SU967276A3

SU967276A3 - Способ получени производных триаминоандростана,их солей или четвертичных аммониевых солей

Info

Publication number: SU967276A3
Application number: SU762386220A
Authority: SU
Inventors: Туба Золтан; Маршаи Мария; Биро Каталин; Спорнь Ласло; Карпати Эгон; Себереньи Саболч
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1975-08-01
Filing date: 1976-07-30
Publication date: 1982-10-15
Also published as: JPS5219650A; DE2634337C3; NL184898B; IT1070320B; IL50098A; JPS5526158B2; AT355235B; DK138544C; BE844642A; DK340876A; NL184898C; SE7608609L; DE2634337B2; RO72564A; DE2634337A1; IT1070329B; YU187676A; CA1084484A; AU502631B2; ATA564076A

Description

Изобретение относится к способам получения новых производных триаминоандростана общей формулы

где Ас означает алкилкарбонильную группу с 1-4 атомами углерода в алкильной части, заместители R имеют одинаковые значения и обозначают метиленовую группу или группу формулы xN-R^, в которой ” алкил , η·=1 или 2 и та 1,2,3 или 4. Изобретение также охватывает соли указанных соединений и четвертичные аммониеИзвестно, что при взаимодействии галоидпроивводного эпоксиандростана в амином образуются соответствующие аминопроизводные андростана £1J.

⁵ Известно также восстановление карбонильной группы и последующее аци- г . лирование гидроксильной группы [2]. V Предлагаемый способ, основанный на известных реакциях, приводит к ^,0 получению новых производных аминоандростана, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ получения Соединений формулы Ϊ заключается в ⁵ том, что производные эпо'ксиандроста-. на-2<< 3</, 16<£, 17 с/-диэпокси-5с1-окси-бр>-хлор-17р>-бромандростан' или’ 2<£, 3<£, 16<i, 17о1-диэпокси-5<£, _?п 17/*)-диацетокси-бр>-бромандростан или 2οζ 3οζ 5οι, 6<S 16oL, 17а£-триэпокси-17)5-бромандростан подвергают взаимодействию с соединением формулы вые соли.

Соединения формулы Т обладают кура-₂₅реподобным не деполяризирующим нейро-мускульно-блокирующим действием, т.е. они препятствуют переходу нервного раздражения на поперечную мускулатуру.·

где R, η и m имеют указанные значения, в присутствии основание и из бьггка соединения формулы у, полученное при этом

(СНг)_п

Где R чения, талла

к<^(сн^

НО соединение формулы

формуимеют указанные знавоостанавливают гидридом мес получением соединения

знакоторое имеют указанные подвергают еще раз с соединением формуизбытке, при 70-160^σ€ где R, чения, вэ аимодействию лы У, взятым в и полученное соединение формулы имеют указанные значеалифатической карбосодержащей 1-5 атомов где R, п и m ния, ацилируют новой кислотой, углерода, или ее реакционноспособным производным в присутствии кислоты Льиса^ и полученный продукт выделяют в виде свободного соединения, соли или четвертичной аммониевой соли. _

Исходные соединения формулы У представляют собой циклические амины с 5-8 членами в кольце, содержащими один или два атома аёота. Предпочтительно это N-алкилпиперазины, N-алкилпиримидины или N-алкилимидазолидины, имеющие ’по 1-3 атома углерода в алкильной части. Реакцию обычно проводят при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в присутствии воды или инертного органического растворителя, например ацетонитрила, или в отсутствии растворителя. В качестве восстанавливающего агента предпочтительно используют натрийборгидрид, обычно в среде растворителя, такого как низший спирт или хлорированные· углеводороды. В качестве ацилирующего агента предпочтительно использовать уксусный ангидрид или ангидрид пропионовой кислоты. Соединения формулы I могут быть обычным · способом переведены в соли. Наиболее предпочтительными являются соли,, полученные присоединением галоидводородных кислот, в то время как из солей, образованных присоединением органических кислот, прежде всего следует упомянуть ацетаты и глюконаты. В качестве веществ, дающих четвертичные соли, применяют алкилгалогениды с 1-5 атомами углерода, например метил- пропил- этил- или изобутилгалбгениды, предпочтительно соответствующие соединения брома или аллйлбромид.

Пример 1. 2^ 3<У₍5 боб-диэпокси- 17-оксо-16^-пиперидиноандростан.

а) 13,5 г (0,032 моль)2<У, Зс(_, ' 16о/, 17с/-диэпокси-5с(-окси-бр-хлор-17р-бромандростана растворяют в ^J100 мл ацетонитрила и добавляют к раствору 11 мп (0,111 моль) пиперидина. Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником и затем испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли и затем водой (pH = 7-7,51, после чего разделяют фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат испаряют досуха. Кристаллический остаток обрабатывают q, эфиром, затем фильтруют и высушивает. Получают 10,3 г (82%) 2сб, Зеб, 5с(-6о(-диэпокси-17-оксо-16/5~пиперидиноандростана, который плавится при 187-190°С, Wg = +31,7°(с = 1,хлороформ) .

б) 6,0 г (0,0157 моль) 2сб, Зеб, 5с6 боб, 16об, 17о6-триэпокси-17/)-бромандростана растворяют в 45 мл ацетонитрила и добавляют к раствору 6,4 мл (0,0647 моль) пиперидина. Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником и затем испаряют при пониженном давлении. Остаток после испарения растворяют в эфире и эфирный раствор промывают сначала на- . сыщеннымраствором поваренной соли, а затем водой. Отделенную эфирную фазу высушивают над сульфатом натрия, затем-отфильтровывают и выпаривают досуха. Остаток смешивают с эфиром, выпавший продукт отфильтровывают и . высушивают; Физические константы продукты совпадают с константами продукта, полученного согласно примеру 1а.

в) 26,2 г (0,06 моль) 2αζ 3oL, 16с© 17 с© диэпокси-5oL- 17J3-ди ацетокси-6р>-хлорандростана растворяют в смеси, состоящей из 221 мл (2,6 моль) пиперидина -и 35 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при 94-96°С в течение 2 ч и затем при пониженном давлении и температуре 50°С испаряют. Остаток растворяют в растворе (2 г гидроокиси натрия в 200 мл метанола) и кипятят раствор в течение 20 мин с обратным холодильником, после, чего при пониженном давлении испаряют, остаток после испарения растворяют в 600 мл эфира и раствор промывают .насыщенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции (pH = 7-8). Фазы отделяют друг от друга и эфир* ную фазу обрабатывают, как описано в примере 16. Физические константы продукта совпадают с константами продукта, полученного по примеру 1а.

Пример 2. 2с/, Зс/, 5с/, 6d-диэпокси-17с/-оксо-1бр>-М-метилпиперазиноандростан.

Получают соединение из 2</, 3d, 16 с/, 17о6-диэпокси-5с^/-окси-6^>-хлор-17-бромандростана и N-метилпиперазина по способу, описанному в примере 1в, с выходом 75%. Т.пл. 149.151°С, (d=+32, 8⁶ ‘(с=1,хлороформ) .

Пример 3. 2<к, 3d, 5с/, 6(/-диэпокси-17р>-окси-1бр>-пиперидиноандростан.

г 0,0208 (моль) 2d, 3d, 5с/, 6oL-диэпокси-17-οκοο-16β>-πΗπβρΗΛΗΗοандростана растворяют в смеси, состоящей из 36 мл тетрагидрофурана и 15 мл метанола и при 15-20°С добавляют 5 г (0,132 моль) боргидрида натрия, суспендированного в 9 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч и затем при 40^рС выпари- 35 вают досуха. Остаток после выпаривания соединяют с водой, выпавший остаток отфильтровывают, обрабатывают :эфиром, отфильтровывают и непосредст¹венно после этого высушивают. Полу- 40 чают 64 г (79,5 моль) указанного продукта, который плавится при 184185°С, (</)^^г=-42,7' (с=1,хлороформ;

Пример 4. 2οί, 3«ί, 5d-, 6dдиэпокси-17р>-окси-16р>-М-метилпипе- 45 разиноандростан.

11,4 г (0,2 85 моль) 2d, 3d, 5/_, 6с1-диэпокси-17-оксо-1бр>-М-метилпипераэиноандростана восстанавливают боргидридом натрия по способу, описан-^О ному в примере 3.Сырой продукт очищают следующим образом. Осадок растворяют в метаноле и раствор вместе с 0,5 г гидроокиси натрия кипятят в течение 0_, 5 ч с обратным холодильником. Затем раст- 55 воритель отгоняют, -остаток промывают насыщенным раствором поваренной соли, после чего - водой, затем отфильтровывают и сушат -над пятиокисью фосфора. Получают 10,2 г (88%) названного продукта, который плавится при 177-179°C_Z( ot )р=-47,5° (с=1, хлороформ) .

.Пои-мер 5. 2р>, 6β>, 16/3-тои- > пиперидино-3/, 5/, 17/1-триоксиандррстан. 65 г (0,0155 моль) 2d, 3d, 5d, Sd-диэпокси-17/Ь- окси-1бр-пиперидиноандростана растворяют в смеси из 60 мл (0,606 моль) пиперидина и 10 мл воды. Реакционную смесь нагре5 вают при 140 С в течение 72 ч в авто'клаве.После окончания реакции реакционную смесь выпаривают досуха и остаток обрабатывают эфиром. Выпавший кристаллический продукт отфильт10 ровывают и кипятят с обратным холодильником с ацетонитрилом. Очищенный продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 6,7 г (78,5%) целевого продукта, который плавится при 22615 228^0,((/)^/ = +19,3^(0=1,хлороформ), .

П р и м е р 6. 2d, 6Р>, 16^-три-(М-метилпиперидино)-Зоч- 5d, Χ7βтриоксиандростан.

Получают соединение из 2</, Зс/.','.

2q 5d, 6о£.-диэпокси-17р>-окси-1 бр>-И-метилпиперазиноандростана по способу, описанному в примере 5. Выход составляет 6 г (80,0%).Т.пл. 207-210’С, (d)j/ =10,6 ⁰(с=1,хлороформ) .

Пример 7. 2 ft, 6р, 16/3-три- ( N-метилпипераэино) - 3d, 17|3-диацетокси-5о(--оксиандростан.

г(0,0029 моль) 2 β, 6β, 1бр>-три-(N-метилпиперазино)-3d, 5d, 17/3-триоксиандростана растворяют в смеси, состоящей из 9 мл уксусного ангидрида и 0,6 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют к раствору 0,3 г хлористого цинка; Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем смешивают с водой. (30 мл) и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Водный раствор охлаждают до 0-5°С и устанавливают значение рН=8-10 добавлением водного 10%-ного раствора.едкого натра. Выпавший хлопьевидный осадок экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водным раствором поваренной соли, а .затем водой до нейтральной реакции. Фазы разделяют и органйческую фазу высушивают над сульфатом натрия. После фильтрации выпаривают досуха. Остаток растворяют в эфире, раствор осветляют 3 г силикагеля, фильтруют и затем выпаривают досуха. Получают 1,7 г целевого соединения. Т.пл. 150-155°С, ('.</. ) =-3, 3° (С=1, хлороформ) .

Пример 8. 2β, 6β, Ιδβ-τρΗпиперидино-З/., 17/’>-диацетокси-5оС-оксиандростан. ‘

Получают, соединение из 2β, 6β, 16/5-трипйперидино-Зс/, 5d, .17/3~триоксиандростана по способу, описанному в примере 7.Выход 77,0%.Т.пл.104106°С при. разложении , ( о! )^5^- = = -7,3°(с= 1,хлороформ)'.

Пример 9. 2р>, бр>, 1бр-три- (4-диметилпиперазино). -3<χ, 1 7/3-диацетркси-5<£-оксиандростан, трибромид.

0,5 г (0,73 моль) 2/3, 6/3, 1бр-три- (Нгметилпиперазино)-Зе!, 17/5-диацетоксИ-5<£-оксиандростана растворяют в 50 мл ацетона и к раствору добавляют 5 мл 8%-ного раствора метилбромида В ацетоне (4,2 моль).Реакционную смесь выдерживают при комнатной· температуре в течение 16 ч, затем выпавший кристаллический продукт отфильтровывают. получают 0,6 г (.95,5%ТТ?§лёвого продукта. Т.пл.247250®С, ( d ) if = 0(с=1,хлороформ).

Пример 10 . 2p»j 6β,~ 16β- -три- (4-пропил-4-метилпйпе.разино) -3oL, 17|Ь-диацетокси-5-оксиандростан, трибромид.

0,5 г (0,73 моль) 2β>, 6β, Ϊ6β-три-(М-метилпипераэино)-Зо(, 17β-диацетокси-5о(-оксиандростана растворяют в 10 мл ацетонитрила й к раствору добавляют 4 мл (0,0442 моль) эд ' пропилбромида. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч с обратным хо, лодильником,.затем охлаждают до ком’ натной температуры и разбавляют;эфиром до пятикратного объема смеси. Выпавшую четвертичную соль отфильтровывают , промывают эфиром и при пониженном давлении высушивают. Получают 0,65 г (84,5%) соединения. . Т. пл. 245-248^<?С (с разложением).

Пример 11. 2β,16β-6Ησ-(Ν-метилпиперидино) -6/5-пиперидино-За/, 17р>-диацетокси-5-оксиандростан-дибро«мид.

0,3 г (0,785 Моль) 2р>, 6β, 16β-трипиперидино-Зйк, 17β-диацетокси-5с£-оксиандростана растворяют в 20 мл ацетона и к раствору добавляют 20 мп 8%-ного раствора метилбромида в ацетоне (16,9 моль). Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной тем- ¹пературе в течение недели и затем продукт осаждают эфиром. Выпавшую дичетвертичную содь отфильтровывают, промывают ацетоном, высушивают. Получают 0,6.г (92%) соединения, кото-, рое плавится при 187^сС (при разложении), ( οά ) 2 5 =+2, 9° (с=1,хлороформ)..

Как указывалось, синтезированные соединения обладают курареподобным действием, они не дсаждают гистамин, не снижают кровяного давления, не обладают гормональным действием. Для установления силы и продолжительности действия опыты проводили на наркотизированных с искусственным дыханием кошках. Перонёйзный нерв электрически раздражали и регистрировали вызванное этим сокращение тибиального мускула. В результате внутривенного введения блокирующих веществ в различных дозах определяли дозу (ЕД₄₀₀ ), полностью прекращающую сокращение мускула. Эта доза составляет 6,8 7,1 мкг/кг, т.е. в 2,5 раза меньше известных препаратов аналогичного

35^k действия. Определяли также время между началом действия и полным восстановлением нормальной мускульной реакции - оно приблизительно в 9 10 раз больше по сравнению с известными препаратами, поэтому.синтезированные соединения особенно благоприятно применять при длительных хирургических операциях.

Claims

Изобретение относитс к способам получени новых производных триакданоандростана общей формулы QAC (Сйг rt9 №lm° л НЧ/° ° KHiirtr где Ac означает алкилкарбонильную группу с 1-4 атомами углерода в алкильной части, заместители R имеют одинаковые значени и обозначают метиленовую группу или группу форму лы sN-R.. в которой R2. алкил Q,..nsl или 2 и та1,2,3 или 4. Изобрете ние также охватывает соли указанных соединений и четвертичные аммониевые соли. Соединени формулы 1 обладают ку реподобным не депол ризирующим нейр -мускульно-блокирующим действием, т .е. они преп тствуют переходу нерв ного раздражени на поперечную мускулатуру .Известно , что при взаимодействии галоидпроивводного эпоксиандростана в амином образуютс соответствующие аминопроизводные андростана l. Известно также восстановление карбонильной группы и .последующее аци- лирование гидроксильной группы 2j. Предлагаемый способ, основанный на известных реакци х, приводит к получению новых производных аминоандростана . Обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предлагаемый способ получени соединений формулы 1 заключаетс в том, что производные эпоксиандроста .на-2о, 3of, 16, 17ai-диэпoкcи-5(l-oкcи-6fЬ-xлop-17p )-бpoмaндpocтaн или- 2d, Зс, 16о., 17ог.-диэпокси-5а, 17/Ь-диацетокси- 6р)-бромандростан или 2dL, Зо1 5oi, 6«Ц 16oL, 17о&-триэпоксИ-171Ь-бромандростан подвергают взаимодействию с соединением У №Ь где R, п и m имеют указанные значени , в присутствии основание и избытка соединени формулы , получен ное при этом соединение формулы ( СНг). НС Ж -IV ICKOaT .Где R, п и m имеют указанные значени , во ее тан а ЕЛИ в ают гидридом металла с получением соединени форму лы -й --cff V vгде R, п и m имеют указанные значени , которое подвергают еще раз взаимодействию с соединением формулы V, вз тым в избытке, при 70-160 и полученное соединение формулы . Tj-x- lW /(сн,) г )п где R, п и m имеют указанные знач ни , ацилируют алифатической карбоновой кислотой, содержащей 1-5 атом углерода, или ее реакционноспособным производным в присутствии кисло ты Льиса и полученный продукт выде л ют в виде свободного соединени , соли или четвертичной аммониевой соли. Исходные соединени формулы Y представл ют собой циклические амины с 5-8 членами в кольце, содержащими один или два атома а:зота. Пред почтительно это N-алкилпиперазины, N-алкилпиримидины или N-алкилимидазолидины , имеющие по 1-3 атома углерода в алкильной части. Реакцию обычно провод т при температуре от комнатной до температуры кипени реакционной смеси, в присутствии во или инертного органического растворител , например ацетонитрила, или в отсутствии растворител . В качест ве восстанавливающего агента предпочтительно используют натрийборгид рид, обычно в среде растворител , такого как низший спирт или хлориро ванные- углеводороды. В качестве аци лируюшего агента предпочтительно ис пользовать уксусный ангидрид или ангидрид пропионовой кислоты. Соединени формулы 1 могут быть обычным способом переведены в соли. Наиболее предпочтительными вл ютс соли,, по .лученные присоединением галоидводородных кислот, в то врем как из солей, образованных присоединением органических кислот, прежде всего следует упом нуть ацетаты и глюконаты . В качестве веществ, дающих четвертичные соли, примен ют алкилгалогениды с 1-5 атомами углерода, например метил- пропил- этил- или изобутилгалсЗгениды , предпочтительно соответствующие соединени брома или аллйлбромид. Пример 1. 20/, Sji, 5o 6ofr-диэпoкcи-17-oкco-lбJ| )-пипepидинoaндpocтaн . а)13,5 г (0,032 моль)2с(, Зс, ISo/, 17о -диэпокси-5с6-окси-буЬ-хлор-17 ()-бромандростана раствор ют в J100 мл ацетонитрила и добавл ют к раствору 11 мл (0,111 моль) пиперидина . Реакционную.смесь кип т т в течение 1 ч с обратным холодильником и затем испар ют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в хлороформе , раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли и затем водой СРН 7-7,5), после чего раздел ют фазы. Органическую фазу высушивают над сульфатом натри , фильтруют и фильтрат испар ют досуха. Кристаллический остаток обрабатывают зфиром, затем фильтруют и высушива|ЮТ . Получают 10,3 г (82%)2ct, Зо, (1-диэпокси-17-оксо-16/ -пиперидиноандростана , который плавитс при 187-190°С (6L) +31,7°(с 1,хлороформ ) .ъ б)6,0 г (0,0157 моль) 2oL, 2oi, 5с6 6od., 16ot, 17о6-триэпокси-17р-бромандростана раствор ют в 45 мл ацетонитрила и добавл ют .к раствору б,4 мл (0,0647 моль) пиперидина. Реакционную смесь кип т т в течение 1 ч с обратным холодильником и затем испар ют при пониженном давлении. Остаток после испарени раствор ют в эфире и эфирный раствор промывают сначала на- . сыщенным раствором поваренной соли, а затем водой. Отделенную эфирную фазу высушивают над сульфатом натри , затем-отфильтровывают и выпаривают досуха. Остаток смешивают с эфиром, выпавший продукт отфильтровывают и . высушивают; Физические константы продукты совпадают с константами продукта , полученного согласно примеру 1а. в)26,2 г (0,06 моль) 20 3oi., l6ciy 17с диэпокси-5о1- 17| -диацетокси-6|ь-хлорандростана раствор ют в смеси, состо щей из 221 мл (2,6 моль) пиперидина -и 35 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при 94-96 0 в течение 2 ч и затем при пониженно давлении и температуре испар ю Остаток раствор ют в растворе (2 г гидроокиси натри в 200 мл метанола и кип т т раствор в течение 20 мин с обратным холодильником, после, чего при пониженном давлении испар ют остаток после испарени раствор ют в 600 мл эфира и раствор промывают . насыщенным раствором поваренной сол до нейтральной реакции (рН 7-8). Фа.зы отдел ют друг от друга и эфирную фазу обрабатывают, как описано в примере 16. Физические константы продукта совпадают с константами продукта, полученного по примеру 1а Пример 2. 2oL, 3oi, Soi, 64,-диэпокси-17с6-оксо-16г -М-метилпиперазиноандростан . Получают соединение из 2oL, Зо(., 16oi., 17о6гдиэпокси-5о/-окси-6| -хлор-17-бромандростана и N-метилпипераз на по способу, описанному в примере 1в, с выходом 75%. Т.пл. 149.15lc ,(oi}|S +32,8 (,хлороформ) П р и. м е, р 3. 2d., Sot, 5с., 6oi-диэпокси-17Р )-окси-16||Ь-пиперидиноандростан . 8 г 0,0208 (моль) 2о 3bL, 5с 6о1.-диэпокси-17-оксо-16р -пиперидиноандростана раствор ют в смеси, состо щей из 36 мл тетрагидрофурана и 15 мл метанола и при 15-20с доба л ют 5 г (0,132 моль) боргидрида на Ьи , суспендированного в 9 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч и затем при 40°С выпари вают досуха. Остаток после выпарива ни соедин ют с водой, выпавший остаток отфильтровывают, обрабатывают : , отфильтровывают и непосредс венно после этого высушивают. Получают 64 г (79,5 моль) указанного продукта, который плавитс при 184185 С , (ot )-42, 7 (,хлороформ; . Пример 4. 2ot, 5Л, 6db иэпокси-17р -окси-16р-м-метилпипеЬазиноандростан . Г 11,4 г (0,285 моль) 2oi, Зс Sot, бо1-диэпокси-17-оксо-1бР)-М-метилпи перазиноандростана восстанавливают боргидридом натри по способу, опис „о,, ,ГНг.-ы.,«г.о 7 г„г.ой nr onvvHT оим,„лк.т ному в примере 3.Сырой продукт очищают следующим образом. Осадок раствор ют в метаноле и раствор вместе с О ,5 г гидро окиси натри кип т т в течение 0, 5 ч с обратным холодильником. Затем растворитель отгон ют, остаток промывают насыщенным раствором поваренной соли, после чего - водой, затем отфильтровывают и сушат -над п тиокисью фосфора. Получают 10,2 г (88%) названного продукта, который плавитс при 177-179 С/. ( QL )-47,5 (, хлороформ ) . И-М е Р 5. 2, 6, 16Д-трипиперидино-3 : 75 , 1ЛЗ-триоксиандррстан 6 г (0,0155 моль) 2о(, 3 , 6ot-диэпокси-17/Ь- окси-16 ь-пиперидиноандростана раствор ют в смеси из 60 МП (0,606 моль) пиперидина и 10 мл воды. Реакционную смесь нагревают при 14ос в течение 72 ч в автоклаве .После окончани реакции реакционную смесь выпаривают досуха и остаток обрабатывают эфиром. Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и кип т т с обратным холодильником с ацетонитрилом. Очищенный продукт отфильтровывают и высушивают . Получают 6,7 г (78,5%) целевого продукта, который плавитс при 22Р228c ,(ot) +19,3(,хлороформ), . П р и м е р 6. 2ot, бР, 16 -три- ( М-кетилпиперидино)-Зос 5о., Д7/3триоксиандростан . Получают соединение из 2oi, ЗсСг . 5oi, 6oi.-диэпoкcи-17/ -oкcи-16p -N-мeтилпиперазиноандростана по способу, описанному в примере 5. Выход составл ет 6 г (80,0%).Т.пл. 207-210С, ( ct ; If 10 , 6 (, хлороформ) . П р и м е р 7. 2ft, 6р, 16/ -три- ( N -метилпиперазино) - 3 ot, 17р-диацетокси-5о (--оксиандростан. 2 г(0,0029 моль)2р, 6/, 16| -три- ( N-метилпиперазино)-ЗсЛ, 5о1, 17/ -триоксиандростана раствор ют в смеси , состо щей из 9 мл уксусного ангидрида и 0,6 мл лед ной уксусной кислоты и добавл ют к раствору 0,3 г хлористого цинка; Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, смешйванзт с водои .Г30 мл) и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Водный раствор охлаждают до и устанавливают значение добавлением водного 10%-ного раствора едкого натра. Выпавший хлопьевидный осадок экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водным раствором поваренной соли, а .затем водой до нейтральной реакции. Фазы раздел ют и органИческую фазу высушивают над сульфатом натри . После фильтрации выпаривают досуха. Остаток раствор ют в эфире, раствор осветл ют 3 г силикагел , Фильтруют и затем выпаривают досуха. получают 1, 7 Г целевого соединени . Т.пл. 150-155°С, -3,, хлороформ). Пример 8. 2fb, 6/Ь, 16/ -трипиперидино-3о1 , 17/ -диацетокси-5оС-оксиандростан . Получают, соединение из 2уЙ, 6/, 16 трипйперидино-ЗоС, SoL, .17/ -триоксиандростана по способу, описа;нному в примере 7.Выход 77 ,0%.Т.пл. 104106 С при. разложении , ( о -7, 3(,хлороформ). Пример 9. 2|Ь, 6f), )-три (4-диметил.пиперазино), -Зо;, 1 7/1,-диацеткси-ЬоС-оксиандростан , трибромид. 0,5 г (0,73 моль)27, 6, 16р-три- (М гметилпиперазиноУ-Зоб, 17Л-диацетоксИ-5Л-оксиандростана раствор ют в 50 мл ацетона и к раствору добавл ют 5-мл 8%--ного раствора метйлбромида ацетоне (4,2 моль) .Реакционную смесь выдерживают при комнатной, температуре в течение 16 ч, затем выпавший кристаллический продукт отфильтровыв,Ш)т. получают 0,6 г (.95 5%Г ц1лв1вого продукта. Т.пл.247250 С/ ( « ) | 0(,хлорофррм). Пример 10. 2р 1бр- -три- (4-пропил-4-метилпйперазино)-Зо1 , 17|Ь-диацетокси-5-оксиандростан, трибромид. 0,5 г 0,73 моль) 2, 6/i, le/J-три- (Н-метилпиперазино)-3of., l7/i-диацетокси-5о (-оксиандростана раствор ют в 10 МП ацетонитрила и к раст вору добавл ют 4 мл (0,0442 моль) пропилбролшда. Реакционную смесь кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником , .затем охлаждают до комнатной температуры и разбавл ют эфиром до п тикратного объема смеси. Вы павшую четвертичную соль отфильтровывают , промывают эфиром и при пониженном давлении высушивают. Получают 0,65 г (84,5%) соединени . . Т. пл. 245-248С (с разложением). Пример 11. 2|,,16р-бис-(М-метилпиперидино ) -б Ь-пиперидино-Зс, 17А-диацетокси-5-оксиандростан-дибрО мид. 0,3 г (0,785 МОЛЬ) 2р,, 6),, 16р,-трипиперидино-Зй , 17f -диaцeтoкcи-5с -оксиандростана раствор ют в 20 мл ацетона и к раствору добавл ют 20 мл 8%-ного раствора метилбромида в ацетоне (16,9 моль). Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение недели и затем продукт осаждают эфиром. Выпавшую дичетвертичную содь; отфильтровывают, промывают ацетоном, высушивают. Полу чают 0,6.г (92%) соединени , кото-. рое плавитс при (при разложении ), ( об ) +2, 9 (,хлороформ) Как указывалось, синтезированные соединени обладают курареподобным действием, они не Ьсаждают гистамин, не снижают кров ного давлени , не об ладают гормональным действием. Дл установлени силы и продолжительности действи опыты проводили на нарко тизированных с искусственным дыхание кошках. Перонёйзный нерв электрическ раздражали и регистрировали вызванное этим сокращение тибиального мускула . В результате внутривенного вве дени блокирующих веществ в различных дозах определ ли дозу ( ), полностью прекращаюшую сокращение мускула. Эта доза составл ет 6,8 7 ,1 мкг/кг, т.е. в 2,5 раза меньше известных препаратов ангшогичного действи . Определ ли также врем между началом действи и полным восстановлением нормальной мускульной реакции - оно приблизительно в 9 10 раз больше по сравнению с известными препаратами, поэтому синтезированные соединени особенно благопри тно примен ть при длительных хирургических операци х. Формула изобретени Способ получени производных триаминоандростана общей формулы I. (CftiW . .,.:,.v аг)/ , ,( снг) АСО 1 io. №Нг1 где -АС обозначает алкилкарбонильную группу с 1-4;атомами углерода в алкильной части, R имеют одинаковое значение и обозначают метиленовые группы или группу общей формулы sN-Rj, где R обозначает алкил С. , п 1 или 2, m 1,2,3 или 4, их солей или четвертичных аммони- евых солей, о т л и ч а и и с тем, производное эпоксиандростала - 2oL,3ot,16oLf 17с -диэпокси-5«С-ок- . си-6р)-хлор 7р-брЬмандростан ил.и 2d, ЗоЬ 16с,17о1.-диэпокси-5(У,17/ -диацетокси-6/ -бромандростан или 2oL, 3ot, 5ol-, 6ol, 16cl, 17о1-триэпокси-17 -бромандростан; подвергают вз аимодействию с соединением формулы Y у, . 1СНгЬ .. где . R, п и m имеют указанные значш1и ,; и-присутствии основани И избытка соединени формулы У, полученное пои этом соединение, формулы 1У пЛ iV . ГЧЛЛo:TTj где R, п и т1имеют указанные значении, восстанавливают гидридом металла с получением соединени формулы П №U У 1 0-rV ,- --QCr