NO320394B1

NO320394B1 - Legemiddel- avgivelsesanordning for to eller flere aktive forbindelser

Info

Publication number: NO320394B1
Application number: NO19981638A
Authority: NO
Inventors: Rudolf Johannes Joseph Groenewegen
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 1997-04-11
Filing date: 1998-04-08
Publication date: 2005-11-28
Also published as: CN1196930A; HK1016886A1; NO981638D0; DK0876815T3; CZ294099B6; PT876815E; HU9800863D0; CZ110298A3; KR19980081290A; AR011709A1; ZA982911B; RU2206325C2; DE69803112D1; HUP9800863A3; CN1163222C; JP4982670B2; ATE211646T1; EP0876815B1; CA2233753A1; TW358031B

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et legemiddel-avgivelsessystem for samtidig frigiving av to eller flere aktive substanser og nærmere bestemt en ringformet vaginal medikament-avgivelsesanordning, hvilket system frigir de aktive substanser med et i alt vesentlig konstant forhold over et forlenget tidsrom.

Et slikt avgivelsessystem er f.eks. kjent fra US patentene nr. 3.995.633 og 3.995.634 hvor adskilte, fortrinnsvis sfæriske eller sylindriske reservoarer inneholdende forskjellige aktive substanser er satt sammen i spesielt konstruerte holdere.

Et slikt avgivelsessystem er også beskrevet i US patent nr. 4.237.885 hvor et rør eller en kveil av polymert materiale er oppdelt i porsjoner ved hjelp av flere «spacere» tilveiebragt i røret, hvoretter hver av de separate rørdeler blir fylt med en forskjellig aktiv substans i en silikonvæske, og de to ender av røret deretter blir forbundet med hverandre. I dette avgivelsessystem vil transporten (diffusjonen) av aktivt materiale fra ett reservoar til det andre finne sted gjennom rørets vegg, spesielt ved forlenget lagring, slik at det på forhånd fikserte avgivelsesforhold mellom de aktuelle aktive substanser vil forandre seg over et visst tidsrom.

En vaginalring med to sjikt er beskrevet i europeisk patentpublikasjon 0.050.867, hvilken ring omfatter en farmakologisk akseptabel bærering dekket med to sjikt fortrinnsvis av silikonelastomerer hvorved det indre sjikt er en silikonelastomer fylt med en aktiv substans.

En lignende ringformet vaginal avgivelsesanordning er beskrevet i US patent 4.292.965. Anvendelse av silikonelastomerer blir for tiden ansett å være mindre sikker og er helt klart ikke lenger det materiale som velges.

I US patent 4.596.576 er det beskrevet en vaginalring med to kamre, hvori hvert kammer inneholder en forskjellig aktiv substans. For å oppnå en egnet ring med et konstant avgivelsesforhold mellom de forskjellige aktive substanser, var det imidlertid nødvendig å binde samme endedelene av kamrene med inerte propper, fortrinnsvis glasspropper.

Patentpublikasjon WO97/02015 beskriver en anordning med to kamre, et første kammer bestående av en kjerne, et medisinert midtsjikt og et ikke-medisinert yttersjikt, og et andre kammer bestående av en medisinert kjerne og et ikke-medisinert yttersjikt.

Frigivingssystemer som over en lengre periode frigir to eller flere aktive substanser i et i alt vesentlig konstant forhold til hverandre, er ekstremt anvendelige for visse anvendelser. Innenfor området bef ruktningshindring og innenfor området hormonerstatningsterapi gjøres f.eks. utstrakt anvendelse av samtidig administrering av et middel med progestogenaktivitet og et middel med østrogenaktivitet, fortrinnsvis et i alt vesentlig konstant forhold.

Samtidig innføring av disse to medikamenter i et reservoar kan imidlertid bare rent tilfeldig føre til det ønskede frigivingsforhold. I virkeligheten bestemmes frigivingen pr. tidsenhet av løseligheten av den aktive substans i det ytre sjikt av polymermaterialet (som danner veggen i reservoaret) og av diffusjonskoeffisienten for den aktive substans i dette yttersjikt. I denne type frigivingssystem er det i virkeligheten valget av materiale i det ytre sjikt av reservoaret som i høy grad bestemmer frigivingsforholdet av de aktive substanser som inneholdes i reservoaret.

Selv om det teoretisk er mulig å velge blant svært mange forskjellige polymere materialer, blir det funnet i praksis at bare et relativt lite antall polymerer synes å være i stand til å fungere tilfredsstillende som et frigivingsbestemmende ytre sjikt av

reservoaret. Ikke bare vil den medisinske anvendelse sette visse krav til polymeren, men i tillegg vil et stort antall polymerer være uegnet ved at de f .eks. har utilstrekkelig stivhet, er utilstrekkelig inerte, gir utilfredsstillende løselighet av de aktive substanser osv.

Dessuten vil sammensetningen av reservoaret som inneholder de aktive substanser likeså være viktig fordi reservoarmaterialet er ansvarlig for tilfredsstillende forsyning av de aktive substanser tii innersiden av det ytre sjikt. Reservoarmaterialet bør ikke krympe ved frigiving av de aktive substanser, må være i stand til å ta opp en stor mengde av de aktive substanser osv.

I de fleste tilfeller er man derfor tvunget til å velge et frigivingssystem med mange adskilte reservoarer som et frigivingssystem som er i stand til å frigi to eller flere aktive substanser i et spesielt forhold, som er klart demonstrert i de ovenfor nevnte referanser. Bortsett fra en ikke alltid tilfredsstillende frigiving, frigivingsforhold og f rigivingstermin i noen tilfeller, vil de beskrevne vaginale ringer alle lide av å være relativt kompliserte, hvilket gjør dem dyrere å fremstille.

Overraskende har søkeren funnet at det kan oppnås et pålitelig frigivingsforhold over et forlenget tidsrom ved anvendelse av en fortrinnsvis ringformet medikament-avgivelsesanordning med et kammer for minst to steroidale forbindelser (så som et progestogen og et østrogen) og mer fortrinnsvis for etonogestrel og etinyløstradiol ved omhyggelig valg og behandling av materialene i reservoaret og yttersjiktet.

Foreliggende oppfinnelse omhandler en legemiddel-avgivelsesanordning som kjennetegnes ved minst ett kammer som omfatter en termoplastisk polymerkjerne og en termoplastisk polymerhud som dekker kjernen, og nevnte kjerne omfatteren blanding av en steroidal progestogenforbindelse og en steroidal østrogenforbindelse i et vektforhold som tillater direkte frigiving fra nevnte polymer av både nevnte progestogenforbindelse og nevnte østrogenforbindelse i fysiologisk nødvendige mengder, og nevnte progestogenforbindelse til å begynne med er løst i nevnte polymerkjernemateriale i en relativt lav grad av metning, og nevnte østrogenforbindelse er løst i nevnte polymerkjernemateriale i en konsentrasjon lavere enn konsentrasjonen av nevnte progestogenforbindelse, og nevnte termoplastiske hud er gjennomtrengelig for nevnte progestogen- og østrogen-forbindelser.

Det fortrinnsvis ringformede medikament-avgivelsessystem ifølge den foreliggende oppfinnelse (i det følgende kalt vaginalring) omfatter minst ett kammer omfattende en termoplastisk polymerkjerne inneholdende minst den progestogene steroidale forbindelse og den østrogene steroidale forbindelse i et vektforhold som tillater en direkte frigiving fra nevnte polymer av både den progestogene forbindelse og den østrogene forbindelse i fysiologisk nødvendige mengder, idet nevnte progestogene forbindelse til å begynne med er løst i kjemepolymeren i en relativ lav grad av overmetning som fortrinnsvis er 1 til ca. 6 ganger den vektmengde som er nødvendig for å oppnå metningskonsentrasjonen av nevnte progestogene steroid i nevnte kjemepolymer ved 25°C, og nevnte østrogene forbindelse til å begynne med er løst i kjemepolymeren i en konsentrasjon som er lavere enn konsentrasjonen av nevnte progestogene forbindelse, og en termoplastisk hud (yttersjijkt) som gjennomtrengelig for nevnte progestogene og østrogene forbindelser.

Nærmere bestemt vil en vaginalring ifølge denne oppfinnelse og som fortrinnsvis skal anvendes for befruktningshindring, omfatte minst ett kammer omfattende en termoplastisk polymerkjerne av etylenvinylacetat-kopolymer (poly-EVA) inneholdende minst etonogestrel (3-keto-desogestrel) som den progestogene forbindelse og etinyløstradiol som den østrogene forbindelse i et vektforhold på ca.

10 deler etonogestrel og ca. 1,5 - 5 deler etinyløstradiol, hvorved forbindelsen etonogestrel er løst i poly-EVA-kjernen i en vektmengde på minst en, men ikke mer enn ca. 6 ganger, og mer fortrinnsvis mellom 2 og 5 ganger den mengde som er nødvendig for å oppnå metningskonsentrasjonen ved 25°C, og en termoplastisk hud av poly-EVA som er gjennomtrengelig for både etonogestrel og etinyløstradiol.

Som det kan forstås allerede fra beskrivelsen ovenfor, er den foreliggende oppfinnelse basert på det overraskende funn at et steroid kan holdes tilbake i en overmettet tilstand under forlenget lagring (så som 6 måneder eller lenger) ved temperaturer mellom 4°C og 25°C, forutsatt at steroidkonsentrasjon ikke overskrider løseligheten ved 25°C i altfor høy grad. Det tillatelige overskudd bestemmes naturligvis av den laveste lagringstemperatur, av steroidforbindelsen, og av den termoplastiske polymer innbefattet eventuelle ytterligere tilstedeværende forbindelser (koløsningsmiddeleffekt). Dersom imidlertid nevnte overskudd overskrider de tillatelige grenser, vil steroidet krystallisere ut på den ytre overflate av den vaginale ring.

Dette funn muliggjør en vaginalring som lett kan fremstilles, og som sørger for pålitelig og forutsigbar frigiving av steroidforbindelsene. I motsetning til kjente vaginale ringer omfattende en steroidholdig flytende kjerne, vil den faste termoplastiske kjerne i den foreliggende vaginale ring ikke medføre risiko for lekkasje av steroidholdig væske, f .eks. på grunn av en sviktende tetning. I tillegg kan de foreliggende vaginale ringer fremstilles greit og billig med ekstruderingsteknikker. Fremstillingen av en komplisert anordning som omfatter kammere som er forskjellige både i antallet sjikt og i steroidsammensetning, blir unngått.

Den termoplastiske polymer som kan anvendes ved praktisering av denne oppfinnelse, kan i prinsippet være hvilken som helst termoplastisk polymer eller elastomer materiale egnet for farmasøytisk anvendelse, så som lav tetthets-polyetylen, etylen-vinylacetat-kopolymerer og styren-butadien-styren-kopolymerer. Etylen-vinylacetat-kopolymeren (poly-EVA) blir spesielt foretrukket på grunn av sine utmerkede mekaniske og fysiske egenskaper (f.eks. løselighet av steroidene i materialet). Poly-EVA-materialet kan fortrinnsvis-anvendes for både kjernen så vel som huden, og kan være hvilken som helst kommersiell tilgjengelig etylen-vinylacetat-kopolymer, så som produktene tilgjengelig under varenavnene: Elvax, Evatane, Lupolen. Movriton, Ultrathene og Vestypar.

Den vaginale ring ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles i hvilken som helst størrelse etter behov. I praksis vil ringen imidlertid ha en ytre diameter på mellom 50 og 60 mm og mer fortrinnsvis mellom 52 og 56 mm; tverrsnittsdiameteren er fortrinnsvis mellom ca. 2,5 og 5 mm.

Overflaten av kjemelegemet er fortrinnsvis mer enn 800 mm<2>, mer fortrinnsvis minst 1000 mm<2> og vil typisk være i størrelsesorden 1700-2000 mm<2>, selv om signifikant større overflater er mulig, forutsatt at utformingen (fysiske dimensjoner) av den vaginale ring forhindrer ubeleilighet for individet. Selv om det ikke blir foretrukket kan det av og til være nødvendig å tilføye et andre kammer som er et placebo-kammer eller et kammer fylt med ett eller flere andre medikamenter. Et slikt ekstra kammer kan være nødvendig f.eks. ved praktisering av hormonal erstatningsterapi, hvor forholdet mellom progestogen og østrogen er forskjellig fra det forhold som egner seg for befruktningshindring. En vaginalring omfattende bare ett kammer er imidlertid den foretrukne utførelse av denne oppfinnelse; det er lett å fremstille og har et justerbart og utmerket frigivingsmønster.

Den vaginale ring ifølge denne oppfinnelse er først og fremst utformet for bef ruktningshindrende anvendelse, men kan som nevnt ovenfor også anvendes under visse betingelser i HRT (hormonal erstatningsterapi). Den progestogene steroidale forbindelse kan være hvilket som helst egnet progestogen, så som desogestrel, etonogestrel, levonorgestrel, norgestimat, gestoden eller hvilken som helst annen steroidal forbindelse med progestogenaktivitet. Den østrogene steroidale forbindelse kan være hvilket som helst egnet østrogen, så som østradiol, østriol, mestranil og etinyløstradiol. Det foretrukne progestogen er etonogestrel. Det foretrukne østrogen for bef ruktningshindrende anvendelse er etinyløstradiol, mens østradiol er det foretrukne østrogen for HRT.

For befruktningshindring hos mennesker karakteriseres den vaginale ring ifølge den foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis ved at poly-EVA-kjemelegemet omfatter etonogestrel og etinyløstradiol i et vektforhold på ca. 1 til 0,2-0,4, mer fortrinnsvis 1 til 0,2-03, hvorved etonogestrel er løst i poly-EVA-materialet opp til en relativt lav grad av overmetning, fortrinnsvis 1 til 6 ganger metningskonsentrasjonen ved 25°C, for således å tillate over et tidsrom på 21 dager en gjennomsnittlig frigivingshastighet på 95 til 145 ug, fortrinnsvis 120 ug, etonogestrel og 10-20 pg, fortrinnsvis 15 pg etinyløstradiol pr. 24 timer in situ.

I en fordelaktig utførelse av en slik vaginalring skal huden være en etylen-vinylacetat-kopolymerhud med en tykkelse i området fra 40 til 300 nm og et vinyl-acetatinnhold i området fra 5 til 15%, og mer spesielt skal kammerhuden ha en tykkelse på 110 pm og være omfattet av etylen-vinylacetat-kopolymer med et vinylacetatinnhold på 9 til 10%.

En slik hud har utmerket løselighet og steroide diffusjonsegenskaper og tillater den samlede frigiving av etonogestrel og etinyløstradiol i det riktige forhold ved moderate konsentrasjoner av steroidene i vaginalringen under et forlenget tidsrom.

Dessuten skal kjemelegemet fordelaktig være omfattet av en etylen-vinylacetat-kopolymer med et vinylacetatinnhold på 25 til 35%, fortrinnsvis 26 til 30%. Prosentsatsen av vinylacetat kan etableres ved anvendelse av potensiometrisk titrering som beskrevet i forskjellige lærebøker om dette emne.

Som nevnt tidligere er det et vesentlig element av den foreliggende oppfinnelse å ha progestogensteroidet løst i kjernematerialet i den relative lave grad av overmetning. Denne «relative lave grad av overmetning» kan generelt defineres som den mengde progestogent steroid som er en til ca. seks ganger den mengde som er nødvendig for å oppnå metningskonsentrasjonen av steroidet i polymeren ved 25°C og mer fortrinnsvis fra 2 til 5 ganger.

Metningskonsentrasjonen av steroidet kan bestemmes ved forskjellige metoder i og for seg kjent i teknologien. F.eks. blir den termoplastiske polymer innført i en mettet løsning av steroidet (forsynt med ytterligere steroidkrystaller) ved 25°C og holdt i denne mettede løsning inntil konsentrasjonen av steroidet i polymeren holder seg konstant. En annen egnet fremgangsmåte for bestemmelse av metningskonsentrasjonen er den såkalte tidsforsinkelsesmetode.

I en mer foretrukket utførelse av denne oppfinnelse hvori den progestogene steroidforbindelse er etonogestrel, østrogenforbindelsen er etinyløstradiol og kjerne-materialet er poly-EVA, blir en «lav grad av overmetning» oppnådd ved anvendelse av en mengde av etonogestrel i nevnte poly-EVA-kjernematerialet på fra ca. 0,3 til ca. 1 vekt%, og mengden av etinyløstradiol er da fra ca. 0,05 til ca. 0,3 vekt%. Med en slik begynnende lav overmetningsgrad blir den etonogestrelholdige vaginale ring overraskende stabil.

Poly-EAV-kjemen kan fordelaktig omfatte 0,5 til 1 %, fortrinnsvis 0,55 til 0,8 vekt% av etonogestrel og 0,10 til 0,23%, fortrinnsvis 0,12-18 vekt% av etinyløstradiol.

Ved disse foretrukne steroidkonsentrasjoner i kjernematerialet, vil huden angitt ovenfor tillate den samlede frigiving av etonogestrel og etinyløstradiol ved den riktige fysiologiske hastighet i et forlenget tidsrom, hvorved medikament-avgivelsesanordningen - vaginalringen - har utmerket stabilitet (ingen krystallisering på den ytre overflate av ringen) ved lagring under et betydelig tidsrom.

Vaginalringen ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles på hvilken som helst egnet måte. En foretrukket fremstillingsfremgangsmåte omfatter koekstrudering av den medikamentfylte kjerne og det ikke-medisinerte yttersjikt. Fibrene som således oppnås blir kappet til biter i nødvendig lengde, og hver bit blir sammensatt til en ringformet anordning på hvilken som helst egnet måte. Ringene blir deretter pakket f.eks. i en egnet pose, eventuelt etter sterilisering eller desinfeksjon.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved følgende eksempler som beskriver fremstillingen av en vaginalring ifølge denne oppfinnelse. Fig. 1 viser et tverrsnitt i planet av en første utførelse av en vaginalring ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 2 viser et tverrsnitt i planet av en andre utførelse av en vaginalring ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 3 viser et tverrsnitt i planet av en tredje, ikke-sirkulær utførelse av en vaginalring ifølge den foreliggende oppfinnelse; og Fig. 4 viser et delvis tverrsnitt i planet av en fjerde utførelse av en vaginalring ifølge den foreliggende oppfinnelse og forsynt med bølger. Fig. 1 viser en vaginalring med et kjernelegeme (1) og en hud (2) som dekker kjemelegemet (1) og kontrollerer frigivingshastigheten. Som vist i fig. 3 vil ringen ikke nødvendigvis være en perfekt sirkulær gjenstand, mens snittet av en vaginalring ifølge oppfinnelsen vist i fig. 4 demonstrerer at ringen kan involvere en utforming som gir en større overflate. Fig. 2 illustrerer at et annet legeme (3) kan være inkorporert som en del av ringen.

EKSEMPEL 1

57 deler etonogestrel, 12 deler etinyløstradiol (EE), 5 deler magnesiumstearat og 9926 deler av Evatane® 28-25 blandes sammen. Denne blanding koekstruderes med Evatane® 1020 VN3 under dannelse av en koaksial fiber med en ytre diameter på 4,0 mm og en hudtykkelse på 80 pm. Fiberen kappes i biter på 157 mm. Deretter blir endene av fiberbitene sammenføyd ved anvendelse av et klebemiddel (fig. 1).

Den fremstilte ring blir lagret ved 25°C og ved omgivende relativ fuktighet (RH) i 6 måneder, hvoretter mengden av steroider på den ytre overflate blir bestemt ved skylling med metanol og påfølgende HPLC-analyse. Mengden av steroid på ringoverflaten er mindre enn 10 pg etonogestrel og mindre enn 2 pg etinyløstradiol, som blir ansett å være svært liten og kan sammenlignes med nulltid-situasjonen. Dette eksempel viser at selv med etonogestrel ved en relativ lav metningsgrad kan det oppnås en stabil doseringsform.

EKSEMPEL 2

75 deler etonogestrel, 16 deler etinyløstradiol, 5 deler magnesiumstearat og 9904 deler av Evatane® 28-25 blandes sammen. Denne blanding koekstruderes med Evatane® 1020 VN3 under dannelse av en koaksial fiber med en ytre diameter på 3,5 mm og en hudtykkelse på 90 pm. Fiberen kappes til biter på 147 mm. Deretter sammenføyes de to ender av hver fiberbit ved anvendelse av et klebemiddel.

Den fremstilte ring blir lagret ved 25°C/omgivende RH i 6 måneder, hvoretter mengden av steroider på den ytre overflate blir bestemt ved skylling med metanol og påfølgende HPLC-analyse. Mengden av steroid på ringoverflaten er mindre enn 10 pg etonogestrel og mindre enn 2 pg etinyløstradiol, som blir ansett å være svært liten og kan sammenlignes med nulltid-situasjonen.

EKSEMPEL 3

Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 ble det fremstilt ringformede anordninger med egenskapene oppført i tabell 1. Det bør bemerkes at metningskonsentrasjonen av etonogestrel ble bestemt ved 25°C ved anvendelse av en oppløsningstest, og er 0,35%. I oppløsningstesten blir løseligheten av de aktive substanser etonogestrel og etinyløstradiol i kjemepolymeren (Evatane® 28-25) bestemt ved metting av flate filmer (tykkelse 200 pm) med mettede vandige løsninger av nevnte aktive substanser, ved anvendelse av en (ryste) inkubator. Etter 4 og 6 uker ble filmene analysert for steroidinnhold. De to tidsperioder ble valgt for å sikre at det blir oppnådd maksimum metning (hvilket kan konkluderes ut ifra det faktum at ingen signifikant forskjell mellom 4 og 6 uker blir funnet). Verdiene ved 25°C er ca. 0,35% for etonogestrel og ca. 1,30 for etinyløstradiol.

EKSEMPEL 4

57 deler etonogestrel, 12 deler etinyløstradiol, 5 deler magnesiumstearat og 9926 deler av Evatane® 28-25 blandes sammen. Denne blanding koekstruderes med Evatane® 1020 VN3 under dannelse av en koaksial fiber med en ytterdiameter på 4,0 mm og en hudtykkelse på 90 pm. Fiberen kappes til biter på 147 mm. Fiber-biten plasseres i en form ved en temperatur på 40°C, endene av en fiberbit blir sammenføyd ved injeksjon av smeltet høytetthets polyetylen (HDPE) mellom fiber-endene og blir deretter avkjølt. Fig. 2 viser HDPE-legemet (3) som binder sammen endene av kjernelegemet (1) dekket med huden (2).

EKSEMPEL 5

69 deler etonogestrel, 16 deler etinyløstradiol, 5 deler magnesiumstearat og 9910 deler av Evatane® 28-25 blandes sammen. Denne blanding koekstruderes med Evatane® 1020 VN3 under dannelse av en koaksial fiber med en ytterdiameter på 4,0 mm og en hudtykkelse på 110 pm. Fiberen kappes til biter på 157 mm. Deretter blir endene av fiberbitene sammenføyd ved sveising.

REFERANSEEKSEMPEL

500 deler etonogestrel, 500 deler etinyløstradiol og 9000 deler av Evatane® 28-25 blandes sammen. Denne blanding koekstruderes med Evatane® 1080 VN5 under dannelse av koaksiale fibere med en ytterdiameter på 2,75 mm og forskjellige hudtykkelser. Fibrene lagres ved romtemperatur, hvoretter mengden av steroider på den ytre overflate blir bestemt ved skylling med metanol og påfølgende HPLC-analyse. Mengdene av steroider på fiberoverflaten er gitt i tabell 2. Dette eksempel viser klart at ved en høy grad av overmetning kan det ikke oppnås noen stabil doseringsform.

Claims

1. Legemiddel-avgivelsesanordning, karakterisert ved minst ett kammer som omfatter en termoplastisk polymerkjerne og en termoplastisk polymerhud som dekker kjernen, og nevnte kjerne omfatter en blanding av en steroidal progestogenforbindelse og en steroidal østrogenforbindelse i et vekt-forhold som tillater direkte frigiving fra nevnte polymer av både nevnte progestogenforbindelse og nevnte østrogenforbindelse i fysiologisk nødven-dige mengder, og nevnte progestogenforbindelse til å begynne med er løst i nevnte polymerkjernemateriale i en relativt lav grad av metning, og nevnte østrogenforbindelse er løst i nevnte polymerkjernemateriale i en konsentrasjon lavere enn konsentrasjonen av nevnte progestogenforbindelse, og nevnte termoplastiske hud er gjennomtrengelig for nevnte progestogen- og østrogen-forbindelser,

2. Legemiddel-avgivelsesanordning ifølge krav 1, karakterisert ved at avgivelsesanordningen har en i alt vesentlig ringformet utforming og er ment for vaginal administrering av blandingen av progestogen- og østrogen-forbindelsene.

3. Legemiddel-avgivelsesanordning ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at i alle fall huden, men fortrinnsvis også kjerne-materialet omfatter etylen-vinylacetat-kopolymer som den termoplastiske polymer.

4. Legemiddel-avgivelsesanordning ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at progestogenforbindelsen er løst i det termoplastiske kjememateriale i en vektmengde på minst ca. 1, men ikke mer enn ca.

6 ganger den mengde som er nødvendig for å oppnå metnings-konsentrasjonen (ved 25°C).

5. Legemiddel-avgivelsesanordning ifølge krav 4, karakterisert ved at den løste mengde er 2 til 5 ganger den nødvendige mengde.

6. Legemiddel-avgivelsesanordning i en i alt vesentlig ringformet utforming og egnet for vaginal administrering, karakterisert ved minst ett kammer som omfatter en termoplastisk polymerkjerne og en termoplastisk polymerhud som dekker nevnte kjerne, og nevnte kjerne omfatter en blanding av en progestogensteroidal forbindelse og en østrogensteroidal forbindelse i et vektforhold på 10 deler av progestogenforbindelsen til 1,5-5 deler av østrogenforbindelsen, og nevnte progestogenforbindelse til å begynne med er løst i nevnte polymerkjerne i en relativt lav grad av overmetning, og nevnte polymerhud er gjennomtrengelig for både progestogen- og østrogen-forbindelsene.

7. Legemiddel-avgivelsesanordning ifølge krav 6, karakterisert ved at den termoplastiske polymer som anvendes for kjernematerialet er en etylen-vinylacetat-kopolymer, den termoplastiske polymer som anvendes for hud-materialet er en etylen-vinylacetat-kopolymer, og nevnte kjerne omfatter en blanding av progestogenforbindelsen etonogestrel og østrogenforbindelsen etinyløstradiol i et forhold på 10 deler til 2 - 4 deler, og nevnte kjerne omfatter fra 0,3 opp til 1 vekt% av etonogestrel og fra ca. 0,05 til ca. 0,3 vekt% av etinyløstradiol.

8. Legemiddel-avgivelsesanordning ifølge krav 7, karakterisert ved at forholdet av etonogestrel til etinyløstradiol er 10 deler til 2-3 deler, og vektprosenten av etonogestrel er mellom 0,5 og 1,0%.

9. Legemiddel-avgivelsesanordning ifølge krav 7 eller 8, karakterisert v e d at huden er en etylen-vinylacetat-kopolymerhud som har en tykkelse i området fra 40 til 300 pm og et vinyl-acetatinnhold i området fra 5 til 15 %.

10. Legemiddel-avgivelsesanordning ifølge krav 9, karakterisert ved at hudtykkelsen er 80 til 150 pm og vinyl-acetatinnholdet er 9 til 10%.

11. Legemiddel-avgivelsesanordning ifølge hvilket som helst av kravene 6-10, karakterisert ved at kjernematerialet omfattes av en etylen-vinylacetat-kopolymer med et 25 til 35% vinyl-acetatinnhold.

12. Legemiddel-avgivelsesanordning ifølge hvilket som helst av kravene 6-11, karakterisert ved at kjernematerialet omfatter 0,55 til 0,8 vekt% av etonogestrel og 0,12 til 0,18 vekt% av etinyløstradiol.