H 6,73% Br 20,62% Cl 9,17% Otrzymano: C53,9% H 6,51% Br 20,37% Cl 8,7% 42 g (0,109 mola) 5 moandrostadienu-2,16 rozpuszcza sie w 360 ml chlo¬ roformu i do roztworu dodaje 915 ml 5% roztworu kwasu nadbenzoesowego w chloroformie (0,332 mo¬ la). Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 16 go¬ dzin do temperatury pokojowej i nastepnie myje w temperaturze 0—5°C najpierw 10% roztworem wodorotlenku sodu w wodzie, a nastepnie woda do odczynu obojetnego i(pH=7). Warstwy rozdziela sie, warstwe organiczna suszy nad siarczanem sodu, nastepnie saczy i przesacz odparowuje do suchej pozostalosci, która przekrystalizowuje sie z aceto- nitrylu. Otrzymuje sie 43 g (94%) 2a,3a,16a,17a- -dwuepoksy-5ia-hydroksy-6P-chloro-17-bromoand- rostanu o temperaturze topnienia 150—152°C. [a] g = +19,5° (c=l, chloroform) Analiza dla C^^BrClO,: Obliczono: C 54,60% H 6,22% Br 19,10% Cl 8,50% Znaleziono: C 54,41% H 6,00% Br 18,79% Cl 8,30% Wytwarzanie substancji wyjsciowej dla przyk¬ ladu Ib 2a,3a,5a,6a,16«,17a-tr6jepoksy-170-bromo- androstanu.

Mieszanine zwiazków 5 *bromoandrostadienu-2,16 i 5a,6a-epoksy-17-bromo- androstadienu-2,16, otrzymana przy wytwarzaniu substancji wyjsciowej w przykladzie la rozpusz¬ cza sie w etanolu w 16-krotnej ilosci w stosunku do substancji wyjsciowej — 5a,60-dwuhydroksy- -17-bromoandrostadienu-2,16 i do roztworu dodaje piata czesc ilosci substancji wyjsciowej wodoro¬ tlenku sodu w postaci 12% roztworu Wodnego.

Mieszanine reakcyjna gotuje sie przez 10 minut pod chlodnica zwrotna, nastepnie chlodzi do tem¬ peratury pokojowej i ustawia wartosc pH na 7 za pomoca kwasu octowego. Nastepnie oddestylo¬ wuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozrabia101181 :z woda, saczy wydzielona substancje, myje woda do odczynu neutralnego i suszy nad pieciotlenkiem fosforu pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt przekrystalizowuje sie z acetonitrylu. Otrzymuje sie z 89% wydajnoscia 5a,6a-epoksy-17-bromoand- rostadien-2,16 o temperaturze topnienia 146—147°C. ta] d = —18,3° (c=l, chloroform) Analiza dla C^I^BrO: Obliczono: C 65,40% H 7,16% Br 22,80% Znaleziono: C 65,20% H 6,98% Br 22,57% 19,5 g (0,056 mola) 5a,6a-epoksy-17-bromoandro- stadienu-2,16 rozpuszcza sie w 125 ml chlorofor¬ mu i do roztworu dodaje 460 ml 5% chloroformo¬ wego roztworu kwasu nadbenzoesowego (0,168 mo¬ la). Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 16 go¬ dzin do temperatury pokojowej, nastepnie chlo¬ dzi do temperatury 0—5°C i najpierw myje 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a nastep¬ nie woda do odczynu obojetnego. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje do suchej pozostalosci, która rozrabia sie z 10-krotna iloscia eteru, a wydzielo¬ ny produkt krystaliczny ewentualnie przekrysta¬ lizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 20 g (94%) 2a,3a,5a,6a,16a,17«-trójepoksy-17||3-bromoandrosta- nu o temperaturze topnienia 206—209°C.

[ Analiza dla C^H^BrOs: Obliczono: C 59,80% H 6,60% Br 20,94% Znaleziono: C 59,68% H 6,91% Br 20,7% Wytwarzanie substancji wyjsciowej dla przy¬ kladu Ic: 2a,3a,16a,17a-dwuepoksy-5ct,17p-dwuace- toksy-6j3-chloroandrostanu. 50 g (0,16 mola) 5 rostenu-2 rozpuszcza sie w 500 ml bezwodnej pi¬ rydyny i do roztworu dodaje sie 30 g (0,26 mola) chlorku kwasu metanosulfonowego. Mieszanine reakcyjna odstawia sie do temperatury pokojowej na 16 godzin, a nastepnie wylewa do 5 1 wody z lodem. Wydzielony surowy produkt saczy sie, myje 10% wodnym kwasem solnym bez pirydyny, nastepnie woda do odczynu obojetnego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu. Produkt rozpuszcza sie w 20-krotnej ilosci acetonu i klaruje 100 g zelu krzemionkowego.

Mieszanine odsacza sie i przesacz zateza do kon¬ systencji zblizonej do syropu. Wydzielajacy sie przy tym produkt saczy sie i suszy. Otrzymuje sie 47 g (88%) 5a-hydroksy-6ct-chloro-17-ketoand- rostenu-2, o temperaturze topnienia 178—180°C.

Mv = +5M° (c=l, chloroform) Analiza dla C19H27C102: Obliczono: C70,6% H8,6% Cl 11,0% Znaleziono: C70,4% H8,63% Cl 10,8% g (0,09 mala) 5tó-hydroksy-6ip-chloro-17-keto- androstenu-2 rozpuszcza sie w 60 ml swiezo de¬ stylowanego octanu izopropenylu i do roztworu dodaje 1,5 g kwasu p-toluenosulfonowego. Miesza¬ nine reakcyjna umieszcza sie w kolumnie o dlu¬ gosci 80 cm, wypelnionej pierscieniami Kaschiga i przy równomiernym ogrzewaniu w^ ciagu okolo 90 minut zagrzewa mieszanine reakcyjna do tem¬ peratury wazenia, oddestylowujac w sposób ciagly aceton powstajacy w toku reakcji. Po uplywie okolo 8 godzin destylacji mieszanine chlodzi sie do temperatury ppkojowej i wylewa do 3500 ml wody z lodem. Wydzielajacy sie oleisty produkt ekstrahuje sie dwoma porcjami po 300 ml eteru.

Polaczone ekstrakty eterowe chlodzi sie do tem¬ peratury 0—5°C i myje przy wewnetrznym chlo¬ dzeniu lodem za pomoca 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu do odczynu obojetnego (pH= =7). Warstwe eterowa oddziela sie, suszy nad siarczanem sodu, saczy i z przesaczu oddestylowu- je eter i nieprzereagowany octan izopropenylu.

Oleista pozostalosc chromatografuje sie w kolum¬ nie wypelnionej zelem krzemionkowym w ilosci 180 g, o ziarnistosci 0,003—0,2 mm i eluuje hek¬ sanem zawierajacym 5% eteru. Frakcje eluatu identyfikuje sie za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej (adsorbent — zel krzemionkowy, roz¬ twór rozwijajacy mieszanina benzen-aceton w sto- sunku 8:2). Zawierajace produkt frakcje eluatu laczy sie i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizo¬ wuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 25 g (74%) 5a,170-dwuacataksy-6|3-cMoroandros£adienu-2,16, o temperaturze topnienia 127—129°C. [«] d = —14,8° (c=l, chloroform).

Analiza dla C23H81C104: Obliczono: C 67,8% H7,6% Cl 3,7% Znaleziono: C 67,7% H7,3% Cl 8,5% J0 20,5 g (0,54 mola) 5a,17P-dwuacetoksy-60-chloro- androstadienu-2,16 rozpuszcza sie w 100 ml ben¬ zenu i do roztworu dodaje sie 400 ml 7% etero¬ wego roztworu kwasu nadbenzoesowego (0,20 mo¬ la). Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 24 go¬ dziny do temperatury pokojowej, nastepnie chlo¬ dzi do temperatury 0—5°C i ochlodzonym uprzed¬ nio do temperatury 0—5°C wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a nastepnie woda myje do od¬ czynu obojetnego. Warstwy rozdziela sie i war¬ stwe organiczna suszy nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostaje osad, który rozrabia sie z 100 ml eteru, saczy i nastepnie suszy. Otrzymuje sie 16,3 g (70%) 2a,3a,16a,17a- ^wuepoksy-5a,17p-diwxiacetoiksy-6ip^chloroasndro- stanu o temperaturze topnienia 164—168°C.

Md =—l>l° *c=1' chloroform).

Analiza dla C2jH8C106: Obliczono: C62,9% H7,0% Cl 8,0% Znaleziono: C 62,68% H7,ll% Cl 7,9% 60 Przyklad II. Wytwarzanie 2a,3a,5a,6a-dwu- epoksy-17-keto-16|3-N-metyIopiperazynoandrosta¬ nu.

Zwiazek wytwarza sie z 2a^a,16a,17a-dwuepok- sy-5a-hydroksy-6P-chloro-17-bromoandrostanu i N- -metylopiperazyny sposobem opisanym w przykla¬ dzie la, uzyskujac 81% wydajnosci, lub z 2a,3a,5a, 6a,16a,17a-trójepoksy-17-bromoandrostanu i N-me- tylopiperazyny sposobem wedlug przykladu Ib z 76% wydajnoscia, albo z 2a,3a,16a,17a-dwuepok- sy-5a,17ip-dwuacetoksy-6#-chloroandrostanu i N- -metylopiperazyny sposobem wedlug przykladu Ic — z 75% wydajnoscia. Produkt ma temperatu¬ re topnienia 149—151°C, ** M d5 — +32,8° (c=*l> chloroform). 60101181 H 9,00% N 7,00% H 8,92% N 6,79% 11 Analiza dla C24H36N203: Obliczono: C 72,00% Znaleziono: C 71,78% Przyklad III. Wytwarzanie 2a,3a,5a,6a-dwu- epoksy-17|3-hydroksy-16|3-piperydynoandrostanu. 8 g (0,0208 mola) 2a,3a,5a,6a-dwuepoksy-17-keto- -16p-piperydynoandrostanu rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 36 ml czterowodorofuranu i 15 ml meta¬ nolu i w temperaturze 15—20°C dodaje 5 g (0,132 mola) borowodorku sodu zawieszonego w 9 ml wo¬ dy. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 8 go¬ dzin i nastepnie odparowuje w temperaturze 40°C do suchej pozostalosci, która rozrabia sie z woda a wydzielajacy sie surowy produkt saczy i oczysz¬ cza przez ekstrakcje na cieplo eterem, nastepnie saczy i suszy. Otrzymuje sie 6,4 g (79,5%) 2 6a-dwuepoksy-17,p-hydroksy-16|3-piperydynoandro- stanu o temperaturze topnienia 184—185°C.

[ Analiza dla C24H37N03: Obliczono: C 74,40% H 9,55% N 3,62% Znaleziono: C 74,18% H 9,50% N 3,47% Przyklad IV. Wytwarzanie 2 epoksy-17|3-hydroksy-16|3-N-metyiopiperazynoand- rostanu.

Zwiazek wytwarza sie z 11,4 g (0,285 mola) 2a,3a, 5a,6a-dwuepoksy-17-keto-16|3-N-metylopiperazyno- androstanu przez redukcje borowodorkiem sodu sposobem wedlug przykladu III. Surowy produkt w celu oczyszczenia rozpuszcza sie w metanolu i roztwór gotuje sie przez pól godziny pod chlod¬ nica zwrotna z 0,5 g wodorotlenku sodu. Nastep¬ nie rozpuszczalnik oddestylowuje sie, pozostalosc myje sie, najpierw nasyconym roztworem soli ku¬ chennej a nastepnie woda, saczy i suszy nad pie¬ ciotlenkiem fosforu. Otrzymuje sie 10,2 g (88%) 2 3a,5a,6a-dwuepoksy-17(3-hydroksy-16(3-N-metylo- piperazynoandrostanu o temperaturze topnienia 177—179°C. [«x]^5 =^7,5° (c=l, chloroform) Analiza dla C24H38N203: Obliczono: C 71,70% H 9,46% N 6,98% Znaleziono: C 71,70% H9,23% N6,71% Przyklad V. Wytwarzanie 2|3,6p,16|3-trójpipe- rydyno-3a,5a,17i(3-trójhydroksyandrostanu. 6 g (0,0155 mola) 2 droksy-16(3-piperydynoandrostanu rozpuszcza sie w mieszaninie 60 ml (0,606 mola) piperydyny i 10 ml wody. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w rurze do zatapiania przy zewnetrznej temperaturze 140°C przez 72 godziny. Po zakonczeniu reakcji miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie do suchej pozo¬ stalosci, która rozrabia sie z eterem. Wydzielony produkt krystaliczny saczy sie i gotuje w acetoni- trylu pod chlodinica zwrotna. Oczyszczony produkt saczy sie i suszy. Otrzymuje sie 6,7 g (78,5%) 2(3,6|3,16(3-trójpiperydyno-3a,5a,17iP-ti'ójhydroksy- androstanu o temperaturze topnienia 226—228°C. [a] g = +19,3° (c=l, chloroform). 12 Przyklad VI. Wytwarzanie 2|3,6(3,16(3-trói-(N- -metylopiperazyno)-3a,5a,17p-trójhydroksyandro- stanu.

Zwiazek otrzymuje sie z 2a,3a5a,6a-dwuepoksy- -17(3-hydroksy-16(3-N-metylopiperazynoandrostanu sposobem opisanym w przykladzie V. Wydajnosc wynosi 6 g (80,0%) Temperatura topnienia 207— 210°C. [a] g =10,6 (c=l, chloroform).

Analiza dla C34H61N603: Obliczono: C 68,00% Znaleziono: C 67,71% Analiza dla C34H55N3Og: Obliczono: C 73,70% Znaleziono: C 73,58% H 9,95% N 7,60% H 9,75% N 7,42% H 10,12% N 13,94% H 9,92% N 13,68% Przyklad VII. Wytwarzanie 2|3,6|3,16|3-trój- -(N-metylopiperazyno)-3a,17|3-dwuacetoksy-5a-hy- droksyandrostanu. 2 g (0,0029 mola) 2|3,6|3,16|3-trój-(N-metylopipera- zyno)-3a,5a,17(3-trójhydroksyandrostanu rozpuszcza sie w mieszaninie 9 ml bezwodnika kwasu octo- wego i 0,6 ml lodowatego kwasu octowego i do roztworu dodaje sie 0,3 g chlorku cynku. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze po¬ kojowej przez 12 godzin, nastepnie dodaje 30 ml wody i gotuje przez dalsze 2 godziny. Wodny roz- twór chlodzi sie do temperatury 0—5°C i w tej tem¬ peraturze ustawia jej wartosc pH na 8—10 za po¬ moca 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu.

Wydzielajacy sie klebiasty osad natychmiast ek¬ strahuje sie eterem. Ekstrakt eterowy myje sie do odczynu obojetnego najpierw wodnym roztwo¬ rem soli kuchennej a nastepnie woda.

Warstwy rozdziela sie i warstwe organiczna su¬ szy sie nad siarczanem sodu, a po odsaczeniu od¬ parowuje do suchej pozostalosci. Pozostalosc roz- puszcza sie w eterze, roztwór klaruje sie 3 g zelu krzemionkowego, saczy i odparowuje do suchej pozostalosci, która mozna oczyscic przez ekstrak¬ cje na cieplo n-heksanem. Otrzymuje sie 1,7 g (74,5%) 2P,6(3,16P-trój-(N-metylopiperazyno)-3a,17P- 40 -dwuacetoksy-5a-hydroksyandrostanu o tempera¬ turze topnienia 150—155°C. [a] g = —3,3° (c= l, chloroform).

Analiza dla C38H66N6Os: 45 Obliczono: C 66,40% H 9,62% N 12,22% Znaleziono: C 66,25% H 9,31% N 12,05% Przyklad VIII. Wytwarzanie 2|3,6|3,16|3-trój- piperydyno-3 rostanu. 50 Zwiazek otrzymuje sie z 2|3,6|3,16|3-trójpiperydy- no-3a,5a,17|3-trójhydroksyandrostanu w soosób opi¬ sany w przykladzie VII. Wydajnosc 77,0%, tempe¬ ratura topnienia 104—106°C (w warunkach rozkla¬ du). 55 M d =—7>3° (c=l, chloroform).

Analiza dla C38H59N305: Obliczono: C 71,60% H 9,27% N 6,60% Znaleziono: C 71,50% H9,00% N 6,38% eo Przyklad IX. Wytwarzanie trójbrómku 2|3,6P, 16j3-trój-(4-dwumetylopiperazyno)-3a,17(3-dwuace- toksy-5a-hydroksyandrostanu. 0,5 g (0,73 mmola) 2p,6|3,16(3-trój-(N-metylopipera- zyno)-3a,17(3-dwuacetoksy-5a-hydroksyandrpstanu 68 rozpuszcza sie w 50 ml acetonu, i do roztworu13 dodaje 5 ml (4,2 mmola) 8% acetonowego roztwo¬ ru bromku metylu. Mieszanine reakcyjna odsta¬ wia sie do temperatury pokojowej na 16 godzin, nastepnie odsacza sie, myje eterem i nastepnie go¬ tuje w acetonie pod chlodnica zwrotna. Kryszta¬ ly saczy sie i suszy.

Otrzymuje sie 0,67 g (95,5%) trójbromku 20,60, 160-trój-(4-dwumetylopiperazyno)-3a,170-dwuace- toksy-5a-hydroksyandrostanu o temperaturze top¬ nienia 247—250°C. [«] g =0° chloroform).

Analiza dla C41H75Br8N605: Obliczono: C 50,70% H 7,71% Br 24,72% N 8,66% Znaleziono: C 50,62% H 7,58% Br 24,41% N 8,76% Przyklad X. Wytwarzanie trójbromku 20,60, 160-trój-(4-propylo-4-metylopiperazyno)-3a,170- -dwuacetoksy-5 0,5 g (0,73 mmola) 20,60,160-trój-(N-metylopipe- razyno)-3a,170-dwuacetoksy-5a-hydroksyandrosta- nu rozpuszcza sie w 10 ml acetonitrylu i do roz¬ tworu dodaje 4 ml (0,0442 mola) bromku propylu.

Mieszanine reakcyjna gotuje sie przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna, nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej i rozciencza eterem do pie¬ ciokrotnej objetosci. Wydzielona sól czwartorzedo¬ wa saczy sie, myje eterem i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 0,65 g (84,5%) trójbromku 20,60,160-trój-(4-propylo-4-metylopipe- razyno)-3a,170-dwuacetoksy-5a-hydroksyandrosta- nu o temperaturze topnienia 245—248°C w warun¬ kach rozkladu.

Analiza dla C47H87N605Brs: Obliczono: C 52,50% H 8,25% N 7,96% Br 22,70% Znaleziono: C 52,41% H 8,1% N 7,70% Br 22,45% Przyklad XI. Wytwarzanie dwubromku 20, 160^dwu-(N-metylopiperydyno)-60-piperydyno-3 170-dwuace/toksy-5a-hyd!roiksyaindrostanu. 0,3 g (0,785 mmola) 20,60,160-trójpiperydyno-3a, 170-dwuacetoksy-5a-hydroksyandrostanu rozpusz¬ cza sie w 20 ml acetonu i do roztworu dodaje 20 ml 8% acetonowego roztworu bromku metylu (16,9 mmola). Mieszanine reakcyjna przetrzymuje sie przez tydzien w temperaturze pokojowej, po czym produkt wytraca sie eterem. Wytracona sól dwuCzwartorzedowa saczy sie, myje acetonem o temperaturze 0—5°C i suszy. Otrzymuje sie 0,6 g <92%) dwubromku 20,160-dwuH(N-metylopiperydy- no)-60-piperydyno-3a,170-dwuacetoksy-5a-hydrok- syandrostanu, który ma temperature topnienia 187°C w warunkach rozkladu, [a] d = +2>9° (c=1> chloroform).

Analiza dla C^HgsBrgNgOs: Obliczono: C 58,00% H 7,85% Br 19,22% N 5,08% Znaleziono: C 57,78% H 7,90% Br 18,92% N 5,10% Przyklad XII. Wytwarzanie roztworu do wstrzykiwan zawierajacego trójbromek 20,60,160- ^trój-(4-dwiim€ltyloipipeirazyno)-3a,170-dwuaceto- ksy-5 1 mg trójbromku 20,60,160-trój-(4-dwumetylopi- perazyno)-3a-,170-dwuacetoksy-5a-hydroksyand- rostanu rozpuszcza sie w 2 ml sterylnego fizjolo¬ gicznego roztworu soli kuchennej i roztworem na- 14 pelnia brazowa fiolke o pojemnosci 2 ml. Po uzu¬ pelnieniu roztwór sterylizuje sie.

Claims

Zastrzezenia patentowe 5

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trójaminoandrostanu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ac oznacza grupe alkilokarbonylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, R sa takie same i oznaczaja grupe metylenowa lub grupe o ogólnym wzorze >N-R2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, n jest rów¬ ne 1, lub 2, a m 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w po¬ staci soli addycyjnych tych zwiazków z kwasem oraz ich soli dwuczwartorzedowych o ogólnym wzorze la i ich soli trójczwartorzedowych o ogól¬ nym wzorze Ib, w których Ac, R, n i m maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza atom chlo¬ rowca, Rx oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach 20 wegla lub allilowy, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji pochodna epoksyandrostanu, korzystnie 2a,3a,16a,17 170-bromoandrostan lub 2a,3a,46a,17a-dwuepoksy- -5 25 kiem o ogólnym wzorze 5, w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenie, produkt reakcji ogrzewa w alkoholowym roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, n i m maja 80 wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji, a uzyskany w ten sposób zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 3,' w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenie ponownie poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5, w którym podstawnik 85 R jest taki sam jak w zwiazku o wzorze 5 zasto¬ sowanym w pierwszej reakcji, a otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenia, acyluje sie alifatycznym kwasem karboksylowym zawierajacym 1—5 ato- 40 mów wegla lub jego zdolna do reakcji pochodna i otrzymany produkt o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeksztalca sie w jego sole addycyjne z kwasem lub sole czwartorzedowe.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sluzace jako substancje wyjsciowe pochodne dwu- epoksyandrostanu poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5 w obecnosci zasady, ko¬ rzystnie nadmiaru zwiazku o ogólnym wzorze 5. 50

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4 redukuje sie wodor¬ kiem metalu, korzystnie borowodorkiem metalu alkalicznego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 redukcje prowadzi sie w temperaturze ponizej 40°C.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji 60 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5 w stosunku molowym l:-(20—100), korzystnie 1:(40—80).

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 3 ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5 prowadzi sie w tempe- 65 raturze 70—160°C, korzystnie 130—150°C.15

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 acyluje sie reaktyw¬ na pochodna zawierajaca 1—5 atomów wegla ali¬ fatycznego kwasu karboksylowego, korzystnie bez¬ wodnika kwasowego.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci kwasu Le¬ wisa, korzystnie chlorku cynku.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalni¬ ka.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy wytwarzaniu soli dwuczwartorzedowych sro¬ dek czwartorzedujacy stosuje sie w 10—50-krot- nym, korzystnie 20—25-krotnym nadmiarze molo¬ wym.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy wytwarzaniu soli trójczwartorzedowych sro¬ dek czwartorzedujacy stosuje sie w 3—80-krot- nym, korzystnie 6—60-krotnym nadmiarze molo¬ wym.

12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trójaminoandrostanu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ac oznacza grupe alkilokarbonylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, R sa takie same i oznaczaja grupe metylenowa lub grupe o ogól¬ nym wzorze !> N-R2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, n jest równe 1, lub 2, a m 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci soli addycyjnych tych zwiazków z kwasem oraz uch soli dwuczwartorzedowych o ogólnym wzorze la i ich soli trójczwartorzedowych o ogólnym wzo¬ rze Ib, w których Ac, R, n i m maja wyzej po¬ dane znaczenie, a A oznacza atom chlorowca, RA oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub allilowy, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji pochodna epoksyandrostanu, korzystnie 2a,3a,5a,6a, 16a,17 kiem o ogólnym wzorze 5, w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenia i otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 4, w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji, a uzyskany w ten sposób zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenie ponownie poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5, w którym podstawnik R jest taki sam jak w zwiazku o wzorze 5 zasto¬ sowanym w pierwszej reakcji, a otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R, n i m maja 181 is wyzej podane znaczenia, acyluje sie alifatycznym kwasem karboksylowym zawierajacym 1—5 ato¬ mów wegla lub jego zdolna do reakcji pochodna i otrzymany produkt o ogólnym wzorze 1 ewen- B tualnie przeksztalca sie w jego sole addycyjne z kwasem lub sole czwartorzedowe.

13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze sluzace jako substancje wyjsciowe pochodne trójepoksyandrostanu poddaje sie reakcji ze zwiaz- 10 kiem o ogólnym wzorze 5 w obecnosci zasady, korzystnie nadmiaru zwiazku o ogólnym wzorze 5.

14. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4 redukuje sie wo¬ dorkiem metalu, korzystnie borowodorkiem meta¬ lu alkalicznego.

15. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w temperaturze ponizej 40°C. 20

16. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5 w stosunku, molowym 1:(20—100), korzystnie 1:(40—80). 25

17. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 3 ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5 prowadzi sie w tempe¬ raturze 70—160°C, korzystnie 130—150°C.

18. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, *• ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 acyluje sie reak¬ tywna pochodna zawierajaca 1—5 atomów wegla alifatycznego kwasu karboksylowego, korzystnie bezwodnika kwasowego.

19. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w obecnosci kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cynku.

20. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym,, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpusz- 40 czalnika.

21. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym^. ze przy wytwarzaniu soli dwuczwartorzedowych srodek czwartorzedujacy stosuje sie w 10—50- -krotnym, korzystnie 20—50-krotnym nadmiarze 45 molowym.

22. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze przy wytwarzaniu soli trójczwartorzedowych srodek czwartorzedujacy stosuje sie w 3—80-krot- nym, korzystnie 6—60-krotnym nadmiarze molo¬ wym.101181 rC ^n AcO OAc N-'C^M Wzór 1 WfrmA) N AcO' OAc Ri H^^^rwml) HÓ Nv J^Wl) R. % ^N\ AcO'' i HO Wzór 1a OAc ^ 7^R-R1 Wzór 1b101181 ne^jR ^m ^CH2>n^ hL .R (CH^,m Wzór 2 •^W Wzór 3 Wzór 4 lCH2'm Wzór 5 LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 2655/78 — 90 egz. Cena 45 zl